"Клиническая значимость определения концентрации KIM-1 (kidney injury molecule 1) в моче при почечноклеточном раке" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Канукоев Кантемир Юрьевич

• Канукоев Кантемир Юрьевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Канукоев Кантемир Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МОЛЕКУЛА ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК К1М-1 - ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ МАРКЕР ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

1.1 Опухолеассоциированные маркеры ПКР

1.2 К1М-1 - молекула повреждения почек

1.2.1 Структура молекулы ШЫ-1

1.2.2 ЫЫ-1 при вирусных инфекциях

1.2.3 ЫЫ-1 и иммунные реакции

1.2.4 ЫЫ-1 при острых и хронических заболеваниях почек

1.2.5 ЫЫ-1 при почечноклеточном раке

1.2.6 ЫЫ-1 при злокачественных опухолях других локализаций

1.3 Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика больных почечно-клеточным раком

2.2 Характеристика других групп больных, включенных в исследование

2.3 Характеристика условно здоровых лиц, включенных в исследование .... 46 2.4. Дизайн исследования

2.5 Лабораторные исследования

2.6 Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Уровень К1М-1 в моче условно здоровых лиц и больных ПКР

3.2 Целесообразность нормирования уровня иЫМ-1 на концентрацию креатинина в моче

3.2.1 Уровни uKIM-1, креатинина и uKIM-1/Cr у здоровых лиц

3.2.2 Уровни uKIM-1, креатинина и uKIM-1/Cr у больных ПКР

3.3 Уровень иЫМ-1/Сг у больных ПКР в зависимости от распространенности опухолевого процесса

3.4 Уровень иЫМ-1/Сг и скорость клубочковой фильтрации у больных ПКР

3.5 Уровень иЫМ-1/Сг у больных ПКР в зависимости от гистологического типа опухоли

3.6 Уровень иЫМ-1/Сг у больных ПКР в зависимости от степени дифференцировки опухоли

3.7 Влияние хирургического вмешательства на уровень иЫМ-1/Сг

3.8 иКГМ-1/Сг у больных ПКР в ремиссии и при рецидиве заболевания

3.9 иЮМ-1/Сг при неопухолевых заболеваниях почки

3.10 иК1М-1/Сг при злокачественных новообразованиях непочечной локализации

3.11 Сравнение содержания К1М-1 в плазме крови и моче больных ПКР

3.12 ROC-анализ и выбор дискриминационного уровня иЮМ-1/Сг для диагностики ПКР

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В структуре онкологической заболеваемости населения России почечно-кле-точный рак (ПКР) составляет 3,9% всех злокачественных заболеваний, встречаясь несколько чаще у мужчин, чем у женщин (4,7% и 3,2%, соответственно). Однако по приросту заболеваемости ПКР занимает одно из ведущих мест - 19,60% за последние 10 лет [12].

Несмотря на улучшение методов диагностики и развития системы диспансеризации, частота выявления у первичных больных распространенных форм ПКР остается высокой: у 35% больных при первом обращении диагностируют Ш-1У стадии заболевания [11]. По этой причине смертность от ПКР в России также остается высокой: в 2019 году от ПКР умерло 8593 больных, что составляет 34,5% от первично выявленных [12]. Это диктует необходимость разработки новых эффективных методов ранней диагностики ПКР.

Трудность раннего выявления ПКР заключается в позднем проявлении клинических симптомов и, соответственно, в позднем обращении больных. Для ранней диагностики в настоящее время применяют лучевые методы исследования, которые пока не являются массовыми при профилактических осмотрах. Альтернативой инструментальным методам диагностики могли бы стать лабораторные методы, в частности, выявляющие в биологических жидкостях маркеры, ассоциированные с опухолевым ростом в почечной ткани.

До настоящего времени поиск маркеров, пригодных для ранней диагностики ПКР, остается актуальной и нерешенной задачей [63]. Информативный опухолеас-социированный маркер, по существующим критериям, должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью, его уровень должен коррелировать с распространенностью опухолевого процесса [57]. Предпочтительно, чтобы такой маркер можно было использовать при мониторинге больных на этапах комбинированного лечения, а также в ремиссии - для доклинического выявления рецидивов заболевания. За последние два десятилетия в качестве потенциальных маркеров при ПКР исследовались как традиционные опухолевые маркеры (Ти М2-РК, SCC, СА

125, РЭА, VEGF), так и новые молекулы (NNMT, a-пластин, miR-210, miR-1233) [2, 9, 63, 77, 159, 170, 240], однако они имеют либо низкую диагностическую чувствительность, либо недостаточно изучены.

Сравнительно недавно в число маркеров-кандидатов вошел новый объект исследований - KIM-1 (kidney injury molecule 1, молекула повреждения паренхимы почки 1). KIM-1 принадлежит к семейству белков TIM (Т-се11 Immunoglobulin domen and Mucin domen), вовлеченных в разнообразные физиологические и патологические процессы [95]. В норме KIM-1 продуцируется эпителием проксимальных отделов нефрона, при этом экспрессия KIM-1 в ткани почки в десятки раз превышает таковую в большинстве органов и тканей [64]. Клетки проксимальных канальцев почки отвечают увеличением экспрессии KIM-1 при ишемии, гипоксии и токсическом воздействии, что связывают с адаптивным ответом почечного эпителия на повреждение и последующей активацией процессов репарации [96, 97, 128, 238].

Считается, что KIM-1 обладает свойствами идеального маркера повреждения эпителия проксимальных почечных канальцев [28]. По данным клинических исследований, повышение содержания KIM-1 в моче и крови коррелирует с развитием острого ишемического, токсического и септического повреждения почек, а также сопровождает ряд хронических почечных заболеваний [78, 151, 172, 183, 192, 211, 232].

Повышенная экспрессия KIM-1 в ткани ПКР и повышенный уровень KIM-1 в моче больных ПКР впервые показаны в работе Han W. K. и соавт. [82], и впоследствии эти наблюдения подтверждены исследованиями других авторов [43, 130, 148, 152, 237]. При светлоклеточной карциноме почки - наиболее часто встречающемся гистологическом варианте ПКР, повышение концентрации KIM-1 в моче или плазме крови коррелирует со стадией заболевания, размером и степенью диффе-ренцировки опухоли [5, 148, 152]. Предполагают, что повышенная экспрессия KIM-1 в клетках эпителия почки и опосредованные KIM-1 провоспалительные и иммунные эффекты могут способствовать опухолевой прогрессии [30, 55, 203]. По данным многоцентрового проспективного когортного исследования EPIC

(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), повышение уровня KIM-1 в плазме крови при отсутствии специфической симптоматики ассоциировано с риском заболевания ПКР [185].

Определение опухолевых маркеров в моче, как неинвазивный тест, обладает несомненным преимуществом, по сравнению с исследованием образцов крови. Однако, на сегодняшний день, публикации, посвященные изучению содержания KIM-1 в моче больных ПКР, в целом немногочисленны, а представленные в работах данные о корреляции между уровнем KIM-1 и клинико-морфологическими особенностями заболевания часто противоречивы. Все это означает необходимость дальнейших исследований, которые позволят объективно оценить клиническую значимость KIM-1 при злокачественных новообразованиях почки и смогут стать основанием для использования KIM-1 как опухолеассоциированного маркера в клинической практике.

Сказанное выше определило цель и задачи настоящей работы.

Цель работы - оценка клинической значимости уровня KIM-1 в моче для уточняющей диагностики и мониторинга больных при почечно-клеточном раке.

Задачи

1. Исследовать содержание KIM-1 в моче (uKIM-1) у больных ПКР и у здоровых лиц и сопоставить его уровни с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса.

2. Оценить целесообразность нормирования концентрации uKIM-1 на содержание креатинина в моче.

3. Проанализировать динамику уровня uKIM-1 у больных ПКР после операции в зависимости от объема хирургического вмешательства, в ремиссии и при доказанном рецидиве заболевания.

4. Провести сравнительное исследование концентрации uKIM-1 при ПКР и при неопухолевых заболеваниях почек.

5. Исследовать uKIM-1 у больных со злокачественными новообразованиями непочечной локализации.

6. Обосновать выбор дискриминационного уровня иК1М-1 и оценить специфичность и чувствительность теста для целей уточняющей диагностики ПКР и мониторинга больных.

Научная новизна

Проведено систематическое клинико-лабораторное исследование иЮМ-1 как потенциального маркера, ассоциированного с ПКР. Доказана целесообразность нормирования концентрации иК1М-1 на концентрацию креатинина мочи для адекватного суждения об его уровнях у больных ПКР.

Впервые в рамках одного исследования, в ходе прямого сравнения уровней иЮМ-1/Сг при ПКР, остром пиелонефрите и мочекаменной болезни подтверждено, что повышение уровня ЫМ-1 в моче не специфично для злокачественного поражения почек. Установлено парадоксальное увеличение содержания ЫМ-1 в моче при злокачественных опухолях непочечной локализации и продемонстрировано, что основным источником иЫМ-1/Сг в этих случаях, в отличие ПКР, не является опухолевая ткань.

Показано, что у больных ПКР, перенесших радикальное хирургическое лечение, повышенный уровень иЫМ-1/Сг коррелирует с наличием рецидива заболевания, а клинически подтвержденная ремиссия сопровождается достоверным снижением уровня иЫ1М-1 до величин, соответствующих показателю в норме, что открывает перспективы использования этого маркера для мониторинга больных ПКР.

Практическая значимость

В настоящем исследовании показано, что определение содержания Ы1М-1 в моче целесообразно в рамках решения следующих задач:

- для уточняющей диагностики ПКР в сложных случаях при наличии «плюс-ткани» в почке; диагностической значимостью при этом обладают уровень иЫМ-1/Сг, превышающий максимальное значение у здоровых лиц - 3,4 нг/мг Цсг;

- для мониторинга больных ПКР после радикального хирургического вмешательства с целью доклинического выявления рецидива заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень KIM-1 в моче у больных ПКР, нормированный на концентрацию креатинина мочи (uKIM-1/Сг), обладает всеми базовыми свойствами опухолеассо-циированного маркера.

2. Оценку уровня uKIM-1/Сг целесообразно использовать для уточняющей диагностики ПКР (дискриминационный уровень 3,4 нг/мг UCr) как дополнительный фактор при выборе объема оперативного вмешательства (дискриминационный уровень 1,41 нг/мг UCr) и для мониторинга больных ПКР после радикальной хирургической операции с целью доклинического выявления рецидивов заболевания.

3. 3. Согласно данным ROC-анализа, оценка диагностической значимости uKIM-1/Сг при ПКР по характеристике AUC, превосходит таковую для широко используемых маркеров - ПСА при раке предстательной железы и СА 125 при раке яичников.

4. Неспецифическими в онкологическом аспекте причинами повышения уровня uKIM-1/Сг являются пиелонефрит и мочекаменная болезнь. Уровень uKIM-1/Сг может повышаться при злокачественных опухолях непочечной локализации, однако источником KIM-1 в этих случаях является неопухолевая ткань. Данные обстоятельства препятствуют использованию uKIM-1/Сг как опухолеассоции-рованного маркера в целях скрининга и дифференциальной диагностики.

Личное участие автора в получении результатов. Автор принимал участие в определении цели, задач исследования, формировании дизайна исследования, осуществлял сбор клинического материала для лабораторных исследований, курировал больных, принимал участие в выполнении хирургического лечения, анализировал данные клинической документации. Автором сформирована база данных, включающая сведения из истории болезни пациентов и данные лабораторных исследований, проведена статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Клиническая значимость определения концентрации KIM-1 (kidney injury molecule 1) в моче при почечноклеточном раке"»

Апробация работы

Полученные в ходе диссертационной работы результаты были доложены на конференциях:

1) Второй международный форум по онкологии и радиологии (Москва, 2327 сентября 2019 г.);

2) XIV Международный Конгресс Российского общества онкоурологов (Москва, 3-4 октября 2019 г.);

3) II съезд онкологов Московской области (онлайн-трансляция, 17 октября 2020 г.);

4) XI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (онлайн-трансля-ция, 23-25 апреля 2020 г.);

5) II Конференция онкологов Московской области (Москва, 4 июня 2021 г.)

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из которых 6 - статьи в научных и медицинских журналах, в том числе 5 публикаций - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания обследованных больных и использованных методов, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 249 источников, из них 12 публикаций отечественных авторов, 237 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 27 таблицами.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МОЛЕКУЛА ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК ХШ-1 - ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ МАРКЕР ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

Почечно-клеточный рак (ПКР) определяют как злокачественное новообразование паренхимы почки, исходящее из эпителия почечных канальцев и собирательных трубочек. По современной международной классификации ВОЗ выделяют несколько гистологических вариантов первичного спорадического ПКР, среди которых наиболее часто встречаются светлоклеточный ПКР (по разным оценкам, от 75 до 92% всех случаев карциномы почки), папиллярный ПКР (4-16%) и хромофоб-ный ПКР (2,4 -5%) [1, 101].

В структуре онкологической заболеваемости населения России ПКР составляет 3,9% всех злокачественных заболеваний, встречаясь несколько чаще у мужчин, чем у женщин (4,7% и 3,1%, соответственно). По данным 2020 г. прирост заболеваемости ПКР, по сравнению с 2010 г., составил 9,46% (стандартизованный показатель на 100 000 населения) [12]. За последние 10 лет в диагностике злокачественных новообразований почки удалось достичь смещения в сторону локализованных форм опухолевого процесса (доля случаев I и II стадии заболевания увеличилась на 9,4%) [11]. Однако все еще велико количество случаев выявления рака почки на III и IV стадиях (14,8 и 20,8% соответственно), а показатель смертности в течение года с момента установления диагноза составляет 14,1% [11]. Частота рецидива после радикального хирургического лечения местно-распространенного ПКР (местный рецидив или метастатическое прогрессирование опухолевого процесса) по данным исследований последних лет варьирует от 13% до 40% и зависит, в первую очередь, от клинико-морфологических характеристик заболевания [20, 177, 208].

Трудность раннего выявления ПКР заключается как в позднем проявлении клинических симптомов, так и в позднем обращении больных. Больные ПКР, особенно с распространенными формами опухолевого процесса, наряду с хирургическим лечением подвергаются длительной' лекарственной терапии. Комбинированное лечение требует постоянного динамического контроля его эффективности. Не

менее важным аспектом ведения больных ПКР является доклиническое выявление рецидивов болезни. В первичной диагностике ПКР, а также в процессе наблюдения за больными после радикального лечения основными являются лучевые методы [45, 171, 178]. Вместе с тем, в последние годы не прекращаются поиски высокочувствительных и специфичных биологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) в аспекте малоинвазивных и неинвазивных методов уточняющей диагностики и лабораторного сопровождения терапии и последующего мониторинга больных ПКР.

1.1 Опухолеассоциированные маркеры ПКР

Успешное использование ряда серологических маркеров для уточняющей диагностики, прогноза, мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов онкологических заболеваний (в частности, ПСА-ассоциированных маркеров, СА125, РЭА и других) закономерно привело к исследованиям «классических» белковых маркеров при ПКР.

На рубеже XX века в целях выявления информативных лабораторных показателей для уточняющей диагностики и мониторинга больных ПКР был изучен ряд серологических ОМ: РЭА СА125, СА15-3, васкуло-эндотелиальный фактор роста (ВЭФР), опухолеассоциированный ингибитор трипсина, Р-хорионический гонадо-тропин (рХГЧ), интерлейкин 6 (ИЛ-6) и др. [2, 77, 89, 100, 248].

Так, Ы. Grankvist и соавт. выявили повышенные концентрации РЭА, СА19-9, СА 125 и СА15-3 в 5,0, 50,8, 52,2 и 32,0% случаев ПКР соответственно. Однако только для СА125 обнаружена прямая зависимость уровней от стадии опухолевого процесса: чувствительность теста повышалась с 40% при I стадии до 61% при IV стадии. И именно СА125, в отличие от трех других серологических ОМ, оказался независимым фактором прогноза выживаемости больных ПКР [77].

К. Hotakainen и соавт. обнаружили исходно превосходящие дискриминационный уровень (1,2 пмоль/л) сывороточные концентрации Р-ХГЧ в 23% наблюдений ПКР при отсутствии корреляции с клинической стадией и степенью дифферен-цировки опухоли [89]. Вместе с тем было показано, что больные с уровнем Р-ХГЧ,

превышающим дискриминационный, имели больший риск прогрессирования болезни и меньшую продолжительность жизни по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями этого гормона, что позволяет рассматривать Р-ХГЧ как независимый прогностический показатель при данном заболевании [89].

В качестве потенциального маркера рассматривался метаболический серологический ОМ - опухолеассоциированная пируваткиназа типа М2 (Tu М2 РК) [214]. В работе Н. С. Сергеевой и соавт. установлена высокая (76,3%) чувствительность и приемлемая (86,2%) специфичность Tu М2 РК в отношении ПКР, а также сравнительно высокая его диагностическая чувствительность (56,3%) уже при ранних стадиях заболевания [9]. Эти данные свидетельствовали о перспективности Tu М2 РК как маркера выбора для уточняющей диагностики ПКР. Однако этот ОМ характеризовался длительным временем полувыведения (более 1 месяца) и, как следствие, очень медленным снижением уровня в динамике лечения [9, 214]. Такая особенность ОМ не позволила предложить его для мониторинга больных ПКР.

В качестве потенциального серологического ОМ для ПКР также предлагали использовать опухолеассоциированный ингибитор трипсина (TATI), повышение уровня которого выявлено у 48% пациентов с ПКР [167]. Больные с высоким уровнем TATI имели значительно более короткое время выживания, чем пациенты с концентрациями ингибитора трипсина, не превосходящими пороговое значение. Тем не менее, в дальнейшем этот белок не нашел широкого применения в клинической практике.

В последние 10 лет проводятся постоянные поиски подходящего маркера для ПКР, однако ни один из маркеров-кандидатов до сих пор не валидирован для клинического использования, что, по мнению Iafolla M. A. J. и соавт. [92], связано с тем, что большинство исследований не соответствует критериям STARD (Standarts Аэг Reporting of Diagnostic Accuracy Studies).

Основные результаты работ последнего десятилетия представлены в ряде обзоров [63, 118, 159, 170], в которых систематизированы сведения, касающиеся обсуждаемого вопроса. Ниже приведены данные о серологических маркерах ПКР, к которым сегодня привлечено наиболее пристальное внимание.

Shen I. и соавт. осуществили мета-анализ использования для целей диагностики ПКР сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ), проанализировав 29 исследований, включающих данные, полученные при обследовании 6629 больных [194]. Установлено, что повышение ЛДГ на старте лечения при всех стадиях ПКР является плохим прогностическим признаком. Сходные результаты получены для С-реактивного белка (СРБ) [138, 199] и гамма-глутамилтрансферазы [41].

В ряде работ показана целесообразность исследования провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8), факторов роста эндотелия сосудов (ВЭФР), ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНОа) для прогноза ответа на таргетную терапию, в частности, на сорафениб и пазопаниб [61, 159, 248].

J. Jacobsen и соавт. показали, что уровни цитокина ВЭФР были существенно выше в сыворотке крови больных ПКР (средний уровень 343,4 пг/мл), чем у здоровых лиц (средний уровень 103,8 пг/мл) [100]. При этом концентрации ВЭФР коррелировали со стадией заболевания и степенью дифференцировки опухоли. Также была показана ассоциация высоких уровней ВЭФР с меньшей продолжительностью жизни больных ПКР [38, 100]. В. Escudier и соавт. сообщили, что уровни ВЭФР могут служить прогностическим фактором длительности безрецидивного течения болезни и общей выживаемости больных ПКР [61]. А. J. 7игйа и соавт. на основе определения в плазме крови цитокинов ИЛ-6 и ИЛ -8, ВЭФР, фактора роста гепатоцитов и Е-селектина, разработали модель, позволяющую оценить прогноз общей выживаемости больных с распространенным ПКР [249].

В последние годы акцент поиска клинически значимых опухолеассоцииро-ванных маркеров перенесен на исследование мочи, как на биологический материал, доступный для неивазивного анализа. В частности, маркер переходноклеточного рака мочевого пузыря ЫМР-22 (ядерный матриксный протеин 22), по мнению А. Ь. Pastore и соавт., обладает характеристиками скринингового маркера для ПКР [170].

Показано, что при ПКР в моче больных повышается уровень NGAL (липока-лин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов), одного из маркеров почечной недостаточности [176]. В моче больных ПКР также выявлен высокий уровень

металломатриксных протеиназ ММП-2 и ММП-9 (Zn-содержащих эндопептидаз из семейства желатиназ), разрушающих внеклеточный матрикс [170]. Протеомный анализ методом масс-спектрометрии позволил идентифицировать в моче больных ПКР и ряд других пептидов - аквапорин (AQP1) и перилипин (PLIN2) [153], сурви-вин, LAPTM4B (ассоциированные с лизосомами трансмембранные протеины), которые, однако, слабо коррелировали с клинико-морфологическими параметрами опухолевого процесса [229].

Большой блок исследований в области поиска маркеров ПКР посвящен мета-боломному анализу мочи методом масс-спектрометрического анализа. Обоснованием этого подхода являются представления о том, что метаболиты - конечный результат взаимодействия генов с микроокружением [36]. Так, Linehan W. M. и со-авт. осуществили «метаболомный скрининг» мочи больных ПКР и нашли 15 «многообещающих» метаболитов [132]. Sato T. и соавт. выявили в моче больных ПКР 4 метаболита (L-кинуренин, l-глютамин, фруктоза-6-фосфат и бутирилкарнитин) и путем логистической регрессии составили алгоритм для диагностики ПКР [184]. Однако оказалось, что наилучшие показатели этот алгоритм дает лишь при III-IV стадиях опухолевого процесса (чувствительность - 93,1% при заданной специфичности 95%, AUC = 0,966). Oto J. и соавт. исследовали метаболический профиль мочи 23 больных ПКР и 23 здоровых лиц. Авторы изучили различия в содержании 51 метаболита и из них отобрали три наиболее перспективных: ^-крезол глюкоро-нид - для диагностики ПКР, и два метаболита-изобутирил-1-карнитин и L-пролин бетаин - для прогноза течения ПКР [ 164]. При этом метаболические изменения оказались сходными у больных ПКР разных стадий, и, кроме того, сохранялись на протяжении 3 месяцев, а у ряда больных - в течение 1 года после нефрэктомии [164], что обесценивает эти маркеры для мониторинга больных.

Wang Z. и соавт. поставили задачу найти в моче метаболические маркеры, отличающие ПКР от рака мочевого пузыря и предстательной железы [213]. Ими была сформирована панель из 6 метаболитов, пригодная для решения этой задачи (операционная характеристика ROC - AUC = 0,95). Zhang M. и соавт. установили, что при ПКР наблюдаются нарушения метаболизма лизина и фенилаланина,

отличные от таковых при доброкачественных процессах [236]. Liu X. и соавт. выявили в моче панель из 9 метаболитов, связанных с нарушениями метаболизма триптофана при ПКР [134]. Gatto F. и соавт. установили, что при ПКР изменяется профиль гликозаминогликанов, как в плазме, так и в моче [70, 71].

Множество статей подобного плана свидетельствует о том, что при ПКР происходят многочисленные нарушения метаболизма, выражающиеся как в качественных, так и в количественных изменениях метаболитов, поступающих в биологические жидкости. Однако пока ни один из метаболитов не нашел клинического применения, что во многом обусловлено их «недоизученностью» при воспалительных и доброкачественных процессах, а также при опухолях других локализаций.

В последние годы на «арену» поиска новых опухолевых маркеров «выходят» циркулирующие нуклеиновые кислоты, которые в равной мере исследуют как в плазме крови, так и в моче, в том числе, при ПКР.

Так, Bergerot P. G. и соавт. [25] и Smith C. G. и соавт. [197] предлагают определять у больных ПКР в плазме крови или моче циркулирующую опухолевую ДНК - как маркер минимальной остаточной болезни после завершения лечения и как маркер рецидива заболевания. Lasseigne B. N. и соавт. [120], Nuzzo P. V. и соавт. [163], Larsen L. K. и соавт. [119], Xin J. и соавт. [221] предлагают проводить первичную диагностику ПКР путем определения в моче аберрантно метилированной ДНК. Outeiro-Pinho G. и соавт. [166] и Michal F. и соавт. [147] считают, что успех в поисках маркеров ПКР будет связан с выявлением в моче некодирующих РНК (ncRNAs) различных классов.

Огромный блок работ посвящен исследованиям в моче пула микроРНК (miR). Oto J. и соавт. в своем обзоре описывают возможное участие miR в патогенезе ПКР [165]. Cheng G^ соавт. определяют ведущую роль miR в регуляции активности генов, и, таким образом, в регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток ПКР [37]. Благодаря систематическому анализу соответствующих публикаций авторы идентифицировали 118 miR для диагностики ПКР, 28 miR - для прогноза и 80 miR - предиктивных в отношении консервативной терапии.

Наилучшей диагностической чувствительностью при светлоклеточном ПКР, по заключению авторов, обладали miR21, miR155, miR 141, miR126 и miR221 [37].

По данным Mytsyk Y. и соавт. наиболее подходящей для диагностики всех гистологических типов ПКР является miR15а [155]. По данным Petrazza V. и соавт. [175], Li G. и соавт. [123], определение miR210-3р в моче целесообразно использовать в качестве маркера полноты локального контроля после завершения лечения, а Petгozzа V. и соавт. считают, что ее уровень в моче коррелирует и с ответом на лечение.

W. Zhang и соавт. провели сравнительную оценку сывороточных уровней эк-зосомальных микроРНК (miR-210 и miR-1233) у 82 больных светлоклеточным ПКР и 80 здоровых лиц [240]. Уровни этих miR из экзосом оказались значительно выше у больных ПКР, чем в контроле. Так, для miR-210 чувствительность составила 70% при специфичности 62,2%, а для miR-1233 - 81% и 76% соответственно.

В последние годы описан ряд принципиально новых ОМ при ПКР. Так, известно, что одним из способов ухода опухолевых клеток от противоопухолевого надзора при онкологических заболеваниях служит модификация сигнального пути PD-1/PD-L (контрольных точек иммунитета), который в физиологических условиях контролирует выраженность и длительность иммунного ответа. Показано, что опухолевые клетки способны использовать PD-1/PD-L-сигнальный путь для предотвращения активации опухолеспецифических Т-лимфоцитов, и, как следствие, уклоняться от распознавания иммунной системой [6]. Н. Е. Кушлинский и соавт. исследовали содержание растворимого лиганда рецептора контрольной точки иммунитета (sPD-Ll) в сыворотке крови 106 больных ПКР, 11 пациентов с доброкачественными опухолями почки и 37 здоровых лиц [8]. Уровень sPD-Ll в сыворотке крови был достоверно выше, чем в контроле, как у первичных больных ПКР, так и у пациентов, обследованных на фоне прогрессирования заболевания. Уровни sPD-Ll у пациентов с доброкачественными новообразованиями почки также оказались достоверно выше, чем в контроле, но ниже, чем у больных ПКР. Выявлены значимые корреляции sPD-Ll с клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса у больных ПКР. Полученные данные

свидетельствуют о том, что этот белок можно рассматривать в качестве перспективного серологического ОМ для мониторинга эффекта анти-PD-l/PD-Ll-иммунотерапии, применяемой при ПКР.

В ряде работ последних лет отражено исследование еще одного нового потенциального ОМ для ПКР - молекулы повреждения почек 1 (kidney injury molecule 1, KIM-1), анализу результатов которых и посвящена следующая глава.

1.2 KIM-1 - молекула повреждения почек 1

Впервые KIM-1 описан в 1996 г. в работах Kaplan G. и соавт. [105] как муци-ноподобный мембранный гликопротеин I типа, гомологичный белкам семейства иммуноглобулинов, который обеспечивал проникновение в культивируемые клетки почки зеленой африканской мартышки вируса гепатита А. Это стало основанием присвоить данному гликопротеину, а также кодирующему его гену, наименование «hepatitis A virus cellular receptor 1» (HAVcr-1). Последовательность ДНК, гомологичная havcr-1, была обнаружена в геноме человека [105].

В 1998 г. I^imum T. и соавт. [96] в ходе изучения пост-ишемической репарации почечного эпителия у крыс идентифицировали ген, высокая экспрессия которого была характерна для клеток эпителия поврежденных проксимальных почечных канальцев. Ген получил название «kidney injury molecule 1» (KIM-1) и оказался полным гомологом HAVcr-1 [96].

В 2001 г. McIntire J. J. и соавт. [143] обнаружили в геноме линии мышей, устойчивых к развитию астматической реакции, кластер, контролирующий гиперреактивность респираторного эпителия (T-cell and Airway Phenotype Regulator, Tapr). Группа генов, входящих в данный кластер, была выделена в отдельное семейство, названное по структурному сходству кодируемых ими белков «T-cell Immunoglobulin domen Mucin domen family» (TIM). Один из генов этого семейства, Timl, оказался близким гомологом Kiml у крыс и HAVcr-1 у человека и приматов [143]. В последующем у мышей было идентифицировано восемь белков-членов семейства TIM (TIM-1/-8), у крыс - шесть белков (TIM-1/- 6), у человека три белка -TIM-1 (KIM-1), TIM-3 и TIM-4 [146]. В настоящее время в биоинформационных

базах ген HA Vcr-1 носит историческое наименование, а в публикациях его продукт сохраняет название, общепринятое в соответствующей области исследования -HAVcr-1, KIM-1 или TIM-1 (CD365).

Гликопротеины семейства TIM преимущественно экспрессируются на клетках иммунной системы и вовлечены в разнообразные физиологические и патологические процессы, связанные с регуляцией иммунных реакций [112]. KIM-1, в отличие от других членов своего семейства, представлен не только на лимфоцитах, но и на некоторых типах эпителиальных клеток, что определяет разнообразные проявления его функциональной активности.

1.2.1 Структура молекулы KIM-1

В геноме человека HAVcr-1 (Gene ID: 26762) расположен на длинном плече 5-й хромосомы в локусе 5q33.3. Полипептидная цепочка структурных вариантов KIM-1 может содержать от 334 до 401 аминокислот, а ее молекулярный вес - составлять от 36 до 44 kDa [22].

При встраивании KIM-1 в поверхностную мембрану клетки формируется внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический домены молекулы [113]. Внеклеточный домен KIM-1 состоит из трех структурно разных частей и включает в себя: глобулярный IgV-домен, муциноподобную последовательность и короткий пептидный сегмент, который располагается непосредственно у мембраны. Молекулярная масса зрелой, полностью гликозилированной молекулы KIM-1 может достигать 104 кДа.

IgV-домен KIM-1, наиболее консервативная часть молекулы, обладает способностью связывать различные функциональные лиганды: окисленные липопро-теины низкой плотности [94], конъюгированный билирубин крови [40], Р-селектин - белок, который стимулирует прикрепление лейкоцитов к эндотелию в зоне острого воспаления [16], другие мембранные гликопротеины семейства TIM -TIM-3 и TIM-4 [81, 87], а также IgV-домен KIM-1, располагающийся на других клетках, с образованием гомодимеров [215].

Ключевой особенностью структуры IgV-домена KIM-1, равно как и некоторых других представителей семейства TIM (TIM-3 и TIM-4), является наличие глубокого гидрофобного «кармана», способного связывать фосфатидилсерин (ФС) -сигнальный фосфолипид, входящий в состав клеточных мембран (metal-ion-dependent ligand binding site, MILIBS) [68]. ФС обычно локализуется на внутреннем слое плазматической мембраны клеток. В стрессовых условиях, приводящих к индукции апоптоза, ФС перемещается на внешнюю сторону плазмалеммы, экспонируется на поверхности клеток и служит сигналом для поглощения погибающих клеток и их фрагментов макрофагами и клетками эпителия [79]. Считается, что благодаря способности взаимодействовать с ФС, KIM-1 в клетках эпителия может выполнять функцию scavenger-рецептора («рецептора-уборщика»), опосредуя in situ элиминацию клеточного дебриса при повреждении ткани [48].

Высоко гликозилированный муциноподобный домен, самая массивная часть KIM-1, содержит тандемные повторы аминокислот и сайты О-гликозилирования. Для него не описано специфических функциональных свойств, но считается, что организация этого сегмента молекулы критически важна для взаимодействия KIM-1 с лигандами и адекватного ответа клетки на это взаимодействие [104, 112]. Муциноподобный домен KIM-1 в наибольшей степени подвержен вариациям первичной структуры вследствие генетического полиморфизма, но особенно высокая генетическая вариабельность данной части молекулы характерна только для приматов. Предполагают, что это может быть следствием расхождения механизмов адаптации к вирусным инфекциям и аллергическим реакциям в процессе эволюции млекопитающих [156].

Короткий пептидный сегмент, который располагается непосредственно у мембраны, содержит потенциальные сайты N-гликозилирования и участки, чувствительные к действию металлопротеиназ. Его расщепление приводит к сбрасыванию внеклеточного домена KIM-1 с поверхностной мембраны, в результате чего образуется свободная форма KIM-1 с молекулярной массой около 90 кДа, которая экскретируется с мочой [22].

Цитоплазматический домен представляет собой короткий полипептид, строение и функциональная активность которого может отличаться в разных структурных вариантах KIM-1 [22]. Вариант KIM-1b, который преимущественно представлен в эпителии почек и лимфоцитах, содержит тирозиновый остаток в составе консервативной последовательности, способной к фосфорилированию. Считается, что это определяет возможность участия KIM-1 в передаче внутриклеточных сигналов посредством активации протеинкиназ [22, 104]. Вариант KIM-1a, который преимущественно экспрессируется в ткани печени, не содержит этого участка.

1.2.2 KIM-1 при вирусных инфекциях

Гликопротеины TIM-1 способны опосредовать проникновение в клетки-мишени вирусов гепатита А и С, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса Эбола, вируса денге, вируса Марбург, вируса японского энцефалита и др. [62]. Считается, что оболочечные и псевдо-оболочечные вирусы используют для входа в клетку способность IgV-домена белков семейства TIM связывать ФС, который входит в состав вирусной оболочки. Взаимодействие ФС вирусной оболочки с молекулами TIM способствует прикреплению вирионов к поверхности клетки-мишени и облегчает их интернализацию [62].

Непосредственная роль KIM-1 в патогенезе вирусных заболеваний подтверждается тем, что некоторые его полиморфизмы ассоциированы с подверженностью или, напротив, невосприимчивостью к инфекции ВИЧ [26, 193], филовирусами [114], возбудителями вирусного гепатита [108, 217]. В то же время, роль KIM-1 в развитии, например, инфекции ВИЧ, неоднозначна: с одной стороны, экспрессия KIM-1 усиливает интернализацию вируса, однако, с другой стороны, тот же KIM-1 блокирует высвобождение частиц вируса из клетки, связывая и аккумулируя вирусные агломераты у клеточной поверхности, то есть превращает клетку в своеобразную «ловушку» для вируса [124].

1.2.3 KIM-1 и иммунные реакции

Мембранные гликопротеины, входящие в семейство TIM, выполняют роль кофакторов в регуляции активности клеток иммунной системы, опосредуя как стимулирующие, так и супрессивные иммунные эффекты [200]. Характер иммунных реакций, в которых участвует TIM-1, зависит от несущих его клеток, взаимодействующих c ним лигандов и их концентрации, клеточного микроокружения и фазы развития иммунного ответа [104, 146, 219].

TIM-1 вовлечен в регуляцию реакций Т-клеточного иммунитета, определяя дифференцировку и клональную экспансию Т-хелперов (Th-лимфоцитов) [21, 179]. Взаимодействуя с Р-селектином, TIM-1 способен участвовать в процессах адгезии и перемещения лейкоцитов в процессе развития реакций воспаления [16]. В то же время, действуя как рецептор ФС, TIM-1 способствует фагоцитозу апоптотических клеток макрофагами, что сдерживает аутоиммунные реакции [110], а также активирует инвариантные NKT-клетки [121].

Показано, что TIM-1 участвует в формировании TCR-комплекса - функциональной группы белков на поверхности Т-лимфоцитов, которая отвечает за распознавание антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовмести-мости. Тем самым, TIM-1 играет роль кофактора во взаимодействии иммунных клеток [27]. В Т-лимфоцитах TIM-1 непосредственно взаимодействует с белком р85 - регуляторной субъединицей фосфатидилинозитол-3-киназы, что определяет его участие в активации PI3K/AKT сигнального пути [46].

Необходимо отметить, что большинство сведений о функциональной активности TIM-1 в регуляции иммунных реакций получены в исследованиях на животных (мышах), что в определенной степени осложняет понимание функции этого гликопротеида у человека. Функция TIM-1 у грызунов и приматов может существенно отличаться [27].

Роль TIM-1 в регуляции иммунных реакций у человека косвенно подтверждается тем, что генетические полиморфизмы TIM-1 в некоторых этнических популяциях ассоциированы с подверженностью заболеванию астмой [145, 196, 220, 223] и системной красной волчанкой [233], коррелируют с интенсивностью

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Канукоев Кантемир Юрьевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Б. Я. Особенности диагностики и лечения рака почки в России: предварительные результаты многоцентрового кооперированного исследования / Б. Я. Алексеев, Ю. В. Анжиганова, А. В. Лыков [и др.] // Он-коурология. - 2012. - № 3. - С. 24-30

2. Баныра, О. Б. Маркеры опухолевого роста в диагностике рака почки / О. Б. Баныра, А. А. Строй, А. В. Шуляк // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. - № 4. - С. 72-78

3. Бровко, М. Ю. Значение определения экскреции с мочой молекулы повреждения почек (К1М-1) в оценке активности и прогноза течения хронического гломерулонефрита / М. Ю. Бровко, А. А. Пулин, Т. Ю. Кустова [и др.]. - DOI 10.17116ЛегагкК201688651-57 // Терапевтический архив. - 2016. -Т. 88, № 6. - С. 51-57.

4. Буланов, Н. М. Молекулы повреждения почечной ткани (ЫМ-1, МСР-1) и коллаген IV типа в оценке активности ассоциированного с анти-нейтрофильными цитоплазматическими антителами гломерулонефрита / Н. М. Буланов, А. Г. Серова, Е. И. Кузнецова [и др.] // Терапевтический Архив. - 2017. - Т. 89, № 6. - С. 48-55.

5. Герштейн, Е. С. Клиническое значение молекулы повреждения почек К1М-1 в плазме крови больных почечно-клеточным раком / Е. С. Гер-штейн, Д. С. Набережнов, А. А. Алферов [и др.] // Онкоурология. -2020. - Т. 16, № 4. - С. 39-47.

6. Ключагина, Ю. И. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей / Ю. И. Ключагина, З. А. Соколова, М.А. Барышникова. - DOI 10.15690/опоо.у4И.1684 // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, № 1. - С. 49-55.

7. Кузьмин, О. Б. Хроническая болезнь почек: механизмы развития и про-грессирования гипоксического гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза / О. Б. Кузьмин // Нефрология. - 2015. - Т. 19, № 4. - С. 9-16.

8. Кушлинский, Н. Е. Растворимый лиганд рецептора контрольной точки иммунитета (spd-ll) в сыворотке крови при почечно-клеточном раке / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн, А. А. Морозов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166, № 9. - С. 325-329.

9. Сергеева, Н. С. Исследование нового метаболического опухолевого маркера Tu M2-PK при раке почки / Н. С. Сергеева, И. Г. Русаков, Н. В. Маршу-тина [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2005. - № 3. - С. 30-32.

10. Скорость клубочковой фильтрации. Онлайн калькулятор. - URL: https://medsoftpro.ru/index.php7Itemid =184 (дата обращения 01.02.2022). -Текст : электронный.

11. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 239 с.

12. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинскогго, А. О. Шахзадовой. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 236 с.

13. Akdeniz, D. Is kidney injury molecule 1 a valuable tool for the rarly diagnosis of contrast-induced nephropathy? / D. Akdeniz, H.T., Celik F. Kazanci [et al.]. - DOI 10.1097/JIM.0000000000000243 // J. Investig. Med. - 2015. - № 63 (8). - P. 930-934.

14. Alderson, H. V. The associations of blood kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin with progression from CKD to ESRD / H. V. Alderson, J. P. Ritchie, S. Pagano [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2016. - № 11 (12). - P. 2141-2149.

15. Andrianova, N. V. Kidney cells regeneration: Dedifferentiation of tubular epithelium, resident stem cells and possible niches for renal progenitors / N. V. Andrianova, M. I. Buyan, L. D. Zorova [et al.]. - pii: E6326. - DOI 10.3390/ijms20246326 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - № 20 (24).

16. Angiari, S. Regulation of T cell trafficking by the T cell immunoglobulin and mucin domain 1 glycoprotein / S. Angiari, G. Constantin. - DOI 10.1016/ j.molmed.2014.10.003 // Trends Mol. Med. - 2014. - № 20 (12). - P. 675-684.

17. Antoine, D. J. Circulating kidney injury molecule 1 predicts prognosis and poor outcome in patients with acetaminophen-induced liver injury / D. J. Antoine, V. S. Sabbisetti, B. Francis [et al.]. - DOI 10.1002/hep.27857 // Hepatology.

- 2015. - № 62 (2). - P. 591-599.

18. Antonelli, A. Renal function impairment below safety limits correlates with cancer-specific mortality in localized renal cell carcinoma: Results from a single-center study / A. Antonelli, C. Palumbo, M. Sandri [et al.]. - DOI 10.1016/ j.clgc.2019.12.005 // Clin. Genitourin. Cancer. - 2020. - № 18 (4). - P. e360-e367.

19. Aravena, O. TIM-1 defines a human regulatory B cell population that is altered in frequency and function in systemic sclerosis patients / O. Aravena, A. Ferrier, M. Menon [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-016-1213-9 // Arthritis. Res. Ther. - 2017. - № 19 (1). - P. 8.

20. Baboudjian, M. Predictive factors of recurrence after surgery in patients with non-metastatic renal cell carcinoma with venous tumor thrombus (UroCCR-56 Study) / M. Baboudjian, B. Gondran-Tellier, Z. Khene [et al.]. - DOI 10.1007/s00345-021-03640-6 // World J. Urol. - 2021 Mar 25.

21. Baghdadi, M. Blocking monoclonal antibodies of TIM proteins as or-chestrators of anti-tumor immune response / M. Baghdadi, S. Takeuchi, H. Wada, K. Seino // MAbs. - 2014. - № 6(5). - P. 1124-1132.

22. Bailly, V. Shedding of kidney injury molecule-1, a putative adhesion protein involved in renal regeneration / V. Bailly, Z. Zhang, W. Meier [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - № 277 (42). - P. 39739-39748.

23. Balasubramanian, S. Orphan nuclear receptor Nur77 promotes acute kidney injury and renal epithelial apoptosis / S. Balasubramanian, M. Jansen, M. T. Valerius [et al.]. - DOI 10.1681/ASN.2011070646 // J. Am. Soc. Nephrol.

- 2012. - № 23. - P. 674-686.

24. Bank, J. R. Kidney injury molecule-1 staining in renal allograft biopsies 10 days after transplantation is inversely correlated with functioning proximal tubular epithelial cells / J. R. Bank, P. van der Pol, D. Vreeken [et al.]. - DOI 10.1093/ndt/gfx286 // Nephrol. Dial. Transplant. - 2017. - № 32 (12). - P. 21322141.

25. Bergerot, P. G. The role of circulating tumor DNA in renal cell carcinoma / P. G. Bergerot, A. W. Hahn, C. D. Bergerot [et al.]. - DOI 10.1007/s11864-018-0530-4 // Curr. Treat. Options Oncol. - 2018. - № 19 (2). - P. 10.

26. Biasin, M. A 6-amino acid insertion/deletion polymorphism in the mucin domain of TIM-1 confers protections against HIV-1 infection / M. Biasin, M. Si-roni, I. Saulle [et al.]. - DOI 10.1016/j.micinf.2016.09.005 // Microbes Infect. -2017. - № 19 (1). - P. 69-74.

27. Binne, L. L. Human TIM-1 associates with the TCR complex and up-regulates T cell activation signals / L. L. Binne, M. L. Scott, P. D. Rennert. - DOI 10.4049/ jimmunol.178.7.4342 // J. Immunol. - 2007. - № 178 (7). - P. 43424350.

28. Bonventre, J. V. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a urinary biomarker and much more / J. V. Bonventre // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - № 24 (11). - P. 3265-3268.

29. Brewin, A. Role of urinary biomarkers for diagnosis and prognosis of kidney stone disease / A. Brewin, S. Sriprasad, B. K. Somani. - DOI 10.1097/MQU. 0000000000000856 // Curr. Opin. Urol. - 2021. - № 31 (2). - P. 71-79.

30. Brooks, C. R. KIM-1-/TIM-1-mediated phagocytosis links ATG5-/ULK1-dependent clearance of apoptotic cells to antigen presentation / C. R. Brooks, M. Y. Yeung, Y. S. Brooks [et al.]. - DOI 10.15252/embj.201489838 // EMBO J. - 2015. - № 34 (19). - P. 2441-2464.

31. Castillo-Rodriguez, E. Kidney injury marker 1 and neutrophil gelati-nase-associated lipocalin in chronic kidney disease / E. Castillo-Rodriguez, R.

Fernandez-Prado, C. Martin-Cleary [et al.]. - DOI 10.1159/000447649 // Nephron. - 2017. - № 136 (4). - P. 263-267.

32. Chawla, L. S. Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes / L. S. Chawla, P. W. Eggers, R. A. Star, P. L. Kimmel. - DOI 10.1056/NEJMra1214243 // N. Engl. J. Med. - 2014. - № 371 (1). - P. 58-66.

33. Chazot, R. Diagnostic challenges of kidney diseases in HIV-infected patients / R. Chazot, E. Botelho-Nevers, A. Frésard [et al.]. - DOI 10.1080/ 14787210.2017.1379395 // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. - 2017. - № 15 (10). - P. 903-915.

34. Chen, Q. CD19(+) CD24(hi) CD38(hi) B cell dysfunction in primary biliary cholangitis / Q. Chen, L. Lai, X. Chi [et al.]. - DOI 10.1155/2020/3019378 // Mediators Inflamm. - 2020. - № 2020. - P. 3019378.

35. Chen, R. Evaluating the use of KIM-1 in drug development and research following FDA qualification / R. Chen, S. Sanyal, A. Thompson [et al.]. - DOI 10.1002/cpt.1093 // Clin. Pharmacol. Ther. - 2018. - № 104 (6). - P. 1175-1181.

36. Chen, Y. Y. Metabolomics in renal cell carcinoma: From biomarker identification to pathomechanism insights / Y. Y. Chen, H. H. Hu, Y. N. Wang [et al.]. - DOI 10.1016/j.abb.2020.108623 // Arch. Biochem. Biophys. - 2020. -№ 695. - P. 108623.

37. Cheng, G. Systematic analysis of microRNA biomarkers for diagnosis, prognosis, and therapy in patients with clear Cell renal cell carcinoma / G. Cheng, M. Li, X. Ma [et al.]. - DOI 10.3389/fonc.2020.543817 // Front Oncol. - 2020. -№ 10. - P. 543817.

38. Chu, C. Correlation of VEGF and EGFR in peripheral blood with clinical stage and pathological grade of renal cell carcinoma and analysis of prognosis / C. Chu, C. Lu, Z. Zhang [et al.] // J. BUON. - 2018. - № 23 (4). - P. 1097-1102.

39. Coca, S. G. First post-operative urinary kidney injury biomarkers and association with the duration of AKI in the TRIBE-AKI cohort / S. G. Coca, G. N. Nadkarni, A. X. Garg [et al.] // PLoS One. - 2016. - № 11 (8). - P. e0161098.

40. Corral-Jara, K. F. Conjugated bilirubin differentially regulates CD4+ T effector cells and T regulatory cell function through outside-in and inside-out mechanisms: The effects of HAV cell surface receptor and intracellular signaling / K. F. Corral-Jara, J. L. Trujillo-Ochoa, M. Realpe [et al.]. - DOI 10.1155/2016/1759027 // Mediators Inflamm. - 2016. - № 2016. - P. 1759027.

41. Corti, A. Gamma-glutamyltransferase of cancer cells at the crossroads of tumor progression, drug resistance and drug targeting / A. Corti, M. Franzini, A. Paolicchi, A. Pompella // Anticancer Research. - 2010. - № 30 (4). - P. 11691181.

42. Cruz-Solbes, A. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) and endothelial to mesenchymal transition (EndMT): Role and implications in kidney fibrosis / A. Cruz-Solbes, K. Youker. - DOI 10.1007/978-3-319-51436-9_13 // Results Probl. Cell Differ. - 2017. - № 60. - P. 345-372.

43. Cuadros, T. Hepatitis A virus cellular receptor 1/kidney injury molecule-1 is a susceptibility gene for clear cell renal cell carcinoma and hepatitis A virus cellular receptor/kidney injury molecule-1 ectodomain shedding a predictive bi-omarker of tumour progression / T. Cuadros, E. Trilla, M. R. Vila [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejca.2012.12.020 // Eur. J. Cancer. - 2013. - № 49 (8). - P. 2034-2047.

44. Cuadros, T. HAVCR/KIM-1 activates the IL-6/STAT-3 pathway in clear cell renal cell carcinoma and determines tumor progression and patient outcome / T. Cuadros, E. Trilla, E. Sarro [et al.] - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-13-1671 // Cancer Res. - 2014. - № 74 (5). - P. 1416-1428.

45. Dabestani, S. Intensive Imaging-based Follow-up of Surgically Treated Localised Renal Cell Carcinoma Does Not Improve Post-recurrence Survival: Results from a European Multicentre Database (RECUR) / S. Dabestani, C. Beisland, G. D. Stewart [et al.]. - DOI 10.1016/j.eururo.2018.10.007 // Eur. Urol. -2019. - № 75 (2). - P. 261-264.

46. de Souza, A. J. T cell Ig and mucin domain-1-mediated T cell activation requires recruitment and activation of phosphoinositide 3-kinase / A. J. de Souza,

J. S. Oak, R. Jordanhazy [et al.]. - DOI 10.4049/jimmunol.180.10.6518 // J. Immunol. - 2008. - № 180 (10). - P. 6518-6526.

47. de Vivar Chevez, A. R. The role of inflammation in kidney cancer / A. R. de Vivar Chevez, J. Finke, R. Bukowski. - DOI 10.1007/978-3-0348-0837-8_9 // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - № 816. - P. 197-234.

48. DeKruyff, R. H. T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells / R. H. DeKruyff, X. Bu, A. Ballesteros [et al.] // J. Immunol. - 2010. -№ 184. - P. 1918-1930.

49. Dieterle, F. Renal biomarker qualification submission: A dialog between the FDA EMEA and predictive safety testing consortium / F. Dieterle, F. Sistare, F. Goodsaid [et al.]. - PMID: 20458315. - DOI 10.1038/nbt.1625 // Nat Biotech-nol. - 2010. - № 28 (5). - P. 455-462.

50. Ding, Y. Composite urinary biomarkers to predict pathological tubu-lointerstitial lesions in lupus nephritis / Y. Ding, L. M. Nie, Y. Pang [et al.]. - DOI 10.1177/0961203318788167 // Lupus. - 2018. - № 27 (11). - P. 1778-1789.

51. Dochez, V. Biomarkers and algorithms for diagnosis of ovarian cancer: CA125, HE4, RMI and ROMA, a review / V. Dochez, H. Caillon, E. Vaucel [et al.] // J. Ovarian. Res. - 2019. - № 12 (1). - P. 28

52. Dong, Y. C. Expression and clinical significance of kidney injury mole-cule-1 in renal epithelial neoplasms / Y. C. Dong, B. Wu, J. D. Wang [et al.] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 2010. - № 39 (1). - P. 35-39. [Article in Chinese]

53. Donin, N. M. Tumour diameter and decreased preoperative estimated glomerular filtration rate are independently correlated in patients with renal cell carcinoma / N. M. Donin, L. K. Suh, L Barlow [et al.]. - DOI 10.1111/j.1464-410X.2011.10331.x // BJU Int. - 2012. - № 109 (3). - P. 379-383.

54. Du, P. Immune Regulation and Antitumor Effect of TIM-1 / P. Du, R. Xiong, X. Li, J. Jiang. - DOI 10.1155/2016/8605134 // J. Immunol. Res. -2016. - № 2016. - P. 8605134.

55. Du, P. Immune regulation and antitumor effect of TIM-1 / P. Du, R. Xiong, X. Li, J. Jiang. - DOI 10.1155/2016/8605134 // J. Immunol. Res. -2016. - № 2016. - P. 8605134.

56. Dubin, R. F. Urinary tubular injury biomarkers are associated with ESRD and death in the REGARDS study / R. F. Dubin, S. Judd, R. Scherzer [et al.] - DOI 10.1016/j.ekir.2018.05.013. // Kidney Int. Rep. - 2018. - № 3(5).

- P. 1183-1192.

57. Duffy, M. J. Tumor markers in clinical practice: a review focusing on common solid cancers / M. J. Duffy. - DOI 10.1159/000338393 // Med. Princ. Pract. - 2013. - № 22 (1). - P. 4-11.

58. Egli, P. Relationships of kidney injury molecule-1 with renal function and cardiovascular risk factors in the general population / P. Egli, S. Aeschbacher, M. Bossard [et al.] - DOI 10.1016/j.cca.2017.12.019 // Clin. Chim. Acta. -2018. - № 478. - P. 13-17.

59. Emmens, J. E. Plasma kidney injury molecule-1 in heart failure: renal mechanisms and clinical outcome / J. E. Emmens, J. M. Ter Maaten, Y. Matsue [et al.]. - DOI 10.1002/ejhf.426 // Eur. J. Heart Fail. - 2016. - № 18 (6). - P. 641-649.

60. Ersava§, S. Expression of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and Kidney Injury Molecule-1 in Wilms Tumor / S. Ersava§, G. Diniz, H. T. Yild-irim [et al.]. - DOI 10.5146/tjpath.2015.01360 // Turk. Patoloji. Derg. - 2016. -№ 32 (3). - P. 158-163.

61. Escudier, B. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial / B. Escudier, T. Eisen, W. M. Stadler [et al.]. - PMID: 19451442.

- DOI 10.1200/JCO.2008.19.5511 // J. Clin. Oncol. - 2009. - № 27 (20). -P. 3312-3318.

62. Evans, J. P. Multifaceted roles of TIM-family proteins in virus-host interactions / J. P. Evans, S. L. Liu. - DOI 10.1016/j.tim.2019.10.004 // Trends Microbiol. - 2020. - № 28 (3). - P. 224-235.

63. Farber, N. J. Renal cell carcinoma: the search for a reliable biomarker / N. J. Farber, C. J. Kim, P. K. Modi [et al.]. - DOI 10.21037/tcr.2017.05.19 // Transl. Cancer Res. - 2017. - № 6 (3). - P. 620-632.

64. Feigelstock, D. The human homolog of HAVcr-1 codes for a hepatitis A virus cellular receptor / D. Feigelstock, P. Thompson, P. Mattoo [et al.] // J. Virol. - 1998 Aug. - № 72 (8). - P. 6621-6628.

65. Ferro, M. Beyond PSA: The role of prostate health index (phi) / M. Ferro, O. De Cobelli, G. Lucarelli [et al.]. - DOI 10.3390/ijms21041184 // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - № 21(4). - P. 1184.

66. Fiseha, T. Urinary markers of tubular injury in HIV-infected patients / T. Fiseha, A. Gebreweld. - DOI 10.1155/2016/1501785 // Biochem. Res. Int. -2016. - № 2016. - P. 1501785.

67. Foster, M. C. CKD Biomarkers Consortium. Urinary biomarkers and risk of ESRD in the atherosclerosis risk in communities study / M. C. Foster, J. Coresh, J. V. Bonventre [et al.]. - DOI 10.2215/CJN.02590315.// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - № 10 (11). - P. 1956-1963.

68. Freeman, G. J. TIM genes: a family of cell surface phosphatidylserine receptors that regulate innate and adaptive immunity / G. J. Freeman, J. M. Casas-novas, D. T. Umetsu, R. H. DeKruyff // Immunol. Rev. - 2010. - № 235 (1). -P. 172-189.

69. Fu, Q. Prognostic value of interleukin-6 and interleukin-6 receptor in organ-confined clear-cell renal cell carcinoma: a 5-year conditional cancer-specific survival analysis / Q. Fu, Y. Chang, H. An [et al.]. - DOI 10.1038/bjc.2015.379 // Br. J. Cancer. - 2015. - № 113 (11). - P. 1581-1589.

70. Gatto, F. Prognostic Value of Plasma and Urine Glycosaminoglycan Scores in Clear Cell Renal Cell Carcinoma / F. Gatto, M. Maruzzo, C. Magro [et al.]. - DOI 10.3389/fonc.2016.00253 // Front Oncol. - 2016. - № 6. - P. 253.

71. Gatto, F. Glycosaminoglycan profiling in patients' plasma and urine predicts the occurrence of metastatic clear cell renal cell carcinoma / F. Gatto,

N. Volpi, H. Nilsson [et al.]. - DOI 10.1016/j.celrep.2016.04.056 // Cell Rep. -2016. - № 15 (8). - P. 1822-1836.

72. George, B. Urinary protein biomarkers of kidney injury in patients receiving cisplatin chemotherapy / B. George, M. S. Joy, L. M. Aleksunes. - DOI 10.1177/1535370217745302 // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2018 Feb. - № 243 (3). - P. 272-282.

73. George, B. Time-dependent changes in kidney injury biomarkers in patients receiving multiple cycles of cisplatin chemotherapy / B. George, X. Wen, N. Mercke [et al.]. - DOI 10.1016/j.toxrep.2020.04.003 // Toxicol. Rep. - 2020. -№ 7. - P. 571-576.

74. Ghadrdan, E. Evaluation of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and urinary kidney injury molecule-1 as biomarkers of renal function in cancer patients treated with cisplatin / E. Ghadrdan, S. Ebrahimpour, S. Sadighi [et al.] // J. Oncol. Pharm. Pract. - 2020. - № 26 (7). - P. 1643-1649. - DOI 10.1177/1078155220901756.

75. Gohda, T. Circulating kidney injury molecule-1 as a biomarker of renal parameters in diabetic kidney disease / T. Gohda, N. Kamei, T. Koshida [et al.]. -DOI 10.1111/jdi. 13139 // J. Diabetes Investig. - 2020. - № 11 (2). - P. 435-440.

76. Gohda, T. Circulating kidney injury molecule-1 as a biomarker of renal parameters in diabetic kidney disease / T. Gohda, N. Kamei, T. Koshida [et al.]. -DOI 10.1111/jdi. 13139 // J. Diabetes Investig. - 2020. - № 11 (2). - P. 435-440.

77. Grankvist, K. Evaluation of five glycoprotein tumour markers (CEA, CA-50, CA-19-9, CA-125, CA-15-3) for the prognosis of renal-cell carcinoma / K. Grankvist, B. Ljungberg, T. Rasmuson. - PMID: 9133462. - DOI 10.1002/ (sici) 1097-0215(19970422)74:2<233::aid-ijc 17>3.0.co. - № 2-e // Int. J. Cancer. 1997. - № 74 (2). - P. 233-236.

78. Griffin, B. R. Biomarkers of drug-induced kidney toxicity / B. R. Griffin, S. Faubel, C. L. Edelstein // Ther. Drug Monit. - 2019. - № 41 (2). - P. 213-226.

79. Gunther, J. The first line of defence: insights into mechanisms and relevance of phagocytosis in epithelial cells / J. Gunther, H. M. Seyfert. - DOI

10.1007/s00281 -018-0701 -1 // Semin. Immunopathol. - 2018 Nov. - № 40 (6). -P. 555-565.

80. Guo, H. The expression of Tim-1 and Tim-4 molecules in regulatory T cells in type 1 diabetes / H. Guo, Y. Shen, Y. H. Kong [et al.]. - DOI 10.1007/s12020-019-02173-8 // Endocrine. - 2020. - № 68 (1). - P. 64-70.

81. Guo, Y. Y. Effect of RMT1-10 on the immunological characteristics of dendritic cells cultured in vitro and corneal transplantation in vivo / Y. Y. Guo, C. J. Yin, M. Zhao [et al.]. - DOI 10.26355/eurrev_201911_19405 // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2019. - № 23 (21). - P. 9150-9162.

82. Han, W. K. Human kidney injury molecule-1 is a tissue and urinary tumor marker of renal cell carcinoma / W. K. Han, A. Alinani, C. L. Wu [et al.]. -DOI 10.1681/ASN.2004070530 // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - № 16 (4). -P. 1126-1134.

83. Han, W. K. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery / W. K. Han, G. Wagener, Y. Zhu [et al.] - DOI 10.2215/ CJN.04810908// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - № 4(5). - P. 873-882.

84. Han, W. K. Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury / W. K. Han, S. S. Waikar, A. Johnson [et al.] // Kidney Int. - 2008. -№ 73. - P. 863-869.

85. Haque, M. E. A phage display-identified peptide selectively binds to kidney injury molecule-1 (KIM-1) and detects KIM-1-overexpressing tumors in vivo / M. E. Haque, F. Khan, L. Chi [et al.] // Cancer Res. Treat. - 2019. - № 51 (3). -P. 861-875.

86. HAVCR1. - Текст : электронный // Human Protein Atlas. - URL: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000113249-HAVCR1 (дата обращения 10.05.2020)ю

87. Hong, M. Y. Urinary macrophage migration inhibitory factor serves as a potential biomarker for acute kidney injury in patients with acute pyelonephritis / M. Y. Hong, C. C. Tseng, C. C. Chuang [et al.]. - DOI 10.1155/2012/381358 // Mediators Inflamm. - 2012. - № 2012. - P. 381358.

88. Hosohata, K. Early prediction of cisplatin-induced nephrotoxicity by urinary vanin-1 in patients with urothelial carcinoma / K. Hosohata, S. Washino, T. Kubo [et al.]. - DOI 10.1016/j.tox.2016.06.011 // Toxicology. - 2016. - № 359360. - P. 71-75.

89. Hotakainen, K. The free betasubunit of human chorionic gonadotropin as a prognostic factor in renal cell carcinoma / K. Hotakainen, B. Ljungberg, A. Paju [et al.]. - PMID: 11870503. - DOI 10.1038/sj.bjc.6600050 // Br. J. Cancer. - 2002. - № 86 (2). - P. 185-189.

90. Huang, Y. Baseline urinary KIM-1 concentration in detecting acute kidney injury should be interpreted with patient pre-existing nephropathy / Y. Huang, Y. Tian, S. Likhodii, E. Randell. - DOI 10.1016/j.plabm.2019.e00118 // Pract. Lab. Med. - 2019. - № 15. - P. e00118.

91. Humphreys, B. D. Chronic epithelial kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis / B. D. Humphreys, F. Xu, V. Sabbisetti [et al.] // J. Clin. Invest. - 2013. - № 123. - P. 4023-4035.

92. Iafolla, M. A. J. Systematic review and STARD scoring of renal cell carcinoma circulating diagnostic biomarker manuscripts / M. A. J. Iafolla, S. Picardo, K. Aung, A. R. Hansen. - DOI 10.1093/jncics/pkaa050 // JNCI Cancer Spectr. - 2020. - № 4 (5). - P. pkaa050.

93. Ibrahim, M. E. Pharmacokinetic determinants of cisplatin-induced sub-clinical kidney injury in oncology patients / M. E. Ibrahim, C. Chang, Y. Hu [et al.]. - DOI 10.1007/s00228-018-2552-z // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2019. - № 75 (1). - P. 51-57.

94. Ichimura, T. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells / T. Ichimura, E. J. Asseldonk, B. D. Humphreys [et al.] // J. Clin. Investig. - 2008. - № 118. - P. 16571668.

95. Ichimura, T. Kim-1/Tim-1 and immune cells: shifting sands / T. Ichimura, C. R. Brooks, J. V. Bonventre // Kidney Int. - 2012. - № 81 (9). - P. 809-811.

96. Ichimura, T. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury / T. Ichimura, J. V. Bonventre, V. Bailly [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - № 273 (7). - P. 4135-4142.

97. Ichimura, T. Kidney injury molecule-1: a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant-induced renal injury / T. Ichimura, C. C. Hung, S. A. Yang [et al.] // Am. J. Physiol. - Renal. Physiol. - 2004. - № 286 (3). - P. F552-563.

98. Iliopoulou, B. P. Blockade of TIM-1 on the donor graft ameliorates graft-versus-host disease following hematopoietic cell transplantation / B. P. Iliopoulou, K. Hsu, M. Perez-Cruz [et al.]. - DOI 10.1182/bloodadvances.2019000286 // Blood Adv. - 2019. - № 3 (21). - P. 3419-3431.

99. Ismail, O. Z. Kidney injury molecule-1 protects against G 12 activation and tissue damage in renal ischemia-reperfusion injury / O. Z. Ismail, X. Zhang, J. Wei [et al.]. - DOI 10.1016/j.ajpath.2015.02.003 // Am. J. Pathol. - 2015. -№ 185 (5). - P. 1207-1215.

100. Jacobsen, J. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma / J. Jacobsen, T. Rasmuson, K. Grankvist, B. Ljungberg. -DOI 10.1097/00005392-200001000-00092 // J. Urol. - 2000. - № 163 (1). -P. 343-347.

101. Jonasch, E. Renal cell carcinoma / E. Jonasch, J. Gao, W. K. Rathmell. - DOI 10.1136/bmj.g4797 // BMJ. - 2014. - № 349. - P. g4797.

102. Kadioglu, T. Urinary kidney injury molecule-1 levels as a marker of early kidney injury in hypertensive patients / T. Kadioglu, M. Uzunlulu, S. Yigit Kaya [et al.] // Minerva Urol. Nefrol. - 2016. - № 68 (5). - P. 456-461.

103. Kammer, M. BEAt-DKD Consortium. Integrative analysis of prognostic biomarkers derived from multiomics panels helps discrimination of chronic kidney disease trajectories in people with type 2 diabetes / M. Kammer, A. Heinzel, J. A. Willency [et al.]. - DOI 10.1016/j.kint.2019.07.025 // Kidney Int. -2019. - № 96 (6). - P. 1381-1388.

104. Kane, L. P. T cell Ig and mucin domain proteins and immunity / L. P. Kane. - DOI 10.4049/jimmunol.0902937 // J. Immunol. - 2010. - № 184 (6). - P. 2743-2749.

105. Kaplan, G. Identification of a surface glycoprotein on African green monkey kidney cells as a receptor for hepatitis A virus / G. Kaplan, A. Totsuka, P. Thompson [et al.] // EMBO J. - 1996. - № 15 (16). - P. 4282-4296.

106. Khademi, M. Ig- and mucin-domain-containing molecule-3 (TIM-3) and TIM-1 molecules are differentially expressed on human Th1 and Th2 cells and in cerebrospinal fluid-derived mononuclear cells in multiple sclerosis / M. Khademi, Z. Illes, A. W. Gielen [et al.] // J. Immunol. - 2004. - № 172 (11). - P. 7169-7176

107. Khan, F. A. Evaluation of kidney injury molecule-1 as a disease progression biomarker in diabetic nephropathy / F. A. Khan, S. S. Fatima, G. M. Khan, S. Shahid // Pak. J. Med. Sci. - 2019. - № 35 (4). - P. 992-996.

108. Kim, H. Y. A polymorphism in TIM1 is associated with susceptibility to severe hepatitis A virus infection in humans / H. Y. Kim, M. B. Eyheramonho, M. Pichavant [et al.]. - DOI 10.1172/JCI44182 // J. Clin. Invest. - 2011. - № 121 (3). - P. 1111-1118.

109. Kishimoto, W. Expression of Tim-1 in primary CNS lymphoma / W. Kishimoto, M. Nishikori, H. Arima [et al.]. - DOI 10.1002/cam4.930 // Cancer Med. - 2016. - № 5 (11). - P. 3235-3245.

110. Kobayashi, N. TIM-1 and TIM-4 glycoproteins bind phosphatidylser-ine and mediate uptake of apoptotic cells / N. Kobayashi, P. Karisola, V. Pea-Cruz [et al.] // Immunity. - 2007. - № 27 (6). - P. 927-940.

111. Krzemien, G. Prognostic value of serum and urine kidney injury mole-cule-1 in infants with urinary tract infection / G. Krzemien, A. Turczyn, M. Panczyk-Tomaszewska [et al.]. - DOI 10.5114/ceji.2019.89600 // Cent. Eur. J. Immunol. - 2019. - № 44 (3). - P. 262-268.

112. Kuchroo, V. K. TIM family of genes in immunity and tolerance / V. K. Kuchroo, J. H. Meyers, D. T. Umetsu, R. H. DeKruyff // Adv. Immunol. -2006. - № 91. - P. 227-49.

113. Kuchroo, V. K. The TIM gene family: emerging roles in immunity and disease / V. K. Kuchroo, D. T. Umetsu, R. H. DeKruyff, G. J. Freeman // Nature reviews Immunology. - 2003. - № 3 (6). - P. 454.

114. Kuroda, M. A polymorphism of the TIM-1 IgV domain: implications for the susceptibility to filovirus infection / M. Kuroda, D., Fujikura O. Noyori [et al.] - DOI 10.1016/j.bbrc.2014.10.144 // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2014. - № 455 (3-4). - P. 223-228.

115. Kushlinskii, N. E. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) in Blood Plasma of Patients with Clear-Cell Carcinoma / N. E. Kushlinskii, E. S. Gershtein, D. S. Naberezhnov [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. -2019. - № 167 (3). - P. 388-392.

116. Kwon, O. Backleak, tight junctions, and cell- cell adhesion in postis-chemic injury to the renal allograft / O. Kwon, W. J. Nelson, R. Sibley [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - № 101 (10). - P. 2054-2064.

117. Lai, G. S. Renal volume matters: Assessing the association between excisional volume loss and renal function after partial nephrectomy / G. S. Lai, S. C. Hung, L. W. Chang [et al.]. - DOI 10.1016/j.asjsur.2019.05.015 // Asian J. Surg. - 2020. - № 43 (1). - P. 257-264.

118. Lakshminarayanan, H. Liquid biopsies in renal cell carcinoma-recent advances and promising new technologies for the early detection of metastatic disease / H. Lakshminarayanan, D. Rutishauser, P. Schraml [et al.]. - DOI 10.3389/fonc.2020. 582843 // Front Oncol. - 2020. - № 10. - P. 582843.

119. Larsen, L. K. DNA-methylation-based detection of urological cancer in urine: Overview of biomarkers and considerations on biomarker design, source of DNA, and detection technologies / L. K. Larsen, G. E. Lind, P. Guldberg, C. Dahl. - DOI 10.3390/ijms20112657 // In. J. Mol. Sci. - 2019. - № 20 (11). - P. 2657.

120. Lasseigne, B. N. The role of DNA methylation in renal cell carcinoma / B. N. Lasseigne, J. D. Brooks. - DOI 10.1007/s40291-018-0337-9 // Mol. Diagn. Ther. - 2018. - № 22 (4). - P. 431-442.

121. Lee, H. H. Apoptotic cells activate NKT cells through T cell Ig-like mucin-like-1 resulting in airway hyperreactivity / H. H. Lee, E. H. Meyer, S. Goya [et al.] // J. Immunol. - 2010. - № 185 (9). - P. 5225-5235.

122. Levey, A. S. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate / A. S. Levey, L. A. Stevens, C. H. Schmid [et al]. - DOI 10.7326/0003-4819-150-9-20090505000006 // Ann. Intern. Med. - 2009. - № 150 (9). - P. 604-612.

123. Li, G. Detection of urinary cell-free miR-210 as a potential tool of liquid biopsy for clear cell renal cell carcinoma / G. Li, A. Zhao, M. Peoch [et al.]. - DOI 10.1016/ j.urolonc.2016.12.007 // Urol. Oncol. - 2017. - № 35 (5). - P. 294-299.

124. Li, M. TIM-family proteins inhibit HIV-1 release / M. Li, S. D. Ablan, C. Miao [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.1404851111 // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2014. - № 111 (35). - P. E3699-3707.

125. Li, Z. Circulating kidney injury molecule-1 is a novel diagnostic bi-omarker for renal dysfunction during long-term adefovir therapy in chronic hepatitis B / Z. Li, C. Shen, Y. Wang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2016. - № 95 (44). - P. e5264.

126. Liang, X. L. Combination of urinary kidney injury molecule-1 and in-terleukin-18 as early biomarker for the diagnosis and progressive assessment of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass surgery: a prospective nested case-control study / X. L. Liang, S. X. Liu, Y. H. Chen [et al.]. - DOI 10.3109/13547501003706558 // Biomarkers. - 2010. - № 15 (4). - P. 332-339.

127. Lieberthal, J. G. Urinary biomarkers in relapsing antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / J. G. Lieberthal, D. Cuthbertson, S. Carette [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.120879 // J. Rheumatol. - 2013. - № 40 (5). -P. 674-683.

128. Lim, A. I. Kidney injury molecule-1: more than just an injury marker of tubular epithelial cells? / A. I. Lim, S. C. Tang, K. N. Lai, J. C. Leung. - DOI 10.1002/ jcp.24267 // J. Cell. Physiol. - 2013. - № 228 (5). - P. 917-924.

129. Lim, E. Outcomes of renal tumors treated by image-guided percutaneous cryoablation: Immediate and 3- and 5-year outcomes at a regional center / E. Lim, S. Kumar, M. Seager [et al.]. - DOI 10.2214/AJR.19.22213 // AJR Am. J. Roentgenol. - 2020. - № 215 (1). - P. 242-247.

130. Lin, F. Human kidney injury molecule-1 (hKIM-1): a useful immuno-histochemical marker for diagnosing renal cell carcinoma and ovarian clear cell carcinoma / F. Lin, P. L. Zhang, X. J. Yang [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. -2007. - № 31 (3). - P. 371-381.

131. Lin, Q. Kidney injury molecule-1 expression in IgA nephropathy and its correlation with hypoxia and tubulointerstitial inflammation / Q. Lin, Y. Chen, J. Lv [et al.]. - DOI 10.1152/ajprenal.00331.2013 // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2014. - № 306 (8). - P. F885-895.

132. Linehan, W. M. The metabolic basis of kidney cancer / W. M. Linehan, L. S. Schmidt, D. R. Crooks [et al.]. - DOI 10.1158/2159-8290.CD-18-1354 // Cancer Discov. - 2019. - № 9 (8). - P. 1006-1021

133. Liu, L. HAVCR1 expression might be a novel prognostic factor for gastric cancer / L. Liu, Z. Song, Y. Zhao [et al.] - DOI 10.1371/journal.pone.0206423 // PLoS One. - 2018. - № 13 (11). - P. e0206423.

134. Liu, X. Urine metabolomics for renal cell carcinoma (RCC) prediction: Tryptophan metabolism as an important pathway in RCC / X. Liu, M. Zhang, X. Liu [et al.] - DOI 10.3389/fonc.2019.00663 // Front Oncol. - 2019. - № 9. - P. 663.

135. Liu, Y. Genetic polymorphisms of rs9313422 G>C and rs41297579 G>A at the promoter of TIM-1 gene contribute to the risk of community-acquired pneumonia in children / Y. Liu, H. B. Xu. - DOI 10.1002/jcla.23095 // J. Clin. Lab. Anal. - 2020. - № 34 (3). - P. e23095.

136. Lowrance, W. T. CKD and the risk of incident cancer / W. T. Lowrance, J. Ordonez, N. Udaltsova [et al.]. - DOI 10.1681/ASN.2013060604 // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - № 25 (10). - P. 2327-2334.

137. Luo, S. Aberrant histone modifications in peripheral blood mononuclear cells from patients with Henoch-Schonlein purpura / S. Luo, G. Liang, P. Zhang [et al.]. - DOI 10.1016/j.clim.2012.12.009 // Clin. Immunol. - 2013. -№ 146 (3). - P. 165-175.

138. de Martino, M. Validation of serum C-reactive protein (CRP) as an independent prognostic factor for disease-free survival in patients with localised renal cell carcinoma (RCC) / M. de Martino, T. Klatte, C. Seemann [et al.] // BJU International. - 2013. - Vol. III. - P. E348-E353.

139. Maeda, A. Differences in urinary renal failure biomarkers in cancer patients initially treated with cisplatin / A. Maeda, H. Ando, T. Ura [et al.]. - DOI 10.21873/ anticanres.11947 // Anticancer Res. - 2017. - № 37 (9). - P. 52355239.

140. Malyszko, J. Kidney injury molecule-1 correlates with kidney function in renal allograft recipients / J. Malyszko, E. Koc-Zorawska, J. S. Malyszko, M. Mysliwiec. - DOI 10.1016/j.transproceed.2010.10.005 // Transplant Proc. -2010. - № 42 (10). - P. 3957-3959.

141. Martin, T. A. HAVcR-1 reduces the integrity of human endothelial tight junctions / T. A. Martin, G. M. Harrison, M. D. Mason, W. G. Jiang. - DOI 10.1158/0008-5472.sabcs-09-2158 // Anticancer. Res. - 2011. - № 31 (2). -P. 467-473.

142. Mauri, C. Human regulatory B cells in health and disease: therapeutic potential / C. Mauri, M. Menon. - DOI 10.1172/JCI85113 // J. Clin. Invest. - 2017. - № 127 (3). - P. 772-779.

143. McIntire, J. J. Identification of Tapr (an airway hyperreactivity regulatory locus) and the linked Tim gene family / J. J. McIntire, S. E. Umetsu, O. Akbari [et al.]. - DOI 10.1038/ni739 // Nat. Immunol. - 2001. - № 2 (12). - P. 1109-1116.

144. McIntosh, A. G. Prediction of significant estimated glomerular filtration rate decline after renal unit removal to aid in the clinical choice between radical and partial nephrectomy in patients with a renal mass and normal renal function / A. G. McIntosh, D. C. Parker, B. L. Egleston [et al.]. - DOI 10.1111/bju.14839 // BJU Int. - 2019. - № 124 (6). - P. 999-1005.

145. Mete, F. Association between gene polymorphisms in TIM1, TSLP, IL18R1 and childhood asthma in Turkish population / F. Mete, E. Ozkaya, S. Aras [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2014. - № 7 (4). - P. 1071-1077.

146. Meyers, J. H. Tim-4 is the ligand for Tim-1, and the Tim-1-Tim-4 interaction regulates T cell expansion / J. H. Meyers, S. Chakravarti, D. Schlesinger [et al.] // Nature Immunol. - 2005. - № 6. - P. 455-464.

147. Fedorko, M. Long non-coding RNAs and renal cell carcinoma / M. Fe-dorko, Febu, J. Bohushova [et al.]. - DOI 10.14735/amko2020340 // Klin. Onkol. - 2020. - № 33 (5). - P. 340-349.

148. Mijuskovic, M. Tissue and urinary KIM-1 relate to tumor characteristics in patients with clear renal cell carcinoma / M. Mijuskovic, I. Stanojevic, N. Milovic [et al.]. - DOI 10.1007/s11255-017-1724-6 // Int. Urol. Nephrol. -2018. - № 50 (1). - P. 63-70.

149. Moch, H. The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-Part A: Renal, penile, and testicular tumours / H. Moch, A. L. Cubilla, P. A. Humphrey [et al.]. - DOI 10.1016/j.eururo.2016. 02.029 // Eur. Urol. - 2016. - № 70 (1). - P. 93-105.

150. Moch, H. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification of Tumours / H. Moch, P. A. Humphrey, T. M. Ulbright, V. E. Reuter ; WHO (World Health Organization). - Lyon, France : IARC Press, 2016.

151. Moresco, R. N. Urinary kidney injury molecule-1 in renal disease / R. N. Moresco, G. V. Bochi [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2018. - № 487. - P. 1521.

152. Morrissey, J. J. Sensitivity and specificity of urinary neutrophil gelati-nase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 for the diagnosis of renal cell carcinoma / J. J. Morrissey, A. N. London, M.C. Lambert [et al.] // Am. J. Nephrol. - 2011. - № 34 (5). - P. 391-398.

153. Morrissey, J. J. Urine aquaporin 1 and perilipin 2 differentiate renal carcinomas from other imaged renal masses and bladder and prostate cancer / J. J. Morrissey, J. Mobley, R. S. Figenshau [et al.]. - DOI 10.1016/j.mayocp. 2014.10.005 // Mayo Clin. Proc. - 2015. - № 90 (1). - P. 35-42.

154. Myers, B. D. Transtubular leakage of glomerular filtrate in human acute renal failure / B. D. Myers, F. Chui, M. Hilberman, A. S. Michaels. - DOI 10.1152/ ajprenal.1979.237.4.F319 // Am. J. Physiol. - 1979. - № 237 (4). - P. F319-F325.

155. Mytsyk, Y. MicroRNA-15a expression measured in urine samples as a potential biomarker of renal cell carcinoma / Y. Mytsyk, V. Dosenko, Y. Borys [et al.]. - DOI 10.1007/s11255-018-1841-x // Int. Urol. - Nephrol. - 2018. - № 50 (5). - P. 851-859.

156. Nakajima, T. Evidence for natural selection in the HAVCR1 gene: high degree of amino-acid variability in the mucin domain of human HAVCR1 protein / T. Nakajima, S. Wooding, Y. Satta [et al.] // Genes. Immun. - 2005. - № 6. -P. 398-406.

157. Neuhaus, J. Urinary biomarkers in the prediction of prognosis and treatment response in IgA nephropathy / J. Neuhaus, F. Bauer, C. Fitzner [et al.]. - DOI 10.1159/000494442 // Kidney Blood Press Res. - 2018. - № 43 (5). - P. 1563-1572.

158. Neyra, J. A. Kidney tubular damage and functional biomarkers in acute kidney injury following cardiac surgery / J. A. Neyra, M. C. Hu, A. Minhajuddin [et al.] - DOI 10.1016/j.ekir.2019.05.005 // Kidney Int. Rep. - 2019. - № 4 (8). -P. 1131-1142.

159. Ngo, T. C. Biomarkers of renal cell carcinoma / T. C. Ngo, C. G. Wood, J. A. Karam. - DOI 10.1016/j.urolonc.2013.07.011 // Urol. Oncol. - 2014. - № 32 (3). - P. 243-251.

160. Nogare, A. L. Kidney injury molecule-1 expression in human kidney transplants with interstitial fibrosis and tubular atrophy / A. L. Nogare, F. V. Veronese, V. N. Carpio [et al.]. - DOI 10.1186/s12882-015-0011-y // BMC Nephrol.

- 2015. - № 16. - P. 19.

161. Nowak, N. Increased plasma kidney injury molecule-1 suggests early progressive renal decline in non-proteinuric patients with type 1 diabetes / N. Nowak, J. Skupien, M. A. Niewczas [et al.] // Kidney Int. - 2016. - № 89 (2). - P. 459-467.

162. Ntrinias, T. Biomarkers in progressive chronic kidney disease. Still a long way to go / T., Ntrinias M. Papasotiriou, L. Balta [et al.]. - DOI 10.2478/prilozi-2020-0002 // Pril. (Makedon. Akad. Nauk. Umet. Odd. Med. Nauki). - 2019. - № 40 (3). - P. 27-39.

163. Nuzzo, P. V. Detection of renal cell carcinoma using plasma and urine cell-free DNA methylomes / P. V. Nuzzo, J. E., Berchuck K. Korthauer [et al.]. - DOI 10.1038/s41591-020-0933-1 // Nat. Med. - 2020. - № 26 (7). - P. 1041-1043.

164. Oto, J. Urine metabolomic analysis in clear cell and papillary renal cell carcinoma: A pilot study / J. Oto, A. Fernandez-Pardo, M. Roca [et al.]. - DOI 10.1016/ j.jprot.2020.103723 // J. Proteomics. - 2020. - № 218. - P. 103723.

165. Oto, J. Urinary microRNAs: Looking for a new tool in diagnosis, prognosis, and monitoring of renal cancer / J. Oto, E. Plana, J. V. Sánchez-González [et al.].

- DOI 10.1007/s11934-020-0962-9 // Curr. Urol. Rep. - 2020. - № 21 (2). - P. 11.

166. Outeiro-Pinho, G. Renal cell tumors: Uncovering the biomarker potential of ncRNAs / G. Outeiro-Pinho, D. Barros-Silva, M. P. Correia [et al.]. - DOI 10.3390/cancers12082214 // Cancers (Basel). - 2020. - № 12 (8). - P. 2214.

167. Paju, A. Tumor associated trypsin inhibitor as a prognostic factor in renal cell carcinoma / A. Paju, J. Jacobsen, T. Rasmuson [et al.] // J. Urol. -2001. - № 165 (3). - P. 959-962.

168. Pang, H. M. Urinary kidney injury molecule-1 and neutrophil gelati-nase-associated lipocalin as early biomarkers for predicting vancomycin-

associated acute kidney injury: a prospective study / H. M. Pang, X. L. Qin., T. T. Liu [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2017. - № 21 (18). - P. 4203-4213.

169. Parikh, C. R. Relationship of kidney injury biomarkers with long-term cardiovascular outcomes after cardiac surgery / C. R. Parikh, J. Puthumana, M. G. Shlipak [et al.]. - DOI 10.1681/ASN.2017010055 // J. Am. Soc. Nephrol. -2017. - № 28 (12). - P. 3699-3707.

170. Pastore, A. L. Serum and urine biomarkers for human renal cell carcinoma / A. L. Pastore, G. Palleschi, L. Silvestri [et al.]. - DOI 10.1155/2015/251403 // Dis. Markers. - 2015. - № 2015. - P. 251403.

171. Patel, U. Imaging in the follow-up of renal cell carcinoma / U. Patel, H. Sokhi. - DOI 10.2214/AJR.11.8381 // AJR Am. J. Roentgenol. - 2012. - № 198 (6). - P. 1266-1276.

172. Peerapornratana, S. Sepsis-associated acute kidney disease / S. Peerapornratana, P. Priyanka, S. Wang [et al.]. - DOI 10.1016/j.ekir.2020.03. 005 // Kidney Int. Rep. - 2020. - № 5 (6). - P. 839-850.

173. Pennemans, V. Establishment of reference values for novel urinary biomarkers for renal damage in the healthy population: are age and gender an issue? / V. Pennemans, J. M. Rigo, C. Faes [et al.]. - DOI 10.1515/cclm-2013-0157 // Clin. Chem. Lab. Med. - 2013. - № 51 (9). - P. 1795-1802.

174. Perucca, J. Sex difference in urine concentration across differing ages, sodium intake, and level of kidney disease / J. Perucca, N. Bouby, P. Valeix, L. Bankir. - DOI 10.1152/ajpregu.00500.2006 // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2007. - № 292 (2). - P. R700-705.

175. Petrozza, V. Secreted miR-210-3p as non-invasive biomarker in clear cell renal cell carcinoma / V. Petrozza, A. L. Pastore, G. Palleschi [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget. 18449 // Oncotarget. - 2017. - № 8 (41). - P. 69551-69558.

176. Pianta, T. J. Monitoring treatment of acute kidney injury with damage biomarkers / T. J. Pianta, L. Succar, T. Davidson [et al.] // Toxicol. Lett. - 2017. -№ 268. - P. 63-70.

177. Polanco Pujol, L. Recurrence risk groups after nephrectomy for renal cell carcinoma / L. Polanco Pujol, F. Herranz Amo, J. Caño Velasco [et al.]. - DOI 10.1016/ j.acuro.2019.08.005 // Actas. Urol. Esp. (Engl. Ed.). - 2020. - № 44 (2). - P. 111-118.

178. Quinlan, M. Renal cell carcinoma follow-up - is it time to abandon ultrasound? / M. Quinlan, G. Wei, N. P. Davis [et al.]. - DOI 10.1159/000499299 // Curr. Urol. - 2019. - № 13 (1). - P. 19-24.

179. Rodriguez-Manzanet, R. The costimulatory role of TIM molecules / R. Rodriguez-Manzanet, R. DeKruyff, V. K. Kuchroo, D. T. Umetsu. - DOI 10.1111/j.1600-065X.2009.00772.x // Immunol. Rev. - 2009. - № 229 (1). - P. 259-270.

180. Sabbisetti, V. S. Blood kidney injury molecule-1 is a biomarker of acute and chronic kidney injury and predicts progression to ESRD in type I diabetes / V. S. Sabbisetti, S. S. Waikar, D. J. Antoine [et al.]. - DOI 10.1681/ASN. 2013070758 // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - № 25 (10). - P. 2177-2186.

181. Sahni, V. Chemotherapy-associated renal dysfunction / V. Sahni, D. Choudhury, Z. Ahmed. - DOI 10.1038/nrneph.2009.97 // Nat. Rev. Nephrol. -2009. - № 5 (8). - P. 450-462.

182. Sangoi, A. R. Evaluation of putative renal cell carcinoma markers PAX-2, PAX-8, and hKIM-1 in germ cell tumors: a tissue microarray study of 100 cases / A. R. Sangoi, J. K. McKenney, J. D. Brooks [et al.]. - PMID: 22495365. -DOI 10.1097/PAI.0b013e31824bb404 // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2012. - № 20 (5). - P. 451-453.

183. Satirapoj, B. Urinary biomarkers of tubular injury to predict renal progression and end stage renal disease in type 2 diabetes mellitus with advanced nephropathy: A prospective cohort study / B. Satirapoj, P. Pooluea, N. Nata, O. J. Supasyndh // Diabetes Complications. - 2019. - № 33 (9). - P. 675-681.

184. Sato, T. Accurate quantification of urinary metabolites for predictive models manifest clinicopathology of renal cell carcinoma / T. Sato, Y. Kawasaki,

M. Maekawa [et al.]. - DOI 10.1111/cas.14440 // Cancer Sci. - 2020. - № 111 (7). - P. 2570-2578.

185. Scelo, G. KIM-1 as a blood-based marker for early detection of kidney cancer: a prospective nested case-control study / G. Scelo, D. C. Muller, E. Riboli [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2018. - № 24 (22). - P. 5594-5601.

186. Schulz, C. A. Plasma kidney injury molecule-1 (p-KIM-1) levels and deterioration of kidney function over 16 years / C. A. Schulz, G. Engström, J. Nils-son [et al.]. - DOI 10.1093/ndt/gfy382 // Nephrol. Dial. Transplant. - 2020. - № 35 (2). - P. 265-273.

187. Schulz, C. A. Plasma kidney injury molecule-1 (p-KIM-1) levels and deterioration of kidney function over 16 years / C. A. Schulz, G. Engström, J. Nils-son [et al.]. - DOI 10.1093/ndt/gfy382 // Nephrol Dial Transplant. - 2020. - № 35 (2). - P. 265-273.

188. Seibert, F. S. Prognostic value of urinary calprotectin, NGAL and KIM-1 in chronic kidney disease / F. S. Seibert, M. Sitz, J. Passfall [et al.]. - DOI 10.1159/000492407 // Kidney Blood Press Res. - 2018. - № 43 (4). - P. 12551262.

189. Shahbaz Keshavarz, S. Dynamic variation of kidney injury molecule-1 mRNA and protein expression in blood and urine of renal transplant recipients: a cohort study / S. Shahbaz Keshavarz, F. Pourrezagholi, M. Nafar [et al.]. - DOI 10.1007/s10157-019-01765-y // Clin. Exp. Nephrol. - 2019. - № 23 (10). -P. 1235-1249.

190. Shahbaz, S. K. High expression of TIM-3 and KIM-1 in blood and urine of renal allograft rejection patients / S. K. Shahbaz, F. Pourrezagholi, M. Barabadi [et al.]. - DOI 10.1016/j.trim.2017.07.002 // Transpl. Immunol. - 2017. - № 4344. - P. 11-20.

191. Shalabi, A. Urinary NGal and KIM-1: potential association with histopathologic features in patients with renal cell carcinoma / A. Shalabi, Z. Abassi, H. Awad [et al.] // Worid. J. Urol. - 2013. - № 31. - P. 1541-1545.

192. Shao, X. Diagnostic value of urinary kidney injury molecule 1 for acute kidney injury: a meta-analysis / X. Shao, L. Tian, W. Xu [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0084131 // PLoS One. - 2014. - № 9 (1). - P. e84131.

193. Sharma, G. Status of TIM-1 exon 4 haplotypes and CD4+T cell counts in HIV-1 seroprevalent North Indians / G. Sharma, H. Ohtani, G. Kaur [et al.]. -DOI 10.1016/j.humimm.2012.11.013 // Hum. Immunol. - 2013. - № 74 (2). -P. 163-165.

194. Shen, J. Prognostic value of serum lactate dehydrogenase in renal cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis / J. Shen, Z. Chen, Q. Zhuang [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0166482 // PLoS One. - 2016. - № 11 (11). - P. e0166482.

195. Shinke, H. Urinary kidney injury molecule-1 and monocyte chemotac-tic protein-1 are noninvasive biomarkers of cisplatin-induced nephrotoxicity in lung cancer patients / H. Shinke, S. Masuda, Y. Togashi [et al.]. - DOI 10.1007/s00280-015-2880-y // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2015. - № 76 (5). - P. 989-996.

196. Shirzade, H. Association analysis of -416 G>C polymorphism of T-cell immunoglobulin and mucin domain-1 gene with asthma in Iran / H. Shirzade, R. Meshkat, M. Ganjalikhani-Hakemi [et al.]. - DOI 10.1111/iji.12209 // Int. J. Immunogenet. - 2015. - № 42 (4). - P. 265-269.

197. Smith, C. G. Comprehensive characterization of cell-free tumor DNA in plasma and urine of patients with renal tumors / C. G. Smith, T. Moser, F. Mouliere [et al.]. - DOI 10.1186/s13073-020-00723-8 // Genome Med. -2020. - № 12 (1). - P. 23.

198. Sobin, L. H. TNM classification of malignant tumors, ed. U.I.U.A. / L. H. Sobin, M. K. Gospodarowicz, Ch. Wittekind (eds). - 7th edn. // Cancer. -Vol. 2009. - P. 255-257.

199. Steffens, S. Validation of CRP as prognostic marker for renal cell carcinoma in a large series of patients / S. Steffens, A. Kohler, R. Rudolph [et al.] // BMC Cancer. - 2012. - № 12. - Article 399.

200. Su, E. W. TIM-1 and TIM-3 proteins in immune regulation / E. W. Su, J. Y. Lin, L. P. Kane. - DOI 10.1016/j.cyto.2008.06.013 // Cytokine. - 2008. -№ 44 (1). - P. 9-13.

201. Sutton, T. A. Alteration of microvascular permeability in acute kidney injury / T. A. Sutton. - DOI 10.1016/j.mvr.2008.09.004 // Microvasc Res. - 2009. - № 77 (1). - P. 4-7.

202. Szymaska, B. A panel of urinary biochemical markers for the noninvasive detection of kidney dysfunction in HIV-infected patients / B. Szymaska, Z. Marchewka, B. Knysz, A. Piwowar. - DOI 10.20452/pamw. 14905 // Pol. Arch. Intern. Med. - 2019. - № 129 (7-8). - P. 490-498.

203. Telford, E. J. HAVcR-1 involvement in cancer progression / E. J. Telford, G. Jiang, T. A. Martin. - DOI 10.14670/HH-11-817 // Histol. Histopathol. -2017. - № 32 (2). - P. 121-128.

204. Tian, L. Kidney injury molecule-1 is elevated in nephropathy and mediates macrophage activation via the Mapk signalling pathway / L. Tian, X. Shao, Y. Xie [et al.]. - DOI 10.1159/000458737 // Cell Physiol. Biochem. - 2017. - № 41 (2). - P. 769-783.

205. Tonkonogi, A. Associations between urinary kidney injury biomarkers and cardiovascular mortality risk in elderly men with diabetes / A. Tonkonogi, A. C. Carlsson, J. Helmersson-Karlqvist [et al.]. - DOI 10.1080/03009734.2016. 1192704 // Ups. J. Med. Sci. - 2016. - № 121 (3). - P. 174-178.

206. Torregrosa, I. Urinary KIM-1, NGAL and L-FABP for the diagnosis of AKI in patients with acute coronary syndrome or heart failure undergoing coronary angiography / I. Torregrosa, C. Montoliu, A. Urios [et al.]. - DOI 10.1007/s00380-014-0538-z // Heart Vessels. - 2015 Nov. - № 30 (6). - P. 703-711.

207. Tu, Y. Urinary netrin-1 and KIM-1 as early biomarkers for septic acute kidney injury / Y. Tu, H. Wang, R. Sun [et al.]. - DOI 10.3109/ 0886022X.2014.949764 // Ren. Fail. - 2014. - № 36 (10). - P. 1559-1563.

208. van der Mijn, J. C. Validation of risk factors for recurrence of renal cell carcinoma: Results from a large single-institution series / J. C. van der Mijn, B. Al

Hussein Al Awamlh, A. Islam Khan [et al.] - DOI 10.1371/journal.pone.0226285 // PLoS One. - 2019. - № 14 (12). - P. e0226285.

209. van Timmeren, M. M. High urinary excretion of kidney injury mole-cule-1 is an independent predictor of graft loss in renal transplant recipients / M. M. van Timmeren, V. S. Vaidya, R. M. van Ree [et al.]. - DOI 10.1097/01.tp. 0000295982.78039.ef // Transplantation. - 2007. - № 84 (12). - P. 1625-1630.

210. Waikar, S. S. Normalization of urinary biomarkers to creatinine during changes in glomerular filtration rate / S. S. Waikar, V. S. Sabbisetti, J. V. Bonven-tre. - DOI 10.1038/ki.2010.165 // Kidney Int. - 2010. - № 78 (5). - P. 486-494.

211. Waikar, S. S. Relationship of proximal tubular injury to chronic kidney disease as assessed by urinary kidney injury molecule-1 in five cohort studies / S. S. Waikar, V. Sabbisetti, J. Arnlov [et al.]. - DOI 10.1093/ndt/gfw203 // Nephrol. Dial. Transplant. - 2016. - № 31 (9). - P. 1460-1470.

212. Wang, Y. HAVcR-1 expression in human colorectal cancer and its effects on colorectal cancer cells in vitro / Y. Wang, T. A. Martin, W. G. Jiang // Anticancer Res. - 2013. - № 33 (1). - P. 207-214.

213. Wang, Z. UPLC-MS based urine untargeted metabolomic analyses to differentiate bladder cancer from renal cell carcinoma / Z. Wang, X. Liu, X. Liu [et al.]. - DOI 10.1186/s12885-019-6354-1 // BMC Cancer. - 2019. - № 19 (1). - P. 1195.

214. Wechsel, H. W. Marker for renal cell carcinoma (RCC): the dimeric form of pyruvate kinase type M2 (Tu M2-PK) / H. W. Wechsel, E. Petri, K. H. Bichler, G. Feil // Anticancer. Res. - 1999. - № 19 (4A). - P. 2583-2590.

215. Wilker, P. R. Evidence for carbohydrate recognition and homotypic and heterotypic binding by the TIM family / P. R. Wilker, J. R. Sedy, V. Grigura [et al.] // Int. Immunol. - 2007. - № 19. - P. 763-773.

216. Wilkerson, M. L. The application of immunohistochemical biomarkers in urologic surgical pathology / M. L. Wilkerson, F. Lin, H. Liu, L. Cheng. - DOI 10.5858/arpa.2014-0078-RA // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2014. - № 138 (12). -P. 1643-1665.

217. Wojcik, G. Variants in HAVCR1 gene region contribute to hepatitis C persistence in African Americans / G. Wojcik, R. Latanich, T. Mosbruger [et al.].

- DOI 10.1093/infdis/jit444 // J. Infect. Dis. - 2014. - № 209 (3). - P. 355-359.

218. Wybraniec, M. T. Prediction of contrast-induced acute kidney injury by early post-procedural analysis of urinary biomarkers and intra-renal Doppler flow indices in patients undergoing coronary angiography / M. T. Wybraniec, J. Chudek, M. Boentowicz-Wikarek, K. Mizia-Stec. - DOI 10.1111/joic.12404 // J. Interv. Cardiol. - 2017. - № 30 (5). - P. 465-472.

219. Xiao, S. Differential engagement of Tim-1 during activation can positively or negatively costimulate T cell expansion and effector function / S. Xiao, N. Najafian, J. M. Reddy [et al.] // J. Exp. Med. - 2007. - № 204. - P. 1691-1702.

220. Xie, X. Associations of TIM-1 genetic polymorphisms with asthma. - P. A meta-analysis / X. Xie, X. Shi, P. Chen, L. Rao. - DOI 10.1007/s00408-017-0006-5 // Lung. - 2017. - № 195 (3). - P. 353-360.

221. Xin, J. Clinical potential of TCF21 methylation in the diagnosis of renal cell carcinoma / J. Xin, R. Xu, S. Lin [et al.]. - DOI 10.3892/ol.2016.4748 // Oncol. Lett. - 2016. - № 12 (2). - P. 1265-1270.

222. Xu, H. Estimated glomerular filtration rate and the risk of cancer / H. Xu, K. Matsushita, G. Su [et al.]. - DOI 10.2215/CJN.10820918 // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2019. - № 14 (4). - P. 530-539.

223. Xu, J. Pooled-analysis of the association between TIM-1 5383_5397 insertion/deletion polymorphism and asthma susceptibility / J. Xu, P. Jiang, J. Liu.

- DOI 10.1007/s11033-014-3676-6 // Mol. Biol. Rep. - 2014 Dec. - № 41 (12). -P. 7825-7831.

224. Xu, P. C. Urinary kidney injury molecule-1 in patients with iga nephropathy is closely associated with disease severity / P. C. Xu, J. J. Zhang, M. Chen [et al.]. - DOI 10.1093/ndt/gfr023 // Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. -№ 26 (10). - P. 3229-3236.

225. Xue, H. Overrepresentation of IL-10-expressing B cells suppresses cytotoxic CD4+ T cell activity in HBV-induced hepatocellular carcinoma / H. Xue,

F. Lin, H. Tan [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0154815 // PLoS One. -2016. - № 11 (5). - P. e0154815.

226. Xue, J. HAVCR1 Affects the MEK/ERK Pathway in Gastric Adenocarcinomas and Influences Tumor Progression and Patient Outcome / J. Xue, Y. Li, J. Yi, H. Jiang // Gastroenterol. Res. Pract. - 2019. - № 2019. - P. 6746970.

227. Yamanishi, Y. TIM1 is an endogenous ligand for LMIR5/CD300b: LMIR5 deficiency ameliorates mouse kidney ischemia/reperfusion injury / Y. Yamanishi, J. Kitaura, K. Izawa [et al.]. - DOI 10.1084/jem.20090581 // J. Exp. Med. - 2010. - № 207 (7). - P. 1501-1511.

228. Yang, C. H. Combination of urinary biomarkers improves early detection of acute kidney injury in patients with heart failure / C. H. Yang, C. H. Chang, T. H. Chen [et al.]. - DOI 10.1253/circj.CJ-15-0886 // Circ. J. 2016. - № 80 (4). - P. 1017-1023.

229. Yang, Y. Detection of urinary survivin using a magnetic particles-based chemiluminescence immunoassay for the preliminary diagnosis of bladder cancer and renal cell carcinoma combined with LAPTM4B / Y. Yang, J. Xu, Q. Zhang. -DOI 10.3892/ol.2018.8317 // Oncol Lett. - 2018. - № 15 (5). - P. 7923-7933.

230. Ye, L. Tumor-derived exosomal HMGB1 fosters hepatocellular carcinoma immune evasion by promoting TIM-1+ regulatory B cell expansion / L. Ye, Q. Zhang, Y. Cheng [et a!.]. - DOI 10.1186/s40425-018-0451-6 // J. Immunother. Cancer. - 2018. - № 6 (1). - P. 145.

231. Yeung, M. Y. TIM-1 signaling is required for maintenance and induction of regulatory B cells / M. Y. Yeung, Q. Ding, C. R. Brooks [et al.]. - DOI 10.1111/ajt. 13087 // Am. J. Transplant. - 2015. - № 15 (4). - P. 942-953.

232. Yin, C. Kidney injury molecule-1 in kidney disease / C. Yin, N. Wang // Ren. Fail. - 2016. - № 38 (10). - P. 1567-1573.

233. Yu, Y. Association between C1q, TRAIL, and Tim-1 gene polymorphisms and systemic lupus erythematosus / Y. Yu, C. Zhu, S. Zhou, S. Chi. - DOI 10.1089/gtmb. 2018.0056 // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2018. - № 22 (9). -P. 546-553.

234. Yuan, L. P. T cell immunoglobulin and mucin-domain containing molecule 1 in peripheral blood mononuclear cells in Henoch Schonlein purpura / L. P. Yuan, L. Ling, H. Bo // Indian Pediatr. - 2012. - № 49 (3). - P. 225-227.

235. Yuan, S. M. Acute kidney injury after cardiac surgery: Risk factors and novel biomarkers / S. M. Yuan // Braz. J. Cardiovasc. Surg. - 2019. - № 34 (3). -P. 352-360.

236. Zhang, M. A pilot investigation of a urinary metabolic biomarker discovery in renal cell carcinoma / M. Zhang, X. Liu, X. Liu [et al.]. - DOI 10.1007/ s11255-019-02332-w // Int. Urol. Nephrol. - 2020. - № 52 (3). - P. 437-446.

237. Zhang, P. L. Urine kidney injury molecule-1: a potential non-invasive biomarker for patients with renal cell carcinoma / P. L. Zhang, J. W. Mashni, V. S. Sabbisetti [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2014. - № 46 (2). - P. 379-388.

238. Zhang, P. L. Kidney injury molecule-1 expression in transplant biopsies is a sensitive measure of cell injury / P. L. Zhang, L. I. Rothblum, W. K. Han [et al.] // Kidney Int. - 2008. - № 73. - P. 608-614.

239. Zhang, Q. Clinical significance of urinary biomarkers in patients with primary focal segmental glomerulosclerosis / Q. Zhang, C. Jiang, T. Tang [et al.]. - DOI 10.1016/ j.amjms.2017.12.019 // Am. J. Med. Sci. - 2018. - № 355 (4). - P. 314-321.

240. Zhang, W. MicroRNAs in serum exosomes as potential biomarkers in clear-cell renal cell carcinoma / W. Zhang, M. Ni, Y. Su [et al.]. - DOI 10.1016/j.euf.2016.09.007 // Eur. Urol. Focus. - 2018. - № 4 (3). - P. 412-419.

241. Zhang, Y. CD19+ Tim-1+ B cells are decreased and negatively correlated with disease severity in Myasthenia Gravis patients / Y. Zhang, X. Zhang, Y. Xia [et al.] // Immunol. Res. - 2016. - № 64 (5-6). - P. 1216-1224.

242. Zhang, Z. Kidney injury molecule-1 (KIM-1) mediates renal epithelial cell repair via ERK MAPK signaling pathway / Z. Zhang, C. X. Cai. - DOI 10.1007/s 11010-016-2700-7 // Mol. Cell. Biochem. - 2016. - № 416 (1-2). -P. 109-116.

243. Zhang, Z. Shedding of the urinary biomarker kidney injury molecule-1 (KIM-1) is regulated by MAP kinase and juxtamembrane region / Z. Zhang, B. D. Humphreys, J. V. Bonventre // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - № 18. -P. 2704-2714.

244. Zhao, X. Kidney injury molecule-1 enhances endocytosis of albumin in renal proximal tubular cells / X. Zhao, C. Jiang, R. Olufade [et al.]. - DOI 10.1002/jcp.25181 // J. Cell Physiol. - 2016. - № 231 (4). - P. 896-907.

245. Zheng, X. Prognostic value of TIM-1 expression in human non-small-cell lung cancer / X. Zheng, K. Xu, L. Chen [et al.] // J. Transl. Med. - 2019. -№ 17 (1). - P. 178.

246. Zhou, L. T. Are urinary tubular injury markers useful in chronic kidney disease? A systematic review and meta analysis / L. T. Zhou, L. L. Lv, M. M. Pan [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0167334 // PLoS One. - 2016. - № 11 (12). - P. e0167334.

247. Zhu, G. CD27(+)TIM-1(+) memory B cells promoted the development of Foxp3(+) Tregs and were associated with better survival in acute respiratory distress syndrome / G. Zhu, Y. Liu, W. Zhang [et al.]. - DOI 10.1007/s12026-017-8983-2 // Immunol. Res. - 2018. - № 66 (2). - P. 281-287.

248. Zurita, A. J. A cytokine and angiogenic factor (CAF) analysis in plasma for selection of sorafenib therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma / A. J. Zurita, E. Jonasch, X. Wang [et al.]. - DOI 10.1093/annonc/mdr047 // Ann. Oncol. - 2012. - № 23 (1). - P. 46-52.

249. Zurita, A. Integrating cytokines and angiogenic factors and tumour bulk with selected clinical criteria improves determination of prognosis in advanced renal cell carcinoma / A. Zurita, R. Gagnon, Y. Liu [et al.] // Br. J. Cancer. - 2017. -№ 117. - P. 478-484.