Диагностическая ценность сочетания опухолеассоциированных маркеров СА125 и НЕ4 на различных этапах мониторинга больных раком яичников» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Алентов, Игорь Игоревич

• Алентов, Игорь Игоревич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Алентов, Игорь Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

11.1. Характеристика обследуемых

11.2. Материалы для исследования

11.3. Принцип метода

11.4. Анализ клинической документации

11.5. Обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ

111.1. Стартовые уровни СА125 и НЕ4 у больных злокачественными

опухолями яичников

Ш.2. Сопоставление уровней СА125 и НЕ4 у больных РЯ в динамике

неоадъювантной ХТ

Ш.3. Сравнение значений СА125 и НЕ4 до и после хирургического

вмешательства

Ш.4. Динамика СА125 и НЕ4 в процессе адъювантной ХТ

Ш.5. Уровни СА125 и НЕ4 у больных РЯ в ремиссии

Ш.6. Сопоставление значений СА125 и НЕ4 у больных РЯ при развитии

рецидивов заболевания

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ДУ - дискриминационный уровень.

ЗНО - злокачественное новообразование.

КТ - компьютерная томография.

МРТ - магнитно-резонансная томография.

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия.

ОМ - опухолеассоциированный маркер.

ППЗ - положительный прогностический показатель.

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография.

РЯ - рак яичников.

СК - сыворотка крови.

ТВУЗИ - трансвагинальное ультразвуковое исследование. УЗИ - ультразвуковое исследование. ХТ - химиотерапия.

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение. CA125 - cancer antigen 125. HE4 - human epididymis protein 4.

MMS - multimodal screening (мультимодальный скрининг)

PI - predictive index (прогностический индекс).

RLU - relative light unit (условная единица освещенности).

ROC - risk of ovarian cancer (риск наличия рака яичников).

ROMA - risk of ovarian malignancy algorithm (алгоритм оценки риска наличия

злокачественного новообразования яичников).

SLPI - secretory leukocyte protease inhibitor (секреторный ингибитор протеазы лифоцитов).

SPAI-2 - sodium/potassium ATPase inhibitor-2 (ингибитор натрий/калиевой АТФазы-2).

USS - ultrasound screening (ультразвуковой скрининг).

WAP - whey acidic proteins (семейство кислых белков сыворотки молока).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая ценность сочетания опухолеассоциированных маркеров СА125 и НЕ4 на различных этапах мониторинга больных раком яичников»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В России в 2015 г. удельный вес рака яичника (РЯ) среди всех злокачественных новообразований у женщин составил 4,4%, а среди новообразований органов репродуктивной системы - около 11,5%. Злокачественные новообразования яичников встречаются во всех возрастных группах, но доминантную группу составляют женщины в постменопаузе: средний возраст заболевших РЯ составляет 59,3 года. По данным эпидемиологических исследований, отмечается стойкая тенденция к росту заболеваемости злокачественными новообразованиями яичников: за последние 10 лет - на 8,1% [6,168].

Злокачественные опухоли яичников остаются и одной из ведущих причин смертности женщин с новообразованиями полового тракта, являясь шестой по частоте причиной смерти женщин от злокачественных новообразований. Среди первично выявленных больных более чем у 60% диагностируют РЯ III и IV стадий, что и обуславливает их низкую пятилетнюю выживаемость [6].

Лечение больных распространенным РЯ, как правило, включает в себя хирургический и химиотерапевтический (неоадъювантный и адъювантный) компоненты. При этом вероятность успеха лечения напрямую зависит от стадии заболевания: при ЬП стадиях болезни 5-летняя выживаемость пациенток превышает 70%, но снижается до 40 и 20% на III и IV стадиях, соответственно [14,36]. Следовательно, проблема раннего распознавания злокачественных новообразований яичников и мониторинга этой категории пациенток остается актуальной: чем более эффективна диагностика, тем больше пациенток будет выявляться на ранних стадиях заболевания и тем успешнее будет лечение.

У большинства больных с распространенными стадиями РЯ в разные сроки после завершения первичного лечения развиваются рецидивы болезни,

эффективность лечения которых также во многом зависит от сроков их выявления [14].

В 1998 г. Международный противораковый союз на основании мотивированного мнения ряда экспертных групп по использованию опухолеассоциированных маркеров (ОМ) в онкологии, рекомендовал в качестве маркера выбора для уточняющей диагностики и последующего мониторинга больных РЯ онкофетальный антиген СА125 [23]. По данным разных авторов, его диагностическая чувствительность составляет 29-100% при разных стадиях заболевания, а средние уровни в сыворотке крови (СК) увеличиваются при его прогрессировании [23,91,119].

Тем не менее, несмотря на широкое применение СА125 в клинико-лабораторной практике, данный диагностический тест не лишен недостатков. Так, высокие уровни маркера более характерны для серозного и в гораздо меньшей степени - для муцинозного и других форм РЯ. Кроме того, при начальных стадиях опухолевого процесса сывороточные уровни СА125 часто остаются в пределах нормы [107]. У ряда пациенток данный маркер теряет диагностическую чувствительность после многих курсов химиотерапии (ХТ) и, следовательно, становится малоинформативным [91,119]. Эти проблемы являются обоснованием для поиска новых серологических ОМ, которые могли бы использоваться в качестве альтернативы или в дополнение к СА125 для ранней диагностики и мониторинга больных РЯ. На роль одного из таких маркеров сегодня претендует НЕ4 - протеин, принадлежащий к семейству кислых белков сыворотки молока, впервые описанный в эпителии эпидидимиса человека [102].

В последнее десятилетие фокус исследований НЕ4 направлен на уточняющую диагностику РЯ у женщин с наличием объемного новообразования в малом тазу [126,129,158]. Имеются данные, согласно которым чувствительность и специфичность НЕ4 как

опухолеассоциированного маркера может превосходить СА125 [72,126].

5

Кроме того, в отдельных публикациях представлены данные о том, что исходно повышенные сывороточные уровни НЕ4 ассоциированы с худшим прогнозом у пациенток с РЯ [72,128,171].

Вместе с тем, исследования данного маркера в мониторинге больных новообразованиями яичников только начинаются. К настоящему времени опубликовано лишь несколько работ, посвященных исследованию сывороточных профилей НЕ4 (в том числе в сопоставлении с СА125) на этапах лечения больных РЯ и наблюдения за этой категорией пациенток [15,78]. Данный факт, а также перечисленные выше ограничения СА125 обосновали цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования.

Цель: установить целесообразность использования комбинации СА125 и НЕ4 для повышения эффективности мониторинга больных РЯ.

Задачи.

1) Исследовать диагностическую чувствительность СА125, НЕ4 и алгоритма ROMA на их основе у больных РЯ на старте лечения в сопоставлении с клинико-морфологическими особенностями опухолевого процесса.

2) Сравнить динамику изменения двух маркеров на этапах первичного лечения.

3) Оценить взаимосвязь уровней двух маркеров в динамике первичного лечения с длительностью безрецидивного течения.

4) Провести сравнительное исследование физиологических колебаний маркеров в ремиссии.

5) Осуществить корреляционный анализ маркеров на разных этапах мониторинга больных.

6) Исследовать клиническую значимость уровней СА125 и НЕ4 при развитии первого и последующих рецидивов РЯ.

Положения, выносимые на защиту.

1) Лабораторный СА125-мониторинг больных РЯ целесообразно дополнить вторым серологическим маркером - НЕ4, что позволит получить в ряде случаев дополнительную информацию о статусе опухолевого процесса.

2) Дискриминационные значения СА125 и НЕ4, превышающие 535 ед/мл и 205 пмоль/л после неоадъювантной ХТ, соответственно, являются предикторами невозможности достичь оптимальной циторедукции.

3) Повышенный уровень хотя бы одного из двух маркеров после двух курсов адъювантной ХТ - предиктор короткой (не превышающей одного года) безрецидивной выживаемости больных РЯ.

4) В мониторинге больных РЯ опухолеассоциированный маркер НЕ4 в пятой части случаев раньше, чем СА125, реагирует на развитие рецидива.

Новизна предлагаемой темы диссертационной работы.

Были исследованы уровни маркера НЕ4 на всех этапах лечения и

наблюдения за больными РЯ в сопоставлении с уровнями СА125, а также

клиническими данными. Установлено, что значимая корреляция между

уровнями СА125 и НЕ4 на всех этапах мониторинга отсутствует; доля

наблюдений, в которых реакция этих маркеров на изменение статуса

опухолевого процесса различается, возрастает от 20% на старте лечения до

54% при развитии рецидивов. Вычислены уровни СА125 (535 ед/мл) и НЕ4

(205 пмоль/л), превышение которых после завершения неоадъювантной ХТ

является предиктором неоптимальной циторедукции. Исследованы

физиологические колебания маркеров в ремиссии, в типичных случаях не

превышающие для СА125 50%, а для НЕ4 - 20% от базовых уровней. При

первом и последующих рецидивах примерно в 40% случаев наблюдалось

более раннее повышение СА125, в пятой части случаев имело место более

раннее реагирование НЕ4, и еще в трети случаев - синхронное начало роста

сывороточных концентраций обоих маркеров. Время опережения для СА125

7

составило 4,3 мес., для НЕ4 - 2,8 мес. На основании комплексного анализа представленных данных было сделано заключение о целесообразности применения НЕ4 в качестве дополнительного (к СА125) маркера для лабораторного мониторинга больных РЯ.

Практическая значимость. Проведено комплексное исследование НЕ4 (в сочетании с СА125) в мониторинге больных РЯ и выявлен ряд закономерностей его изменения на этапах лечения и наблюдения. Показано, что значения СА125, превышающие 535 ед/мл, и НЕ4, превышающие 205 пмоль/л после неоадъювантной ХТ, ассоциированы с невозможностью достичь оптимальной циторедукции. Установлено, что повышенные значения хотя бы одного из маркеров после завершения двух курсов адъювантной ХТ являются предикторами короткого безрецидивного интервала у больных РЯ. На основании полученных результатов была установлена целесообразность использования НЕ4 в качестве дополнительного к СА125 маркера для мониторинга больных РЯ на этапах лечения и наблюдения для более полного представления о состоянии опухолевого процесса на этапах мониторинга больных РЯ.

Личный вклад автора Личный вклад автора состоял в анализе литературы, планировании и выполнении экспериментов, проведении статистической обработки и интерпретации результатов, подготовке данных для публикаций и представлении результатов исследований на российских и международных конференциях соответствующей тематики. Основные результаты работы получены лично автором.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены на VIII Всероссийском

съезде онкологов «Онкология XXI века: от научных исследований в

клиническую практику» (Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2013 г.), VIII

8

Съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии. (Казань, 16-18 сентября 2014 года), XVIII Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России 2014» (Москва, 1-3 октября 2014 года). В завершенном виде диссертация апробирована на межотделенческой конференции МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России (Москва, 25 мая 2017 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них: статей в журналах, соответствующих Перечню ВАК - 5, статей в сборниках, тезисов докладов и материалов конференций - 9, пособие для врачей - 1.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 28 таблицами и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, заключение, выводы и список литературы (204 литературных источника, в том числе 14 отечественных и 190 зарубежных).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика СА125.

СА125 (cancer antigen 125, MUC16) относится к классу онкофетальных белков и является поверхностным гликопротеидным эпитопом на высокомолекулярном муцине.

СА125 был впервые описан Bast с соавт. в 1981 г. в процессе разработки метода иммунотерапии РЯ при исследовании, направленном на получение гибридом, секретирующих достаточные количества моноклональных антител, специфических для опухолей яичников [24]. Авторы использовали стандартную классическую методику, разработанную Kohler и Milstein [101]. Мышей иммунизировали клетками линии OVCA433, полученной из опухолевой ткани больной серозной цистаденокарциномой. Затем из селезенки этих животных получали иммунные клетки. В результате их слияния с клетками миеломы получали гибридомы. Скрининг этих гибридом позволил отобрать линию клеток - продуцентов специфических моноклональных антител против антигена РЯ, получивших названия ОС-125 (ovarían carcinoma-125). Антиген, распознаваемый антителом ОС-125, был обозначен как СА125.

За более чем три десятилетия исследований была выяснена неполная нуклеотидная последовательность гена СА125, аминокислотная последовательность его продукта, ассоциированные с ним олигосахаридные структуры, присоединяющиеся при посттрансляционных модификациях. Исследована и возможная биологическая роль данного протеина при физиологических состояниях и раке. К сожалению, полученные данные остаются фрагментарными и зачастую противоречивыми, что не позволяет получить исчерпывающее понимание функциональной и биохимической природы этой молекулы [190].

Доступная на сегодняшний день «генетическая» информация о СА125

основана на двух независимых исследованиях, проведенных в 2001 г.

[141,196]. Yin et al. установил, что ген MUC16, кодирующий СА125, у

10

человека расположен на длинном плече 19 хромосомы, в области 19р.13.2. Ген включает в себя 5797 пар нуклеотидов и имеет поли(А)-последовательность на 3'-конце [196]. Хотя эта область транслируется в неполную форму протеина, она проявляет некоторые ключевые свойства СА125. Исследователями было установлено наличие частично консервативных повторов и впервые описана гомология с SEA-доменом («sea urchin sperm protein, enterokinase, agrin» - домен «белок спермы морского ежа, энтерокиназа, агрин»). Авторы также постулировали существование у СА125 трансмембранного домена и сделали заключение о наличии у зрелой формы СА125 О-гликозилирования (по сериновым, пролиновым и треониновым компонентам) и N-гликозилирования (благодаря наличию аспарагина) - рис. 1 [196].

Эти находки были подтверждены, и знания о СА125 расширены O'Brien et al. [140,141]. Ими был секвенирован большой транскрипт, кодирующий СА125, и описаны три его части: аминотерминальный (N-концевой) домен, область двойных повторов и карбоксилированный терминальный (С-концевой) домен. Одной из молекулярных характеристик, установленных O'Brien, было наличие у СА125 потенциального сайта протеолитического расщепления аминокислотных остатков 171-181 [141].

N-терминальный домен впервые был описан как последовательность, состоящая из 1637 аминокислот и кодируемая 5 экзонами [141,196]. В дальнейшем это положение было пересмотрено O'Brien et al., когда было дополнительно секвенировано 37700 нуклеотидов с 19 хромосомы [140]. Главная особенность этого домена - обилие сериновых и треониновых остатков, которые представляют собой потенциальные сайты О-гликозилирования, и наличие рассеянных аспарагиновых остатков как потенциальных сайтов N-гликозилирования.

Домен повторов (repeat domain) состоит из частично консервативных тандемных повторов длиной 156 аминокислот. В исследовании O'Brien et al.

Рис. 1. Структура молекулы СА125.

было идентифицировано 45 уникальных и 15 резервных повторов. Однако вследствие сложностей, связанных с секвенированием повторяющихся областей, некоторые последовательности могли быть неправильно позиционированы или остаться неизвестными [141]. Кроме того, было установлено, что область тандемных повторов содержит высоко консервативный метионин в позиции 24, а также два высоко консервативных цистеиновых остатка в положениях 59 и 79 [141]. Автором было высказано предположение, что эти цистеиновые остатки формируют петлю из 19 аминокислот, с которой связываются антитела М11 [141].

С-концевой домен СА125 содержит в своем составе трансмембранную область и короткий цитоплазматический «хвост». Как было указано выше, в этой области имеются потенциальные сайты протеолитического расщепления в позициях 171-181, а также участок, проявляющий кальций-зависимую протеазную активность [114,139,141].

До сих пор остаются открытыми вопросы, касающиеся гетерогенности СА125 и его точного углеводного состава. Различные группы исследователей сообщают о формах массой 55 кДа, 130 кДа, 200-400 кДа и более 1000 кДа [31,44,45]. Эти белковые структуры были отнесены к различным сплайсинговым вариантам СА125 [60,114]. Кроме того, известно, что в процессе нормальной циркуляции в биологических жидкостях человека боковые цепи СА125 дегликозилируются, в результате чего образуется гетерогенная смесь гликопротеинов, состоящая из разных по размеру и заряду молекул [139]. Гетерогенность СА125 по размеру молекулы была показана также при сравнении образцов антигена, полученных из разных источников: сыворотки и асцитической жидкости от больных РЯ, содержимого кист и жидкости из брюшной полости от пациенток с доброкачественными кистами яичников [138]. При этом наиболее крупные молекулы содержались в асцитической жидкости у больных с кистами. Более мелкие молекулы СА125, обнаруженные в сыворотке и кистозной жидкости, вероятно, являются продуктами деградации (протеолиза) нативной формы СА125.

В дополнение к противоречивым взглядам на молекулярную массу СА125, типы гликозилирования этой молекулы также до конца не исследованы. Davis et al. идентифицировал СА125 как протеин с невысоким (по сравнению с другими муцинами) углеводным содержанием (около 24%), преимущественно представленным маннозой и N-связанными гликанами [44], в то время как Hanisch et al. описал, что СА125 содержит 68% углеводов, главным образом О-связанных гликанов, и практически не имеет

в составе маннозы [64]. Третья точка зрения была представлена Nagata et al.

13

[131]. Они обнаружили, что СА125 является гликозилфосфатидилинозитол-связанной молекулой с N- и O-связанными гликановыми структурами [131], что было позднее подтверждено Kui Wong et al. [104]. Такие противоречивые данные могли возникнуть вследствие перекрестной реактивности М11 - и ОС125-подобных антител с другими белками [190].

Помимо этого показано, что при различных заболеваниях наблюдаются варианты гликозилирования СА125. В исследовании Pastan et al. было продемонстрировано увеличение представления тетрасахарида группы крови Lewis y (Ley) в образцах ткани РЯ по сравнению с нормальными тканями [149]. Эта модификация Ley, экспрессируемая в 75% тканевых образцов РЯ, была идентифицирована как часть гликановой структуры СА125 [198]. Не исключено, что микрогетерогенность гликозилирования СА125 может служить возможным диагностическим индикатором. Так, была продемонстрирована разница в углеводном компоненте СА125, выделенного из амниотической жидкости и клеточной линии OVCAR-3 [84]. Кроме того, имеются данные о различиях в связывании СА125 с сиаловыми кислотосвязывающими иммуноглобулиноподобными лектинами (рецепторы Siglecs) в зависимости от источника белка. Mitic et al. обнаружил, что связывание с Siglec-9 преимущественно обнаруживалось у СА125, выделенного из клеток РЯ [124].

До настоящего времени функции СА125 до конца не выяснены. Предполагается, что этот белок является мультифункциональной молекулой. С одной стороны, он проявляет классические муцинассоциированые функции - увлажнение эпителиальных поверхностей и формирование дезадгезивного барьера. Так, в исследовании с использованием иммортализированной линии клеток эпителия роговицы человека было показано, что СА125 способен препятствовать адгезии патогенов [29].

В ряде исследований продемонстрировано участие СА125 в иммунных

процессах. В 2003 г. Kui Wong et al. высказал предположение о возможной

роли данного белка в иммунных реакциях, основанное на характеристике N-

14

олигосахаридных структур, входящих в состав молекулы [104]. Эта гипотеза нашла подтверждение в работе Patankar et al., продемонстрировавшей снижение функции натуральных киллеров в присутствии СА125, выделенного из клеточной линии OVCAR-3 [150]. Впоследствии было показано, что клеточный мембраносвязанный СА125 способен к непосредственному присоединению к NK-клеткам, выделенным из периферической крови больных РЯ и беременных женщин [26]. Исходя из этих данных, была предложена гипотеза о потенциальной связи между супрессией натуральных киллеров и развитием иммунной толерантности матери и плода, а также «уклонением» клеток РЯ от иммунной системы [26]. Дальнейшие исследования этого механизма взаимодействия выявили, что СА125 связывается с Siglec-9, ингибиторным рецептором на поверхности NK-клеток [25,201].

С другой стороны, имеются данные, что многоосновная последовательность аминокислот внутри цитоплазматического домена молекулы способна связываться с белками семейства эзрин/радиксин/моэзин (ERM), являющимися компонентами цитоскелета. Соединение с ними заякоривает муцин на поверхности эпителиальных клеток. Роль связывания СА125 с актиновым цитоскелетом до конца не ясна, однако имеется предположение, что это может способствовать фолдингу поверхности клеточных мембран [151,189]. Кроме того, в некоторых работах показано, что СА125, отщепляясь с поверхности раковых клеток, способен связываться с мезотелином - белком, который обнаруживается на поверхности мезотелиальных клеток, например, брюшины. Эти данные свидетельствуют о том, что молекула СА125 может обеспечивать контакты для адгезии метастазирующих клеток РЯ и, таким образом, играть роль в распространении опухолевых клеток по брюшине [20].

СА125 был также описан как кальций-зависимая протеаза, поскольку

добавление ЭДТА к FPLC-очищенному СА125 (FPLC - fast protein liquid

chromatography, быстрая жидкостная хроматография белков) способствовало

15

предотвращению аутопротеолиза [139]. Однако авторами не было исследовано возможное наличие других белков (например, протеаз) в высокомолекулярной БРЬС-фракции СА125.

Таким образом, несмотря на широкое применение СА125 в клинико-лабораторной практике, молекулярные характеристики этого гликопротеина изучены недостаточно и являются предметом для дискуссий и дальнейших исследований. Возможно, применение высокоточной масс-спектрометрии, а также совершенствование иммунологических методов поможет пролить свет на противоречия, связанные с массой, структурой молекулы и углеводными компонентами СА125 [190].

1.2. Экспрессия и источники СА125 у доноров.

Иммуногистохимические исследования, касающиеся СА125, позволяют составить представление об источниках этого антигена в норме [20,87,135,196,197]. Согласно полученным в этих работах данным, СА125 может быть формально отнесен к классу онкофетальных антигенов. В эмбриогенезе он выявляется в эпителии серозных оболочек плода и тканях -производных эпителия целома, включая эпителий Мюллера и клетки, выстилающие брюшину, плевру и перикард [87]. Было также выявлено, что положительную реакцию на СА125 дают кожа плода, эпителий желез эндометрия и пищевода, эпителий протоков слюнных желез, в то время как трахея, легкие, печень, желудок, почки, поджелудочная железа и миокард являются СА125-негативными [135,177].

Во взрослом состоянии основным источником СА125 у доноров является эндометрий, и далее - по убыванию - эпителий маточных труб и эндоцервикс [87,200]. По данным Б. М. Не е1 а1. [65], уровни СА125 в цервикальном и вагинальном секретах женщин в среднем составляют 497,8 ед/мл и 114,7 ед/мл, соответственно.

Помимо органов женской репродуктивной системы, данный антиген

слабо экспрессирован в ряде других тканей. В частности, одним из его

16

источников у доноров является эпителий респираторного тракта [20,117]. Показано, что концентрации СА125 в бронхиальной слизи у лиц, не имеющих заболеваний дыхательной системы, существенно различаются и в ряде случаев могут быть очень высокими (190-41000 ед/мл) [117]. Экспрессия этого белка выявляется также в верхних клеточных слоях роговицы и супрабазальной области эпителия конъюнктивы [18], в мезотелии брюшной, плевральной полостей, перикарде [20,200], протоках слюнных желез [177]. В эпителии пищевода, желудка и поджелудочной железы экспрессия СА125 проявляется лишь в редких случаях [173]. Для понимания СА125 как маркера РЯ важно, что в нормальном эпителии яичников плода и взрослой женщины синтез СА125 не наблюдается [87].

У подавляющего большинства (~95%) здоровых женщин концентрация СА125 в СК не превышает 35 ед/мл. В связи с этим величина 35 ед/мл принята за дискриминационный уровень (ДУ) антигена у женщин [1]. У мужчин сывороточные концентрации СА125 существенно ниже, а рекомендуемый ДУ для них составляет, по разным данным, 10-16 ед/мл [37,49].

1.3. Изменение экспрессии СА125 при различных физиологических состояниях и доброкачественных заболеваниях.

При различных физиологических состояниях у здоровых женщин может наблюдаться транзиторное изменение уровня СА125. Так, при циклическом изменении толщины эндометрия во время менструального цикла его содержание в сыворотке крови большинства женщин меняется: несколько увеличивается в фолликулярную фазу, выходит на плато в лютеиновую фазу, имеет пик во время менструации, а затем падает до уровня фолликулярной фазы [116, 118]. По мнению Н. Меёеп [119], повышение уровня СА125 в СК во время менструации объясняется его попаданием из клеток эндометрия в брюшную полость.

Повышенные сывороточные уровни антигена обнаруживаются также у беременных женщин [63,172]. Возрастание СА125 наблюдается в ~35% случаев, чаще в I триместре беременности (в среднем до 85,0 ед/мл; максимальные концентрации достигают значений, превышающих 500 ед/мл) [2,63]. Во II и III триместрах показатели маркера чаще остаются в пределах нормы, хотя в ряде исследований сообщается и о повышенных значениях СА125 (до 2400 ед/мл) [63,95,176], при этом концентрации данного антигена в амниотической жидкости достигают 3200-9300 Ед/мл [164]. Через 2-10 недель после родов показатели СА125 у женщин возвращаются к базовому уровню [169]. Считается, что источником повышения СА125 во время беременности является мезотелий брюшины, а не яичники. Развивающийся амнион также рассматривается как дополнительный источник этого маркера в СК матери [119].

Уровни СА125, превышающие ДУ, наблюдаются также у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников после гормонального воздействия, предшествующего экстракорпоральному оплодотворению [191].

Показано увеличение экспрессии СА125 при различных патологических состояниях неопухолевой этиологии. Одной из причин существенного повышения его уровней в СК могут являться заболевания, сопровождающиеся вовлечением в процесс серозных оболочек: экссудативный плеврит, перикардит, асцит, перитонит любой этиологии [116, 159]. Так, по данным разных авторов, увеличенные сывороточные концентрации СА125 наблюдаются у 80-90% больных с серозными выпотами, при этом медиана маркера превышает 100 ед/мл [116,179]. Источником маркера в этих случаях является реактивный мезотелий. Учитывая это, было высказано предположение о том, что уровни СА125 могут быть использованы, в частности, в качестве критерия оценки тяжести состояния больного с гнойным перитонитом [5]. Как правило, после удаления избыточной жидкости из полостей тела и стихания

воспалительного процесса СА125 быстро возвращается к нормальным значениям [43].

В нескольких работах было сообщено о повышении концентрации данного антигена в сыворотке крови у пациентов с острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза [19,105]. Причиной высокого уровня СА125 (более 900 ед/мл) может стать также распространенный туберкулез с поражением брюшины или тазовых органов [51,58]. Кроме того, повышением его сывороточной концентрации в ряде случаев сопровождаются острый панкреатит, острый гепатит, пневмония, почечная недостаточность, кишечная непроходимость, заболевания сердца, диабет, аутоиммунные заболевания [76,116]. Предполагается, что основными причинами увеличения уровней СА125 в этих случаях являются его отщепление с поверхности мезотелиальных клеток в ответ на механический стресс (например, при скоплении жидкости между серозных оболочек), а также провоспалительные стимулы [76]. Так, продемонстрирована положительная корреляция между уровнями СА125 и цитокинов Т№а, ИЛ-6, ИЛ-10 при сердечной недостаточности [76]. Таким образом, СА125, как и другие опухолеассоциированные маркеры, проявляет некоторые свойства острофазного белка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алентов, Игорь Игоревич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Алексеева М. Л. Определение антигенов СА125, СА19-9 и РЭА у гинекологических больных для дифференциальной диагностики и оценки эффективности оперативного лечения и последующего мониторинга. [Журнал] / Алексеева М. Л., Андреева Е. Н., Новиков Е. А. и др. // Акушерство и гинекология. - 1995. - №5. - С.25-28.

2. Алексеева М. Л. Опухолевые маркеры в гинекологии. [Журнал] / Алексеева М. Л., Фанченко Н. Д., Новиков Е. А. и др. // Акушерство и гинекология. - 1995. - №5. - С. 35-37.

3. Ахмедова С. А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА 125 у больных раком яичников: дис. канд. биол. наук. [Диссертация] // М. : [б.н.] - 2003. - 130 с.

4. Герфанова Е.В. Скрининг рака яичников: реальность и перспективы. [Журнал] Герфанова Е.В., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б. и др. // Опухоли репродуктивной системы. - 2015. - №1. - С. 69-75.

5. Гончаренко В. Н. Метаболическая коррекция про- и антиоксидантных систем при гнойном перитоните. [Автореферат] // Автореферат дис. канд. мед. наук. - М. [б.н.] - 1997. - 36 стр.

6. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России (заболеваемость и смертность). [Книга] / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, - 2017. - 250 с.

7. Корнеева И. А. Опухолевые маркеры СА125 и НЕ4 в диагностике, лечении и мониторинге рака яичников. [Журнал] Корнеева И. А., Новикова Е. Г., Сергеева Н. С. // Женское здоровье. - 2011. - №12. - С.48-58.

8. Мари Э. Секреты гематологии и онкологии. [Книга] / Под ред. Ю. Н. Токарева, А. Е. Бухны, пер. с англ. - М.: Бином, 1997. - 560 стр.

9. Семенова А. И. Мониторинг эффективности лечения и выявление рецидивов с помощью биомаркеров [Журнал]. / Семенова А. И. // Практическая онкология. - т.12. - №4. - 2011. - С.171-177.

10. Сергеева Н. С. Опухолеассоциированные маркеры в скрининговых программах, направленных на активное выявление рака яичников: реальность, проблемы и перспективы. [Журнал] / Сергеева Н.С., Маршутина Н. В. // Практическая онкология. - 2010. - Т.11. - №2. - С. 110119.

11. Сергеева Н. С. Сравнительное исследование динамики изменения уровней СА125 и НЕ4 у больных раком яичников в мониторинге лечения и наблюдения. [Журнал] / Сергеева Н.С., Маршутина Н. В., Корнеева И. А., Солохина М. П., Зенкина Е. В. // Российский онкологический журнал. - 2011.

12. Сергеева Н.С. Колебание уровня серологического опухолеассоциированного маркера SCC у больной плоскоклеточным раком шейки матки в длительной ремиссии. [Журнал] / Сергеева Н.С., Новикова Е.Г., Маршутина Н.В. // Российский онкологический журнал. - 2010. - №3. -С.44-45.

13. Сергеева Н.С. Сравнительное исследование изменения уровней СА 125 и НЕ4 в мониторинге больных раком яичников. [Журнал] / Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Корнеева И.А. и др. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2012. - №3. - С.35-39.

14. Чиссов В.И. Онкология. [Книга] / Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, - 2007. - 560 с.

15. Anastasi E. HE4: a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer. [Journal] / Anastasi E., Marchei G.G., Viggiani V., et al. // Tumour Biol. - 2010. - V.31(2). - P. 113-9

16. Anastasi E. Ovarian tumor marker HE4 is differently expressed during the phases of the menstrual cycle in healthy young women. [Journal] / Anastasi E. Granato T., Marchei G.G., et al. // Tumour Biol. -2010. - V.5. - P.411-5.

17. Anton C. A comparison of CA125, HE4, risk ovarian malignancy algorithm (ROMA), and risk malignancy index (RMI) for the classification of ovarian masses. [Journal] / Anton C., Carvalho F.M., Oliveira E.I., et al. // Clinics (Sao Paulo). - 2012. - V.67(5). P.437-41.

18. Argüeso P. MUC16 mucin is expressed by the human ocular surface epithelia and carries the H185 carbohydrate epitope. [Journal] / Argüeso P., Spurr-Michaud S., Russo C.L., et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - V44(6). -P.2487-95.

19. Asher V. Pelvic mass associated with raised CA 125 for benign condition: a case report. [Journal] / Asher V., Hammond R., Duncan T.J. // World J Surg Oncol. - 2010. - V8. - P.28.

20. Bafna S. Membrane-bound mucins: the mechanistic basis for alterations in the growth and survival of cancer cells. [Journal] / Bafna S., Kaur S., Batra S.K. // Oncogene. - 2010. - V.29(20). - P.2893-904.

21. Bandiera E. Serum human epididymis protein 4 and risk for ovarian malignancy algorithm as new diagnostic and prognostic tools for epithelial ovarian cancer management. [Jouranl] / Bandiera E., Romani C., Specchia C., et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2011. - V.20. - P.2496-506.

22. Barbati A. Immunoblotting characterization of CA125 in biological fluids: difference between pregnancy and cancer CA 125 origin. [Journal] / Barbati A., Lauro V., Orlacchio A., et al. // Anticancer Res. - 1996. - V.16. - P.3621-4.

23. Bast R.C. Jr. CA 125: the past and the future. [Journal] / Bast R.C. Jr, Xu F.J., Yu Y.H., et al. // Int J Biol Markers. - 1998. - V.13. - P.179-87.

24. Bast R.C. Jr. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. [Journal] / Bast R.C. Jr, Feeney M., Lazarus H., et al. // J Clin Invest. -1981. - V.68. - P.1331-7.

25. Belisle J.A. Identification of Siglec-9 as the receptor for MUC16 on human NK cells, B cells, and monocytes. [Journal] / Belisle J.A., Horibata S., Jennifer G.A., et al. // Mol. Cancer. - 2010. - V.9. - P.118.

26. Belisle J.A. Peritoneal natural killer cells from epithelial ovarian cancer patients show an altered phenotype and bind to the tumour marker MUC16 (CA125). [Journal] / Belisle J.A., Gubbels, J.A., Raphael C.A., et al. // Immunology. - 2007. - V.122. - P.418-29.

27. Bignotti E. Diagnostic and prognostic impact of serum HE4 detection in endometrial carcinoma patients. [Journal] / Bignotti E., Ragnoli M., Zanotti L., et al. // Br J Cancer. - 2011. - V.104. - P.1418-25.

28. Bingle L. The putative ovarian tumour marker gene HE4 (WFDC2) is expressed in normal tissues and undergoes complex alternative splicing to yield multiple protein isoforms. [Journal] / Bingle L., Singleton V., Bingle C.D. // Oncogene. - 2002. - V.21. - P.2768-73.

29. Blalock T.D. Functions of MUC16 in corneal epithelial cells. [Journal] / Blalock T.D., Spurr-Michaud S.J., Tisdale A.S., et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - V.48. - P.4509-18.

30. Bolstad N. Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population. [Journal] / Bolstad N., 0ijordsbakken M., Nustad K., et al. // Tumour Biol. - 2012. - V.33. P.141-8.

31. Bouanene H. Conflicting views on the molecular structure of the cancer antigen CA125/MUC16. [Journal] / Bouanene H., Miled A. // Dis Markers. - 2010. - V.28. - P.385-94.

32. Bouchard D. Proteins with whey-acidic-protein motifs and cancer. [Journal] / Bouchard D., Morisset D., Bourbonnais Y., et al. // Lancet Oncol. -2006. - V.7. - 167-74.

33. Braga F. The importance of individual biology in the clinical use of serum biomarkers for ovarian cancer. [Journal] / Braga F., Ferraro S., Mozzi R., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2014. - V.52. - P.1625-31.

34. Brennan D.J. Serum HE4 as a prognostic marker in endometrial cancer - a population based study. [Journal] / Brennan D.J., Hackethal A., Metcalf A.M., et al. // Gynecol Oncol. - 2014. - V.132. - P.159-65.

35. But I. Preoperative value of CA 125 as a reflection of tumor grade in epithelial ovarian cancer. [Journl] / But I., Gorisek B. // Gynecol Oncol. - 1996. -V.63. - 166-72.

36. Buys S.S. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the prostate, lung, colorectal and ovarian (PLCO) cancer screening randomized controlled trial. [Journal] / Buys S.S., Partridge E., Black A., et al. // JAMA. -2011. - V.305. - 2295-303.

37. Cartei G. CA125 reference values change in male and postmenopausal female subjects. [Journal] / Cartei G., Cartei F., Bertin M., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2013. - V.51. - P.413-9.

38. Chang S.J. Survival impact of complete cytoreduction to no gross residual disease for advanced-stage ovarian cancer: a meta-analysis. [Journal] / Chang S.J., Hodeib M., Chang J., et al. // Gynecol Oncol. - 2013. -V.130. - P.493-8.

39. Chudecka-Glaz A.M. ROMA, an algorithm for ovarian cancer. [Journal] / Chudecka-Glaz A.M. // Clin Chim Acta. - 2015. - V.440. - P. 143-51.

40. Chung H.H. Use of preoperative serum CA-125 levels for prediction of lymph node metastasis and prognosis in endometrial cancer. [Journal] / Chung H.H., Kim J.W., Park N.H., et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2006. - V.85. -P.1501-5.

41. Clauss A. A locus on human chromosome 20 contains several genes expressing protease inhibitor domains with homology to whey acidic protein. [Journal] / Clauss A., Lilja H., Lundwall A. // Biochem J. - 2002. - V.368. -P.233-42.

42. Dandekar A. M. Complete sequence analysis of cDNA clones encoding rat whey phosphoprotein: homology to a protease inhibitor. [Journal] / Dandekar A. M., Robinson E. A., Appellla E., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. -1982. - V.79. - P.3987-91.

43. Daoud E. CA-125 concentrations in malignant and nonmalignant

disease. [Journal] / Daoud E., Bodor G. // Clin Chem. - 1991. - V.37. - P.1968-74.

139

44. Davis H.M. Characterization of the CA 125 antigen associated with human epithelial ovarian carcinomas. [Journal] / Davis H.M., Zurawski V.R., Bast R.C. Jr, et al. // Cancer Res. - 1986. - V.46. - P.6143-8.

45. De los Frailes M.T. Purification and characterization of the CA 125 tumor-associated antigen from human ascites. [Journal] / De los Frailes M.T., Stark S., Jaeger W., et al. // Tumour Biol. - 1993. - V.14 - P.18-29.

46. Drapkin R. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. [Journal] / Drapkin R., von Horsten H.H., Lin Y., et al. // Cancer Res. - 2005. -V.65. - P.2162-9.

47. Einhorn N. Prospective evaluation of serum CA 125 levels for early detection of ovarian cancer. [Journal] / Einhorn N., Sjövall K., Knapp R.C. // Obstet Gynecol. - 1992. - V.80. - P.14-8.

48. Engelen M.J. Surgery by consultant gynecologic oncologists improves survival in patients with ovarian carcinoma. [Journal] / Engelen M.J., Kos H.E., Willemse P.H., et al. // Cancer. - 2006. - V.106. - P.589-98.

49. Escudero J.M. Comparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases. [Journal] / Escudero J.M., Auge J.M., Filella X., et al. // Clin Chem. -2011. - V.57. - P.1534-44.

50. Ferraro S. Human epididymis protein 4: factors of variation. [Journal] / Ferraro S., Schiumarini D., Panteghini M. // Clin Chim Acta. - 2015. - V.1. -P.171-7.

51. Fortun J. Extra-pulmonary tuberculosis: a biomarker analysis. [Journal] / Fortun J., Martin-Davila P., Gomez-Mampaso E., et al. // Infection. -2014. - V.42. - P.649-54.

52. Furukawa K., Fukuda M. Glycosignals in Cancer: Mechanisms of Malignant Phenotypes [Book] // Tokyo: Springer Japan. - 2016. - 219 p.

53. Gadducci A. Are surveillance procedures of clinical benefit for

patients treated for ovarian cancer?: a retrospective Italian multicentric study.

140

[Journal] / Gadducci A., Fuso L., Cosio S., et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2009. -V.19. - P.367-74.

54. Galgano M.T. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues. [Journal] / Galgano M.T., Hampton G.M., Frierson H.F. Jr. // Mod Pathol. - 2006. - V.19. - P.847-53.

55. Gentry-Maharaj A. Screening for ovarian cancer in the general population. [Journal] / Gentry-Maharaj A., Menon U. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2012. - V.26. - P.243-256.

56. Georgakopoulos P. Immunohistochemical localization of HE4 in benign, borderline, and malignant lesions of the ovary. [Journal] / Georgakopoulos P., Mehmood S., Akalin A., et al. // Int J Gynecol Pathol. - 2012. - V.31. - P.517-23.

57. Goksedef B.P. Preoperative serum CA 125 level as a predictor for metastasis and survival in endometrioid endometrial cancer. [Journal] / Goksedef B.P., Gorgen H., Baran S.Y., et al. // J Obstet Gynaecol Can. - 2011. - V.8. -P.844-50.

58. Gosein M.A. Peritoneal tuberculosis mimicking advanced ovarian carcinoma: an important differential diagnosis to consider. [Journal]. / Gosein M.A., Narinesingh D., Narayansingh G.V., et al. // BMC Res Notes. - 2013. - V9. - P.88.

59. Granato T. HE4 in the differential diagnosis of ovarian masses. [Journal] / Granato T., Porpora M.G., Longo F., et al. // Clin Chim Acta. - 2015. -V.15. - P. 147-55.

60. Grimwood J. The DNA sequence and biology of human chromosome 19. [Journal] / Grimwood J. Gordon L.A., Olsen A., et al. // Nature. - 2004. -V.428. - P.529-35.

61. Gupta D. Longitudinal monitoring of CA125 levels provides additional information about survival in ovarian cancer. [Journal] / Gupta D., Lammersfeld C.A., Vashi P.G., et al. // J Ovarian Res. - 2010. -V.12. - P.3-22.

62. Hallamaa M. Serum HE4 concentration is not dependent on menstrual cycle or hormonal treatment among endometriosis patients and healthy premenopausal women. [Journal] / Hallamaa M., Suvitie P., Huhtinen K., et al. // Gynecol Oncol. - 2012. - V.125. - P.667-72.

63. Han S.N. Physiologic variations of serum tumor markers in gynecological malignancies during pregnancy: a systematic review. [Journal] / Han S.N., Lotgerink A., Gziri M.M., et al. // BMC Med. - 2012. - V.8. - P.86-96.

64. Hanisch F.G. Ca 125 and Ca 19-9: Two cancer-associated sialylsaccharide antigens on a mucus glycoprotein from human milk. [Journal] / Hanisch F.G., Uhlenbruck G., Dienst C., et al. // Eur. J. Biochem. - 1985. -V.149. - P.323-30.

65. He S.M. CA 125 expression in cervical and vaginal secretions in women in normal reproductive period. [Journal] / He S.M., Xing F.Q., Sui H., et al. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2010. - V.30. - P.173-5.

66. HE4 EIA 404-10 [В интернете] - 21 12 2014 г. -http://www.fdi.com/documents/products/inserts/ifu/en/HE4%20EIA%20404-10%20ENG,%202014-12,%20F5907,%20r3.pdf

67. Hellstrom I. Detection of the HE4 protein in urine as a biomarker for ovarian neoplasms. [Journal] / Hellstrom I., Heagerty P.J., Swisher E.M., et al. // Cancer Lett. - 2010. - V.296. - P.43-8.

68. Hellstrom I. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. [Journal] / Raycraft J., Hayden-Ledbetter M., et al. // Cancer Res. -2003. - V.63. - P.3695-700.

69. Hertlein L. Human epididymis protein 4 (HE4) in benign and malignant diseases. [Journal] / Hertlein L., Stieber P., Kirschenhofer A., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2012. - V.50. - P.2181-8.

70. Hirsch M. Diagnostic accuracy of Cancer Antigen 125 (CA125) for endometriosis in symptomatic women: A multi-center study. [Journal] / Hirsch M., Duffy J.M., Deguara C.S., et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2016. -V.210. - P.102-107.

71. Hofman V.J. Gene expression profiling in human gastric mucosa infected with Helicobacter pylori. [Journal] / Hofman V.J., Moreilhon C., Brest P.D., et al. // Mod Pathol. - 2007. - V.20. - P.974-89.

72. Holcomb K. Human epididymis protein 4 offers superior specificity in the differentiation of benign and malignant adnexal masses in premenopausal women. [Journal] / Holcomb K., Vucetic Z., Miller M.C., et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - V.205. - P.1-6.

73. Horala A. Diagnostic Value of Serum Angiogenesis Markers in Ovarian Cancer Using Multiplex Immunoassay. [Journal] / Horala A., Swiatly A., Matysiak J., et al. // Int J Mol Sci. - 2017. - V.18. - P.1-15.

74. Hsieh C.H. Can a preoperative CA 125 level be a cri-terion for full pelvic lymphadenectomy in surgical stag-ing of endometrial cancer? [Journal] / Hsieh C.H., Chang-Chien C.C., Lin H., et al. - 2002. - V.86. - P.28-33.

75. Hua L. Expression and biochemical characterization of recombinant human epididymis protein 4. [Journal] / Hua L., Liu Y., Zhen S., et al. // Protein Expr Purif. - 2014. - V.102. - P.52-62.

76. Huang F. New mechanism of elevated CA125 in heart failure: the mechanical stress and inflammatory stimuli initiate CA125 synthesis. [Journal] / Huang F., Chen J., Liu Y., et al. // Med Hypotheses. - 2012. - V.79. - P.381-3.

77. Huhtinen K. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Huhtinen K., Suvitie P., Hiissa J., et al. Br J Cancer 2009;100:1315-9.

78. Hynninen J. Serum HE4 Profile During Primary Chemotherapy of Epithelial Ovarian Cancer. [Journal] / Hynninen J., Auranen A., Dean K., et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2011. - V.9. - P.1573-8.

79. Jacobs I. A risk of malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. [Journal] / Jacobs I., Oram D., Fairbanks J., et al. // Br J Obstet Gynaecol. - 1990. - V.97. - P.922-9.

80. Jacobs I. Prevalence screening for ovarian cancer in postmenopausal women by CA125 measurement and ultrasonography. [Journal] / Jacobs I., Davies A.P., Bridges J., et al. // BMJ. - 1993. - V.306. - P.1030-1032.

81. Jacobs I.J. Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer [Journal] / Jacobs I.J., Menon U. // Mol. Cell Proteomics. - 2004. -V.3. - №4. - P.355-66.

82. Jacobs I.J. Risk of diagnosis of ovarian cancer after raised serum CA 125 concentration: prospective cohort study. [Journal] / Jacobs I.J., Skates S., Davies A.P., et al. // BMJ. - 1996. - V.313. - P.1355-8.

83. Jacobs I.J. Screening for ovarian cancer: a pilot randomized controlled trial. [Journal] / Jacobs I.J., Skates S.J., MacDonald N., et al. // Lancet. - 1999. -V.353. - P.1207-10

84. Jankovic M.M. Glycoforms of CA125 antigen as a possible cancer marker. [Journal] / Jankovic M.M., Milutinovic B.S. // Cancer Biomark. - 2008. -V.4. - P.35-42.

85. Jellum E. Experiences of the Janus Serum Bank in Norway [Journal] / Jellum E., Andersen A., Lund-Larsen P. // Environ Health Perspect. - 1995. V.103.

- P.85-8.

86. Juretzka M.M. CA125 level as a predictor of progression-free survival and overall survival in ovarian cancer patients with surgically defined disease status prior to the initiation of intraperitoneal consolidation therapy. [Journal] / Juretzka M.M., Barakat R.R., Chi D.S., et al. // Gynecol Oncol. - 2007. - V.104. -P.176-80.

87. Kabawat S.E. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody that recognized common surface antigens of human ovarian tumors of serous, endometrioid and clear cell types. [Jouranl] / Kabawat S.E., Bast R.C., Bhan A K. et al. // Am J. Clin. Pathol. - 1983.

- V.79. - P.781-5.

88. Kaijser J. Prognostic value of serum HE4 levels and risk of ovarian

malignancy algorithm scores at the time of ovarian cancer diagnosis. [Journal] /

144

Kaijser J., Van Belle V., Van Gorp T., et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2014. -V.24. - P.1173-80.

89. Kalapotharakos G. High preoperative blood levels of HE4 predicts poor prognosis in patients with ovarian cancer. [Journal] / Kalapotharakos G., Asciutto C., Henic E., et al. // J Ovarian Res. - 2012. - V.5. - P.20.

90. Kamei M. HE4 expression can be associated with lymph node metastases and disease-free survival in breast cancer. [Journal] / Kamei M., Yamashita S., Tokuishi K., et al. // Anticancer Res. - 2010. - V.30. - P.4779-83.

91. Karam A.K. Ovarian cancer: the duplicity of CA125 measurement. [Journal] / Karam A.K., Karlan B.Y. // Nat Rev Clin Oncol. - 2010. - V.7. -P.335-9.

92. Karimi-Zarchi M. Correlation of CA-125 serum level and clinico-pathological characteristic of patients with endometriosis. [Journal] / Karimi-Zarchi M., Dehshiri-Zadeh N., Sekhavat L., et al. // Int J Reprod Biomed (Yazd). -2016. - V.14. - P.713-718.

93. Karlsen M.A. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. [Journal] / Karlsen M.A., Sandhu N., H0gdall C., et al. // Gynecol Oncol. - 2012. - V127. - P.379-83.

94. Karlsen N.S. HE4 tissue expression and serum HE4 levels in healthy individuals and patients with benign or malignant tumors: a systematic review. [Journal] / Karlsen N.S., Karlsen M.A., H0gdall C.K. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2014. - V.23. - P.2285-95.

95. Kenemans P. Multicenter technical and clinical evaluation of a fully automated enzyme immunoassay for CA 125. [Journal] / Kenemans P., Bon G.G., Kessler A.C., et al. // Clin Chem. - 1992. - V.38. - P.1466-71.

96. Kim H.S. Evaluation of serum CA-125 levels for preoperativecounseling in endometrioid endometrial cancer: a multicenter study. [Journal] / Kim H.S., Park C.Y., Lee J.M., et al. // Gynecol Oncol. - 2010. -V.118. - P.283-8.

97. Kim Y.M. Evaluation of the accuracy of serum human epididymis protein 4 in combination with CA125 for detecting ovarian cancer: a prospective case-control study in a Korean population. [Journal] / Kim Y.M., Whang D.H., Park J., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2011. - V.49. - P.527-34.

98. Kirchhoff C. A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors. [Journal] / Kirchhoff C., Habben I., Ivell R., et al. // Biol Reprod. - 1991. - V.45. - P.350-7.

99. Kobayashi E. Biomarkers for screening, diagnosis, and monitoring of ovarian cancer. [Journal] / Kobayashi E., Ueda Y., Matsuzaki S., et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2012. - V.21. - P.1902-12.

100. Kobayashi H. A randomized study of screening for ovarian cancer: a multicenter study in Japan. [Journal] / Kobayashi H., Yamada Y., Sado T., et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2008. - V.18. - P.414-20.

101. Kohler G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. [Journal] / Kohler G., Milstein C. // Nature. - 1975. -V.257. - P.95.

102. Kong S.Y. Serum HE4 Level is an Independent Prognostic Factor in Epithelial Ovarian Cancer. [Journal] / Kong S.Y., Han M.H., Yoo H.J et al. // Ann Surg Oncol. - 2012. - V.19. - P.1707-12.

103. Kotowicz B. Clinical value of human epididymis protein 4 and the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm in differentiating borderline pelvic tumors from epithelial ovarian cancer in early stages. [Journal] / Kotowicz B., Fuksiewicz M., Sobiczewski P., et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2015. - V.194. -P.141-6.

104. Kui Wong N. Characterization of the oligosaccharides associated with the human ovarian tumor marker CA125. [Journal] / Kui Wong N., Easton R.L., Panico M., et al. // J Biol Chem. - 2003. -V.278. - P.28619-34.

105. Lee S.W. Predictive Markers of Tubo-Ovarian Abscess in Pelvic Inflammatory Disease. [Journal] / Lee S.W., Rhim C.C., Kim J.H., et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2015. - V.23. - P.1-8.

106. Lenhard M. The diagnostic accuracy of two human epididymis protein 4 (HE4) testing systems in combination with CA125 in the differential diagnosis of ovarian masses. [Journal] / Lenhard M., Stieber P., Hertlein L., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2011. - V.49. - P.2081-8.

107. Leung F. Ovarian cancer biomarkers: current state and future implications from high-throughput technologies. [Journal] / Leung F., Diamandis E.P., Kulasingam V. // Adv Clin Chem. - 2014. - V.66. - P.25-77.

108. Li J. HE4 (WFDC2) Promotes Tumor Growth in Endometrial Cancer Cell Lines. [Journal] / Li J., Chen H., Mariani A., et al. // Int J Mol Sci. - 2013. -V.14. - P.6026-43.

109. Li Y. Application of Joint Detection of AFP, CA19-9, CA125 and CEA in Identification and Diagnosis of Cholangiocarcinoma. [Journal] / Li Y., Li D.J., Chen J., et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - V.16. - P.3451-5.

110. Liu P.Y. An early signal of CA-125 progression for ovarian cancer patients receiving maintenance treatment after complete clinical response to primary therapy. [Journal] / Liu P.Y., Alberts D.S., Monk B.J., et al. // J Clin Oncol. - 2007. - V.25. - P.3615-20.

111. Loizzi V. Neoadjuvant Chemotherapy in Advanced Ovarian Cancer: A Single-Institution Experience and a Review of the Literature. [Jouranl] / Loizzi V., Leone L., Camporeale A., et al. // Oncology. - 2016. - V.91. - P.211-216.

112. Macedo A.C. Accuracy of serum human epididymis protein 4 in ovarian cancer diagnosis: a systematic review and meta-analysis. [Journal] / Macedo A.C., da Rosa M.I., Lumertz S., et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2014. -V.24. - P.1222-31.

113. Macuks R. Urinary concentrations of human epidydimis secretory protein 4 (He4) in the diagnosis of ovarian cancer: a case-control study. [Journal] / Macuks R., Baidekalna I., Donina S. // Asian Pac J Cancer Prev. 2012. - V.13. -P.4695-8.

114. Maeda T. Solution structure of the SEA domain from the murine homologue of ovarian cancer antigen CA125 (MUC16). [Journal] / Maeda T., Inoue M., Koshiba S., et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - V.279. - P.13174-82.

115. Makar A.P. Prognostic value of pre- and postoperative serum CA 125 levels in ovarian cancer: new aspects and multivariate analysis. [Journal] / Makar A.P., Kristensen G.B., Kaern J., et al. // ObstetGynecol. - 1992. - V.79. - P.1002-10.

116. Marell A.R. CA125 and non gynaecological benign diseases. [Journal] / Marell A.R., Llana B.F., Alvarez A. et al. // Int. Symp. CA125: Ten years later. -1993. - P.1717-20.

117. Matsuoka Y. Normal bronchial mucus contains high levels of cancer-associated antigens, CA125, CA19-9, and carcinoembryonic antigen. [Journal] / Matsuoka Y., Endo K., Kawamura Y., et al. // Cancer. - 1990. - V.65. - P.506-10.

118. McLemore M.R. A comparison of the cyclic variation in serum levels of CA125 across the menstrual cycle using two commercial assays. [Journal] / McLemore M.R., Aouizerat B.E., Lee K.A., et al. // Biol Res Nurs. - 2012. - V.14. - P.250-6.

119. Meden H. CA 125 in benign gynecological conditions. [Journal] / Meden H., Fattahi-Meibodi A. // Int J Biol Markers. - 1998. - V.13. - P.231-7.

120. Memar B. The Prognostic Role of Tumor Marker CA-125 in B-Cell non-Hodgkin's Lymphoma. [Journal] / Memar B., Aledavood A., Shahidsales S., et al. // Iran J Cancer Prev. - 2015. - V.8. - P.42-6.

121. Menon U. Prospective study using the risk of ovarian cancer algorithm to screen for ovarian cancer [Journal] / Menon U., Skates S.J., Lewis S. et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - V.23. - P.7919-26.

122. Menon U. Risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) for the early detection of ovarian cancer. [Journal] / Menon U., Scates S., Macdonald N. et al. // Tumor Biol. - 2000. - V.21. - S.1. - P.15.

123. Menon U. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound

screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of

148

the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) [Journal] / Menon U. Gentry-Maharaj A., Hallett R. et al. // Lancet Oncol. - 2009. - V.10. - P.327-40.

124. Mitic N. Assessment of sialic acid diversity in cancer- and non-cancer related CA125 antigen using sialic acid-binding Ig-like lectins (Siglecs). [Journal] / Mitic N., Milutinovic B., Jankovic M. // Dis. Markers. - 2012. - V.32. - P.187-94.

125. Molina R. CYFRA 21-1 in lung cancer: comparison with CEA, CA 125, SCC and NSE serum levels. [Journal] / Molina R., Agusti C., Mane J.M. et al. // Int J Biol Markers. - 1994. - V.9. - P.96-101.

126. Molina R. HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases. [Journal] / Molina R., Escudero J.M., Auge J.M., et al // Tumour Biol. - 2011. -V.32. - P.1087-95.

127. Montagnana M. The ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) for estimating the risk of epithelial ovarian cancer in women presenting with pelvic mass: is it really useful? [Journal] / Montagnana M., Danese E., Ruzzenente O., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2011. - V.49. - P.521-5.

128. Montagnana M. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in patients with a pelvic mass. [Journal] / Montagnana M., Lippi G., Ruzzenente O. // J Clin Lab Anal. - 2009. V.23. - P.331-5.

129. Moore R.G. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. [Journal] / Moore R.G., McMeekin D.S,. Brown A.K., et al. // Gynecol Oncol. -2009. - V112. - P.40-6.

130. Moore R.G. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased in pregnancy and increase with age. [Journal] / Moore R.G., Miller M.C., Eklund E.E., et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - V.30. - P.1-7.

131. Nagata A. Molecular nature and possible presence of a membranous glycan-phosphatidylinositol anchor of CA125 antigen. [Journal] / Nagata A., Hirota N., Sakai T., et al. // Tumour Biol. - 1991. - V.12. - P.279-86.

132. Nagele F. Preoperative CA 125: an independent prognostic factor in patients with stage I epithelial ovarian cancer. [Journal] / Nagele F., Petru E., Medl M., et al. // Obstet Gynecol. - 1995. - V.86. - P.259-64.

133. Nagy B. Jr. Elevated human epididymis protein 4 concentrations in chronic kidney disease. [Journal] / Nagy B. Jr., Krasznai Z.T., Balla H., et al. // Ann Clin Biochem. - 2012. - V.49. - P.377-80.

134. Nagy B. Jr. Serum human epididymis protein 4 (HE4) as a tumor marker in men with lung cancer. [Journal] / Nagy B. Jr., Bhattoa H.P., Steiber Z., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2014. - V.52. - P.1639-48.

135. Nap M. Immunohistochemistry of CA 125. Unusual expression in normal tissues, distribution in the human fetus and questions around its application in diagnostic pathology. [Journal] / Nap M. // Int J Biol Markers. - 1998. - V.13. -P.210-5.

136. Nosov V. Validation of serum biomarkers for detection of early-stage ovarian cancer. [Journal] / Nosov V., Su F., Amneus M., et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2009. - V.200. - P.1-5.

137. Nozaki K. A molecular signature of gastric metaplasia arising in response to acute parietal cell loss. [Journal] / Nozaki K., Ogawa M., Williams J.A., et al. // Gastroenterology. - 2008. - V.134. - P.511-22.

138. Nustad K. CA125 - epitopes and molecular size. [Journal] / Nustad K., Onsrud M., Jansson B., et al. // The Intern. J. of Biological Markers. - 1998. -V.13.- P.196-9.

139. O'Brien T.J. More than 15 years of CA125: What is known about the antigen, its structure and its function. [Journal] / O'Brien T. J., Tanimoto H., Konishi I., et al. // The Intern. J. of Biological Markers. - 1998. - V.13. - P.188-95.

140. O'Brien T.J. The CA 125 gene: a newly discovered extension of the glycosylated N-terminal domain doubles the size of this extracellular superstructure. [Journal] / O'Brien T.J., Beard J.B., Underwood L.J., et al. // Tumour Biol. - 2002. - V.23. - P.154-69.

141. O'Brien T.J. The CA 125 gene: an extracellular superstructure dominated by repeat sequences. [Journal] / O'Brien T.J., Beard J.B., Underwood L.J., et al. // Tumour Biol. - 2001. - V.22. - P.348-66.

142. O'Neal R.L. Human epididymis protein 4 is up-regulated in gastric and pancreatic adenocarcinomas. [Journal] / O'Neal R.L., Nam K.T., Lafleur B.J., et al. // Hum Pathol. - 2013. - V.44. - P.734-42.

143. Ortiz-Munoz B. HE4, Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and ovarian cancer. [Journal] / Ortiz-Munoz B., Aznar-Oroval E., Garcia Garcia A., et al. // Tumour Biol. - 2014. - V.35. - P.7249-58.

144. Paek J. Prognostic significance of human epididymis protein 4 in epithelial ovarian cancer. [Journal] / Paek J., Lee S.H., Yim G.W., et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2011. - V.158. - P.338-42.

145. Park Y. Diagnostic performances of HE4 and CA125 for the detection of ovarian cancer from patients with various gynecologic and non-gynecologic diseases. [Journal] / Park Y., Lee J.H., Hong D.J., et al. // Clin Biochem. - 2011. -V.44. - P.884-8.

146. Park Y. Reference ranges for HE4 and CA125 in a large Asian population by automated assays and diagnostic performances for ovarian cancer. [Journal] / Park Y., Kim Y., Lee E.Y., et al. // Int J Cancer. - 2012. -V.130. -P.1136-44.

147. Parker D. Serum albumin and CA125 are powerful predictors of survival in epithelial ovarian cancer. [Journal] / Parker D., Bradley C., Bogle S.M., et al. // Br J Obstet Gynaecol. - 1994. - V.101. - P.888-93.

148. Partheen K. Evaluation of ovarian cancer biomarkers HE4 and CA-125 in women presenting with a suspicious cystic ovarian mass. [Journal] / Partheen K., Kristjansdottir B., Sundfeldt K.J. // Gynecol Oncol. - 2011. - V.22. -P.244-52.

149. Pastan I. Characterization of monoclonal antibodies B1 and B3 that react with mucinous adenocarcinomas. [Journal] / Pastan I., Lovelace E.T., Gallo M.G., et al. // Cancer Res. - 1991. - V.51. - P.3781-7.

150. Patankar M.S. Potent suppression of natural killer cell response mediated by the ovarian tumor marker CA125. [Jouranl] / Patankar M.S., Jing Y., Morrison J.C., et al. // Gynecol. Oncol. - 2005. - 99. - P.704-13.

151. Piché A. Pathobiological role of MUC16 mucin (CA125) in ovarian cancer: Much more than a tumor biomarker. [Journal] // World J Obstet Gynecol. -2016. - V.5. - P.39-49.

152. Plebani M. HE4 in gynecological cancers: report of a European investigators and experts meeting. [Journal] / Plebani M. // Clin Chem Lab Med. -2012. - V.50. - P.2127-36.

153. Plebani M. ROMA or death: advances in epithelial ovarian cancer diagnosis. [Journal] / Plebani M., Melichar B. // Clin Chem Lab Med. - 2011. -V.49. P.443-5.

154. Prat A. Nadir CA-125 concentration in the normal range as an independent prognostic factor for optimally treated advanced epithelial ovarian cancer. [Journal] / Prat A., Parera M., Peralta S., et al. // Ann Oncol. - 2008. -V.19. - P.327-31.

155. Riedinger J.M. Change in CA 125 levels after the first cycle of induction chemotherapy is an independent predictor of epithelial ovarian tumour outcome. [Journal] / Riedinger J.M., Bonnetain F., Basuyau J.P., et al. // Ann Oncol. - 2007. - V.18. - P.881-5.

156. Rosenthal A.N. Evidence of Stage Shift in Women Diagnosed With Ovarian Cancer During Phase II of the United Kingdom Familial Ovarian Cancer Screening Study. [Journal] / Rosenthal A.N., Fraser L.S., Philpott S., et al. // J Clin Oncol. - 2017. - V.27. - P.1-12.

157. Ross D.T. Systematic variation in gene expression patterns in human cancer cell lines. [Jouranl] / Ross D.T., Scherf U., Eisen M.B., et al. // Nat Genet. - 2000. - V.24. - P.227-35.

158. Ruggeri G. HE4 and epithelial ovarian cancer: comparison and clinical evaluation of two immunoassays and a combination algorithm. [Journal] / Ruggeri G., Bandiera E., Zanotti L., et al. // Clin Chim Acta. - 2011. - V.412. -P.1447-53.

159. Ruibal A. CA125 seric levels in non malignant pathologies. [Journal] / Ruibal A., Encabo G., Martinez-Miralles E., et al. // Bull Cancer. - 1984. - V.71. -P.145-6.

160. Rustin G.J. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. [Journal] / Rustin G.J., van der Burg M.E., Griffin C.L., et al. // Lancet. - 2010. - V.376. - P.1155-63.

161. Rustin G.J. Use of CA-125 to define progression of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels. [Journal] / Rustin G.J., Marples M., Nelstrop A.E., et al. // J Clin Oncol. - 2001. - V.19. - P.4054-7.

162. Ryu B. Relationships and differentially expressed genes among pancreatic cancers examined by large-scale serial analysis of gene expression. [Journal] / Ryu B., Jones J., Blades N.J., et al. // Cancer Res. - 2002. - V.62. -P.819-26.

163. Sandri M.T. Comparison of HE4, CA125 and ROMA algorithm in women with a pelvic mass: correlation with pathological outcome. [Journal] / Sandri M.T., Bottari F., Franchi D., et al. // Gynecol Oncol. - 2013. - V.128. -P.233-8.

164. Sarandakou A. Tumor markers in biological fluids associated with pregnancy. [Journal] / Sarandakou A., Protonotariou E., Rizos D. // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2007. - V.44. - P.151-78.

165. Scholl S.M. Circulating levels of colony-stimulating factor 1 as a prognostic indicator in 82 patients with epithelial ovarian cancer. [Journal] / Scholl S.M., Bascou C.H., Mosseri V., et al. // Br J Cancer. - 1994. - V.69. - P.342-6.

166. Schummer M. Evaluation of ovarian cancer remission markers HE4, MMP7 and Mesothelin by comparison to the established marker CA125. [Journal]

/ Schummer M., Drescher C., Forrest R., et al. // Gynecol Oncol. - 2012. - V.125. - P.65-9.

167. Sedlaczek P. Comparative analysis of CA125, tissue polypeptide specific antigen, and soluble interleukin-2 receptor alpha levels in sera, cyst, and ascitic fluids from patients with ovarian carcinoma. [Journal] / Sedlaczek P., Frydecka I., Gabrys M., et al. // Cancer. - 2002. - V.95. - P.1886-93.

168. Soletormos G. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer: updated guidelines from the European group on tumor markers (EGTM). [Journal] / Soletormos G., Duffy M.J., Othman S., et al. // Tum Biol. - 2014. -V.35. - P.1.

169. Spitzer M. Maternal CA-125 levels in pregnancy and the puerperium. [Journal] / Spitzer M., Kaushal N., Benjamin F. // J Reprod Med. - 1998. V.43. -P.387-92.

170. Steffensen K.D. Prognostic impact of prechemotherapy serum levels of HER2, CA125, and HE4 in ovarian cancer patients.[Journal] / Steffensen K.D., Waldstrom M., Brandslund I., et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2011. V.21. -P.1040-7.

171. Steffensen K.D. The prognostic and predictive value of combined HE4 and CA-125 in ovarian cancer patients. [Journal] / Steffensen K.D., Waldstr0m M., Brandslund I., et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2012. - V.22. -P.1474-82.

172. Stemp M. Serum concentrations of the biomarkers CA125, CA15-3, PSA and PAPP-A in early pregnancy. [Journal] / Stemp M., Roberts P., McClements A., et al. // Journal of Reproductive Biotechnology and Fertility. -2016. - V.5. - P.1-6.

173. Streppel M.M. Mucin 16 (cancer antigen 125) expression in human tissues and cell lines and correlation with clinical outcome in adenocarcinomas of the pancreas, esophagus, stomach, and colon. [Journal] / Streppel M.M., Vincent A., Mukherjee R., et al. // Hum Pathol. - 2012. - V.43. - P.1755-63.

174. Su Z. Detection and monitoring of ovarian cancer. [Journal] / Su Z., Graybill W.S., Zhu Y. // Clin Chim Acta. - 2013. - V.16. - P.341-5.

175. Sudolmus S. Can CA-125 predict lymph node metastasis in epithelial ovarian cancers in Turkish population? [Journal] / Sudolmus S., Koroglu N., Yildmm G., et al. // Dis Markers. - 2014. - V.2014. - P.1-6.

176. Szecsi P.B. Cancer antigen 125 after delivery in women with a normal pregnancy: a prospective cohort study. [Journal] / Szecsi P.B., Andersen M.R., Bj0rngaard B., et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2014. - V.93. - P.1295-301.

177. Teshima T.H. Development of human minor salivary glands: expression of mucins according to stage of morphogenesis. [Journal] / Teshima T.H., Ianez R.F., Coutinho-Camillo C.M., et al. // J Anat. - 2011. - V.219. -P.410-7.

178. Tingulstad S. Evaluation of a risk of malignancy index based on serum CA125, ultrasound findings and menopausal status in the pre-operative diagnosis of pelvic masses. [Journal] / Tingulstad S., Hagen B., Skjeldestad F.E., et al. // Br J Obstet Gynaecol. - 1996. - V.103. - P.826-31.

179. Topalak O. Serum, pleural effusion, and ascites CA-125 levels in ovarian cancer and nonovarian benign and malignant diseases: a comparative study. [Journal] / Topalak O., Saygili U., Soyturk M., et al. // Gynecol Oncol. -2002. - V.85. - P.108-13.

180. Urban N. Interpretation of single and serial measures of HE4 and CA125 in asymptomatic women at high risk for ovarian cancer. [Journal] / Urban N., Thorpe J., Karlan B.Y., et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2012. -V.21. - P.2087-94.

181. Vallius T. Serum HE4 and CA125 as predictors of response and outcome during neoadjuvant chemotherapy of advanced high-grade serous ovarian cancer. [Journal] / Vallius T., Hynninen J., Auranen A., et al. // Tumour Biol. -2014. - V.35. - P.12389-95.

182. Van Gorp T. HE4 and CA125 as a diagnostic test in ovarian cancer:

prospective validation of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm. [Journal] /

155

Van Gorp T., Cadron I., Despierre E., et al. // Br J Cancer. - 2011. - V.104. -P.863-70.

183. Van Gorp T. Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses. [Journal] / Van Gorp T., Veldman J., Van Calster B., et al. // Eur J Cancer. - 2012. - V.48. -P.1649-56.

184. Van Nagell J.R. Jr. Long-term survival of women with epithelial ovarian cancer detected by ultrasonographic screening. [Journal] / Van Nagell J.R. Jr, Miller R.W., DeSimone C.P., et al. // Obstet Gynecol. 2011. - V.118. - P.1212-21.

185. Venesmaa P. Tumour-associated trypsin inhibitor (TATI): comparison with CA125 as a preoperative prognostic indicator in advanced ovarian cancer. [Journal] / Venesmaa P., Lehtovirta P., Stenman U.H., et al. // Br J Cancer. - 1994. - V.70. - P.1188-90.

186. Vernooij F. The outcomes of ovarian cancer treatment are better when provided by gynecologic oncologists and in specialized hospitals: a systematic review. [Journal] / Vernooij F., Heintz P., Witteveen E., et al. // Gynecol Oncol. -2007. - V.105. - P.801-12.

187. Von Georgi R. Post-therapy surveillance and after-care in ovarian cancer. [Journal] / Von Georgi R., Schubert K., Grant P., et al. //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2004. - V.114. - P.228-33.

188. Webber K. Chemotherapy for epithelial ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancer. [Journal] / Webber K., Friedlander M. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2016. - Nov 23. - V.16. - P.30139-0.

189. Weidle U.H. Mechanisms and Targets Involved in Dissemination of Ovarian Cancer. [Journal] / Weidle U.H., Birzele F., Kollmorgen G., et al. // Cancer Genomics Proteomics. - 2016. - V.13. - P.407-423.

190. Weiland F. Deciphering the molecular nature of ovarian cancer biomarker CA125. [Journal] / Weiland F., Martin K., Oehler M.K., et al. // Int J Mol Sci. - 2012. -V.13. - P.10568-82.

191. Wilke G. CA-125 serum level in early pregnancy follow hMG/hCG stimulated and unstimulated cycles. [Journal] / Wilke G., Hinney B., Rath W., et al. // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1990. - V.50. - P.941-6.

192. Woolas R.P. Elevation of multiple serum markers in patients with stage I ovarian cancer. [Journal] / Woolas R.P., Xu F.J., Jacobs I.J., et al. // J Natl Cancer Inst. - 1993. - V.85. - P.1748-51

193. Wu J.Z. Serum carbohydrate antigen 125 concentration as a superior predictor for serosal effusion at diagnosis and a prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma. [Journal] / Wu J.Z., Tian T., Huang Y., et al. // Cancer Biomark.

- 2016. - V.17. - P.205-12.

194. Yamamoto Y. Comparison of four malignancy risk indices in the preoperative evaluation of patients with pelvic masses. [Journal] / Yamamoto Y., Yamada R., Oguri H., et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - V.144.

- P.163-7.

195. Yang J. The reference intervals for HE4, CA125 and ROMA in healthy female with electrochemiluminescence immunoassay. [Journal] / Yang J., Sa M., Huang M., et al. // Clin Biochem. - 2013. - V.46. - P.1705-8.

196. Yin B.W. Molecular cloning of the CA125 ovarian cancer antigen: identification as a new mucin, MUC16. [Journal] / Yin B.W., Lloyd K.O. // J Biol Chem. - 2001. - V.276. - P.27371-5.

197. Yin B.W. Ovarian cancer antigen CA125 is encoded by the MUC16 mucin gene. [Journal] / Yin B.W., Dnistrian A., Lloyd K.O. // Int J Cancer. - 2002.

- V.98. - P.737-40. PubMed PMID: 11920644.

198. Yin B.W. Serological and immunochemical analysis of Lewis y (Ley) blood group antigen expression in epithelial ovarian cancer. [Journal] / Yin B.W., Finstad C.L., Kitamura K., et al. // Int. J. Cancer. - 1996. - V.65. - P.406-12.

199. Yoon J.H. Para-aortic lymphadenectomy in the management of preoperative grade 1 endometrial cancer confined to the uterine corpus. [Journal] / Yoon J.H., Yoo S.C., Kim W.Y., et al. // Ann Surg Oncol. - 2010. V.17. - P.3234-40.

200. Zeimet A.G. Peritoneum and tissues of the female reproductive tract as physiological sources of CA-125. [Journal] / Zeimet A.G., Offner F.A., Müller-Holzner E., et al. // Tumour Biol. - 1998. - V.19. - P.275-82.

201. Zhang J.Q. Siglec-9, a novel sialic acid binding member of the immunoglobulin superfamily expressed broadly on human blood leukocytes. [Journal] / Zhang J.Q., Nicoll G., Jones C., et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - V.275. - V.22121-6.

202. Zurawski V.R.J. Elevated serum CA 125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia: relevance for early detection of ovarian cancer. [Journal] / Zurawski V.R.J., Orjaseter H., Andersen A., et al. // Int J Cancer. - 1988. - V.42. -P.677-80.

203. Zurawski V.R.J. Prospective evaluation of serum CA 125 levels in a normal population, phase I: the specificities of single and serial determinations in testing for ovarian cancer. [Journal] / Zurawski V.R.J., Sjovall K., Schoenfeld D.A., et al. // Gynecol Oncol. - 1990. - V.36. - P.299-305.

204. Zurawski V.R.J. Serum CA 125 levels in a group of nonhospitalized women: relevance for the early detection of ovarian cancer. [Journal] / Zurawski V.R.J., Broderick S.F., Pickens P., et al. // Obstet Gynecol. - 1987. - V.69. -P.606-11.