Оптимизация реперфузионной терапии у пациентов с ишемическим инсультом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор медицинских наук Шамалов, Николай Анатольевич

• Шамалов, Николай Анатольевич
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шамалов, Николай Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Оказание медицинской помощи больным с ОНМК на догоспитальном этапе

1.2. Современные представления о реперфузионной терапии при ишемическом инсульте

1.3. Эндоваскулярные методы лечения ишемического инсульта в острейшем периоде

1.4. Особенности реперфузионной терапии при вертебрально-базилярном ишемическом инсульте

1.5. Анализ факторов, влияющих на эффективность и безопасность реперфузионной терапии при ишемическом инсульте

1.6. Геморрагическая трансформация после проведения реперфузионной

терапии

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных, которым проводилась реперфузионная терапия

2.2. Клинические методы исследования

2.3. Методы нейровизуализации

2.4. Диагностика стеноокклюзирующих поражений брахиоцефальных артерий

2.5. Лабораторные методы исследования

2.6. Протокол проведения реперфузионной терапии

2.7. Характеристика методов, использованных при исследовании качества оказания медицинской помощи больным с инсультом на догоспитальном этапе

2.8. Общая характеристика больных с инсультом, включенных в исследование на догоспитальном этапе

2.9. Образовательная программа для персонала скорой медицинской помощи Школа инсульта

2.10 Исследование безопасности и эффективности внедрения метода тромболитической терапии при инсульте в Российской Федерации

2.11 Статистическая обработка данных

Глава 3. ОПТИМИЗАЦИЯ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИНСУЛЬТОМ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ

3.1 Анализ качества оказания медицинской помощи больным с церебральным инсультом на догоспитальном этапе в городе Москве

3.2 Анализ факторов, влияющих на частоту госпитализации больных с инсультом

3.3 Анализ результатов образовательной программы «Школа инсульта»

3.4 Разработка и анализ эффективности формализованного алгоритма телефонного интервью населения

3.5 Разработка и анализ эффективности способа госпитализации пациентов с инсультом, минуя приемное отделение

Резюме

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ, ПРОВОДИМОЙ ПРИ ПОМОЩИ РЕКОМБИНАНТНОГО ТКАНЕВОГО АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА

4.1 Анализ безопасности и эффективности системной тромболитической

терапии

4.2 Анализ динамики клинических показателей в группе больных, которым проводилась системная тромболитическая терапия

4.3 Анализ факторов, влияющих на степень функционального восстановления у больных после тромболитической терапии

4.4 Анализ факторов, связанных с риском летального или неблагоприятного функционального исхода после тромболитической терапии

4.5 Анализ факторов, влияющих на показатель летальности после тромболитической терапии

4.6 Анализ факторов, влияющих на развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга

Резюме

Глава 5. ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ПРОГНОЗЕ БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМНОЙ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Резюме

Глава 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ, ПЕРЕНОСИМОСТИ И ФАРМАКОКИНЕТИКИ МОДИФИЦИРОВАННОЙ РЕКОМБИНАНТНОЙ ПРОУРОКИНАЗЫ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

6.1 Сравнительная характеристика пациентов, включенных в исследование модифицированной рекомбинантной проурокиназы

6.2 Анализ безопасности и переносимости модифицированной рекомбинантной проурокиназы

6.3 Анализ эффективности проводимой терапии при помощи модифицированной рекомбинантной проурокиназы

6.4 Результаты исследования фармакокинетики модифицированной рекомбинантной

проурокиназы

6.5 Результаты исследования лабораторных показателей

6.6 Сравнительный анализ использования модифицированной рекомбинантной проурокиназы и алтеплазы у больных с инсультом

Резюме

Глава 7. ОСОБЕННОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ РЕПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ИНСУЛЬТОМ В ВЕРТЕБРАЛЬНО-БАЗИЛЯРНОЙ

СИСТЕМЕ

7.1 Сравнительная характеристика пациентов контрольной и основной групп с инсультом в вертебрально-базилярной системе

7.2 Сопоставление вариантов реперфузионной терапии у пациентов с

ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе

Резюме

Глава 8. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ВНЕДРЕНИЯ МЕТОДА ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДц - диастолическое артериальное давление

АДс - систолическое артериальное давление

АСБ - атеросклеротическая бляшка

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВБС - вертебрально-базилярная система

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГИ - геморрагической инфаркт

ГТ - геморрагическая трансформация

ДВИ - диффузионно-взвешенные изображения

ДИ - доверительный интервал

ДГЭ - догоспитальный этап

ДС - дуплексное сканирование

ЗМА - задняя мозговая артерия

ИИ - ишемический инсульт

КТ - компьютерная томография

КТА - компьютерно-томографическая ангиография

ММП-9 - матриксная металлопротеиназа

MHO - международное нормализованное отношение

МРА - магнитно-резонансная ангиография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСА - наружная сонная артерия

OA - основная артерия

ОСА - общая сонная артерия

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ - отношение шансов

ПА - позвоночная артерия

ПВИ - перфузионно-взвешенные изображения

ПГ - паренхиматозная гематома

ПМА - передняя мозговая артерия

ПКА - подключичная артерия

СМА - средняя мозговая артерия

СЯ -сегментоядерный лейкоцит

Т2*-ВИ - Т2 * -взвешенные изображения (на основе градиентного эхо)

Т1-ВИ - Т1- взвешенные изображения

Т2-ВИ - Т2- взвешенные изображения

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТКДС - транскраниальное дуплексное сканирование

ТКДМ - транскраниальное допплеровское мониторирование

TJIT - тромболитическая терапия ЧД Д - частота дыхательных движений ЧСС - частота сердечных сокращений

ASPECTS (Alberta stroke program early CT score) - шкала оценки ранних ишемических изменений вещества головного мозга на КТ изображениях

FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) - Т2-ВИ с подавлением сигнала от «свободной» воды

m-pro-UK - модифицированная рекомбинантная проурокиназа

NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) - шкала инсульта Национального института здоровья США

rt-PA - рекомбинантный тканевой активатор плазминогена

TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) - критерии патогенетических вариантов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация реперфузионной терапии у пациентов с ишемическим инсультом»

ВВЕДЕНИЕ

Церебральный инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости, глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения всего мира [20, 26, 34, 49, 51]. Ежегодно развитие инсульта отмечается у 9 млн. человек, смертность от цереброваскулярных заболеваний уступает лишь таковой от заболеваний сердца и достигает в экономически развитых странах 11-12%. Многие миллионами людей становятся инвалидами. Цереброваскулярные заболевания наносят огромный ущерб национальной экономике, учитывая расходы на лечение, медицинскую и социальную реабилитацию, потери в сфере производства.

Современные научные и технологические достижения позволили пересмотреть существовавшие до недавнего времени подходы к ведению больных с инсультом. Объединение усилий фундаментальных нейронаук и клинической неврологии позволило раскрыть основные механизмы формирования цереброваскулярной патологии и повреждения вещества мозга на фоне ишемии. На основании проведенных исследований доказана отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения, сформулирована главенствующая концепция ведения больных с инсультом - концепция «терапевтического окна»; укоренилось отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи [50, 52].

Международный опыт показывает, что снижение смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний достигается в результате реализации координированного комплекса мер, основными из которых являются повышение информированности населения о факторах риска сосудистых заболеваний и их профилактике, внедрение эффективных

профилактических программ и совершенствование системы медицинской помощи при инсульте [316].

Систематические обзоры и специально организованные исследования последних лет подтвердили значимое снижение смертности (абсолютное снижение на 3%), инвалидности (увеличение на 5% пациентов, не нуждающихся в уходе) и потребности в стационарной помощи (снижение на 2%) у пациентов, которые лечились в отделении острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), по сравнению с теми, кто лечился в общем отделении. У всех пациентов, независимо от пола, возраста, подтипа инсульта и его тяжести, был показан положительный эффект от пребывания в специализированных отделениях (класс 1 уровень А доказательности) [267,316].

В течение последних лет было опубликовано множество обзоров и рекомендаций по лечению инсульта или специфических аспектов помощи при инсульте [87, 89, 90,91, 92, 99, 130, 143, 148, 154, 269]. Хельсенборгская декларация определила целевые показатели, которые должны быть достигнуты в ближайшие 10 лет при оказании помощи больным с инсультом в Европе [192].

В соответствии с постановлениями Правительства Российской Федерации, в нашей стране начата реализация мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями. В составе региональных сосудистых центров и первичных сосудистых отделений созданы подразделения для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК). Разработан и утвержден приказами Министерства здравоохранения и социального развития от 6 июля 2009 г. №389н и от 25 апреля 2011 №357н порядок оказания медицинской помощи больным с ОНМК.

Новые подходы к лечению ишемического инсульта включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.

Согласно рекомендациям Европейской инсультной организации (ESO) (класс доказательности 1, уровень А) и Американской инсультной ассоциации (ASA) (класс доказательности 1, уровень А), системная тромболитическая терапия (TJIT) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) является наиболее эффективным и безопасным методом реперфузионной терапии при ишемическом инсульте в первые 4,5 часа от начала развития заболевания [89, 173 ].

Краеугольным камнем внедрения новых высокоэффективных технологий лечения инсульта является максимально раннее поступление больных в специализированные отделения для лечения больных с ОНМК, в связи с чем особое значение имеют минимизация задержек при транспортировке на догоспитальном этапе, сокращение времени обследования больного и правильная маршрутизация потоков поступающих больных внутри стационара. Чрезвычайно актуальными являются вопросы увеличения количества больных, госпитализированных в первые часы от начала заболевания, а также повышение безопасности и эффективности проводимой реперфузионной терапии при помощи поиска предикторов геморрагических осложнений, исследования новых фибринолитиков

Все вышеперечисленное обусловливает актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Цель исследования: разработка и внедрение комплекса организационных мероприятий, диагностических, прогностических и лечебных алгоритмов, направленных на повышение безопасности и эффективности реперфузионной терапии у больных с ишемическим инсультом.

В соответствии с целью, были поставлены задачи исследования:

1. Разработка и внедрение комплекса организационно-методических и образовательных подходов с целью повышения эффективности оказания медицинской помощи больным с инсультом на догоспитальном этапе.

2. Разработка и внедрение в практику формализованного алгоритма телефонного интервью населения с целью оптимизации работы диспетчерской службы скорой медицинской помощи, а также разработка и внедрение способа госпитализации больных с инсультом, минуя приемное отделение.

3. Изучение динамики восстановления нарушенных неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом на фоне проведения реперфузионной терапии.

4. Изучение факторов, влияющих на восстановление нарушенных неврологических функций после проведения реперфузионной терапии путем изучения динамики клинических, нейровизуализационных и лабораторных показателей.

5. Изучение факторов, влияющих на развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга после проведения реперфузионной терапии на основе клинических, нейровизуализационных и лабораторных показателей.

6. Исследование переносимости, безопасности и фармакокинетики модифицированной рекомбинантной проурокиназы при системном ее введении у больных с ишемическим инсультом.

7. Изучение и сравнительный анализ безопасности и эффективности метода системной тромболитической терапии, внедренного в Российской Федерации.

Научная новизна

В ходе исследования впервые проведен анализ качества оказания медицинской помощи пациентам с инсультом на догоспитальном этапе в Москве. Разработан способ госпитализации больных с инсультом, минуя общее приемное отделение.

Выявлено, что хорошее и удовлетворительное функциональное восстановление после проведения тромболитической терапии ассоциированы с исходной выраженностью неврологического дефицита, а также отсутствием сахарного диабета и сердечной недостаточности. Установлено, что развитие геморрагической трансформации (ГТ) очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии, кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта, локализацией очага поражения в каротидной системе, более выраженными ранними КТ-признаками инфаркта головного мозга.

Впервые показано, что системное введение модифицированной рекомбинантной проурокиназы (т-рго-ЦК) является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом г!-РА. Определен период полувыведения т-рго-ЦК у пациентов с ишемическим инсультом. Впервые продемонстрирована возможность повторного системного введения т-рго-ЦК у пациентов с поражением ствола основной артерии с верифицированными признаками ее реокклюзии. Выявлено, что реперфузионная терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе (ВБС) является безопасным и эффективным методом лечения.

Впервые проведено исследование безопасности и эффективности метода TJIT в клинической практике в Российской Федерации.

Практическая значимость работы

Показано, что внедрение комплекса организационно-методических и образовательных мероприятий, включая проведение регулярной образовательной программы среди персонала скорой медицинской помощи, способствует увеличению показателя госпитализации пациентов с инсультом в стационары. Разработан и внедрён формализованный алгоритм телефонного интервью населения, что позволило увеличить частоту совпадения повода к вызову скорой медицинской помощи и диагноза бригады. Предложен способ госпитализации пациентов с инсультом, минуя приемное отделение, способствующий значительному сокращению показателя времени от «двери до иглы» при проведении тромболитической терапии.

Выявлены клинические, нейровизуализационные и лабораторные факторы, связанные с хорошим и удовлетворительным функциональным восстановлением нарушенных неврологических функций после проведения реперфузионной терапии. Показано, что развитие ГТ очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии, кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта, локализацией очага поражения в каротидной системе, наличием ранних КТ-признаков инфаркта мозга по шкале ASPECTS. Определены пороговые значения матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в прогнозе развития ГТ по типу паренхиматозных гематом.

Показана безопасность системного введения m-pro-UK у пациентов с ишемическим инсультом, определен период ее полувыведения.

Установлено, что TJIT в первые 12 часов после развития

ишемического инсульта в ВВС является безопасным и эффективным методом лечения.

Показано, что результаты внедренного в клиническую практику в Российской Федерации метода ТЛТ сопоставимы по показателям безопасности и эффективности с данными крупных международных исследований и регистров.

Положения, выносимые на защиту

1. Внедрение комплекса организационно-методических и образовательных мероприятий, включая проведение регулярной образовательной программы среди персонала скорой медицинской помощи, приводит к увеличению показателя госпитализации пациентов в стационары.

2. Использование формализованного алгоритма телефонного интервью с населением способствует увеличению совпадения повода к вызову скорой медицинской помощи и диагноза бригады. Госпитализация пациентов с инсультом, минуя приемное отделение, приводит к значительному сокращению показателя времени от «двери до иглы» при проведении ТЛТ.

3. Проведение системной ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом достоверно способствует более полному функциональному восстановлению нарушенных неврологических функций и не приводит к увеличению показателя 30-дневной летальности. Степень функционального восстановления после ТЛТ связана с исходной выраженностью неврологического дефицита, наличием сахарного диабета и сердечной недостаточности, улучшением после ТЛТ с последующим ухудшением к концу 1-х суток, наличием ГТ очага поражения головного мозга. Тромболитическая терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в ВБС является

безопасным и эффективным методом лечения.

4. Развитие ГТ очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии, кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта, локализацией очага поражения в каротидной системе, степенью выраженности ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга.

5. Системное введение т-рго-ЦК является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом г!-РА.

6. Результаты внедренного в клиническую практику в Российской Федерации метода тромболитической терапии сопоставимы по показателям безопасности и эффективности с данными крупных международных исследований и регистров.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии для больных с ОНМК, неврологического отделения ГКБ№31, блока интенсивной терапии и реанимации и неврологических отделений ГКБ№20, станции скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С.Пучкова г.Москвы, используются в педагогическом процессе для студентов и врачей-курсантов на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, кафедры факультетской терапии, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России, сотрудников ГКБ№31 г.Москвы (протокол апробации № 19 от

16

29.06.2012 г.), а также на IX (г.Ярославль, 2006) и X (г.Нижний Новгород, 2012) Всероссийских съездах неврологов; на II Российском конгрессе "Цереброваскулярная патология и инсульт» (г.Санкт-Петербург, 2007); на X и XI Международной конференции «Актуальные вопросы в неврологии» (г.Судак, 2008, 2010); на Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: патофизиология, клиника, диагностика, лечение» (г.Барнаул, 2009; г.Пятигорск, 2010; г.Иркутск, 2011; г.Самара, 2012); на Всероссийской научно-практической конференции «Скорая медицинская помощь - 2008» (г.Москва, 2008); на Национальных конгрессах «Неотложные состояния в неврологии» (г.Москва, 2009, 2011); на Национальном конгрессе «Кардионеврология» (г.Москва, 2010); на I и III Международном Конгрессе «Нейрореабилитация» (г.Москва, 2009, 2012); на Всероссийской научно-практическая конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г.Москва, 2009); на XIII-XVIII, XX и XXI Европейских конференциях по инсульту(Еигореап Stroke Conference, Mannheim 2004, Bologna 2005, Brussels 2006, Glasgow 2007, Nice 2008, Stockholm 2009, Hamburg 2011, Lisbon 2012), на российско-японско-американском симпозиуме по инсульту (Japan-Russia-US Brain Attack Symposium, Sapporo, 2006).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 85 печатных работ, 23 работы опубликованы в центральной печати в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Шамалов, Николай Анатольевич

выводы

1. Внедрение комплекса организационно-методических и образовательных мероприятий, включая проведение регулярной обучающей программы среди персонала скорой медицинской помощи, позволило достоверно увеличить показатель госпитализации пациентов в стационары (с 64,9% в 2004 г. до 83,3% в 2011 г., р<0,001), уменьшить показатель летальности (с 0,6% до 0,2%, р<0,001) и количество отказов от госпитализации (с 12,5% в 2004 г. до 10% в 2011 г.; р<0,0001), а также уменьшить частоту вызовов специализированных бригад скорой помощи линейными бригадами до 9,7% в 2011 г. (р<0,0001).

2. Внедрение разработанных рекомендаций по изменению алгоритма телефонного интервью с населением способствует увеличению совпадения повода к вызову скорой медицинской помощи и диагноза бригады до 61,5% (р=0,0001), при этом в структуре опроса наличие односторонней слабости в конечностях является наиболее информативным симптомом (чувствительность 50,8%), специфичность 72,5%, р=0,019).

3. Госпитализация пациентов с инсультом, минуя приемное отделение, приводит к значительному сокращению показателя времени от «двери до иглы» при проведении тромболитической терапии (с 85 [70; 110] до 40 [35; 50] минут (р<0,001), преимущественно за счет уменьшении показателя от«двери до КТ» (с 40 [35; 80] минут до 10 [5; 20] (р<0,001)).

4. Проведение системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом достоверно способствует более полному функциональному восстановлению нарушенных неврологических функций (ОШ хорошего функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина 9,35 [3,5; 24,8], (р<0,001), ОШ удовлетворительного восстановления 2,72 [1,02; 7,02] (р=0,004)) и не приводит к увеличению показателя 30-дневной летальности.

5. Хорошее функциональное восстановление на 30-е сутки инсульта (01 балл по модифицированной шкале Рэнкина) ассоциировано с исходной

340 выраженностью неврологического дефицита (ОШ 1,28 [95% ДИ 1,16; 1,41], р<0,001) , отсутствием сахарного диабета (ОШ 0,074 [95% ДИ 0,026; 0,212], р<0,001) и сердечной недостаточности в анамнезе (ОШ 0,232 [95% ДИ 0,062; 0,867], р=0,03). Удовлетворительное функциональное восстановление (0-2 балла по модифицированной шкале Рэнкина) определяется выраженностью неврологического дефицита через 24 часа после ТЛТ (ОШ 1,48 [95% ДИ 1,24; 1,76], р<0,001); наличием улучшения после ТЛТ с последующим ухудшением к концу 1-х суток (ОШ 0,061 [95% ДИ 0,004; 0,872], р=0,039); наличием геморрагической трансформации очага поражения головного мозга (ОШ 5,90 [95% ДИ 1,26; 27,63], р=0,024).

6. Развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии (ОШ 4,1 [95% ДИ 1,5; 10,9]), кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта (ОШ 3,5 [95% ДИ 1,3;9,3]), локализацией очага поражения в каротидной системе (р=0,025), баллом по ASPECTS при поступлении менее 8,0 (р=0,002), содержанием более 74% сегменто-ядерных нейтрофилов в лейкоцитарной формуле.

7. Концентрация ММП-9 более 232 нг/мл до проведения тромболитической терапии является предиктором развития геморрагической трансформации по типу паренхиматозной гематомы, уровень исходного систолического АД более 160 мм.рт.ст. - предиктором развития геморрагической трансформации по типу геморрагического инфаркта.

8. Системное введение модифицированной рекомбинантной проурокиназы является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом rt-PA. Период полувыведения модифицированной рекомбинантной проурокиназы у пациентов с ишемическим инсультом в дозах от 0,1 до 0,4 мг/кг составляет 18 минут.

9. Возможность повторного внутривенного введения модифицированной рекомбинантной проурокиназы у пациентов с

341 поражением ствола основной артерии с верифицированными признаками ее реокклюзии после первого введения может увеличить частоту реканализации основной артерии.

10. Тромболитическая терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе является безопасным и эффективным методом лечения и достоверно уменьшает количество пациентов с неблагоприятными функциональными исходами (по сравнению с пациентами, которым тромболизис не проводился, р=0,004).

11. Результаты внедренного в клиническую практику в Российской Федерации метода тромболитической терапии сопоставимы по показателям безопасности и эффективности с данными крупных международных исследований и регистров.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется внедрение в практику службы скорой помощи разработанного алгоритма телефонного интервью.

2. Больных с церебральным инсультом целесообразно транспортировать в стационар, минуя приемное отделение, с целью сокращения времени от поступления до начала дифференцированной терапии.

3. Рекомендуется проведение постоянной образовательной программы по ведению больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на догоспитальном этапе для выездного персонала скорой медицинской помощи.

4. Перед проведением системной тромболитической терапии целесообразно определение биохимических маркеров геморрагической трансформации (фибриноген, ММП-9, Б-димер).

5. Проведение тромболитической терапии в пределах 12 часов от начала заболевания может быть рекомендовано пациентам с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

6. Рекомендуется внутривенное введение рекомбинантной проурокиназы в дозе 0,4 мг/кг массы тела пациентам с ишемическим инсультом.

7. У пациентов с верифицированным поражением ствола основной артерии и суммарным баллом по шкале инсульта №Н более 24 допускается повторное внутривенное введение рекомбинантной проурокиназы после выполнения КТ и исключения геморрагических осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шамалов, Николай Анатольевич, 2013 год

Литература

1. Антонов И.П., Гиткина Л.С. Вертебрально-базилярные инсульты. Минск: Беларусь; 1977.

2. Беков Д.Б., Михайлов С.С. Атлас артерий и вен головного мозга человека. Москва: Медицина; 1979.

3. Беленькая P.M. Инсульт и варианты артерий мозга. Москва: Медицина; 1979.

4. Биденко М.А., Шпрах В.В. Оценка качества оказания медицинской помощи больным мозговым инсультом по данным госпитального регистра в г.Иркутске. Сибирский медицинский журнал, 2009, № 2, стр.68-70.

5. Боголепов Н.К. «Церебральные кризы и инсульт». Медицина, 1971г. 341-147стр.

6. Белкин A.A., Корелина A.A., Пинчук Е.А. Организация помощи больным с острыми нарушением мозгового кровообращения в крупном промышленном центре // Неотложная терапия. Инсульт, 2003, № 3—4. -С. 61-64.

7. Варламова Т., Жуковский Г., Чазова Л., Бритов Ф. Acta Med Scan 1988; 728 (Suppl.): 73-8.

8. Верещагин H.B. Патология вертебрально-базилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. Москва: Медицина; 1980. Верещагин Н.В. Роль поражений экстракраниального отдела позвоночных артерий в нарушении мозгового кровообращения. Журнал невропатологии и психиатрии. 1962;62:1654-1660.

9. Верещагин Н.В. О некоторых формах патологии экстракраниального отдела позвоночной артерии. Сов медицина. 1962;8:52-60.

Ю.Верещагин И.В., Пирадов М.А, Суслина З.А. Инсульт. Принципы диагностики лечения и профилактики / М., Интермедиа, 2002.

П.Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение к журналу), 2003. Вып. 9. С. 8-9.

12.Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение / Санкт-Петербург, Фолиант, 2002.

13.Виленский Б.С. Инсульт / Санкт-Петербург, изд. «Медицинское информационное агентство», 1995.

14.Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии. Руководство для врачей / С.-Петербург, Фолиант, 2004.

15.Виленский Б.С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение / С.-Пб.: Фолиант. 2000. - 128 с.

16.Виленский Б.С. Развитие ангионеврологии в России // Неврологический журнал, № 4, 2004. С. 53-56.

17.Губский Л.В. Рентгеновская компьютерная томография в неврологии. Часть 1. Методические разработки для студентов. Москва 1994.

18.Губский Л.В. Диссертация на соискание степени док.мед.наук.М., 2009 г.

19.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России // Consilium medicum 2003; 5(5).

20.Гусев Е.И. Проблема инсульта в России: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение к журналу), 2003. Вып. 9. С. 35.

21.Гусев Е.И., Боголепов H.H., Бурд Г.С. Сосудистые заболевания головного мозга. М.: Медицина, 1979. - 190 с.

22.Гусев Е.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И. Дифференцированная терапия в остром периоде мозгового инсульта // Вестник интенсивнной терапии. -1993.-№ 1.-С. 4-9.

23.Гусев Е.И., Виленский Б.С., Скоромец A.A., Бурд Г.С., Семенова Г.М., Скворцова В.И., Широков Е.А. Основные факторы, влияющие на исходы инсультов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1995. -Т. 95.-№ 1.-С. 4-7.

24.Гусев Е.И., Гехт А.Б. Возможности вторичной профилактики инсульта: значение антигипертензивной и антиагрегантной терапии // Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2002. -Выпуск 5.-С. 43-49.

25.Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В.Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. / Учебное пособие. — М., 2000. 52 с.

26. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. / Москва, «Медицина», 2001. 328 с.

27.Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р. Лечение и профилактика ишемического инсульта - достижения и перспективы. Неотложные состояния в неврологии. Труды всероссийского рабочего совещания неврологов России. Фаворъ 2002. 448.

28.Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н., Колесникова Т.И. и др. Инсульт, приложение к Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, выпуск №1. 2001. 41-46.

29.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Карта обследования и лечения больных с ишемическим инсультом.-М., 1990.-С. 1-44.

30.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. I. Первичная нейропротекция // Инсульт. Приложение к

Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2002. Выпуск

5.-С. 3-16.

31.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. II. Вторичная нейропротекция // Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2002. Выпуск

6. -С. 3-18.

32.Гусев Е.И., Скворцова В.И. с соавт. Лечение острого мозгового инсульта (диагностические и терапевтические алгоритмы): Москва, 1997.

33.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко A.B., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1999. Т. 99, № 2. - С. 65-70.

34.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России // Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2003. Выпуск 8. - С. 4-9.

35.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Айриян НЛО., "Эпидемиология инсульта в России". Геморрагический инсульт. Мастер-класс, Москва, 2004. С. 4-8.

36.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. "Лечение острого мозгового инсульта (диагностические и терапевтические алгоритмы)", Москва, 1997.

37.Гусев Е.И., Шимригк Г., Хаас А., Гехт А.Б., Боголепова А.Н., Доржиева H.H., Галанов Д.В. Банк данных по ишемическому инсультуосновные результаты // Неврологический журнал, 2002. Т. 7, № 4. - С. 812.

38.3ахарченко М.А. Сосудистые заболевания мозгового ствола : Вып. 1.

Москва: Типо-лит. И.Ф. Смирнова; 1911. 39.Исаева Е.В., Клинико-экономические и организационные аспекты оказания помощи больным церебральным инсультом в Московской обл. Автореферат док. Мед.наук., М. 2007.

40.Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Магнитно -резонансная томография в нейрохирургии. Москва. «Видар». 472-с.

41.Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз). Неврологический журнал, №1, 1998.

42.Крупин E.H., Чарнис М.Я., Голдберг С.И. О диагностике инфаркта мозга с геморрагическим компонентом. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Том 87. 1987. вып. 9. с.1297-1301.

43.Куприна A.A., Упницкий A.A., Белоусов Ю.Б. Фарматека. №19/20 (96), 2004, стр. 18-24. «Алтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты».

44.Малкова A.A. К характеристике регистра мозгового инсульта в Ижевске: Автореф. дис.... канд. мед. наук. 1998.

45.Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6 (8), Приложение 1

46.Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине. Основной учебник Европейского форума по магнитному резонансу. Blackwell Scientific Publications. 1993.

47.Румянцева С.А. Неврологические расстройства при синдроме полиорганной недостаточности (клиника, диагностика и лечение): Автореф. дис. док. мед. наук. Москва, 2002.

48.Стаховская JI.B., Скворцова В.И., Бодыхов М.К., Мешкова К.С., Шамалов H.A., Рамазанов Г.Р., Румянцева H.A., Усанова Е.В., Шурдумова М.Х. Методология создания медико-экономических стандартов оказания медицинской помощи больным с ишемическим

инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова A.C.. Инсульт. 2006;18:3-7.

49.Скворцова В.И., Стаховская JI.B., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium-Medicum. Том 07/N 1/2005.

50.Скворцова В.И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг, метаболическая терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. -М., 1993; 379.

51.Скворцова В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта: Качество жизни. Медицина, 2004. - № 4. — С. 10-12.

52.Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение к журналу), 2003. -Вып. 9. С. 20-22.

53.Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. Врач. 2004 (6).

54.Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга // Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2001. Выпуск 2. - С. 12-18.

55.Скворцова В.И. Церебролизин в лечении острого ишемического инсульта. // В сбор. докл. IV международного симпозиума «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». Москва, 25 апреля 2002. С. 28-35.

56.Скворцова В.И., Гудкова В.В., Иванова Г.Е., Кирильченко Т.Д., Квасова О.В., Апасова Н.Г. Принципы ранней реабилитации больных с инсультом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт, 2002. Вып. 7. С. 28-33.

57. Скворцова В.И., Константинова H.A., Зеленкина Л.И., Комаров A.IL, Еремин И.И., Шамалов H.A. Лечебный плазмаферез как способ

коррекции криоглобулинемии при остром ишемическом инсульте // Consilium medicum, 2003, Спецвыпуск.

58.Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А., Кольцова Е.А., Боцина А.Ю. Генетика ишемического инсульта // Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. Выпуск 4. — С. 10-18.

59.Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Современные подходы к профилактике инсульта: Качество жизни. Медицина, 2004, № 4. С. 2024.

60.Скворцова В.И., Чазова И.Б., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002. - 118 с.

61.Скворцова В.И., Стаховская А.В., и др. Методология создания медико-экономических стандартов оказания медицинской помощи больным с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии. 2006; 18:37.

62.Староверов И.И., Коткин К.Л. Опыт применения отечественного тромболитика проурокиназы рекомбинантной (пуролаза) в лечении больных острым инсфарктом миокарда. Практикующий врач, 2003 г., №2, стр.21-22.;

63. Староверов И.И., Коткин К.Л. Пуролаза - отечественный тромболитический препарат третьего поколения. Использование при инфаркте миокарда. Русский медицинский журнал, 2004 г., №9, том 12, стр. 3-7.

64.Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта. Журн. Лечение нервных болезней. №1, том 1, 2000. 3-8.

65.Суслина З.А., Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение. Consilium - Medicum, ТЗ, №5, 2001.

66.Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Рясина Т.В. и др. Антиоксидантная терапия при ищемическом инсульте. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, №10, 2000. 34-39.

67.Тетерина Е.Б. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1979.

68.Тихомирова О.В., Маматова Н.Т., Клочева Е.Г. и др. Особенности течения ишемического инсульта у пациентов с кардиогенным источником эмболии. Инсульт, приложение к Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, выпуск №2. 2001. 31-35.

69.Труханова И.Г. Опыт применения проурокиназы рекомбинантной на догоспитальном этапе у больных острым коронарным синдромом. Клиническая фармакология и терапия, 2010 г., 19 (3), стр. 1-5.

70.Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Журн. Лечение нервных болезней. №2 2001.7-13.

71.Фейгин В.Л. Эпидемиология и профилактика цереброваскулярных заболеваний в Сибири: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1991.

72.Хейсс В.-Д. Исследование пенумбры как основной мишени при терапии ишемического инсульта. Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 9,2003. 11-14.

73.Холин A.B. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы. Руководство для врачей. Санкт-Петербург. «Гиппократ» 1999. 192 с.

74.Холин A.B., Бондарева Е.В., Захаренко Н.В. Диагностика острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу. Медицинская визуализация, №3, 1999. с.26-29.

75.Чазов Е.И., Андреенко Г.В. Экспериментальное обоснование терапии лизирующими препаратами. «Совещание по применению антикоагулянтов» Л., 1961, с. 66;

76.Чазов Е.И., Андреенко Г.В. Первый опыт терапии тромбоза отечественным фибринолизином. Кардиология, 1962 г., №4, стр. 59-64.;

77.Шефер Д., и др. Скорая помощь при мозговом инсульте. БПВ JI Медицина 1970г. 126с.

78.Шишкин C.B. Заболеваемость и факторы риска транзиторных ишемических атак в Новосибирске: популяционное эпидемиологическое исследование: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 1999.

79.Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Михайленко A.A., Кузнецов А.Н. Кардиоэмболический инсульт. Санкт-Петербург. 1998.

80.Шмидт И.Р. Вертеброгенный синдром позвоночной артерии. Новосибирск: Издатель; 2001.

81.Шулешова Н.В., Вишневский A.A. Ствол головного мозга : Клиника и патофизиологические сопоставления. Санкт-Петербург: Гиппократ; 2006.10. 50.

82.Щелчкова И.С. Эпидемиология инсульта в городе Краснодаре (по данным регистра). Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2001.

83.Щетинкина И.Н. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в реальной клинической практике. Автореферат на соискание степени кандидата медицинских наук. Саратов, 2009 г.

84.Ястребцева И.П. Дисс. канд. мед. наук. Иваново. 2000.

85.

Иностранная литература

86.Abe Т, Kazawa М, Naito I et al: Clinical effect of urokinase (60,000 units/day) on cerebral infarction — comparative study by means of multiple center double blind test. Blood Vessels 12:342-358, 1981

87.Alberts MJ, Latchaw RE, Selman WR, Shephard T, Hadley MN, Brass LM, Koroshetz W., Marler JR, Booss J., Zorowitz RD, Croft JB, Magnis E., Mulligan D., Jagoda A., O'Connor R., Cawley CM, Connors JJ, Rose-DeRenzy JA, Emr M., Warren M., Walker MD. Recommendations for comprehensive stroke centers: A consensus statement from the brain attack coalition. Stroke 2005;36:1597-1616.

88. Adams H, Bendixen B, Kappelle LJ et al. Classification of sup-type of acute ischemic stroke. Definition for use in a multicenter clinical trial. Stroke 1993; 24(1): 35^0.

89.Adams HP, Jr., del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: A guideline from the American heart association/american stroke association stroke council, clinical cardiology council, cardiovascular radiology and intervention council, and the atherosclerotic peripheral vascular disease and quality of care outcomes in research interdisciplinary working groups: The American Academy of neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007;38:1655-1711.,

90.Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL: Aha scientific statement. Supplement to the guidelines for the management of transient ischemic attacks: A statement from the ad hoc committee on guidelines for the management of transient ischemic attacks, stroke council, American heart association. Stroke 1999;30:2502-2511.,

9¡.Alberts MJ, Hademenos G, Latchaw RE, Jagoda A, Marler JR, Mayberg MR, Starke RD, Todd HW, Viste KM, Girgus M, Shephard T, Emr M, Shwayder P, Walker MD: Recommendations for the establishment of primary stroke centers. Brain attack coalition. JAMA 2000;283:3102-3109.,

92.Alberts MJ, Latchaw RE, Selman WR, Shephard T, Hadley MN, Brass LM, Koroshetz W, Marler JR, Booss J, Zorowitz RD, Croft JB, Magnis E, Mulligan D, Jagoda A, O'Connor R, Cawley CM, Connors JJ, Rose-DeRenzy JA, Emr M, Warren M, Walker MD: Recommendations for comprehensive stroke centers: A consensus statement from the brain attack coalition. Stroke 2005;36:1597-1616.

93.Alexandrov A, Black S et al; Predictors of Hemorrhagic Transformation Occurring Spontaneously and on Anticoagulants in Patients With Acute Ischemic Stroke, Stroke. 1997;28:1198-1202.

94.Agyeman O, Nedeltchev K, Arnold M, Fischer U, Remonda L, Isenegger J, Schroth G, Mattle H: Time to admission in acute ischemic stroke and transient ischemic attack. Stroke 2006;37:963-966.

95.Anzini A, Niaz A, Durastanti L, Wahlgren N, Prencipe M, Toni D. Thrombolysis in young patients: the SITS-MOST data. Cerebrovasc Dis. 2008; 25 (suppl 2): 3.

96.Baker William L., Colby Jennifer A., Tongbram Vanita, Talati Ripple, Silverman Isaac E., White C. Michael, Kluger Jeffrey, and Coleman Craig I.,. Neurothrombectomy Devices for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: State of the Evidence. Ann Intern Med. 2011;154.

97.Bar FW, Meyer J, Vermeer F, Michels R, Charbonnier B. et al. Comparison of saruplase and alteplase in acute myocardial infarction. SESAM Study Group. The Study in Europe with Saruplase and Alteplase in Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 1997 Mar 15;79(6):727-32.

98.Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM: Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of

hyperacute stroke before thrombolytic therapy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT Score. Lancet 2000;355:1670-1674.

99.Biller J, Feinberg WM, Castaldo JE, Whittemore AD, Harbaugh RE, Dempsey RJ, Caplan LR, Kresowik TF, Matchar DB, Toole J, Easton JD, Adams HP, Jr., Brass LM, Hobson RW, 2nd, Brott TG, Sternau L: Guidelines for carotid endarterectomy: A statement for healthcare professionals from a special writing group of the stroke council, american heart association. Stroke 1998;29:554-562.,

100. Belvis R, Cocho D, Marti-Fabregas, Pagonabarraga J, Aleu A, Garcia-Bargo M, Pons j, Coma E, Garcia-Alfranca F, Jimemez-Fabrega X, Marti-Vilalta J: Benefits of a prehospital stroke code system. Feasibility and efficacy in the first year of clinical practice in barcelona, Spain. Cerebrovasc Dis 2005;19:96-101.

101. Berger C, Fiorelli M, Steiner T, et. al. Hemorrhagic Transformation of Ischemic Brain Tissue: Asymptomatic or Symptomatic?. Stroke 2001; 32:1330-1335.

102. Berlis A., Lutsep H., Barnwell S., et al. Mechanical thrombolysis in acute ischemic stroke with endovascular photoacoustic recanalization // Stroke.- 2004.- Vol. 35.- P. 1112-1116.

103. Brekenfeld C., RemondaL., Nedeltchev K., M Arnold, H P Mattle, U Fischer, L Kappeler, G Schroth. Symptomatic intracranial haemorrhage after intra-arterial thrombolysis in acute ischaemic stroke: assessment of 294 patients treated with urokinase. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:280-285.

104. Brekenfeld Caspar, Schroth Gerhard, El-Koussy Marwan, Nedeltchev Krassen, Reinert Michael, Slotboom Johannes, Gralla Jan. Mechanical Thromboembolectomy for Acute Ischemic Stroke Comparison of the Catch Thromboectomy Device and the Merci Retriever In Vivo. Stroke 2008, 39:1213-1219.

105. Brandt T., von Kummer R., Muller-Kuppers M., Hacke W. Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion. Variables affecting recanalization and outcome. Stroke. 1996;27:875-881.

106. Brommer E.J., Derkx R.H., Schalekamp M.A., Dooijwaard G., Klaauw M.M., Renal and hepatic handling of endogenous tissue-type plasminogen activator and its inhibitor in man. Thromb. Haemostas., 1988, 59, 404-411.

107. Brott TG, Haley EC Jr, Levy DE, et al. Urgent therapy for stroke. Part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke 1992; 23: 632-40.

108. Brott T. Adams H.P. Jr., Olinger C.P., et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 1989; 20: 864-870.

109. Bonita R, Beaglehole R. Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after stroke. Stroke 1988; 19(12): 1497-1500.

110. Cao F., Hata R., Zhu P., Takeda S., Yoshida T., Hakuba N., Sakanaka M., Gyo K. Delayed neuronal cell death in brainstem after transient brainstem ischemia in gerbils. BMC Neurosci.l 1:115.

111. Carlson MD, Leber S, Deveikis J, Silverstein FS. Successful use of rt-PA in pediatric stroke. Neurology. 2001;57:157-158.

112. Castano Carlos, Dorado Laura, Guerrero Cristina, Millan Monica, Meritxell Gomis, Natalia Perez de la Ossa, Mar Castellanos, M. Rosa Garcia, NNI; Sira Domenech, Antoni Davalos. Mechanical Thrombectomy With the Solitaire AB Device in Large Artery Occlusions of the Anterior Circulation A Pilot Study. Stroke 2010, 41:1836-1840.

113. Chang K, Tseng M, Tan T: Prehospital delay after acute stroke in kaohsiung, taiwan. Stroke 2004;35:700-704.

114. Chazov E.I., Matveeva L.S., Mazaev A.V., Sargin K.E., Sadovskaia G.V., Ruda M.I. Intracoronary administration of fibrinolysin in acute myocardial infarct. Ter Arkh 1976; 48: 8-19.

115. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial, phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Circulation 1987; 76: 142-64.

116. Chandler W.L., alessi M.C., Aillaud M.F., Henderson P., Vargue P., Juhan-Vague I. Clearance of tissue plasminogen activator (TPA) and TPA/plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) complex. Relationship to elevated TPA antigen in patients with high PAI-1 activity levels. Circulation, 1997, 96, 761-768.

117. Chang Ku-Chou, Tseng Mei-Chiun, Tan Teng-Yeow, Prehospital Delay After Acute Stroke in Kaohsiung, Taiwan. Stroke. 2004; 35: 700-704.

118. Clark Wayne M., Wissman Stanley, Albers Gregory W., . Jhamandas Jack H, Madden Kenneth P., Hamilton Scott, for the ATLANTIS Study Investigators. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 1999;282:2019-2026.

119. Collen D., Mao J., Stassen J.M., Broeze R., Lijnen H.R., Abercrombie D., Puma P., Almeda S., Vovis G. Thrombolytic properties of Lys-158 mutants of recombinant single chain urokinase-type plasminogen activator (scu-PA) in rabbits with jugular vein thrombosis. J.Vasc.Med.Biol., 1989, 1, 46-49.

120. Combined Intravenous and Intra-arterial Recanalization for Acute Ischemic Stroke: The Interventional Management of Stroke Study. The IMS Study Investigators. Stroke. 2004;35:904-912.

121. Counsell C, Dennis M. Systematic review of prognostic models in patients with acute stroke. Cerebrovasc Dis. 2001; 12:159 -170.

122. Crocco T., Gullett T., Stephen M. Davis. Feasibility of Neuroprotective Agent Administration by Prehospital Personnel in an Urban Setting. Stroke. 2003;34:198-1922.

123. del Zoppo Gregory J., Saver Jeffrey L., Jauch Edward C., Adams Harold P., Jr and on behalf of the American Heart Association Stroke Council. Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator. A Science Advisory From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2009;40:2945.

124. Del Zoppo GJ, Ferbert A, Otis S, Bruckmann H, Hacke W, Zyroff J, Harker LA, Zeumer H: Local intra-arterial fibrinolytic therapy in acute carotid territory stroke: A pilot study. Stroke 1988;19:307-313;

125. Del Zoppo GJ, Zeumer H, Harker LA: Thrombolytic therapy in acute stroke: Possibilities and hazards. Stroke 1986; 17:595-607;

126. del Zoppo Gregory J., Higashida Randall T., Furlan Anthony J., Pessin Michael S., Rowley Howard A., and Gent Michael. PROACT: A Phase II Randomized Trial of Recombinant Pro-Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke. Stroke, Jan 1998; 29:4-11.

127. David L. Tirschwell D, L; Longstreth W.T.; Becker K.J.;Richard E. Gammans R.E; Sabounjian L; Hamilton, S.; Morgenstern L.B.; Shortening the NIH Stroke Scale for Use in the Prehospital Setting. Stroke. 2002;33:2801-2806.

128. DeLemos CD, Atkinson RP, Croopnick SL, Wentworth DA, Akins PT: How effective are "community" stroke screening programs at improving stroke knowledge and prevention practices? Results of a 3-month follow-up study. Stroke 2003;34:e247-249.

129. Derex L., Adeleine P. Nighoghossian N., Honnorat J., Trouillas P. Factors Influencing Early Admission in a French Stroke Unit. Stroke. 2002;33:153-159.,

130. Diener HC, Allenberg JR, Bode C, Busse O, Forsting F, Grau AJ,

Haberl RL, Hacke W, Hamann GF, Hennerici M, Grond K, Ringelstein B,

Ringleb PA: Primär- und sekundarpravention der zerebralen ischamie; in

358

Diener HC (ed Leitlinien fur diagnostik und therapie in der neurologie. Stuttgart, New York, Thieme, 2005, vol 3. uberarbeitet und erweiterte Auflage.

131. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, Gates PC, Hankey GJ, McNeil JJ, Rosen D, Stewart-Wynne EG, Tuck RR. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration. JAMA. 1996;276:961-966.

132. Dubey N, Bakshi R, Wasay M, Dmochowski J: Early computed tomography hypodensity predicts hemorrhage after intravenous tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke. J Neuroimaging 2001;11:184-188.

133. Dzialowski I, Hill D., Shelagh B. Coutts, Andrew M. Demchuk, David M. Kent, Olaf Wunderlich, and Rüdiger von Kummer. Extent of Early Ischemic Changes on Computed Tomography (CT) Before Thrombolysis: Prognostic Value of the Alberta Stroke Program Early CT Score in ECASS II. Stroke, Apr 2006; 37: 973 - 978.

134. Engeiter ST, Bonati LH, Lyrer PA. Intravenous thrombolysis in stroke patients of _80 versus _80 years of age-a systematic review across cohort studies. Age Ageing 2006;35:572-580.

135. European Stroke Initiative: European stroke initiative recommendations for stroke management. European stroke council, european neurological society and european federation of neurological societies. Cerebrovasc Dis 2000;10:335-351.

136. Fears R. Binding of plasminogen activators to fibrin: characterization and pharmacological consequences. Biochem.J., 1989, 261, 313-324.

137. Fiorelly M, Bastianello S, von Kummer R, Del Zoppo G, Larrue V, Lessafre E, Ringleb AP, Lorenzano S, Manelfe C, Bozzao L: for the ECASS I Study Group. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct. Relationship with early clinical deterioration and 3-month outcome in the ECASS I cohort. Stroke. 1999;30:2280-2284.

138. Fisher C.M. The 'herald hemiparesis' of basilar artery occlusion. Arch Neurol. 1988;45:1301-1303.

139. Fletcher A.P., Alkjaersig N., Smyrniotis F.E., Sherry S. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinase therapy. Trans. Assoc. Am. Phys. 1958; 71: 287-96.

140. Fletcher AP, Alkjaersig N, Lewis M, Tulevski V, Davies A, Brooks JE, Mardin WB, Landau WM, Raichle ME: A pilot study of urokinase therapy in cerebral infarction. Stroke 7: 135-142, 1976.

141. Förster Alex, Gass Achim, Kern Rolf, Wolf Marc E., Ottomeyer Caroline, Zohsel Katrin, Hennerici Michael and Szabo Kristina, Gender Differences in Acute Ischemic Stroke: Etiology, Stroke Patterns and Response to Thrombolysis, Stroke 2009;40;2428-2432.

142. Freitas G R, Carruzzo A et al; Massive haemorrhagic transformation in cardioembolic stroke: the role of arterial wall trauma and dissection, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:672-674.

143. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Fiye RL, Halperin JL, Kay GN, Klein WW, Levy S, McNamara RL, Prystowsky EN, Wann LS, Wyse DG, Gibbons RJ, Antman EM, Alpert JS, Faxon DP, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Russell RO, Smith SC, Jr., Alonso-Garcia A, Blomstrom-Lundqvist C, de Backer G, Fiather M, Hradec J, Oto A, Parkhomenko A, Silber S, Torbicki A: Acc/aha/esc guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: Executive summary a report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines and the european society of cardiology committee for practice guidelines and policy conferences (committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the north american society of pacing and electrophysiology. Circulation 2001; 104:2118-2150.

144. Furlan Anthony J., Eyding Dirk, Albers Gregory W., Yasir Al-Rawi,

Lees Kennedy R., Rowley Howard A., Sachara Christian, Soehngen

360

Mariola, Warach Steven, Hacke Werner for the DEDAS Investigators. Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): Evidence of Safety and Efficacy 3 to 9 Hours After Stroke Onset. Stroke, May 2006; 37: 1227- 1231.

145. Furlan A., et al., Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA, 1999. 282(21): p. 2003-11.

146. Garabedian H.D., Gold H.K., Leinbach R.C., Johns J.A., Yasuda T., Kanke M., Collen D. Comparative properties of two clinical preparation of recombinant tissue plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 1987, 9, 599-607.

147. Gifford E., Drazin D., Dalfino J.C., Nair A.K., Yamamoto J., Boulos A.S. The Effectiveness of Microballoon Angioplasty in Treating Middle Cerebral Artery Occlusion Beyond the Bifurcation. AJNR Am J Neuroradiol 31:1541-48. Sep2010.

148. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, Degraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL: Primary prevention of ischemic stroke: A guideline from the american heart association/american stroke association stroke council: Cosponsored by the atherosclerotic peripheral vascular disease interdisciplinary working group; cardiovascular nursing council; clinical cardiology council; nutrition, physical activity, and metabolism council; and the quality of care and outcomes research interdisciplinary working group: The american academy of neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37:1583-1633.

149. Gladstone D.J Lance H. Rodan; Demetrios J. Sahlas; Liesly Lee; Brian J. Murray; Jon E. Ween; James R. Perry; Jordan Chenkin; Laurie J. Morrison; Shann Beck; Sandra E. Black, A Citywide Prehospital Protocol Increases Access to Stroke Thrombolysis in Toronto, Stroke 2009;40;3841-3844.

150. Gurewich V. Pannell R. A comparative study of the efficacy and specificity of tissue plasminogen activator and pro-urokinase: demonstration of synergism and of different thresholds of non-selectivity. Thromb Res. 1986 Oct 15;44(2):217-28;

151. Gurewich V, Pannell R, Simmons-Byrd A, Sarmientos P, Liu JN, Badylak SF. Thrombolysis vs. bleeding from hemostatic sites by a prourokinase mutant compared with tissue plasminogen activator. J Thromb Haemost. 2006 Jul;4(7):1559-65.

152. Hacke W, Berg-Dammer E, Zeumer H: Evoked potential monitoring during acute occlusion of the basilar artery and selective local thrombolytic therapy. Arch Psychiat Nervenkr 1982;232:541-548.

153. Hacke W., Zeumer H., Ferbert A., Bruckmann H., del Zoppo G.J. Intra-arterial thrombolytic therapy improves outcome in patients with acute vertebrobasilar occlusive disease. Stroke. 1988;19:1216-1222.

154. Hacke W, Kaste M, Skyhoj Olsen T, Orgogozo JM, Bogousslavsky J: European stroke initiative (eusi) recommendations for stroke management. The european stroke initiative writing committee. Eur J Neurol 2000;7:607-623.

155. Hacke Werner, Kaste Markku, Fieschi Cesare, Danilo Toni, Emmanuel Lesaffre, Rudiger von Kummer, Gudrun Boysen, Erich Bluhmki, Godehard Hloxter ;Marie-Helene Mahagne, Michael Hennerici, for the EC ASS Study Group. Intravenous Thrombolysis With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Hemispheric Stroke The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA, October 4, 1995 - Vol 274, No 13.

156. Hacke Werner, Kaste Markku, Fieschi Cesare, Rüdiger von Kummer, Davalos Antoni, Meier Dieter, Vincent Larrue, Erich Bluhmki, Stephen Davis, Geoffrey Donnan, Dietmar Schneider, Exuperio Diez-Tejedor, Paul Trouillas, for the Second European-Australasian Acute Stroke Study

Investigators. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). The Lancet, Volume 352, Issue 9136, Pages 1245 - 1251, 17 October 1998.

157. Hacke Werner, Kaste Markku, Bluhmki Erich, Brozman Miroslav, Davalos Antoni, Guidetti Donata, Larrue Vincent, Lees Kennedy R., Medeghri Zakaria, Thomas Machnig, Dietmar Schneider, Nils Wahlgren, and Danilo Toni, for the ECASS Investigators. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 2008;359:131729.

158. Hacke W, Albers G, Yasir Al-Rawi, et al. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). A Phase II MRI - Based 9-Hour Window Acute Stroke Thrombolysis Trial With Intravenous Desmoteplase. Stroke. 2005;36:66-73.

159. Hacke W, Furlan AJ, Al Rawi Y, et al. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2009(2): 141-150.

160. Haley EC Jr, Levy DE, Brott TG, et al. Urgent therapy for stroke. Part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset. Stroke 1992; 23:641-5.

161. Handschu René; Poppe Reinhard; Rauß Joachim; Neundörfer Bernhard; Erbguth Frank Emergency Calls in Acute Stroke, Stroke. 2003;34:1005-1009;

162. Harbison J., Hossain O., Jenkinson D., Davis J. Diagnostic Accuracy of Stroke Referrals From Primary Care, Emergency Room Physicians, and Ambulance Staff Using the Face Arm Speech Test. Stroke. 2003;34:71-76.,

163. Harraf F, Sharma AK, Brown MM, Lees KR, Vass RI, Kalra L: A multicentre observational study of presentation and early assessment of acute stroke. BMJ 2002;325:17-21.

164. Hata R., Matsumoto M., Hatakeyama T., Ohtsuki T., Handa N., Niinobe M., Mikoshiba K., Sakaki S., Nishimura T., Yanagihara T., et al. Differential vulnerability in the hindbrain neurons and local cerebral blood flow during bilateral vertebral occlusion in gerbils. Neuroscience. 1993;56:423-439.

165. Heiss W.D., Kracht L.W. et al; Penumbral probability thresholds of cortical flumazenil binding and blood flow predicting tissue outcome in patients with cerebral ischaemia, Brain, Vol. 124, No. 1, 20-29, January 2001

166. Heiss W.D., Kracht L.W. et al; Early [nC]Flumazenil/H20 Positron Emission Tomography Predicts Irreversible Ischemic Cortical Damage in Stroke Patients Receiving Acute Thrombolytic Therapy; Stroke. 2000;31:366.

167. Hemdon RM, Nelson JN, Johnson JF, Meyer JS: Thrombolytic treatment in cerebrovascular thrombosis. In Macmillan RL, Mustard JF (eds). Anticoagulants and Fibrinolyses. Lea and Febiger (Philadelphia) pp. 154-164, 1961.

168. Henkes H, Lowens S, Preiss H, Reinartz J, Miloslavski E, Kuhne D. A new device for endovascular coil retrieval from intracranial vessels: Alligatorretrieval device. AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27:327-329.

169. Henkes H, Reinartz J, Lowens S, Miloslavski E, Roth C, Reith W, Kuhne D. A device for fast mechanical clot retrieval from intracranial arteries (Phenox clot retriever). Neurocrit Care. 2006;5(2): 134-40

170. Hodgson C., Lindsay P., Rubini F. Can mass media influence emergency department visits for stroke? Stroke 2007;38:7:2115—2122.

171. Hoylaerts M, Rijken DC, Lijnen HR, Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin. J Biol Chem 1982; 257: 2912-9.

172. Holroyd-Leduc Jayna M.} Kapral Moira K., Austin Peter C. and Tu Jack V. Sex Differences and Similarities in the Management and Outcome of Stroke, Stroke 2000;31;1833-1837.

173. http://www.eso-stroke.org/recommendations.php?cid=9&sid=l

174. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01054560

175. Hussain Muhammad S., Kelly Michael E., Moskowitz Shaye I., Furlan Anthony J., Turner Raymond D. IV, Gonugunta Vivek, Rasmussen Peter A., Masaryk Thomas J. and Fiorella David. Mechanical Thrombectomy for Acute Stroke With the Alligator Retrieval Device.Stroke 2009, 40:3784-3788.

176. Indyk J.A., Chen Z.L., Tsirka S.E., Strickland S. Laminin chain expression suggests that laminin-10 is a major isoform in the mouse hippocampus and is degraded by the tissue plasminogen activator/plasmin protease cascade during excitotoxic injury. Neuroscience. 2003; 116:359— 371.

177. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Study Group. Stroke 1997; 28:2109-2118.

178. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988; 2:349-360;

179. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339(8796):753-70.

180. Jaillard A, Cornu C et al; Hemorrhagic Transformation in Acute Ischemic Stroke, The MAST-E Study; Stroke. 1999;30:1326-1332.

181. Kapral Moira K., Fang Jiming, Hill Michael D., Silver Frank, Richards Janice, Jaigobin Cheryl, Cheung Angela M. and for the Investigators of the Registry of the Canadian Stroke Network, Sex Differences in Stroke Care and Outcomes: Results From the Registry of the Canadian Stroke Network, Stroke 2005;36;809-814

182. Kasai S, Arimura H, Nishida M, Suyama T. Primary structure of single-chain pro-urokinase. J Biol Chem. 1985;260:12382-12389

183. Keskin O, Kalemoglu M, Ulusoy R: A clinic investigation into prehospital and emergency department delays in acute stroke care. Med Princ Pract 2005;14:408-412.

184. Kerber CW, Wanke I, Bernard J Jr, Woo HH, Liu MW, Nelson PK. Rapid intracranial clot removal with a new device: the Alligator retriever. AJNR Am J Neuroradiol. 2007;28:860-863.

185. Kent David M., Price Lori Lyn, Ringleb Peter, Hill Michael D.and Selker Harry P., Sex-Based Differences in Response to Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke: A Pooled Analysis of Randomized Clinical Trials, Stroke 2005;36;62-65.

186. Kent DM, Selker HP, Ruthazer R, Bluhmki E, Hacke W. The stroke-thrombolytic predictive instrument: a predictive instrument for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke. Stroke. 2006;37:2957-2962.

187. Kent DM, Selker HP, Ruthazer R, Bluhmki E, Hacke W. Can multivariable risk- benefit profiling be used to select treatment-favorable patients for thrombolysis in stroke in the 3- to 6-hour time window? Stroke. 2006;37:2963-2969.

188. Kidwell CS, Starkman S, Eckstein M, Weems K, Saver JL. "Identifying stroke in the field. Prospective validation of the Los Angeles prehospital stroke screen (LAPSS)." Stroke 2000 Jan;31(l):71-6;

189. Khatri Pooja, Hill Michael D., Palesch Yuko Y., Spilker Judith, Jauch

Edward C., Carrozzella Janice A., Demchuk Andrew M., Martin Renee',

Mauldin Patrick, Dillon Catherine, Ryckborst Karla J., Janis Scott, Tomsick Thomas A., and Broderick Joseph P. for the IMS III Investigators. International Journal of Stroke Vol 3, May 2008,130-137.

190. Khaw KT, Barrett-Connor E, Suarez L, Criqui MH. Predictors of stroke associated mortality in the elderly. Stroke. 1984; 15:244 -248.

191. Kothari RU, Pancioli A, Liu T, Brott T, Broderick J. "Cincinnati Prehospital Stroke Scale: reproducibility and validity." Ann Emerg Med 1999 Apr;33(4):373-8.

192. Kjellstrom T, Norrving B, Shatchkute A: Helsingborg declaration 2006 on european stroke strategies. Cerebrovasc Dis 2007;23:231-241.

193. Kratzschmar J, Haendler B, Langer G, Boidol W, Bringmann P, Alagon A, Donner P, Schleuning WD. The plasminogen activator family from the salivary gland of the vampire bat Desmodus rotundus: cloning and expression. Gene. 1991; 105: 229-237.

194. Kwan J, Hand P, Sandercock P: A systematic review of barriers to delivery of thrombolysis for acute stroke. Age Ageing 2004;33:116-121.

195. Kwan J, Hand P, Sandercock P: Improving the efficiency of delivery of thrombolysis for acute stroke: A systematic review. QJM 2004;97:273-279;

196. Lacy C., Suh D., Bueno M., Kostis J.. Delay in Presentation and Evaluation for Acute Stroke. Stroke Time Registry for Outcomes Knowledge and Epidemiology (S.T.R.O.K.E.). Stroke. 2001;32:63-69.

197. Lansberg Maarten G., Albers Gregory W., Christine A.C. Wijman. Symptomatic Intracerebral Hemorrhage following Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke: A Review of the Risk Factors. Cerebrovasc Dis 2007;24:1-10.

198. Larsson L.I., Skriver L., Neilsen L.S., Grondahl-Hansen J., Kristensen P., Dan K. Distribution of urokinase-type plasminogen activator immunoreactivity in the mouse. J.Cell.Biol. 1984, 98, 894-903.

199. Larrue V, von Kummer R, Muller A, Bluhmki E: Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the European-Australian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke 2001; 32:438441.

200. Launes J, Ketonen L: Dense middle cerebral artery sign: An indicator of poor outcome in middle cerebral artery area infarction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:1550-1552.

201. Leys D., Ringelstein E., Kaste M., Hacke W.: The main components of stroke unit care: Results of a european expert survey. Cerebrovasc Dis 2007;23:344-352.

202. Lewandowski Cristopher A., Frankel Michael, Tomsick Thomas A., et al. Combined Intravenous and Intra-Arterial r-TPA Versus Intra-Arterial Therapy of Acute Ischemic Stroke. Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke. 1999;30:2598-2605.

203. Liberatore Gabriel T., Samson André, Bladin Christopher, Schleuning Wolf-Dieter, Medcalf Robert L. Stroke. 2003; 34: 537-543.

204. Lindsberg P.J. Ha"ppo"la O.; Kallela M.; Valanne L.; Kuisma M.; and Kaste M. Door to thrombolysis: ER reorganization and reduced delays to acute stroke treatment, Neurology 2006;67;334-336;

205. Lisboa Rejane C., Jovanovic Borko D., and Alberts Mark J. Analysis of the Safety and Efficacy of Intra-Arterial Thrombolytic Therapy in Ischemic Stroke. Stroke, Dec 2002; 33: 2866 - 2871.

206. Lee Meng, Hong Keun-Sik, Saver Jeffrey L.. Efficacy of Intra-Arterial Fibrinolysis for Acute Ischemic Stroke Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke. 2010;41:932-937.

207. Lee R, Lui WM, Cheung RT, Leung GK, Chan KH. Mechanical thrombectomy in acute proximal middle cerebral artery thrombosis with the Alligator retrieval device. Cerebrovasc Dis. 2007;23:69 -71.

208. Leys D., Bandu L., Hénon H., Luc as C., Mounier-Vehier F., Rondepierre P. and Godefroy O., Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke, Neurology 2002;59;26-33.

209. Liu JN, Gurewich V. A comparative study of the promotion of tissue plasminogen activator and pro-urokinase-induced plasminogen activation by fragments D and E-2 of fibrin. J Clin Invest. 1991 Dec;88(6):2012-7.

210. Lo E.H., Broderick J.P., Moscowitz M.A.. tPA and proteolysis in the neurovascular unit. Stroke 2004; 35(2): 354—356.

211. Lodder J, Krijne-Kubat B, and Broekman J. Cerebral hemorrhagic infarction at autopsy: cardiac embolic cause and the relationship to the cause of death. Stroke, Jul 1986; 17: 626 - 629.

212. Lopez-Atalaya José P., Roussel Benoit D., Ali Canne, Maubert Eric, Petersen Karl-Uwe, Berezowski Vincent, Cecchelli Roméo, Orset Cyrille and Vivien Denis. Recombinant Desmodus rotundus Salivary Plasminogen Activator Crosses the Blood -Brain Barrier Through a Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-Dependent Mechanism Without Exerting Neurotoxic Effects. Stroke 2007, 38:1036-1043.

213. Macleod M.R., Davis S.M., Mitchell P.J., Gerraty R.P., Fitt G., Hankey G.J., Stewart-Wynne E.G., Rosen D., McNeil J.J., Bladin C.F., Chambers B.R., Herkes G.K., Young D., Donnan G.A. Results of a multicentre, randomised controlled trial of intra-arterial urokinase in the treatment of acute posterior circulation ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2005;20:12-17.

214. Mahoney FI, Barthel D. Functional evaluation: the Barthel Index. Maryland State Medical Journal 1965; 14: 56-61.

215. Maggioni AP, Franzosi MG, Fresco C, Turazza F, Tognoni G. GISSI trials in acute myocardial infarction. Rationale, design, and results. Chest. 1990; 97:146S-150S.

216. Martin-Schild S., Morales M.M., Khaja A.M., Barreto A.D., Hallevi H., Abraham A., Sline M.R., Jones E., Grotta J.C., Savitz S.I. Is the drip-and-ship approach to delivering thrombolysis for acute ischemic stroke safe? J Emerg Med. 2009.

217. Matsuo O, KosugiT, MiharaH, OhkiY, Matsuo T: Retrospective study on the efficacy of using urokinase therapy. Acta Haem Jap 42: 684-688, 1979.

218. Mateen Farrah J.; Buchan Alastair M.; Michael D. Hill; on behalf of the CASES Investigators, Outcomes of Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke in Octogenarians Versus Nonagenarians, Stroke. 2010;41:1833-1835.

219. Mayer T.E., Hamann G.F., Brueckmann H.J. Treatment of basilar artery embolism with a mechanical extraction device: Necessity of flow reversal. Stroke. 2002;33:2232-2235.

220. McClintock D.K., Bell P.H. The mechanism of activation of human plasminogen by streptokinase. Biochem.Biophys.Res.Commun., 1971, 43, 694-702.

221. Meretoja Atte; Putaala Jukka; Tatlisumak Turgut; Atula Sari; Artto Ville; Curtze Sami; Olli Happola; Perttu J. Lindsberg; Satu Mustanoja; Katja Piironen; Janne Pitkaniemi; Kirsi Rantanen; Tiina Sairanen; Oili Salonen; Heli Silvennoinen; Lauri Soinne; Daniel Strbian; Marjaana Tiainen; and Markku Kaste, Off-Label Thrombolysis Is Not Associated With Poor Outcome in Patients With Stroke, Stroke. 2010;41:1450-1458.

222. Meseguer Elena, Mazighi Mikael, Labreuche Julien, Arnaiz Carlos, Cabrejo Lucie, Slaoui Tarik, Guidoux Celine, Olivot Jean-Marc, Abboud Halim, Lapergue Bertrand, Raphaeli Guy, F. Klein Isabelle, Lavallée Philippa C. and Amarenco Pierre, Outcomes of Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator Therapy According to Gender: A Clinical Registry Study and Systematic Review, Stroke 2009;40;2104-2110.

223. Meyer JS, Hemdon RM, Gotoh F, Tazaki Y, Nelson JN, Johnson JF: Therapeutic thrombolysis. In Millikan CH, Siekert RG, Whisnant JP (eds). Cerebral Vascular Disease, Third Princeton Conference. Grune and Stratton (New York) pp. 160-177, 1961.

224. Meyer J. Clinical profile of saruplase: angiographic findings. Int J Clin Pract Suppl. 1998 Nov;99:9-15.

225. Millikan C.H., Siekert R.G., Shick R.M. Studies in cerebrovascular disease. Iii. The use of anticoagulant drugs in the treatment of insufficiency or thrombosis within the basilar arterial system. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1955;30:116-126.

226. Mohd Nor A; McAllister C.; Louw S.J.; Dyker A.G; Davis M.,; Jenkinson D., Ford G.A. Agreement Between Ambulance Paramedic- and Physician-Recorded Neurological Signs With Face Arm Speech Test (FAST) in Acute Stroke Patients, Stroke. 2004;35:1355-1359.

227. Molina Carlos A., Alvares-Sabin, Joan Montaner,; Sonia Abilleira,; Juan F. Arenillas, Pilar Coscojuela, MD; Francisco Romero, Agusti Codina,

Thrombolysis-Related Hemorragic Infarction. A marker of early reperfusion, reduced infarct size, and improved outcome in patients with proximal middle cerebral artery occlusion. Stroke 2002;33;1551-1556.

228. Morris D., Rosamond W., Hinn A., Gorton R. Time Delays in Accessing Stroke Care in the Emergency Department. Academic Emergency Medicine. 1999;6:218-223,

229. Morris D., Rosamond W., Madden K., Schultz C., Hamilton S. Prehospital and Emergensy Department Delays After Acute Stroke. The Genentech Stroke Presentation Survey. Stroke. 2000;31:2585-2590.

230. Moser D., Kimble L., Alberts M., Alonzo A., Croft J., Dracup K., Evenson K., Kothari R., Mensah G., Morris D., Pancioli A., Riegel B., Zerwic J. Reducing Delay in Seeking Treatment by Patients With Acute Coronary Syndrome and Stroke: A Scientific Statement From the American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing and Stroke Council. Circulation. 2006;114:168-182.

231. Moser M, Bode C. Pharmacology and clinical trial results of saruplase (scuPA) in acute myocardial infarction. Expert Opin Investig Drugs. 1999 Mar;8(3):329-35;

232. Mosley I, Nicol M, Donnan G, Patrick I, Kerr F, Dewey H: The impact of ambulance practice on acute stroke care. Stroke 2007;3 8:27652770.

233. Mosley I; Nicol Marcus; Donnan Geoffrey; Patrick Ian; Dewey Helen, Stroke Symptoms and the Decision to Call for an Ambulance, Stroke. 2007;38:361-366;

234. Morgenstern L, Staub L, Chan W, Wein T, Bartholomew L, King M, Feiberg R, Burgin W, Groff J, Hickenbottom S, Saldin K, Demchuk A, Kalra A, Dhingra A, Grotta J: Improving delivery of acute stroke therapy: The til temple foundation stroke project. Stroke 2002;33:160-166;

235. Morgenstern L, Bartholomew L, Grotta J, Staub L, King M, Chan W: Sustained benefit of a community and professional intervention to increase acute stroke therapy. Arch Intern Med 2003;163:2198-2202.

236. Moulin T, Cattin F, Crepin-Leblond T, Tatu L, Chavot D, Piotin M, Viel JF, Rumbach L, Bonneville JF: Early CT sign inacute middle cerebral artery infarction: Predictive value for subsequent infarct location and outcome. Neurology 1996; 47:366-375.

237. Mourand I, Brunei H, Costalat V, Riquelme C, Lobotesis K, Milhaud D, Heroum C, Arquizan C, Moynier M, Bonafe A. AJNR Am J Neuroradiol. Mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke: catch device. 2011 Sep;32(8):1381-5

238. Mueller HS, Rao AK, Forman SA, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI): comparative studies of coronary reperfusion and systemic fibrinogenolysis with two forms of recombinant tissue-type plasminogen activator. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 479-90.

239. Nesbit G.M., Luh G., Tien R., Barnwell S.L. New and future endovascular treatment strategies for acute ischemic stroke // J. Vase. Interv. Radiol.- 2004.- Vol. 15.- P. 103-110.

240. Neumann-Haefelin Tobias, Silke Hoelig; Joachim Berkefeld, Jens Fiehler, Achim Gass,; Marek Humpich, Andreas Kastrup, Thomas Kucinski, Olivera Lecei, David S. Liebeskind, Joachim Rother, Charlotte Rosso, Yves Samson, Jeffrey L. Saver, Bernhard Yan, for the MR Stroke Group. Leukoaraiosis Is a Risk Factor for Symptomatic Intracerebral Hemorrhage After Thrombolysis for Acute Stroke. Stroke. 2006;37:2463-2466.

241. Nicole O., Docagne F., Ali C., Margail I., Carmeliet P., MacKenzie E.T., Vivien D., Buisson A. The proteolytic activity of tissue-plasminogen activator enhances NMDA receptor-mediated signaling. Nature Med. 2001;7:59-64.

242. NINDS t-PA Stroke Study Group. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke: subgroup analysis of the NINDS t-PA Stroke Trial. Stroke. 1997;28:2119-2125.

243. Nolan C., Hall L.S., Barlow G.H., Tribby I.I.E. Plasminogen activator from human embryonic kidney cell cultures. Evidence for a proactivator. Biochim. Biophys.Acta, 1977, 496, 384-400.

244. Okada Y, Yamaguchi T, Minematsu K, Miyashita T, Sawada T, Sadoshima S, Fujishima M, and Omae T. Hemorrhagic transformation in cerebral embolism. Stroke, May 1989; 20: 598 - 603.

245. Olson SE, Pakbaz RS, Kerber CW. Rapid clot removal for acute stroke therapy: technical case report. Neurosurgery. 2007;61:E86.

246. Pannell R, Gurewich V. Pro-urokinase: a study of its stability in plasma and of a mechanism for its selective fibrinolytic effect. Blood. 1986;67:1215-1223;

247. Pannell R, Black J, Gurewich V. Complementary modes of action of tissue-type plasminogen activator and pro-urokinase by which their synergistic effect on clot lysis may be explained. J Clin Invest. 1988 Mar;81(3):853-9.

248. Parekh R.B., Dwek R.A., Rudd P.M., Thomas G.R., Rademacher T.W., Warren T., Wun T.C., Herbert B., Reitz B., Palmier M., N-glycosylation and in-vitro enzymatic activity of human recombinant tissue plasminogen activator expressed in Chinese hamster ovary cells and murine cell line. Biochemistry, 1989,28, 7662-7669.

249. Patel SC, Levine SR, Tilley BC, Grotta JC, Lu M, Frankel M, Haley EC Jr, Brott TG, Broderick JP, Horowitz S, Lyden PD, Lewandowski CA, Marler JR, Welch KM: National institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001;286:2830-2838.

250. Pessin M, del Zoppo GJ, Estol C. Thtombolytic agents in the treatment of stroke. Clin Neuropharmacol. 1990; 13;271-289.

251. Pfefferkorn T., Mayer T.E., Opherk C., Peters N., Straube A., Pfister H.W., Holtmannspotter M., Muller-Schunk S., Wiesmann M., Dichgans M. Staged escalation therapy in acute basilar artery occlusion: Intravenous thrombolysis and on-demand consecutive endovascular mechanical thrombectomy: Preliminary experience in 16 patients. Stroke. 2008;39:1496-1500.

252. Pfefferkorn T., Holtmannspotter M., Schmidt C., Bender A., Pfister H.W., Straube A., Mayer T.E., Bruckmann H., Dichgans M., Fesl G. Drip, ship, and retrieve: Cooperative recanalization therapy in acute basilar artery occlusion. Stroke.41:722-726.]

253. Porteous GH, Corry MD, Smith WS: Emergency medical services dispatcher identification of stroke and transient ischemic attack. Prehosp Emerg Care 1999;3:211-216.

254. Putaala Jukka, Metso Tiina M., Metso Antti J., Makela Elina, Haapaniemi Elena, Salonen Oili, Kaste Markku and Tatlisumak Turgut, Thrombolysis in Young Adults With Ischemic Stroke, Stroke 2009;40;2085-2091.

255. Pinky Agarwal, Sanjeev Kumar, Subramanian Hariharan, Noam Eshkar, Piero Verro, Barry Cohen, Souvik Sen. NJ Neuroscience Institute, JFK Medical Center, Seton Hall University School of Graduate Medical Education, Edison, N.J., USA. Hyperdense Middle Cerebral Artery Sign:

Cant It Be Used to Select Intra-Arterial versus Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke? Cerebrovascular Dis 2004; 17:182-190.

256. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Multicentre Acute Stroke Trial - Italy (Mast-I) Group. Lancet. 1995 Dec 9;346(8989):1509-14.

257. Rentrop K.P., Blanke H., Karsch K.R., Wiegand V., Kostering K., Oster H., Leitz K. Acute myocardial infarction: intracoronary application of nitroglycerin and streptokinase. Clin. Cardiol. 1979; 2: 354-63.

258. Rijken D.C., Wijgaards G., Welbergen J. Relationship between tissue plasminogen activator and the activators in blood and vascular wall. Thromb.Res., 1980, 18, 815-830.

259. Rijken D.C., Emeis J.J., Gerwig G.J., On the composition and function of the carbohydrate moiety of tissue-type plasminogen activator from human melanoma cells. Thromb. Haemostas., 1985, 54, 788-791.

260. Rijken D.C., Hoylaerts M., Collen D. Fibrinolytic properties of one-chain and two chain human extrinsic (tissue-type) plasminogen activator. J.Biol.Chem., 1982, 257,2920-2925

261. Ringelstein EB, Zeumer H: The role of continuous-wave Doppler sonography in the diagnosis and management of basilar and vertebral artery occlusions, with special reference to its application during local fibrinolysis. J Neurol 1982;228:161-170.

262. Ringleb PA, Schwark C, Kohrmann M, Kulkens S, Jiittler E, Hacke W, Schellinger PD: Thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke in octogenarians: Selection by magnetic resonance imaging improves safety but does not improve outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:690-693.

263. Roberts HC, Dillon WP, Furlan AJ, Wechsler LR, Rowley HA, Fischbein NJ, Higashida RT, Kase C, Schulz GA, Lu Y, Firszt CM: Computed tomographic findings in patients undergoing intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke due to middle cerebral artery occlusion: Results from the PROACTII trial. Stroke 2002; 33:1565-1567.

264. Rohde S., Haehnel S., Christian Herweh, Mirko Pham, Sibylle Stampfl, Peter A. Ringleb, Martin Bendszus, Mechanical Thrombectomy in Acute Embolic Stroke Preliminary Results With the Revive Device. Stroke. 2011; 42: 2954-2956.

265. Rosamond W, Evenson K, Schroeder E, Morris D, Johnson A, Brice J: Calling emergency medical services for acute stroke: A study of 9-1-1 tapes. Prehosp Emerg Care 2005;9:19-23.

266. Ross L, Yanes A, Nighswonger B, Fitzgerald MJ, Sanoff R, Gaughran G, Saver J, Haley T, Starkman S, Tone B, Kidwell C, Eckstein M (for the FAST-MAG Investigators). Role of emergency nurse research coordinators in prehospital trials. Journal of Emergency Nursing 2005;31 :A16.

267. Ronning M., Guldvog B., Stavem K. The benefit of an acute stroke unit in patients with intracranial haemorrhage: A controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:631-634.

268. Schwamm Lee H.; Pancioli Arthur; Acker III Joe E.; Goldstein Larry B.; Zorowitz Richard D.; Shephard Timothy J.; Moyer Peter,; Gorman Mark; S. Claiborne Johnston; Pamela W. Duncan,; Phil Gorelick; Jeffery Frank; Steven K. Stranne; Renee Smith; William Federspiel; Katie B. Horton; Ellen Magnis; Robert J. Adams, Recommendations for the Establishment of Stroke Systems of Care. Recommendations From the American Stroke Association's Task Force on the Development of Stroke Systems, Stroke. 2005;36:690-703.

269. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, Kelly-Hayes M, Kenton EJ, Marks M, Schwamm LH, Tomsick T: Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: A statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association council on stroke: Co-sponsored by the council on cardiovascular radiology and intervention: The american academy of neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37:577-617.

270. Sandercock Peter, Lindley Richard, Wardlaw Joanna, Dennis Martin,

*

Innes Karen, Cohen Geoff et al On behalf of the IST-3 Collaborative Group. Trials 2011, 12:252.

271. Sanossian N, Starkman S, Liebeskind DS, Ali LK, Restrepo L, Hamilton S, Saver JL, FAST-MAG Trial Investigators. Simultaneous ring, voice-over-internet phone system enables rapid physician elicitation of informed consent in prehospital stroke trials (abstract). Stroke 2008;39:708.

272. Saver JL, Kidwell C, Eckstein M, Starkman S, for the FAST-MAG Pilot Trial Investigators. Prehospital neuroprotective therapy for acute stroke: results of the Field Administration of Stroke Therapy - Magnesium (FAST-MAG) Pilot Trial. Stroke 2004;35:el06-el08.

273. Savitz Sean I., Schlaug Gottfried, Caplan Louis and Selim Magdy, Arterial Occlusive Lesions Recanalize More Frequently in Women Than in Men After Intravenous Tissue Plasminogen Activator Administration for Acute Stroke, Stroke 2005;36; 1447-1451.

274. Schonewille W.J., Wijman C.A., Michel P., Rueckert C.M., Weimar C., Mattle H.P., Engelter S.T., Tanne D., Muir K.W., Molina C.A., Thijs V., Audebert H., Pfefferkorn T., Szabo K., Lindsberg P.J., de Freitas G., Kappelle L.J., Algra A. Treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the basilar artery international cooperation study (basics): A prospective registry study. Lancet Neurol. 2009;8:724-730

275. Seifried E, Tanswell P, Ellbr_ck D, et al. Pharmacokinetics and haemostatic status during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemostas 1989; 61:497-501.

276. Silverman I.E., Beland D.K., Chhabra J., McCullough L.D. The "Drip-and-ship" Approach: Starting iv t-pa for acute ischemic stroke at outside hospitals prior to transfer to a regional stroke center. Conn Med. 2005;69:613-620.1

277. Solis OJ, Roberson GR, Taveras JM, Mohr J, Pessin MS: Cerebral angiography in acute cerebral infarction. Revist Interam Radiol 2: 19-25, 1977.

278. Stern Erica B.; Berman Mary Ellen; Thomas Juliann J; Klassen Arthur C. Community Education for Stroke Awareness. An Efficacy Study. Stroke. 1999;30:720-723.

279. Sindhu C. Menon, Dilip K. Pandey, Lewis B. Morgenstern. Critical factors determining access to acute stroke care. Neurology. 1998;51:427-432.

280. Schmitt M., Harbeck N., Thomssen C., Wilhelm O., Magdolen V., Reuniig U., Hofler H., janicke F/. Graeff H. Clinical impact of the plasminogen activator system in tumor invasion and metastasis Prognosis relevance and target for therapy. Thromb .Haemostas., 1997, 78, 285-296.

281. Shuayto MI, Lopez JI, Greiner F. Administration of intravenous tissue plasminogen activator in a pediatric patient with acute ischemic stroke. J Child Neurol. 2006;21:604-606.

282. Smith Wade S., Sung Gene, Starkman Sidney, Saver Jeffrey L., Kidwell Chelsea S., Gobin Y. Pierre, Lutsep Helmi L., Nesbit Gary M., Grobelny Thomas, Rymer Marilyn M., Silverman Isaac E., T. Higashida, Randall, Budzik Ronald F., Marks Michael P., for the MERCI Trial Investigators. Safety and Efficacy of Mechanical Embolectomy in Acute Ischemic Stroke. Results of the MERCI Trial. Stroke. 2005;36:1432-1440.

283. Smith S.W, Gene Sung, Jeffrey Saver, Ronald Budzik, Gary Duckwiler, David S. Liebeskind, Helmi L. Lutsep, Marilyn M. Rymer, Randall T. Higashida, Sidney Starkman, Y. Pierre Gobin, for the Multi MERCI Investigators. Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke Final Results of the Multi MERCI Trial. Stroke 2008, 39:1205-1212.

284. Sylaja PN, Cote R, Buchan AM, Hill MD: Thrombolysis in patients older than 80 years with acute ischaemic stroke: Canadian alteplase for stroke effectiveness study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:826-829.

285. Tafreshi G. M; Raman Rema; Ernstrom Karin; Meyer Brett C.; and Hemmen Thomas M., Gender Differences in Acute Stroke Treatment. The University of California San Diego Experience, Stroke. 2010;41:1755-1757.

286. Tanne D, Kasner SE, Demchuk AM, Koren-Morag N, Hanson S, Grond M, Levine SR: Markers of increased risk of intracerebral hemorrhage

after intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischemic stroke in clinical practice: the Multicenter rt-PA Stroke Survey. Circulation 2002; 105; 1679-1685.

287. Tanswell P, Tebbe U, Neuhaus K-L, et al. Pharmacokinetics and fibrin specificity of Alteplase during accelerated infusions in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1071-5.

288. Tebbe U., Windeier J., I Boesl, H Hoffmann, J Wojcik, M Ashmawy, E Rudiger Schwarz, P von Loewis, P Rosemeyer, G Hopkins, et al. Thrombolysis with recombinant unglycosylated single-chain urokinase-type plasminogen activator (saruplase) in acute myocardial infarction: influence of heparin on early patency rate (LIMITS study). Liquemin in Myocardial Infarction During Thrombolysis With Saruplase. J Am Coll Cardiol, 1995; 26:365-373.

289. Tillet W.S., Garner R.L. The fibrinolytic activity of hemolytic streptococci. J. Exp. Med. 1933;58:485-5020.

290. Tissue Plasminogen Activator For Acute Ishemic Stroke. The New England Journal Of Medicine. Volume 333. Number 24. DECEMBER 14, 1995.

291. The ATLANTIS, ECASS, AND NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004; 363: 768-774.

292. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European stroke initiative recommendations for stroke management - update 2003. Cerebrovascular Disease 2003;16:311-337.

293. The GUSTO investigators (1993). "An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators". N Engl J Med 329 (10): 673-82;

294. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO lib) Angioplasty Substudy Investigators. (1997). "A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction". N Engl J Med 336 (23): 1621-8.

295. The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke. 2007;38:2127-2135.

296. The Multicentre Acute Stroke Trial - Italy (Mast-I) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Lancet. 1995 Dec 9;346(8989):1509-14.;

297. The Multicentre Acute Stroke Trial - Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1996 Jul 18;335(3):145-50;

298. The National Board of Health and Welfare: Swedish national guidelines for the management of stroke, version for health and medical personnel 2000. 2000:Article number: 2002-2102-2001.

299. Thirumalai SS, Shubin RA. Successful treatment for stroke in a child using recombinant tissue plasminogen activator. J Child Neurol. 2000; 15:558.

300. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The Multicentre Acute Stroke Trial - Europe Study Group. N Engl J Med. 1996 Jul 18;335(3):145-50.

301. Tomsick T, Brott T, Barsan W, Broderick J, Haley C, Spilker J: Thrombus localization with emergency cerebral CT. AJNR Am Neuroradiol 1992;13:257-263.

302. Tomsick T, Brott T, Barsan W, Broderick J, Haley EC, Spilker J, Khoury J: Prognostic value of the hyperdense middle cerebral artery sign and stroke scale score before ultraearly thrombolytic therapy. AJNR Am J Neuroradiol 1996;17:79-85.

303. Topol EJ, Morriss DC, Smalling RW, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of a new form of intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator (Activase®) in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1987; 9:1205-13.

304. Trourillas P, von Kummer R. Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke. Stroke. 2006;37:556-561.

305. Tsurutani T, Orita T, Kitahara T. Thrombolytic therapy by pro-Urokinase combined with tissue plasminogen activator in an acute internal carotid occlusion. J Clin Neurosci. 1998 Jul;5(3):329-31.

306. Varlamova T, Popova N, Surkov E, Krassinov S. Canad J Cardiol 1997; 13 (Suppl. B): Abstr 377.

307. Van Hinsberg V.W.M. Regulation of the synthesis and secretion of plasminogen activators by endothelial cells. Heamostasis, 1988, 18, 307327.

308. van Oostenbrugge RJ, Hupperts RM, Lodder J: Thrombolysis for acute stroke with special emphasis on the very old: Experience from a single dutch centre. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:375-377.

309. Vermeer F, Bosl I, Meyer J, Bar F, Charbonnier B, Windeler J, Barth

H. Saruplase is a safe and effective thrombolytic agent; observations in

I,698 patients: results of the PASS study. Practical Applications of Saruplase Study. J Thromb Thrombolysis. 1999 Aug;8(2): 143-50.

310. Von Kummer R, Holle R, Gizyska U, Hofmann E, Jansen O, Petersen D, Schumacher M, Sartor K: Interobserver agreement in assessing early CT

signs of middle cerebral artery infarction. AJNR AM J Neuroradiol 1996;17:1743-1748.

311. Von Kummer R, Meyding-Lamade U, Forsting M, Rosin L, Rieke K, Hacke W, Sartor K: Sensitivity and prognostic value of early CT in occlusion of middle cerebral artery trunk. AJNR Am J Neuroradiol 1994;15:9-15.

312. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG, Kaste M, Kuelkens S, Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren G; SITS-MOST investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet. 2007 Jan 27;369(9558):275-82

313. Wahlgren Nils, Ahmed Niaz, Eriksson Niclas, Aichner Franz, Bluhmki Erich, Da'valos, Antoni Erila Terttu et al for the SITS-MOST Investigators. Multivariable Analysis of Outcome Predictors and Adjustment of Main Outcome Results to Baseline Data Profile in Randomized Controlled Trials Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring STudy (SITS-MOST). Stroke. 2008;39:3316-3322.

314. Wang Y.F, Tsirka S.E., Strickland S., Steig P.E., Soriano S.G., Lipton S.A. TPA increases neuronal damage after focal cerebral ischemia in wild type and TPA-deficient mice. Nature Med. 1998;4:228-231.

315. Wardlaw Joanna M., Murray Veronica, Berge Eivind and del Zoppo Gregory J. Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke, Stroke 2010;41;e445-e446.

316. Wiley J. Stroke Unit Trialists' Collaboration: Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD000197.

388

317. Wijngaards G, Rijken DC, van Wezel AL, Groeneveld E, van der Velden CA. Characterization and fibrin-binding properties of different molecular forms of pro-urokinase from a monkey kidney cell culture. ThrombRes. 1986;42:749-760;

318. Wein TH, Staub L, Feiberg R, Hickenbottom SL, Chan W, Grotta JC, Demchuk AM, Groff J, Bartholomew LK, Morgenstern LB: Activation of emergency medical services for acute stroke in a nonurban population: The t.L.L. Temple foundation stroke project. Stroke 2000;31:1925-1928.

319. Wester P., Rädberg J., Lundgren B., Peltonen M. Factors Associated With Delayed Admission to Hospital and In-Hospital Delays in Acute Stroke and TIA. Stroke. 1999;30:40-48.

320. Whisnant J.P. Cerebral vascular diseases: Third princeton conference on cerebrovascular diseases. Grune & Stratton. 1961:156-157.

321. Wojner-Alexandrov AW, Alexandrov AV, Rodriguez D, Persse D, Grotta JC: Houston paramedic and emergency stroke treatment and outcomes study (hopsto). Stroke 2005;36:1512-1518.

322. Wnendt S, Janocha E, Schneider J, Steffens GJ. Construction and structure-activity relationships of chimeric prourokinase derivatives with intrinsic thrombin-inhibitory potential. Protein Eng. 1996 Feb;9(2):213-23.

323. Yasaka M, Chambers BR, Davis SM, Donnan GA. Streptokinase in acute stroke: effect on reperfusion and recanalization. Australian Streptokinase Trial Study Group. Neurology. 1998 Mar;50(3):626-32.

324. Yolanda B, Joan M.-F., Dolores Cocho et al. Influence of Antiplatelet Pre-Treatment on the Risk of Symptomatic Intracranial Haemorrhage after Intravenous Thrombolysis. Cerebrovascular Disease. 2008;26:126-133.

325. Yu R, San Jose M, Manzanilla B, Oris M, Gan R: Sources and reasons for delays in the care of acute stroke patients. J Neurol Sei 2002;199:49-54.

326. Zeumer H, Hacke W, Ringelstein EB: Local intraarterial thrombolysis in vertebrobasilar thromboembolic disease. Am J Neuroradiol 1983;4:401-404;

327. Zeumer H: Survey of progress: Vascular recanalizing techniques in interventional neuroradiology. J Neurol 1985;231:287-294.

328. Zeumer H., Freitag H.-J., ZaneUa F., Thie A., and Arning C. Local intra-arterial fibrinolytic therapy in patients with stroke: urokinase versus recombinant tissue plasminogen activator (r-TPA) Neuroradiology (1993) 35:15%162.

329. Zorzon M, Mase G, Pozzi-Mucelli F, Biasutti E, Antonutti L, IonaL, Cazzato G: Increased density in the middle cerebral artery by nonenhanced computed tomography: Prognostic value in acute cerebral infarction. Eur Neurol 1993;33:256-259.