Особенности почечной гемодинамики у больных почечной миеломой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Макарова Наталья Владимировна

• Макарова Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Макарова Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................3

ВВЕДЕНИЕ...................................................................5

Глава 1. Обзор литературы............................................12

1.1. Поражение почек при множественной миеломе.................12

1.2. Возможности сонографии в оценке функционального состояния почек. Методические аспекты и принципы допплерографического метода при исследовании почечного кровотока.....................................................................23

1.3. Взаимосвязь центральной и почечной гемодинамики.........30

Глава 2. Материалы, методы обследования и клиническая характеристика обследованных больных.......34

2.1. Материалы и методы.................................................34

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.......40

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение...................................................................49

3.1. Особенности почечной гемодинамики у больных ММ

на различных этапах опухолевой прогрессии.......................49

3.2. Особенности сердечной гемодинамики у больных ММ

на различных стадиях заболевания....................................62

3.3. Сравнительная характеристика почечного кровотока у больных с миеломной нефропатией и ХБП у пациентов

без гемобластоза............................................................65

3.4. Корреляция между показателями почечного кровотока

и гемодинамикой левых отделов сердца..............................70

3.5. Корреляционный анализ между лабораторными показателями, отражающими функцию почек и допплерометрическими параметрами почечного кровотока.....74

3.6. Сравнительная характеристика допплерометрических показателей у больных ММ в ША стадии при первичной диагностике заболевания и в случае достижения полной

или частичной ремиссии..................................................78

3.7. Динамика клинических проявлений миеломной нефропатии и показателей почечной гемодинамики в процессе патогенетического лечения пациентов третьей группы...........85

3.8. Морфологическое исследование почек больных, умерших

от множественной миеломы.............................................89

Заключение................................................................96

Выводы.....................................................................105

Практические рекомендации........................................107

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................108

Список сокращений

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

Амк пик А на митральном клапане

ГБ гипертоническая болезнь

Е/Амк отношение пика А к пику Е на митральном клапане

Емк пик Е на митральном клапане

ИБС ишемическая болезнь сердца

КДОлж конечно-диастолический объем левого желудочка

КДРлж конечно-диастолический размер левого желудочка

КСОлж конечно-систолический объем левого желудочка

КСРлж конечно-систолический размер левого желудочка

ЛЖ левый желудочек

ЛЦ легкие цепи

МГц мегагерц

МК митральный клапан

МКБ мочекаменная болезнь

МО минутный объем левого желудочка

ММ множественная миелома

МН миеломная нефропатия

НПВС нестероидные противовоспалительные средства

ОПП острое почечное повреждение

ПА почечная артерия

ПСС периферическое сосудистое сопротивление

ПХТ полихимиотерапия

СИ сердечный индекс

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СЛЦ свободные легкие цепи

ТМЖПд толщина межжелудочковой перегородки в диастолу

ТМЗСлЖд толщина миокарда задней стенки левого желудочка в диастолу

УЗИ ультразвуковое исследование

УО ударный объем левого желудочка

ФВ фракция выброса левого желудочка

ХБП хроническая болезнь почек

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЦДК цветовое допплеровское картирование

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭДК энергетическое допплеровское картирование

ЭхоКГ эхокардиографическое исследование сердца

AUC площадь под ROC - кривой

BJ белок Бенс-Джонса

Ig A, Ig G, Ig M иммуноглобулины А, G, M IP индекс пульсационный

IR индекс резистентности

ROC-анализ метод медицинской статистики Receiver Operator Characteristic («операционная характеристика приемника»)

Vmax максимальная систолическая скорость кровотока, пиковая систолическая скорость кровотока

Vmin минимальная диастолическая скорость кровотока, конечная диа-столическая скорость кровотока

Vtamx средняя скорость кровотока на протяжении всего сердечного цикла

ВВЕДЕНИЕ

Множественная миелома (ММ) на протяжении многих лет продолжает оставаться одним из наиболее часто встречающихся, тяжелых и неизлечимых злокачественных заболеваний системы крови [4, 5, 39, 55, 84, 103, 142].

ММ составляет 10-15 % злокачественных опухолей системы крови и 1% всех онкологических заболеваний [217]. В Амурской области ММ на протяжении двух десятилетий занимает четвертое-пятое место среди всех гемо-бластозов, конкурируя с неходжкинскими лимфомами, и заболеваемость ММ неуклонно растет [34, 38, 51, 95]. ММ - болезнь пожилого возраста, медиана возраста на момент диагностики составляет - 70 лет [22, 23]. Ежегодная заболеваемость ММ у лиц в возрасте 65-74 лет - 31 случай, а в возрасте старше 74 лет - до 46 случаев на 100 тыс. населения [20, 21, 22, 162]. Одной из ведущих причин смертности пациентов с ММ является миеломная нефропатия с развитием хронической болезни почек (ХБП), находящаяся на втором месте среди причин смертности, после инфекционных осложнений [22, 23, 141, 204].

Важным звеном в функционировании почки является состояние ее сосудистой системы, имеющей сложное многоуровневое строение. Неадекватное кровоснабжение почечной паренхимы, подкоркового и коркового слоя, приводит к необратимой гибели нефронов.

Особенностям поражения почек при ММ, механизмам развития такого серьезного осложнения, как миеломная нефропатия, посвящено большое количество научных работ [4, 5, 14, 16, 124, 238]. В то же время лишь единичные публикации в зарубежной литературе посвящены изучению состояния почечного кровотока у больных ММ методом ультразвуковой допплеромет-рии, но и они касаются гемодинамики крупных внутрипочечных сосудов -сегментарных и главных почечных артерий (ПА) [235]. В доступной отечественной литературе подобных исследований нам не встретилось.

В изученной литературе нам не встретилось публикаций, которые посвящены изменениям гемодинамики почек в процессе лечения ММ, при достижении различных вариантов ответов на терапию.

В настоящее время изучена почечная гемодинамика при различной первичной патологии почек, а также системных заболеваниях с вовлечением в процесс сосудистой стенки - гипертоническая болезнь (ГБ) [74, 108], сахарный диабет (СД) [10, 13], системная красная волчанка (СКВ) [30, 50, 67, 76, 83, 115], при хронической болезни почек различной этиологии [41, 42, 43, 64]. При ММ с использованием ультразвуковых методов хорошо изучены особенности внутрисердечной, легочной, печеночной гемодинамики [3, 4, 5, 7, 17, 21, 22, 84], функциональное состояние почек [14, 15, 16, 68], но сосудистая система почек исследована недостаточно.

Учитывая пожилой возраст больных ММ, наличие у них сопутствующей патологии (коморбидность), необходимо проводить изучение почечного кровотока одновременно с оценкой центральной гемодинамики (параметрами гемодинамики левых отделов сердца) [59, 78, 107].

Все вышеизложенное делает проведенное нами исследование весьма актуальным.

Цель исследования: изучить особенности почечной гемодинамики у больных множественной миеломой на разных этапах опухолевой прогрессии и в процессе лечения гемобластоза.

Задачи исследования

1. Определить количественные характеристики почечного кровотока на уровне главной, сегментарных, междолевых, дуговых, междольковых почечных артерий на разных этапах опухолевой прогрессии ММ, методом ультразвуковой допплерометрии.

2. С использованием метода ультразвуковой допплерометрии установить ранние допплерометрические критерии нарушений почечной гемодинамики при ММ.

3. Исследовать влияние центральной гемодинамики на состояние почечного кровотока на разных этапах опухолевой прогрессии ММ с использованием метода ультразвуковой допплерометрии.

4. Выявить корреляционную зависимость между количественными параметрами почечного кровотока и уровнем протеинурии, креатинина, мочевины крови, скоростью клубочковой фильтрации на различных стадиях ММ.

5. Изучить влияние проводимой цитостатической терапии на показатели почечной гемодинамики при ММ.

Научная новизна исследования

Впервые были определены количественные параметры почечного кровотока в сосудах паренхимы и подкоркового слоя почки на разных стадиях опухолевой прогрессии ММ методом ультразвуковой допплерометрии.

Впервые с помощью ROC-анализа установлены статистически достоверные количественные параметры начального поражения почечного кровотока при ММ.

Впервые установлена взаимосвязь центральной и почечной гемодинамики у больных ММ в зависимости от этапа опухолевой прогрессии.

Впервые установлена корреляционная связь показателей допплеромет-рии почечных сосудов с показателями скорости клубочковой фильтрации, уровня протеинурии, креатинина и мочевины крови, в зависимости от стадии ММ.

Впервые показано влияние патогенетической терапии на восстановление почечного кровотока у больных ША стадии ММ, по результатам ультразвуковой допплерометрии внутрипочечных сосудов. Выяснено, что при достижении полной (ПР) или частичной ремиссии (ЧР) ММ происходит временная нормализация кровотока в терминальных отделах почечной паренхимы на уровне междольковых артерий.

Теоретическая и практическая значимость

Предложены допплерометрические критерии оценки почечной гемодинамики, которые могут быть применены в повседневной практике для объективной оценки функционального состояния системы кровоснабжения почек на различных стадиях ММ.

В ходе исследования установлены допплерометрические критерии, свидетельствующие о ранних нарушениях почечной гемодинамики у больных ММ.

Определены численные допплерометрические параметры почечного кровотока у больных ММ при развитии миеломной нефропатии.

Доказано, что при достижении ремиссии ММ возможна нормализация кровотока в терминальных отделах почечной паренхимы, на уровне меж-дольковых артерий.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гематологического отделения и отделения ультразвуковой диагностики Государственного автономного учреждения здравоохранения Амурской области «Амурская областная клиническая больница» (ГАУЗ АО АОКБ), Амурской областной поликлиники (АОКП), используются при проведении занятий со студентами 5-6 курсов и слушателями ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России на факультете последипломной подготовки.

Методология и методы исследования

Основой методологического диссертационного исследования явились научные достижения отечественных и зарубежных исследователей, практические методические рекомендации в области изучения почечной гемодинамики.

Объект исследования: пациенты с множественной миеломой. Предмет исследования: определение скоростных показателей (Ушах, Ушт, У^атх), индексов сосудистого сопротивления (Ж, 1Р) на уровне междольковых, дуговых, междолевых, сегментарных и главных почечных артериях (ПА).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ММ уже в I и 11А стадиях заболевания имеют место достоверные изменения почечного кровотока, диагностированные по данным ультразвуковой допплерометрии. В оценке ранних нарушений почечной гемодинамики при ММ наибольшую значимость имеют параметры У^ашх на междольковых и междолевых артериях, Ушах на дуговых артериях, Ж на сегментарных артериях.

2. У пациентов ММ в ША стадии диагностированы следующие нарушения почечной гемодинамики: на уровне междольковых артерий повышение всех скоростных показателей кровотока, на междолевых и сегментарных артериях снижение Ушах и Ушт, на главной ПА снижение Утт, возрастание Ж на уровне главной и сегментарных артерий и его снижение на меж-дольковых артериях. При достижении полной или частичной ремиссии ММ, отмечена нормализация кровотока на уровне междольковых артерий, что свидетельствует о временной обратимости патологического процесса на отдельных участках почечной паренхимы.

3. Наибольшие изменения почечного кровотока выявлены в ШВ стадии ММ, они соответствуют допплерометрическим критериям ХБП 3-4 ст.: снижение всех скоростных показателей на уровне междольковых, дуговых, междолевых ПА, снижение Ушах и Утт на сегментарных и главной ПА, повышение индексов сосудистого сопротивления на ПА всех уровней.

4. У больных ММ при развитии миеломной нефропатии диагностированы многочисленные корреляционные связи между скоростными показателями кровотока на паренхиматозном уровне, индексами сосудистого сопротивления внутрипочечных сосудов всех уровней и показателями скорости

клубочковой фильтрации (СКФ), креатинина, мочевины крови, протеинурии, а так же показателями внутрисердечной гемодинамики. Это обусловлено полиорганной патологией, развивающейся при ХБП.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений как в основной группе, так и в группах сравнения, позволяющих проводить статистическую обработку и формулировать выводы.

Апробация работы

Основные положения и выводы диссертационной работы представлены на: заседаниях Амурского областного научного общества терапевтов и врачей ультразвуковой диагностики (Благовещенск, 2010-2017 гг.); XI, XII, XIII, XV региональных межвузовских научно-практических конференциях «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2012 г., 2013 г., 2014., 2016 г.); III Дальневосточном съезде специалистов ультразвуковой диагностики (Благовещенск, 2010 г.); 7 Китайско-Российском биомедицинском форуме (Харбин, 2010 г.); областной ежегодной конференции специалистов ультразвуковой диагностики Амурской области (Благовещенск, 2011, 2013 г.); Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в терапии и профилактической медицине» (Хабаровск, 2012 г.); Межрегиональной научно-практической терапевтической конференции «Качественная клиническая практика» (Хабаровск, 2015 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендуемых Высшей Аттестационной Комиссией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности почечной гемодинамики у больных почечной миеломой»

Структура работы

Диссертация изложена на 134 листах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главу собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы (251 источник - 129 отечественных и 122 зарубежных), иллюстрирована 12 рисунками и 28 таблицами.

Личный вклад автора

Материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором. Набор клинического материала, планирование разделов работы, определение методического подхода, интерпретация полученного материала выполнялись автором самостоятельно. Ультразвуковые исследования проводились автором лично на базе отделения ультразвуковой диагностики АОКБ. Доля участия автора в работе с протоколом, сборе материала диссертации, осмотре обследуемых пациентов, в анализе и обобщении материала - 100%. Морфологические исследования по данным аутопсии проводились совместно с сотрудниками кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России.

Заключение этической комиссии.

Методы работы были одобрены этической комиссией ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Поражение почек при множественной миеломе.

Одной из ведущих причин инвалидизации и смертности больных ММ является миеломная нефропатия [3, 4, 5, 15, 20, 21, 22]. Поражение почек при ММ расценивается как наиболее частое клиническое, морфологическое и функциональное проявление миеломной болезни, одно из наиболее тяжелых и неблагоприятных в прогностическом отношении осложнений данной болезни [100, 101]. Функция почек служит важной прогностической характеристикой, определяющей срок жизни больных миеломой [8, 9].

Данный факт нашел отражение в классификации ММ, при разделении каждой стадии заболевания на подгруппы, в зависимости от уровня сывороточного креатинина [44]. Частота поражения почек при миеломной болезни колеблется в среднем 60-90%, а по данным ряда авторов достигает 100 % [20, 22, 34, 39].

Вовлечение почек в патологический процесс к моменту диагностики ММ регистрируется в 20-50 % [123, 135, 136, 145, 173]. Приблизительно у 50% пациентов в момент установления диагноза отмечено значительное повышение клиренса эндогенного креатинина и около 9% нуждаются в программном гемодиализе [173].

Спектр клинических проявлений почечной патологии при миеломной болезни достаточно широк [2, 52, 53, 97, 116, 153, 154]. По мнению ряда авторов, в патогенезе поражения почек при множественной миеломе, можно условно выделить 3 механизма [53, 97, 116, 45]. Первый, и наиболее прогностически значимый, обусловлен нефротоксическим влиянием циркулирующего в сыворотке и экскретируемого с мочой парапротеина. Изменения в почках в результате отложения легких цепей в различных структурах нефро-на и интерстициальной ткани составляют до 60% морфологических находок.

Второй механизм связан с непосредственной плазмоцитарной инфильтрацией (диффузной или очаговой) паренхимы почек. Наряду с опухолевой интоксикацией организма такие системные проявления множественной мие-ломы как гиперкальциемия, гиперурикемия, повышенная вязкость крови, гиповолемия, анемия и др., составляют третий механизм поражения почек при обсуждаемой патологии [44].

Поражения почек при парапротеинемиях с позиции морфологии и патофизиологии довольно разнообразно и включает следующие варианты: мие-ломная тубулярная нефропатия («миеломная почка»), AL-амилоидоз почек, болезнь отложения легких/тяжелых цепей с поражением почек, нефропатия при криоглобулинемии 1 и 2 типов, синдром Фанкони взрослых, плазмокле-точная инфильтрация почек и др. [97, 98].

При ММ патологические изменения могут затрагивать практически все отделы нефрона - тубулоинтерстициальные поражения различной степени выраженности и AL-амилоидоз [15, 24, 52, 77].

Наиболее характерным вариантом поражения почек при ММ является цилиндровая нефропатия («каст-нефропатия» или «миеломная почка»), развивающаяся в результате поражения канальцев свободными легкими цепями (СЛЦ) иммуноглобулинов, которая является причиной хронической болезни почек при ММ в 63-87% случаев [140, 164, 173, 230]. При аутопсии пациентов с ММ, цилиндрнефропатия может составлять до 50%, а при биопсии почек, выполненной по поводу ММ - 63-87% [169, 221, 233]. Тубулярная нефропатия чаще возникает у пациентов с высоким уровнем продукции и экскреции белка Бенс-Джонса (BJ), чем при секреции цельного парапротеина [174]. Белок BJ фильтруется через клубочек и активно реадсорбируется из первичной мочи клетками проксимальных канальцев, повреждает канальце-вый эпителий и вызывает постепенный склероз стромы (восходящий нефросклероз). Характерным признаком миеломной нефропатии является отложение внутрипочечных канальцевых депозитов, состоящих из белка BJ, альбумина, мукопротеида, который синтезируется клетками восходящего от-

дела петли Генле (белок Тамма-Хорсфолла). Данный комплекс является токсичным для нефроцитов, приводящий к обструкции дистальных почечных канальцев и собирательных трубочек, тем самым вызывая внутрипочечный нефрогидроз, а в последующем и гибель всего нефрона [166, 239, 247]. Белок Б1 оказывает свое повреждающее действие задолго до развития клинических проявлений тубулярной нефропатии. Для тубулярной нефропатии характерна быстропрогрессирующая хроническая болезнь почек.

Следующим возможным вариантом поражения почек при ММ является ЛЬ-амилоидоз [237]. Первичный амилоидоз встречается несколько реже, приблизительно в 6-24 % выявляется при аутопсии [53,181, 233] . Почки вовлекаются в процесс в 60-74% случаев [148, 237].

Наибольшие изменения затрагивают сосудистые клубочки с отложением амилоида в базальной мембране эндотелия и мезангии. Клинически это проявляется развитием нефротического синдрома (50% больных) с постепенным ухудшением функции почек (18%) [198]. К развитию хронической болезни почек при Ь-амилоидозе приводит в большинстве своем массивная протеинурия с последующим поражением канальцевого аппарата.

Болезнь неамилоидного депонирования моноклональных иммуноглобулинов (ЫЛЫЮО), в отечественной литературе прошлых лет - «тканевой про-теиноз», «параамилоидоз» [7, 33, 36, 37] . По данным литературы и данным аутопсии, распространенность КАМГОЭ составляет приблизительно 5% у больных ММ [186]. Еще с 1950-х годов известно, что у больных ММ иногда обнаруживается поражение почек, которое очень напоминает диабетический гломерулосклероз, но при этом в ткани почки не выявляется организованный фибриллярный амилоид. В 1974 г. Т. Антонович и соавт. обнаружили в почках больных ММ отложения легких цепей моноклонального иммуноглобулина, которые не образовывали фибриллярных структур [125, 186]. В 1976 г. появляется новая нозологическая форма «болезнь отложения легких цепей». Несколько позже было обнаружено, что имеются похожие случаи, когда в тканях откладываются и тяжелые цепи как отдельно, так и вместе с легкими

[128, 202]. Таким образом, были выделены «болезнь отложения легких цепей» (LCDD); «болезнь отложения легких и тяжелых цепей» (LHCDD), или болезнь Randall; «болезнь отложения тяжелых цепей» (HCDD). В классификации ВОЗ, начиная с 2008 года, выделяется единый раздел «Болезнь отложения моноклональных легких и тяжелых цепей», которые вместе с первичным AL-амилоидозом образуют группу заболеваний - болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов (БОМИ) [240]. Хроничекая болезнь почек развивается более чем у 85% таких пациентов с БОМИ, причем характерно быстрое ее прогрессирование [200].

Болезнь отложения легких цепей (БОЛЦ) - редко диагностируемое заболевание: к концу 90-х годов 20 века подробно описано около 70 случаев с возрастной медианой 56 лет. Мужчины и женщины болеют одинаково часто [93, 167, 186, 208]. Редкая диагностика БОЛЦ во многом обусловлена тем, что при биопсии почек часто не проводится целенаправленного поиска отложения легких к-цепей. Этот изотип легких цепей значительно преобладает при БОЛЦ - примерно в 85% случаев, что прямо противоположно AL-амилоидозу, при котором примерно в той же пропорции преобладает X-изотип легких цепей. Легкие цепи обладают способностью стимулировать мезангиальные клетки к выработке межклеточного вещества, что обусловливает утолщение базальных мембран почечных клубочков и канальцев и приводит к нодулярному склерозу и интерстициальному фиброзу [134, 139, 215, 249].

Поражение почек считается наиболее постоянным клиническим признаком у пациентов данной группы. Доминирует нефротический синдром и ХБП [160, 163, 244]. Однако у 25% больных суточная потеря белка с мочой не превышает 1 г, у пациентов имеются преимущественно признаки тубуло-интерстициальной нефропатии. Быстроразвивающая ХБП наблюдается практически у всех больных БОЛЦ и часто является первым поводом для обращения к врачу. ХБП одиннаково часто встречается у больных с высокой и низкой суточной протеинурией и может проявляться в форме острого тубу-

лоинтерстициального нефрита или быстропрогрессирующего гломерулоне-фрита [160, 186, 214, 244].

Иммунокомплексная нефропатия при криоглобулинемии 1 и 2 типов -еще один из возможных вариантов поражения почек при ММ. Встречается в 1-3% [60, 200]. Криоглобулинемия может быть следствием различных процессов - лимфопролиферативных [224], аутоиммунных [243], инфекционных [177, 236], паранеопластических [195] или протекать в идиопатической форме. При этом патологическом состоянии в крови обнаруживаются иммуноглобулины, способные преципитировать в условиях холода (криоглобули-ны), при температуре не менее 37°С [144]. В 1933 г. M. Wintrobe и M. Buell впервые описали «необычную» гиперпротеинемию у пациентки, страдающей множественной миеломой. Термин «криоглобулин» был впервые введен V. Lerner и G. Watson в 1947 г. для обозначения протеинов, способных к холо-довой преципитации [11, 185]. В 1974 г. J.C. Brouet et al. предложили выделять три типа криоглобулинемии - I, II, III, в зависимости от состава крио-преципитата. I тип представлен моноклональными иммуноглобулинами одного класса - IgM, IgG, реже IgA, II и III типы - иммуноглобулинами разных классов. При этом ко II типу относятся криоглобулины состоящие из одного моноклонального иммуноглобулина (обычно IgM, который обладает активностью ревматоидного фактора), соединенного с поликлональным иммуноглобулином другого класса (обычно IgG). При ММ возможно развитие криоглобулинемии I (моноклональная) или II (смешанная) типов.

Микротромбозы, возникающие под воздействием холода, могут приводить к акроцианозу, акронекрозам, поражению сосудов почек [171]. Развитие почечной патологии при криоглобулинемии, обусловлено формированием циркулирующих иммунных комплексов, содержащих криоглобулины, осаждением их в микроциркуляторном русле, с образованием депозитов и повреждением сосудистой стенки с последующим развитием васкулита [151]. Почечные депозиты наблюдаются при световой микроскопии в виде линейных гомогенных отложений вдоль капиллярных стенок клубочков и стенок

тубулоинтерстициальных сосудов, а также в виде гранулярных четко очерченных отложений в цитоплазме мезангиальных клеток и парамезангиальных пространств [229]. Отложение иммунных комплексов в почках связывают с частичным аффинитетом ^Мк-ревматоидного фактора к гломерулярному матриксу [151]. В дальнейшем, в результате отложения депозитов в капиллярах почек, запускается каскад патологических реакций активации системы комплемента [250] и факторов свертывания крови [63], сопровождающийся развитием частичного тромбоза [61, 151] и реактивным утолщением базаль-ной мембраны [229]. Отложение депозитов является стимулом для усиления пролиферативной активности мезангиальных клеток, их фибробластической трансформации с увеличением синтеза мезангиального матрикса, а также миграции иммунных клеток с последующим развитием фиброза [151, 220, 229].

Приобретенный синдром Фанкони является редким состоянием при ММ. Характеризуется нарушением реабсорбционной способности проксимальных канальцев, что проявляется глюкозурией, аминоацидурией, гипо-урикемией, гипофосфатемией и метаболическим ацидозом [188, 198]. Предполагается, что поражение почек вызывается неполностью расщепленными легкими цепями, формирующими кристаллические включения в проксимальных канальцах, что нарушает работу мембранных переносчиков. Более чем в 90% случаев легкие цепи представлены к-типом. Агрегаты к-цепей при синдроме Фанкони устойчивы к протеолизу и после эндоцитоза накапливаются в лизосомах как эпителиоцитов проксимальных канальцев, так и клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров [188].

Большинство вариантов гломерулярных повреждений обусловлено воздействием парапротеинов. Парапротеинемические гломерулопатии возникают при злокачественных лимфоидных заболеваниях. В таких случаях поражение обычно обусловлено криоглобулинемией.

Иногда при ММ наблюдается специфическое поражение почек. Клинически значимая паренхиматозная инфильтрация почек неопластическими плазматическими клетками является очень редкой формой и представлена

как солитарная плазмоцитома, или как манифестация ММ [149]. В некоторых случаях, особенно когда она ассоциируется с АЬ-амилоидозом, почки могут достигать гигантских размеров и становятся пальпируемыми. У некоторых больных с массивной клеточной инфильтрацией плазмоцитоидные клетки могут выявляться в мочевом осадке.

Также может иметь место ЮА-нефропатия, а также моноклональная гаммапатия [119].

Острое почечное повреждение (ОПП) составляет 26-58% в структуре хронической болезни почек при ММ [158, 246]. Причиной ОПП при ММ в 63-87% случаев является поражение почек, обусловленное миеломной почкой [221]. Чрезмерно высокая концентрация белка Бенс-Джонса в клубочко-вом фильтрате, превышающая возможность его связывания с рецепторами проксимального отдела канальцев, приводит к повышению концентрации свободных ЛЦ в просвете канальцев, образуя белковые цилиндры при связывании с белком Тамма-Хорсфалля [230]. Наряду с этим, большое количество легких цепей (ЛЦ) может приводить к разрыву мембран лизосом и выбросу ферментов внутрь клетки кубического эпителия почечных канальцев. В результате развивается острый канальцевый некроз, являющийся морфологической основой острого почечного повреждения (ОПП). Как правило, ОПП сочетается с миеломной нефропатией, и вероятнее всего является ее следствием [164].

Наряду с миеломной почкой, причинами возникновения ОПП, являются ее осложнения: острые и хронические инфекции почек и мочевых путей, системные инфекции, гиперкальциемия, гиперурикемия, гемодинамические нарушения, связанные с дегидратацией, анемией, гипервязкостью плазмы и артериальной гипотензией, характерной для больных ММ [4, 5,139]. Гипер-кальциемия, вследствие остеолитического синдрома, может вызвать вазоко-нстрикцию приносящей артериолы, что также приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), ишемии нефрона. Гипервязкость плазмы, обусловленная секрецией моноклональных ]£ - причина нарушения

микроциркуляции в клубочках, снижения СКФ, концентрационной функции почек. Нередко причиной развития ОПП при ММ является дегидратация. Дегидратация при ММ развивается вследствие проксимальной тубулопатии (нефротоксического действия легких цепей), сопровождающейся снижением реабсорбции натрия и воды. Усугубляется неадекватным приемом жидкости, рвотой, назначением диуретиков, и т. д. Снижение объема циркулирующей крови приводит к уменьшению СКФ, в последующем к ишемии и некрозу канальцев.

Наибольшее клиническое значение имеет гиперкальциемия, развивающаяся вследствие резорбции костной ткани под воздействием цитокинов. Ги-перкальциемия оказывает вазоконстрикторное действие на почечные сосуды, что ведет, особенно в условиях дегидратации, к снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, а также развитию ОПП. Снижение мочеобразования и скорости тубулярного потока способствует также образованию цилиндров и развитию cast-нефропатии [131, 142, 143].

Определенную роль играет также применение нефротоксичных препаратов - прием нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, аминогликозидов, амфотерицина В, а также применение рентгеноконтрастных веществ [49, 130, 138, 227]. НПВС, применяемые при оссалгическом синдроме, уменьшают почечный кровоток, приводят к острому тубулоинтерстициальному нефриту. Нефротоксичные препараты (рентгеноконтрастные, амфотерицин В, аминогликозиды и др.) оказывают прямое токсическое действие на эпителий почечных канальцев, вызывая тубулонекроз. Существуют единичные описания развития острого некроза канальцев и ОПП после применения бифосфонатов, в частности па-мидроната и золедроната [88, 193, 212].

Среди редких причин ОПП отмечается литический опухолевый синдром, как следствие полихимиотерапии (ПХТ), который развивается вследствие высвобождения мочевой кислоты, осаждающейся в канальцах. Поэто-

му перед проведением ПХТ (особенно высокодозной) важно проведение лечения диуретиками и аллопуринолом [190, 201, 217, 218].

Также, острое падение почечных функций при ММ может быть обусловлено болезнью депонирования моноклональных иммуноглобулинов (БДМИ) [4, 5]. ОПП развивается более чем у 85% пациентов с БДМИ, причем характерно быстрое ее прогрессирование [200].

Хроническая болезнь почек (ХБП) при ММ. Разнообразие патогенетических вариантов повреждения почечной ткани при ММ с разной степенью агрессивности и длительностью временного промежутка, будет неизбежно приводить к развитию хронической болезни почек (ХБП), а в последующем к терминальной азотемии [26, 28, 54, 145, 157, 180].

По данным отечественных и зарубежных коллег, занимающихся мие-ломной болезнью, ХБП (начиная с 3-й стадии, что соответствует ранее использовавшемуся термину - хроническая почечная недостаточность) обнаруживается у 50% больных уже к моменту постановки диагноза и стоит на втором месте среди причин смерти больных ММ [24, 25].

По результатам анализа, проведенного Kyle R.A., в клинике Mayo, выживаемость больных с азотемией в момент постановки диагноза значительно короче, чем у больных имеющих нормальную функцию почек (4 месяца и 41 месяц соответственно) [150].

Необратимое поражение почек обусловлено длительным токсическим действием парапротеинов, низкомолекулярных белков (антигенов CD4 лимфоцитов, белка Тамма-Хорсфала, Ь2-микроглобулина, лизоцима и др.), ами-лоидозом, приемом лекарственных препаратов, предшествующим заболеванием почек и возрастной утратой массы действующих нефронов [3, 4, 5, 56].

Основным морфологическим субстратом ХБП является резкое уменьшение массы действующих нефронов за счет гломерулосклероза, тубулоин-терстициального фиброза. Помимо основного фактора развития ХБП, связанного со структурно-функциональными изменениями в почках, у больных ММ можно выделить один или несколько провоцирующих факторов [165,

73]. К ним относятся: электролитные нарушения, дегидратация, гиперурике-мия, гипервискоземия, тяжелые инфекции, прием нефротоксичных лекарственных препаратов.

Признавая участие многих факторов в развитии ХБП при ММ, основное значение в патогенезе как ОПП, так и ХБП, имеет повреждение различных структур нефрона секретируемым моноклональным иммуноглобулином и/или его фрагментами. Наиболее часто, в 52% случаях, нефропатия развивается при секреции моноклональных легких цепей (ЛЦ) [206, 230].

Многие специалисты, занимающиеся лечением пациентов с ММ, уверены, что в отличие от большинства нефропатий, почечная дисфункция на этапе ХБП может иметь обратимый характер. Данные литературы подтверждают эти наблюдения и указывают на возможность уменьшения выраженности ХБП в результате специфического лечения ММ у 40 - 50% пациентов [88, 91, 123, 136, 141, 159, 172].

Горчакова С.В. и соавт. считают миеломную нефропатию обратимым повреждением. Резорбция цилиндров возможна после достижения цитоста-тического эффекта и уменьшения секреции моноклональных легких цепей. Как правило, для проведения химиотерапии и получения гематологического ответа необходимо 2-3 месяца [46].

Установлено, что обратимость ХБП зависит от степени ее тяжести на момент установления диагноза (начала проводимой терапии). Восстановление функции почек чаще наблюдается при умеренно выраженной, 3-4 ст. ХБП (креатинин менее 400 мкмоль/л), невысоком (менее 1 г/сут) количестве экскретируемого белка Бенс-Джонса [123, 135, 158, 172, 226, 242]. При тяжелой стадии ХБП, требующей лечения гемодиализом (ГД), улучшение функции наблюдалось реже, в 22-29% случаях [24, 62, 87, 192, 194, 196, 201].

В лечении больных ММ с тяжелой ХБП, выявленной в 9-12% в дебюте заболевания, обнадеживающие результаты получены при использовании бортезомиба. Показано, что препарат оказывает быстрый эффект и его выведение не зависит от функции почек [110, 203]. Важное свойство препарата -

ингибиция нуклеарного фактора-Kß, важнейшего цитокина, участвующего в прогрессии почечного интерстициального воспаления и фиброза [199]. По данным исследований, эффективность и переносимость бортезомиба сравнимы в различных возрастных группах и при различной степени ХБП [168, 226]. Опыт применения бортезомиба в комбинации с дексаметазоном и другими препаратами (доксорубицин, циклофосфан, талидомид) при лечении ММ показал достаточную эффективность и удовлетворительную переносимость и является оптимальной для лечения ММ с тяжелой ХБП у больных моложе 65 лет без тяжелой сопутствующей патологии [126, 156, 183, 216, 217, 232, 248, 251].

Сендерова О.М. (2006 г.) в отношении вопроса об обратимости почечной дисфункции при миеломной нефропатии, приводит данные собственного исследования [95]. Повторное определение функции почек было осуществлено у всех обследуемых больных (90 чел.) после 6 месяцев комбинированного лечения. В большинстве случаев ХБП сохранилась на фоне лечения у пациентов со II стадией заболевания (40%), а нормализация почечной функции отмечалась у большинства пациентов с III стадией ММ (59%).

Возраст пациентов на момент постановки диагноза также имеет немаловажную роль в восстановлении функции почек. Больные старше 65 лет, которые уже не являются кандидатами для аутологичной трансплантации костного мозга, как правило с выраженной коморбидностью, зачастую поступают в стационар в тяжелом состоянии. Эта когорта больных имеет в большинстве своем неблагоприятный прогноз [126, 155,183, 191].

Наибольшие сложности возникают при лечении пожилых больных (старше 65 лет) ММ с уремией. Важным фактором, который определяет тактику химиотерапии (ХТ) у данной категории больных, является вероятность улучшения функции почек. Обратимость ХБП при ММ зависит от многих факторов, одним из которых является степень тяжести. При СКФ более 15 мл/мин функция почек улучшается в 50-90% случаев при эффективности ХТ [123, 135, 158]. При снижении СКФ менее 15 мл/мин улучшение функции

почек наблюдаются лишь у 15-20% больных [24, 88, 210, 222]. Причиной такого существенного различия является выраженность (распространенность) интерстициального фиброза в почках. При тяжелой ХБП у 80% больных в момент диагностики заболевания в нефробиоптате уже имеется распространенный склероз интерстиция [88]. При этом, даже получив полную ремиссию, улучшить функцию почек не удается [127, 179, 228, 231, 232].

В исследованиях проведенных И.Г. Рехтиной и соавт. (2010 г.) приводятся следующие данные: было обследовано 57 больных с возрастной медианой 61 год с впервые диагностированной ММ, осложненной тяжелой ХБП. У всех больных скорость клубочковой фильтрации была менее 10 мл/мин, кре-атинин сыворотки 1080±5,9 мкмоль/л. После проведенного лечения обратимость тяжелой ХБП была констатирована у 15% больных ММ [82, 84, 89].

Таким образом, на основании проведенных исследований рядом авторов сделан вывод об обратимости ХБП. Улучшение функции почек у больных ММ возможно при отсутствии интерстициального фиброза в почках на момент проведения первой линии терапии, раннего начала лечения, высокой чуствительности опухоли к химиопрепаратам, снижении секреции белка Б1 на 90% и более в течение 3 месяцев от начала химиотерапии, возрасте больных моложе 65 лет, отсутствии серьезной сопутствующей патологии со стороны органов и систем организма в целом [40, 176, 197, 205, 211, 232].

1.2. Возможности сонографии в оценке функционального состояния почек. Методические аспекты и принципы допплерографического метода при исследовании почечного кровотока.

Возможность сонографии, как неинвазивного, высокоинформативного метода обследования пациентов, нашло широкое применение в практической деятельности врача, в качестве скринингового метода обследования пациентов [10, 41, 42, 43, 64, 65].

На самых ранних стадиях заболевания, у больных ММ в патологический процесс вовлекаются почки, желудочно-кишечный тракт, щитовидная железа, легкие и т.д. [78]. Следует также отметить, что существуют формы ММ с преимущественным поражением паренхиматозных органов, с наличием экстрамедуллярных очагов в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Для диагностики таких форм множественной миеломы необходимо определение размеров этих органов, выявление очагов опухолевой инфильтрации, вовлечение в патологический процесс близлежащих тканей организма. Метод ультразвукового исследования позволяет получить достаточно объективную информацию о состоянии внутренних органов и распространенности патологического процесса [120].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макарова Наталья Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Влияние различных режимов химиотерапии на длительность жизни и причины смерти больных множественной миеломой (ретроспективный анализ)/Абдулкадыров К.М. и др. // Вопр. онкологии - 1997. - Т.43, № 3. - С. 341 - 346.

2. Цитогенетические аномалии при множественной миеломе / Абрамова Т.В. и др. // Гематология и трансфузиология. 2016. - Т. 61. № S1(1). - С. 83.

3. Алексеев Г.А. Миеломная болезнь/ Г.А. Алексеев, Н.Е Андреева. - М.: Медицина, 1966. - 245 с.

4. Андреева Н.Е. Парапротеинемические гемобластозы /Н.Е.Андреева, Т.В. Балакирева // Руководство по гематологии: в 2 т.; под ред. А. И. Воробьева. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Ньюдиамед, 2003. - Т. 2. - С. 151-184.

5. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобластозы: множественая миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей. - Тверь: Триада, 2003. - С. 88.

6. Арутюнов Г.П. Оценка почечной функции, степени поражения клубоч-кового аппарата и тубулоинтерстициальной ткани почек у больных с гипертонической болезнью/ Г.П. Арутюнов Л.Г. Оганезова, А.В. Соколова. //Клиническая нефрология. - 2011.- № 6.- С. 16-24.

7. Бабушкина Г.Ф. Клинико-морфологические изменения в легких и сердце при парапротеинемических гемобластозах: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.29 / Бабушкина Галина Федоровна. - М., 1987. - 184 с.

8. Багров Я.Ю. Роль почки в гормональных механизмах гомеостаза Я.Ю.Багров, Н.Б.Манусова// Нефрология и диализ. - 2014.- Т.16, № 3.-С. 322-327.

9. Багров Я.Ю. Роль почек в поддержании кислотно-щелочного равновесия организма/Я.Ю.Багров, Н.Б. Манусова //Нефрология и диализ.-2016.- Т.18, № 2.- С.165-171.

10.Барабашкина А.В., Кунцевич Г.И., Аносов О.Л. Возможности дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием в диагностике микроангиопатий у больных с сахарным диабетом //Визуализация в клинике. -1995. - № 7.- с. 17-22.

11. Батюшин, М.М. ^М-НЕФРОПАТИЯ/ М.М. Батюшин, Д.Г. Пасечник, В.А. Чистяков //Клиническая нефрология. - 2014.- № 2.- С.64-69.

12. Бегун, И.В. Допплерометрическая оценка регионарной и почечной гемодинамики при изолированных врожденных пороках сердца у детей 36 лет : автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.09 /Бегун Игорь Васильевич.- Минск: 1995.-16 с.

13. Бегун И.В. Индекс резистентности в диагностике заболеваний почек -возможности и ограничения/И.В.Бегун, И.И. Папкевич //Нефрология. -2009.- Т. 13, №4.- С. 18-27.

14. Прогностическое значение содержания креатинина в периферической крови у больных множественной миеломой/ Белков С.А. и др.// Нефрология и диализ.- 2005.- Т. 7, № 2.- С. 167-169

15. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Поражение почек при множественной миеломе // Врачебное дело. - 1990. - №11. - С. 66 - 70.

16. Бессмельцев С.С. Сонографический метод диагностики латентной стадии хронической почечной недостаточности у больных множественной миеломой: методические рекомендации/ С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров.- СПб.: 1997. - 10 с.

17. Бессмельцев, С.С. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике/ С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров.- СПб.: КК, 1997.- 178 с.

18. Бессмельцев С.С. Новые подходы к лечению множественной миеломы/ С.С. Бессмельцев Л.В., Стельмашенко, Е.В.Карягина //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010.- № 3.- С.149-154.

19. Эффективность ленадомида при рефрактерных/рецидивирующих формах множественной миеломы /Бессмельцев С.С. и др.// Онкогематоло-гия. - 2012. - №1. - С. 6- 14.

20. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. 4.II / С.С. Бессмельцев // Клиническая онкогематология. - 2013 - Т.6, №.4. - С. 379 - 414.

21. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение рецидивов и рефрактерных форм): обзор литературы и собственные данные. Ч. III /С.С.Бессмельцев //Клиническая онкогематология. - 2014. - Т.7, №2. - С. 137- 174.

22. Бессмельцев С.С. Множественная миелома: рук. для врачей/ С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров.- М.: МК, 2016. - 504 с.

23. Бичурина Д.М. Миеломная нефропатия/ Д.М. Бичурина, Ю.В Чернова // Бюллетень медицинских интернет-конференций.- 2013.- Т.3, № 2.- С. 154.

24. Бирюкова Л.С. Острая и хроническая почечная недостаточность у больных миеломной болезнью/ Л.С. Бирюкова, Е.Б. Володяева, А.В. Пивник // Терапевтический арх. - 1999. - Т.71, № 7. - С. 58-63.

25. Комплексная терапия хронической почечной недостаточности у больных миеломной болезнью/ Бирюкова Л.С. и др.// Нефрология и диализ.-2002. - Т.4, № 2. - С. 98 - 105.

26. Выявление начальных стадий хронической болезни почек при профилактических медицинских осмотрах: анализ факторов риска и расчет скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI/ Болотова Е.В. и др.// Нефрология и диализ. - 2015. - Т.17, №4. - С. 445-451.

27. Боровой А. Г. Комментарии к статье Е.О. Щербаковой с соавторами "Трудности диагностики множественной миеломы, дебютировавшей

синдромом ОПН"/ А.Г. Боровой, Е.И Прокопенко // Нефрология и диализ.- 2007.- Т.9, № 2- С. 202-204.

28. Диагностика хронической болезни почек на ранней стадии/ Бородулин В.Б. и др. //Клиническая нефрология. - 2014.- № 2.- С. 52-55.

29. Бреннер Б.М. Механизмы прогрессирования болезней почек/ Б.М. Бреннер // Нефрология- 1999. - Т.3, № 4. - С. 23-27.

30. Состояние внутрипочечной гемодинамики у больных с некоторыми системными заболеваниями по данным ультразвукового исследования/ Бугрова О.И. и др.// Нефрология. - 2000. - Т.4, № 2. - С. 98.

31. Нормальная физиология / под ред.: В.П. Дегтярева, С.М. Будылиной. М.: Медицина, 2006. - С. - 734.

32. Физиология человека: в 3 т. /Дудель Й. и др.; пер. с англ.; под ред. Р.Шмидта, Г. Тевса. - М.: Мир, 1986. - Т. 3. - 198 с.

33. Войно-Ясенецкая О.В. Актуальные вопросы клинической морфологии миеломной болезни/ Войно-Ясенецкая Ольга Валентиновна.: дис. ... канд. мед. наук. - М., 1976. - 192 с.

34. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Амурской области/ Войцеховский В.В. и др.// Дальневосточный медицинский журнал.-2004.- № 2.- С. 34-38.

35. Войцеховский В.В. Современные аспекты диагностики и лечения множественной миеломы/ В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.- 2006. - № 4.- С. 18-22.

36. Войцеховский В.В. Морфофункциональное состояние бронхолегочной системы у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко// Пульмонология.- 2010. - № 4. - С. 49-53.

37. Нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных множественной миеломой / Войцеховский В.В. и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 2.- С. 30-33.

38. Эпидемиология онкогематологических заболеваний в Амурской области / Войцеховский В.В. и др.// Амурский медицинский журнал. 2014. -№ 3 (7). - С. 61-66.

39. Вотякова О.М. Множественная миелома /О.М. Вотякова, Е.А. Демина // Клиническая онкогематология; под редакцией М.А. Волковой.- 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007. - С. 847 - 871.

40. Вотякова О.М. Помалидомид: новый иммуномодулирующий препарат для лечения рецидивов и рефрактерной множественной миеломы/ О.М. Вотякова // Гематология и трансфузиология. - 2015.- Т 60, №3. - С. 44 -52.

41. Глазун Л.О. Ультразвуковое исследование сосудов почек: учебно-методическое пособие для практических врачей УЗД, терапевтов, нефрологов, урологов/ Л.О. Глазун, Е.В. Полухина. - Хабаровск: ИПКСЗ, 2003 - 58 с.

42. Глазун Л.О. Ультразвуковое исследование сосудов почек: учебно-методическое пособие /Л.О. Глазун, Е.В. Петричко. - Хабаровск: ИПКСЗ, 2003. - 58 с.

43. Глазун Л.О. Комплексная ультразвуковая оценка течения острой и хронической почечной недостаточности: дис. ...канд. мед. наук: 14.00.19/ Глазун Людмила Олеговна.- Хабаровск, 2004.- 201 с.

44.Гордеев А.В. Поражение почек при множественной миелом. Вопросы терапии/А.В. Гордеев, В.В. Сура, М.И. Крючков //Клиническая медицина.- 1997. - ,Т.75, № 8. - С.60 - 62.

45.Гордовская Н.Б. Поражение почек при множественной миеломе/Н.Б. Гордовская// Терапевтический арх. - 1995. - Т.67, № 6.- С.71-76.

46. Первичная структура вариабельного региона легких цепей в патогенезе миеломной нефропатии// Горчакова С.В. и др.//Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т.54, № 6. - С. 28-33.

47. Горчакова С.В. Структура вариабельного региона легких цепей иммуноглобулинов в патогенезе миеломной нефропатии: автореф. дисс. ...

канд. мед. наук: 14. 01.21/ Горчакова Светлана Владимировна.- Москва, 2011. - 22 с.

48.Синдромная диагностика гематологических заболеваний / С.А. Гусева и др. - Киев: Логос, 2014.- 432 с.

49.Джумабаева Б. Т. Нефротоксичность противоопухолевых препаратов, коррекция их дозы при лечении больных лимфопролиферативными и онкологическими заболеваниями, ассоциированными с почечной недостаточностью/ Б.Т. Джумабаева, Л.С. Бирюкова// Гематология и транс-фузиология. - 2015. - Т. 60, №4.- С. 30-35.

50. Изменения почечного кровотока у детей с различными морфологическими вариантами гломерулонефрита/ Добрынина М.В. и др.// Нефрология и диализ. - 2005. - Т.7, № 1.- С.37- 41.

51. Эпидемиологические исследования и анализ результатов лечения множественной миеломы в Амурской области/ Есенина Т.В. и др. // Качественная клиническая практика (Материалы Межрегиональной научно-практической терапевтической конференции).- Хабаровск: ДВГМУ, 2015. - С. 27 - 32.

52.Варианты поражения почек при макроглобулинемии Вальденстрема-опыт одного центра/ Захарова Е.В.и др.// Нефрология и диализ. - 2011. -Т.13, № 3.- С. 278.

53. Захарова Е.В. Редкие варианты системного амилоидоза: обзор литературы и клинические наблюдения/ Е.В.Захарова // Нефрология и диализ.-2013. - Т.15, № 3.- С. 221-231.

54.Земченков А.Ю. Темпы прогрессирования хронической болезни почек по данным Санкт-Петербургского городского регистра ХБП/ А.Ю. Зем-ченков, И.Н. Конакова// Нефрология и диализ. - 2015. - Т.17, №1. - С. 34-51.

55.Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) /под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В.

Петровой.- М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России. -2013. - 289 с.

56.Камаева О.И. Миеломная болезнь и почки/ О.И. Камаева //Терапевтический арх. - 1997. - Т. 69, № 6. - С. 73-75.

57.Е.А. Квятковский Т.А. Квятковская. Ультрасонография и допплерогра-фия в диагностике заболеваний почек. - Днепропетровск: Новая идеология, 2005. - 318 с: ил. - С. - 164 - 214.

58.Острый тубулоинтерстицальный нефрит// Клиническая нефрология. 2011. - № 3.- С. 16-21.

59.Коваль, Н.В. Системная и почечная гемодинамика при гипертонической болезни и почечной паренхиматозной артериальной гипертензии: дис. .канд. мед. наук: 14.00.05/ Коваль Нелли Викторовна.- Владивосток, 2008.- 138 с.

60. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломеруло-нефрита, связанного с вирусом гепатита С. / Козловская Л.В. и др. //Клиническая медицина.- 2001.- Т. 79, № 4.- С. 32-35.

61. Поражение почек, ассоциированное с моноклональными гаммапатиями: перспективы диагностики и лечения/ Козловская Л.В. и др.// Терапевтический арх. - 2015.- Т. 87, № 6.- С. 108-111.

62. Роль нарушений процессов апоптоза в прогрессировании хронической болезни почек у детей/ Комарова О.В. и др.// Нефрология и диализ. -2013. - Т.15, № 2.- С. 135-139.

63.Константинова Н.А. Криоглобулины и патология/ Н.А. Константинова.- М.: Медицина, 1999. - 176 с.

64.Коростылева Е.А. Состояние почечного кровотока при вегетативной дистонии у детей/Коростылева Екатерина Александровна.: автореф. ... канд. мед. наук. 14.00.09; 14.00.19 - М., 2002. - 24 с.

65.Е.А. Квятковский Т.А. Квятковская. Ультрасонография и допплерогра-фия в диагностике заболеваний почек. - Днепропетровск: Новая идеология, 2005. - 318 с: ил.

66.Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем. Колебания, информация, нелинейность. Руководство для врачей. М., 2013.- 496с.

67.Крутиков Е.С. Особенности внутрипочечного кровотока у больных эс-сенциальной артериальной гипертензией в доклинической стадии нефропатии/ Е.С. Крутиков, С.И. Чистякова, В.А. Цветков// Клиническая нефрология. - 2015.- № 5-6. - С. 18-22.

68.Курочкина О.Н. Оценка функции почек с использованием показателя скорости клубочковой фильтрации в амбулаторно-поликлинической практике/ О.Н. Курочкина //Клиническая нефрология. - 2012. - № 4. - С. 35- 38.

69.Лелюк В.Г. Физиологические аспекты и ультразвуковая картина почечной гемодинамики в норме и при артериальной гипертензии: методическое пособие/ В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. - М., 2005.- 40 с.

70.Лучинин А. С. Прогностическое значение р2-микроглобулина и альбумина у больных множественной миеломой при комбинированной химиотерапии с бортезомибом/ А.С. Лучинин, Т.П. Загоскина, М.М. Куликова// Гематология и трансфузиология. - 2010. - Т.55, №1. - С. 18-22.

71. Менделеева Л.П. Протокол диагностики и лечения множественной мие-ломы /Л.П. Менделеева, Л.П. Покровская// Программное лечение заболеваний системы крови / под ред. В.Г. Савченко. - М.: Практика 2012.-С. 515 - 578.

72. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы/ Менделеева Л.П. и др. //Гематология и трансфузиология.- 2014. - Т.59.- №1 (прил. 3).- С. 1- 24.

73. Иммунофенотип плазматических клеток костного мозга больных множественной миеломой на фоне высокодозной химиотерапии и после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток / Л.П. Менделеева и др. // Гематология и трансфузиология. - 2017. - № 1. С. 4 - 8.

74.Тубулоинтерстициальный нефрит и артериальная гипертония- клиническое и популяционное значение/ Н.А. Мухин и др.. Терапевтический арх.- 1997. - Т.69, № 6. - С. 5-10.

75. Нагорнова К.А. Клиническое и прогностическое значение факторов прогрессирования повреждения почек у больных системной красной волчанкой: автореф. дис.канд. мед. наук: 14. 01. 22 / Нагорнова Ксения Александровна.- Оренбург, 2011.- 34 с.

76. Назаренко Г.И. Современные медицинские технологии. Допплерогра-фические исследования в уронефрологии: руководство/ Г.И. Назаренко, А.Н. Хитрова, Т.В. Краснова; под. ред. Г.И. Назаренко - М.: Медицина, 2002.- С.152;

77. Эффективность индукционной терапии у первичных больных множественной миеломой в зависимости от уровня экспрессии гена c-MYC в дебюте заболевания/ Нарейко М. В. И др.// Гематология и трансфузио-логия. - 2016. - Т.61, № 1.- С. 10 -16.

78. Невожай А. В. Клиническая картина и состояние гемодинамики (системной, легких, печени) у больных множественной миеломой. Дисс. канд. мед. наук. - Владивосток. 2009. - 102 с.

79. Ольхова Е.Б. Интраренальное артериовенозное шунтирование у детей/ Е.Б. Ольхова.- Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2004.-№ 2. - С. 67-77.

80. Павлова А.А. Цитокины и их роль в патогенезе множественной миело-мы/ А.А.Павлова, И.Е. Павлова, С.С. Бессмельцев //Биомедицинский журнал medline.ru. - 2013. - Т.14, ст. 29. - С. 313 - 335.

81. Роль полиморфизма гена ТОБ - р1 в развитии множественной миело-мы/ Павлова А.А. и др. //Клиническая онкогематология . - 2015. - Т.8, № 3 - С. 274 - 280.

82. Эффективность мобилизации гемопоэтических стволовых множественной миеломой/ Покровская О.С. и др.//Терапевтический арх. 2012. - Т. 84, №7. - С. 35-41.

83. Полещук Л.А. Характеристика почечной гемодинамики у детей с заболевания почек/ Л.А.Полещук //Нефрология и диализ. - 2006. - Т.8, №3. -С. 225- 231.

84. Поп В.П. Множественная миелома и родственные ей заболевания / В.П. Поп, Г.К. Козлов, В.В. Правосудов, О.А. Рукавицын, С.В. Сёмочкин, С.В. Скворцов, В.Н. Троян. 3-е издание, перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 224 с.

85. Сравнительная эффективность подкожного и внутривенного применения бортезомиба у больных множественной миеломой по данным городского гематологического центра Новосибирска/ Поспелова Т.И. и др. // Гематология и трансфузиология. - 2015. -Т.60, № 2.- С. 15- 21.

86.Пыков М.И. Ультразвуковая диагностика патологии мочевыделитель-ной системы. В кн.: Детская ультразвуковая диагностика. Под ред. М.И. Пыкова, К.В. Ватолина. М.: Видар-М, 2001: 385-430.

87. Проблемы лечения и выживаемость больных с множественной миеломой на программном гемодиализе /Рехтина И.Г. и др.// Терапевтический арх. - 2007. - Т 79, № 8. - С. 9-13.

88. Обратимость тяжелой почечной недостаточности при миеломной болезни/ Рехтина И.Г. и др.// Нефрология и диализ. - 2009.- Т.11, № 3.- С. 257-262.

89. Рехтина И.Г. Химиотерапия больных множественной миеломой, осложненной тяжелой почечной недостаточностью/ И.Г. Рехтина, Л.С. Бирюкова, В.Г. Савченко// Гематология и трансфузиология. - 2010.-Т.55, № 6.- С. 9-13.

90.Рехтина И.Г. Значение провоспалительных и профиброгенных медиаторов в патогенезе повреждения почек при множественной миеломе/ И.Г. Рехтина А.А. Левина, Л.С. Бирюкова. //Гематология и трансфузиология.- 2012.- Т.57, № 5.- С. 20-24.

91. Эффективность экстракорпоральных методов в элиминации легких цепей у больных множественной миеломой на программном гемодиализе /

Рехтина И.Г.и др.// Гематология и трансфузиология. - 2013. - Т.58.- №. 2. - С. 29 - 31.

92. Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бирюкова Л.С. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение миеломной нефропатии. М. - 2014. - 17 с.

93. Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бирюкова Л.С. Болезнь депозитов легких цепей - гематологическая проблема // Терапевтический архив. -2017. - № 1. С. - 38 - 42.

94. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. - М. - 2016. - 419 с.

95.Гематология: национальное рук. под ред. О.А. Рукавицына.- М.: ГЭОТАР - Медиа.- 2015. - 776 с.

96. Лечение хронической почечной недостаточности/ под ред. С.И. Рябова /под ред. С.И. Рябова. - СПб.: ИКФ Фолиант, 1997.- 448 с.: ил.- (Актуальные вопросы нефрологии; вып.2).

97.Салогуб Г. Н. Поражение почек при множественной миеломе/ Г.Н. Са-логуб, Н.В.Степанова, О.Ю. Подгаецкая //Гематология и трансфузиология.- 2010.- Т.55, № 3.- С. 25-33.

98.Салогуб, Г.Н. Осложнения множественной миеломы и методы их кор-реция/ Г.Н. Салогуб //Вестник гематологии. - 2014.- Т.10, №3.- С. 39-51.

99. Семочкин С.В. Помалидомид в лечении рецидивов и рефрактерных форм множественной миеломы // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2015. - Т. 8. - № 4. - С. 379-389.

100. Сендерова, О.М. Множественная миелома в Прибайкалье: частота поражения почек и факторы риска почечной дисфункции/ О.М. Сен-дерова, Г.М.Орлова// Нефрология и диализ.- 2006.- Т.8, №1.- С. 59 -63.

101. Соколова, А.В. Тактика подбора медикаментозной терапии больных гипертонией и поражением тубулоинтерстициальной ткани почек//

А.В. Соколова, Д.О. Драгунов, Г.П. Арутюнов //Клиническая нефрология. -2015.- №1.- С. 27-33.

102. Легочная гипертензия - один из признаков поражения сердца при прогрессировании хроническои" болезни почек/ Соломахина Н.И. и др.//Клиническая нефрология. - 2013.- № 6.- С. 4-7.

103. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / под. ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. - М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина.- 2014. - 226 с.

104. Роль поддерживающей терапии в посттрансплантационном периоде больных множественной миеломой/Стельмашенко Л.В. и др.// Вестник гематологии.- 2012, Т.8, № 4.- С. 36-37.

105. Нормальная физиология: учебник / под ред. К.В. Судакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 880 с.: ил., С. 623 - 635.

106. Тареева, И.Е. Тубулоинтерстициальные нефропатии/ И.Е. Таре-ева, С.О. Андросова С.О. //Нефрология: рук. для врачей; под ред. И.Е. Тареевой.- М.: Медицина,1995.- С. 101-109.

107. Острая почечная недостаточность как проявление миеломной почки в сочетании с болезнью депонирования моноклональных иммуноглобулинов (Клиническое наблюдение с анализом литературы)/ Тка-ченко Н.Я. и др.// Нефрология и диализ.- 2005.- Т.7, № 1.- С. 64-69.

108. Морфологическая структура поражения почек при сахарном диабете 2-го типа. / Томилина Н.А. и др.// Нефрология и диализ.- 2013.-Т.15, № 4.- С. 318-319.

109. Гиперкоагуляционный синдром при множественной миеломе/ Е. С. Урнова и др.// Терапевтический арх. - 2015. -Т.87, №7. - С. 124 -129.

110. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток и алло-генной трупной почки больной множественной миеломой, осложненной диализзависимой почечной недостаточностью/ Фирсова М.В. и др. // Гематология и трансфузиология. - 2015. - Т.60, №.4. - С. 38 - 40.

111. Харлап, Г.В. Ультразвуковые методы в оценке кровоснабжения почки. Характеристика кровотока в норме/ Г.В. Харлап Г.В., Л.П. Ани-симова, Н.Г. Смолянинова// Терапевтический арх.- 1995.- Т.67, №4.- С. 39-41.

112. Харченко, М.Ф. Значение протеогликанов в патогенезе множественной миеломы/ М.Ф. Харченко, С.С. Бессмельцев //Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2010. - Т.11, ст.33.- С. 404 - 423.

113. Хван, М.А. Медиаторы воспаления при остром повреждении почек (Обзор литературы)/ М.А. Хван// Нефрология и диализ.- 2013.-Т.15, № 2.- С. 106- 115.

114. Чеботкевич В.Н., Бессмельцев С.С., Киселева Е.Е. Инфеционные осложнения у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения // Сборник тезисов межрегиональной научно - практической конференции с международным участием «Полиморбидность патологии - важнейшая проблема современного скоропомощного стационара», посвященной 55 - летию СПБ ГБЗ «Городская больница №55», 10-11 сентября 2015. - СПб. - С. 52- 53.

115. Чернышева, Н.В. Поражение почек при системной красной волчанке/ Н.В. Чернышева, В.Л. Думан// Нефрология и диализ.- 2011.-Т.13, № 3.- С. 294.

116. Шеховцева, Т.Г. Варианты поражения почек у больных множественной миеломой (клинические наблюдения)/ Т.Г. Шеховцева, М.А. Долинная// Нефрология и диализ.- 2014.- Т.16, № 3.- С. 378-381.

117. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек/ Шило В.Ю. и др.// Нефрология и диализ.- 2016.-Т.18, № 1.- С. 19-34.

118. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. М. Анестезиология: книга 2-я.— Пер. с англ. — М.-СПб.: Издательство БРШОМ-Невский Диалект. -2000. 366 с., ил.. 2000. - С. - 244 - 252.

119. Иммунологические показатели прогнозирования тяжести течения IGA-нефропатии/Юркевич М.Ю. и др.//Нефрология и диализ.- 2013.-Т.15, № 4.- С. 322.

120. Использование высокочастотной ультразвуковой доплеровской техники для исследования почечного кровотока при ише-мии/реперфузии почки/ Янкаускас С.С. и др.// Нефрология и диализ.-2014.- Т.16, № 1.- С.169-175.

121. Нормальная физиология/ под. ред. В.Н. Яковлева. М.: Академия, 2006. - С. - 258.

122. Abdulkadyrov, К. Renal insufficiency in multiple myeloma: basic mechanisms in its development and methods for treatment. / Abdulkadyrov К., Bessmeltsev S. // Renal Failure. - 1996. - Vol. 18. - P. 139 - 146.

123. Alexanian R. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implications/ Alexanian R., Barlogie B., Dixon D. // Arch. Intern. Med. -1990.- № 150(8).- P.1693-1695.

124. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney diseases: evaluation, classification and stratification.// Am. J. Kidney Dis. - 2002. - № 39 (Suppl.1).- P.1- 266.

125. Antonovych, T. Light chain deposits in multiple myeloma/ Antono-vych T., Lin R., Parrish E., Mostofi K.// Lab. Invest.- 1974.- № 30.- P.370.

126. Non-proteasomal targets of the proteasome inhibitors bortezomib and carfilzomib: a link to clinical adverse events/ Arastu-Kapur S. et al // Clin. Cancer Res. - 2011.- № 17(9).- 2734-2743.

127. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma/ Attal M. et al // N. Engl. J. Med. - 2012.- № 366 (19).- P.1782-1791.

128. Heavy-chain deposition disease/ Aucouturier P. et al //N. Engl. J. Med. -1993. - № 329. - P.1389 - 1393.

129. Long-term follow-up of autotrans- plantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the Intergroupe Francophone du My-elome, Southwest Oncology Group, and University of Arkansas for Medical Sciences/ Barlogie B. et al // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28(7). - P.1209-1214.

130. Basic-Jukic N. Myeloma kidney: pathogenesis and treatment/ Basic-Jukic N., Kes P., Labar B. // Acta Med. Croatica. - 2001.-Vol.55, № 4-5.-P.169-175.

131. Batuman V. Proximal Tubular Injury in Myeloma / Batuman V. // Contrib. Nephrol. - 2007. - Vol. -153. - P. 87-104.

132. Allogeneic stem cell trans- plantation in patients with multiple myeloma: long term follow-up in a single centre/ Benakil M. et al // Bone Marrow Transplant. - 2012. - № 47(Suppl. 1). - P. 327.

133. Improving overall survival and overcoming adverse prognosis in the treatment of cytogenetically high-risk multiple myeloma/ Bergsagel P.L. et al // Blood. - 2013. - № 121. - P. 884-892.

134. Bessmeltsev S. Stromal microenvironment and stem cells niches in multiple myeloma/ Bessmeltsev S., Rugal V. // Hematologica abstract book (15th Congress of the European Hematology Association).- Spain, Barcelona: 2010 (June 10-13).- P. 569-570.

135. Renal failure in multiple myeloma/ Blade J. et al // Arch. Intern. Med.-1998. - № 158. - P. 1889-1893.

136. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution/ Blade J. et al // Arch. Intern. Med.- 1998.- № 158(17). - P. 1889-1893.

137. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies and chronic interstitial nephritides/ Bohle A. et al // Kidney Int. 1996. - № 54(Suppl.). - P. 2-9.

138. Neurophysiological, histological and immunohistochemical characterization of bortezomib-induced neuropathy in mice/ Bruna J.et al // Exp. Neu-rol.- 2010. - № 223(2). - P.599-608.

139. Monoclonal immunoglobulin deposition disease: light chain and light and heavy chain deposition diseases and their relation to light chain amyloidosis; clinical features, immunopathology, and molecular analysis/ Buxbaum J. et al // Ann. Intern. Med. - 1990. - № 112(6). - P. 455-464.

140. Infiltrativ Nonamyloidotic Monoclonal Immunoglobulin Light Chain Cardiomyopathy: An Underappreciated Manifectation of Plasma Cell Dys-crasias/ Buxbaum J.N. et al // Cardiology. - 2000.- № 93.-P. 220-228.

141. Bortezomib-thalidomide-dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy following autologous hematopoietic stem-cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma/ Cavo M. et al // Blood. - 2012. - № 120(1). - P. 9-18.

142. Chou T. Multiple Myeloma: Recent Progress in Diagnosis and Treatment // J. Clin. Exp. Heamatophatol. - 2012. - Vol. 52, № 3. P. 149 - 159.

143. Cook L. Management of paraproteinemia/ Cook L., Macdonald D.H.C. // Postgrad. Med. J. - 2007. - Vol. - 83.- P. 217- 223.

144. D'Amico G. Cryoglobulinemia/ D'Amico G, Fornasieri A.; ed. by Brady H.R., Wilcox C.S. // Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector's The kidney.- USA: W.B. Saunders Company, 1999.- Chap.18.- P.125-129.

145. Acute renal failure in multiple myeloma/ DeFronzo R.A. et al // Medicine.- 1975. - № 54.- P. 209-223.

146. Arteriovenous fistula of the native kidney: diagnosis by duplex Dop-pler ultrasound/ Derch L.E. at al // J. Ultrasound Med. - 1991. - № 10(10).-P.595-597.

147. Durie B. G. M. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features,

response to treatment and survival/ Durie B. G. M., Salmon S.E. // Cancer. -1975. - Vol. 36, № 3. - P. 842-854.

148. Ekelund L. Radiologic findings in renal amyloidosis/ Ekelund L. // Am. J. Roentgenol. - 1977. - № 129(5). - P.851 - 853.

149. Engul S. Renal involvement in multiple myeloma: new insight into mechanisms/ Engul S., Batuman V. // Turk. J. Heamatol. - 2004.- № 21(2).-P. 59-70.

150. Fermand I.P. High - dose chemotherapy myeloma /I.P. Fermand, Y.Levy, M. Adam// Proc. Int. Congr. World Apheresis. - Amsterdam: 1991. -P. 139-144.

151. Fornasieri A. Type II mixed cryoglobulinaemia, hepatitis C virus infection, and glomerulonephritis / Fornasieri A, D'Amigo G. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1996.- № 11(Suppl. 4).- P. 25-30.

152. Treatment of multiple myeloma with renal involvement/ Ganeval D. et al // Adv. Nephrol. Necker. Hosp. - 1992. - № 21.- P. 347-370.

153. Gariffullin A., Voloshin S., Martinkevich I. The frequency of cytoge-netic abnormalities and their impact on survival in patients with multiple myeloma / 19th Congress EHA, 2014.

154. Gariffullin A., Voloshin S., Martinkevich I. et al. The frequency of cy-togenetic abnormalities and their impact on survival in patients with multiple myeloma / 20th Congress EHA Vienna, Austria, June 11-14, 2015). - 2015. -Vol. 100 (sl). - P. 733

155. Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients/ Gay F. et al // Blood. - 2011.- № 117(11).- P. 3025-3031.

156. Efficacy and safety of 3 lenalidomide-based combinations in elderly newly diagnosed multiple myeloma patients: results from the phase 3 community based emn01 trial/ Gay F. et al // 18th Congress of the European, Hematology Association. - Stockholm, Sweden: 2013 (June 13-16).

157. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma - the Swiss experience/ Gerull S. et al // Bone Marrow Transplant.-2012.- № 47(Suppl. 1).- P. 326.

158. Multiple myeloma and renal failure/ Goldschidt H. et al. // Nephrol/ Dial. Trasplant. - 2000.- Vol. 15.- P. 301-304.

159. Gregersen H. Renal insufficiency in myelomatosis. Prognostic factors and survival/ Gregersen H., Ibsen J. S., Nielsen M. //Ugeskr. Laeger. 1997. -№ 159(22). - P. 3387-3392.

160. Gu X. Light-chain-mediated acute tubular interstitial nephritis: A poorly recognized pattern of renal disease in patients with plasma cell dys-crasia /Gu X., Herrera G. //Arch. Pathol. Lab. Med. - 2006. - № 130. - P. 165-169.

161. Normal renal artery spectral Doppler waveform: a closer look (see coments)/ Halpern E.J. et al //Radiology.- 1995.-Vol.196, № 3. - P.667-673.

162. Harousseau, J.L. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Harousseau J.L., Dreyling M. // Ann. of Oncol. - 2010. - №21 (Suppl.5). - P.155-157.

163. Long-term follow-up and response to chemotherapy in patients with light-chain deposition disease/ Heilman R. et al //Am. J. Kidney Dis. - 1992. - № 20. - P. 34-41.

164. Renal pathologic spectrum in an autopsy series of patients with plasma cell dyscrasia/ Herrera G.A. et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2004. -Vol. 128, №8. - P. 875 - 879.

165. Hoitsma A. J. Drug-induced nephrotoxicity. Aetiology, clinical features and management/ Hoitsma A. J., Koene R. A. //Drug Saf. 1991. - № 6. -P.131-47.

166. Huang Zh.-Q. Bence Jones proteins bind to a common peptide segment of Tamm-Horsfall glycoprotein to promote heterotypic aggregation/ Huang Zh.-Q., Kirk K. // J. Clin. Invest. - 1993.- № 93.- P.2975 - 2983.

167. Ivanyi, B. Frequency of light chain deposition nephropathy relative to renal amyloidosis and Bence Jones cast nephropathy in a necropsy study of patients with myeloma/ Ivanyi B.// Arch. Pathol. Lab. Med. - 1990. - № 114.-P. 986-987.

168. Bortezomid in recurrent and/of refractory multiple myeloma. Initial clinical experience in patients with impaired renal function/ Jagannath S. et al // Cancer. - 2005. - № 103. - P. 1195-1200.

169. Criyal nephropathy: a variant from of kidney-a case report and review of the literature/ Kanno Y. et al // Clin. Neph. -2001. - Vol.56, №5- P.398-401.

170. Kharfan-Dabaja, M. Comparative efficacy of tandem autologous-autologous versus tandem autologous-reduced intensity allogeneic haematopoietic cell transplantation in multiple myeloma: results of a systematic review and meta-analysis/ Kharfan-Dabaja M., Hamadani M., Reljic T. //Bone Marrow Transplant. - 2012. - № 47(Suppl. 1).- P.44.

171. Renal involvement in monoclonal (type I cryoglobulinemia: two cases associated with Ig G3 kappa cryoglobulin/ Karras A.et al //Am. J. Kidney Dis.- 2002. - № 40.- P. 1091-1096.

172. Renal insufficiency in myelomatosis. Causes and treatment// Knudsen L. M. et al. / Ugeskr. Laeger. - 1993.- 155(47). - P. 3823-3827.

173. Renal function in newly diagnosed multiple myeloma-a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group/ Knudsen L.M. et al/ // Eur. J. Haematol. 1994. - № 53(4). - P.207-212.

174. Knudsen L.M. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group/ Knudsen L.M., Hjorth M., Hippe E. // Eur. J. Haematol. - 2000. - №65 (3). - P.175-181.

175. Koh B.H. Duplex Doppler sonography in patients with medical renal diseases/ Koh B.H., Song S.Y. // Ultrasound in Med. and boil. - 2000. -Vol. 26. - № 4. - P. 35.

176. Phase II Clinical and Correlative Study of Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM) Patients/ Korde N. et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2012.-№ 120.

177. Decreased prevalence of mixed cryoglobulinemia in the HAART era among HIV-positive, HCV-negative patients/ Kosmas N. et al. // J. Med. Virol. - 2006. - № 78(10). - P.1257-1261.

178. Lenalidomide, cyclophos- phamide and dexamethasone (CRd) for newly diagnosed multiple myeloma: results from a phase 2 trial / Kumar S.K.et al. //Am. J. Hematol. - 2011. - № 86(8). - P. 640-645.

179. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma/ Kumar S.et al. // Blood. - 2012.-№ 119(19). - P. 4375-4382.

180. Early versus delayed autologous transplantation after immunomodula-tory agents-based induction therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma/ Kumar S.K. et al. // Cancer. - 2012.- №118(6).- P. 1585-1592.

181. A case of primary immunoglobulin light chain amyloidosis with a delayed appearance of Bence Jones protein in urine/ Kurusu A. et al. // Nephrology. - 2004. - № 9(3).- P. 122-125.

182. Major tumor shrinking and per- sistent molecular remissions after consolidation with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone in patients with autografted myeloma/ Ladetto M. et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28(12).- P. 2077 - 2084.

183. Aspirin or enoxaparin throm- boprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide/ Larocca A. et al. // Blood.- 2012.- № 119(4).- P. 933-939.

184. Leithe, M. E. Relationship between central hemodinamics and regional blood floow in normal subjects and in patients with congestive heart fail-

ure/ Leithe M.E., Margorien R.D., Hermiller J.B. //Circulation.- 1984.- № 69(1).- P. 57-63.

185. Lerner, V. Studies of cryoglobulins. I. Unusual purpura associated with the presence of high concentration of cryoglobulin (cold precipita-ble serum globulin)/ Lerner V, Watson G. // Am. J. Med. Sci.- 1947.- № 314.- p.410 - 415.

186. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum/ Lin J. et al. // Jam. Soc. Nephrol. - 2001. - №12. - P.1482-1492.

187. Renal histomorphometry and resistance index in children with renal disease / M. Turkmen et al. // Journal of Clinical Ultrasound. - 2000.-Vol. 28. - №2. - P. 73-77.

188. Acquired Fanconi syndrome is an indolent discorder in the absence of overt multiple myeloma/ Ma G.X. et al. // Blood 2004. - № 104(1).- P. 40 -44.

189. Association between intrarenal arterial resistance and diastolic dysfunction in type 2 diabetes/ MacIsaac R. J. et al.// Cardiovasc. Diabetol. -2008.- № 7.- P.15.

190. Malvinder, S.P. Light Chain-Associated Renal Disorders / Malvinder S.P. // Medscape Reference [On-line information]. - 2015 (Nov. 21) Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/244082

191. Maintenance therapy with bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial/ Mateos M.V.et al. //Blood.- 2012. - № 120(13).-С. 2581-2588.

192. Autologous stem cell trans- plantation in the treatment of patients with multiple myeloma: our experience/ Marjanovic S.et al. // Bone Marrow Transplant. - 2013. - №48 (Suppl. 2). - P.212.

193. Toxic acute tubulas necrosis following treatment with zoledronate/ Markowitz G.S.et al. // Kidney Int. - 2003. - № 64(1). - P. 281-289.

194. Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation/ Martinez-Lopez J.et al. // Blood.- 2011.-№118(3).- P. 529-534.

195. Non HCV - related mixed cryoglobulinemia/ Mascia M.T. et al. //Digestive and liver disease.- 2007.- №39(Suppl 1).- P.61-64.

196. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma/ McCarthy P.L. et al. // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 366(19).- P. 1770-1781.

197. Bortezomib consolidation after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a Nordic Myeloma Study Group randomized phase 3 trial/ Mellqvist U.- H. et al. // Blood.- 2013.- № 121(23).- P. 4647-4654.

198. Merlini G. Dangerous small B- cell clones/ Merlini G., Stone M.J. // Blood. - 2006. - №108 (8). - P.2520 - 2530.

199. Tubular TF-kappa B and AP-1 activation in human proteinuric renal deseases / Mezzano S.A. et al. // Kidney Int. - 2001. - № 60.- P. 1366-1377.

200. Long-term outcome according to renal lesion in 118 patients with monoclonal gammopathies/ Montseny J. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. -

1998. - №13.- P.1438-1445.

201. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis / Morgan G.J. et al. //Blood.-2012. - № 119(1).- P.7-15.

202. Nodular glomerulosclerosis with deposition of monoclonal immunoglobulin heavy chains lacking CH1/ Moulin B. et al. //Am. Soc. Nephrol.-

1999.-№ 10.- С. 519-528.

203. Safety, tolerability and pharmacology of bortezomid in cancer patients with renal failure requiring dialysis: results from a prospective phase 1 study/ Mulkerin D. et al. // Blood.- 2007.- № 110.- P.1018.

204. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2/ Mun-shi N.C. et al. // Blood. 2011.- № 117(18).- P. 4696-4700.

205. Subcutaneous versus intrave- nous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study/ Moreau P. et al. // Lancet.- 2011.- № 12(5).- P.431-440.

206. Nephrotoxicity of Bence-Jones proteins: interference in renal epithelial cell acidification/ Nicastri A.L. et al. // Braz. J. Med. Biol. Res.- 2002.-Vol. 3.- P. 357-360.

207. Okon, K. Tubulo-interstitial changes in glomerulopathy. Prognostic signifi cance/ Okon K. // Pol. J. Pathol. - 2003.- № 54(3).- P. 163-169.

208. Comparison of immuno-fixation, serum free light chain, and immuno-phenotyping for response evaluation and prognostication in multiple myeloma/ Paiva B. et al. // J. Clin. Oncol. 2011. - № 29(12). - P. 1627-1633.

209. Continuous Lenalidomide Treatment for Newly Diagnosed Multiple Myeloma/ Palumbo A. et al. // N. Engl. J. Med. - 2012.- № 366.- P.1759-1769.

210. Palumbo A. Have drug combinations supplanted stem cell transplantation in myeloma? / Palumbo A., Cavallo F. // Blood.- 2012.- Vol. 120, № 24.- P. 4692-4698

211. Melphalan/prednisone/ lenalidomide (MPR) versus high-dose melpha-lan and autologous transplantation (mel200) in newly diagnosed multiple myeloma patients/ Palumbo A. et al. // 18th Congress of the European Hematology Association. - Stockholm: 2013(June 13-16).

212. Perazella, M.A. Bisphosphonate nephrotoxicity/ Perazella M.A., Markowitz G.S. // Kidney Int. - 2008. - Vol. 74.- P. 1385-1393.

213. Intrarenal arterial Doppler sonography in patients with nonobstruc-tive renal disease: correlation of resistive index with biopsy findings / Platt J.F.et al. // Am. J. Roentgenol. - 1990. - № 154.- P.1223 -1227.

214. Light chain deposition disease with renal involvement: Clinical characteristics and prognostic factors / Pozzi C. et al. // Am. J. Kidney Dis.-2003. - № 42. - P. 1154-1163.

215. Synthesis of abnormal heavy and light chains in multiple myeloma with visceral deposition of monoclonal immunoglobulin / Preud'homme J. et al. //Clin. Exp. Immunol. - 1980.- № 42.- P.545-553.

216. Lenalidomide plus high- dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. An open-label randomised controlled trial. / Rajkumar S.V.et al. //Lancet Oncol. - 2010.- № 11.- P. 29-37.

217. Rajkumar, S.V. Doublets, triplets, or quadruplets of novel agents in newly diagnosed myeloma? /Rajkumar S.V. //Hematol.- Am. Society of He-matol., Education Program.- 2012.-№1.- P. 354-361.

218. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma/ Richardson P.G. et al. // Blood. - 2010.- № 116(5).- P. 679-686.

219. Management of treatment-emergent peripheral neuropathy in multiple myeloma/ Richardson P.G. et al. // Leukemia. - 2012.- № 26.- P. 595-598.

220. Multicenter study on hepatitis C virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis./ Roccatello D. et al. //Am. J. of Kidney Dis. - 2007.- № 49(1).- P. 69-82.

221. Kidney involvement in plasma cell dyscrasias. / Ronco P.M. et al. // Oxford Textbook of Clinical Nephrology. - 1998.- 2th ed.- P. 811-835.

222. Multiple myeloma and severe renal failure: a clinicopathologic study of outcome and prognosis in 34 patients. / Rota S. et al. // Medicine. - 1987.-№ 66.- P. 126-137.

223. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens./Roussou M. et al. //Leuk. Lymphoma. - 2008.- № 49(5).- P. 890-895.

224. Increased risks of lymphoma and death among patients with nonhepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. / Saadoun D. et al. // Arch. Intern. Med. - 2006 - № 166(19).- P. 2101-2108.

225. Acute renal failure following multiple hornet stings. /Sakhuja V. et al. // Nephron. - 1988.- № 49(4).- P.319-321.

226. Are Myeloma patients with renal failure candidates for autologous stem cell transplantation? / San Miguel J.F. et al. // Hematol. J. - 2000.-№1(1).- P. 28-36.

227. Sanders P.W. Potential role of colchicine in the prevention of cast nephropathy from Bens Jones proneins // Contrib. Nephrol.-1993.- Vol.101.-P.104-108.

228. Efficacy and safety of bortezomid in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study/ San-Miguel J.F. et al. // Leukemia -2008. - № 22. - P. 842-849.

229. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virusinfected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis. / Sansonno D. et al. // Hepatology. - 1997.- № 25(5).- P. 1237-1244.

230. The ultrastructural basis of renal pathologyin monoclonal gammopa-thies / M. Santostefano et al. // Nephrol. J. - 2005. - Vol. 18.- P. 659-675.

231. HOVON-65/ GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by highdose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM). / Sonneveld P. et al. //Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2010.-№116(21).

232. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. / Sonneveld P. et al. //J. Clin. Oncol. - 2012.-№ 30(24).- P. 2946-2955.

233. Scbwarts, M.M. The Dysproteinemias and Amyloidosis. / Scbwarts M.M. // Heptinstalls Pathology of the Kidneys. - 5th ed., ed. by Jennette J.S. et al. // Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. - 1998.- P.1330-1333.

234. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation/ Durie B.G.et al. // Hematol. J. - 2003. - № 4.- P.379- 398.

235. Determination of intrarenal resistance index (RI) in patients with multiple myeloma. Schiemann U. et al. // Eur. J. Med Res. - 2010. - May 18; 15(5). - P. 210 -213.

236. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection. / Scotto G.et al. // J. of infection. - 2006.-№ 52(4).- P. 294-299.

237. Diagnosis and treatment of AL amyloidosis. / Sezer O. et al. // Clin. Nephrol. - 2000. - № 53(6). - P. 417-423.

238. Siegel, D.S. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. / Siegel D.S., Martin T., Wang M. // Blood.- 2012.- № 120(14).- P. 2817-2825.

239. Smolens, P. Effect of hronic administration of differens Bence Jones proteins of rat kidney./ Smolens P., J. L. Barnes and J.Stein // Kidney International .- 1986.-Vol.30.- P. 874-882.

240. WHO Classification of Tumours of Heamatopoetic and Lymphoid Tissues/ ed. by Swerdlow S. et al.-4th ed.- Lyon, France: IARC, 2008.-439 p.

241. Angiotensin II and long-term arterial pressure regulation: the overriding dominance of the kidney/ Tigerstedt N.K. et al. //J. Am. Soc. Nephrol. -1999. - № 10.- P. 258-265.

242. Patients with multiple myeloma requiring long-term dialysis: presenting features, response to therapy, and outcome in a series of 20 cases. / Torra R. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. -Vol. 91.- P. 854-859.

243. Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases / Trejo O. et al.// Semin. Arthritis Rheum. - 2003.- № 33(1).- P. 19-28.

244. Light chain nephropathy. / Tubbs R. et al. //Am. J. Med.- 1981.- № 71.- P.263-269.

245. Tublin, M.E. Correlation between renal vascular resistance, pulse pressure, and the resistive index in isolated perfused rabbit kidneys./ Tublin M.E., Tessler F.N., Murphy M.E. // Radiology.- 1999.- № 213.- P.258-264.

246. Management of renal complications in patients with advansed multiple myeloma. / Viertel A. et. al. // Leuk Lymfoma. - 2000. -Vol. 38 (5-6). - P. 513-519.

247. Y. Kanno, H. Okada, H. Nemotto, S. Sugahara et al. Cristal nephropathy: a variant from a kidney - a case report and review of the literature. Clin. Neph. Vol. 56, No. 5, P. 398 - 401.

248. Impact of bortezomib on bone health in myeloma: A review of current evidence. / Zangari M. et al. // Cancer Treatment Rev.- 2012.- № 38.- P. 968980.

249. Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease: Role of transforming growth factor-beta. / Zhu L. et al. // Am. J. Pathol. 1995. - № 147. - P. 375-385.

250. Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas / Zignego A. et al. // Ann. Intern. Med. - 2002. - № 137(7).- P. 571-580.

251. Lenalidomide and high- dose dexamethasone compared with dexame-thasone as initial therapy for multiple myeloma: a randomized Southwest Oncology Group trial (S0232). / Zonder J.A. et al. // Blood.-2010.-№116(26).- P.5838-5841.