Генетические факторы при сердечно-сосудистых заболеваниях: идентификация генов кандидатов и фармакогенетика терапии бетаксололом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Бровкин, Алексей Николаевич

• Бровкин, Алексей Николаевич
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бровкин, Алексей Николаевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Ишемическая болезнь сердца.

2.1.1. Основные аспекты этиологии ишемической болезни сердца.

2.1.1.1. Атеросклероз - основной этиологический фактор.г. ишемической болезни сердца.

2.1.1.2. Липидный обмен.

2.1.2. Патогенез ишемической болезни сердца.

2.1.3. Генетические факторы риска ишемической болезни сердца.

2.2. Характеристика полиморфных маркеров,. исследованных в работе.

2.2.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

2.2.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании. генетики мультифакториальных заболеваний.

2.2.3. Характеристика полиморфных маркеров гена HMGCR.

2.2.4. Характеристика полиморфных маркеров гена FDFT1.

2.2.5. Характеристика полиморфных маркеров гена СЕТР.

2.2.6. Характеристика полиморфных маркеров гена LPL.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Анализ ассоциации полиморфного маркера С(-1947)А.!. гена HMGCR с ишемической болезнью сердца.

4.2. Анализ ассоциации полиморфног маркера G(-198)A. гена FDFT1 с ишемической болезнью сердца.

4.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена СЕТР с ишемической болезнью сердца.

4.3.1. Анализ ассоциации полиморфного маркера TaqlB с ишемической болезнью сердца.

4.3.2. Анализ ассоциации полиморфного маркера А(-629)С. с ишемической болезнью сердца.

4.3.3. Анализ ассоциации полиморфного маркера 1405V. с ишемической болезнью сердца.

4.4. Анализ ассоциации полиморфного маркера S447X. гена LPL с ишемической болезнью сердца.

5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы при сердечно-сосудистых заболеваниях: идентификация генов кандидатов и фармакогенетика терапии бетаксололом»

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), наравне с онкологическими заболеваниями и диабетом, прочно удерживают первенство среди самых распространенных заболевания в экономически развитых странах, и увеличение количества заболеваний иногда сравнимы с эпидемией.

В структуре смертности от CG3 два заболевания составляют около 60% от всех случаев смерти: это ишемическая болезнь. сердца (ИБС) и инфаркт миокарда: Смертность от ИБС в 1,5 разапревышает смертность от всех онкологических заболеваний и составляет 415 случаев на 100 ООО населения в год (Boerwinkle Е. et al., 1996). Средняя частота инфаркта миокарда (ИМ), как одного из проявлений ИБС, составляет 0,08 на 1000 человек; в то время как в группах 30-39 лет - 0;76; в группах 40—49 лет — 2,13; в группах 50-59 лет -5,81; в группах 60-64 года - 17,12 на 1000 человек (American Heart Association, 2001). В 'нашей стране смертность от ССЗ составляет у мужчин 52%, у женщин — 63%. У женщин в возрасте до 50 лет ИМ встречается, в 5-6 раз реже, чем у мужчин. После 50 лет эта разница нивелируется (Шулутко Б.И., Макаренко С.В., 1998).

Известно, что ИБС является многофакторным заболеванием с многочисленными звеньями патогенеза. В отличие от наследственных нарушений, обусловленных дефектом в одном гене, для таких заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды (Galtion D. et al., 1995).

Исследование молекулярно — генетических основ многофакторных заболеваний, в том числе и ССЗ, относится к одной из наиболее серьезных задач современной генетики. Знание генетических факторов, предрасполагающих к развитию заболевания и его осложнений, имеет важное прогностическое значение и может использоваться при досимптоматической диагностике, т.е. до появления каких-либо клинических или биохимических симптомов болезни. Таким образом, предиктивную медицину уместно рассматривать как первый и наиболее ранний этап активного воздействия человека на организм с целью своевременной коррекции потенциально возможной патологии или патологического процесса (Baranova Н., 2001).

Современная стратегия исследования генетической составляющей многофакторных заболеваний включает в себя поиск полиморфных маркеров в генах, которые могут вносить вклад в развитие заболевания (генах-кандидатах) и оценку их ассоциации с заболеванием (Пузырев В., Степанов В., 1997). Под ассоциацией полиморфного маркера с заболеванием понимают достоверно различающиеся частоты определенного аллеля или генотипа этого маркера у больных и у здоровых лиц одной и той же популяции. При этом для каждого конкретного заболевания можно выделить группу генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Установление ассоциации гена с заболеванием позволяет количественно определить риск развития патологии, сформировать группы повышенного риска, организовать их мониторинг и в случае необходимости назначать превентивную терапию в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента.

Исходя из современных представлений о механизмах развития ИБС, можно выделить группу генов кандидатов, белковые продукты которых участвуют или потенциально могут быть вовлечены в патогенез ИБС. Из-за этиологической многофакторности ИБС вряд ли можно ожидать наличия сильной ассоциации с полиморфным маркером какого-либо одного гена (Bishop Т. et al., 2000). Среди генов-кандидатов особого внимания заслуживают гены системы липидного обмена, играющие важную роль в развитии данной патологии (Gordon Т. et al., 1977).

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента. Поэтому в настоящее время одним из наиболее прогрессивных подходов является разработка стратегии ранней диагностики, прогнозирования и превентивной терапии заболевания с использованием генетических маркеров

Нами впервые было проведено исследование ассоциации ряда генов системы липидного обмена с ишемической болезнью сердца в популяции этнических русских, проживающих в г. Москва. Исследование проводилось на двух группах лиц: с наличием ИБС и с отсутствием ИБС. Оно позволило выявить аллели и генотипы, в различной степени ассоциированные с предрасположенностью к развитию ИБС. Полученные данные о влиянии полиморфных маркеров генов адренорецепторов 01, 02 и 03 (АВКВ1, АВКВ2, АОЯВЗ) на эффективность терапии бетаксололом у больных мерцательной аритмией создают основу для индивидуализированной медицины

Цели и задачи работы

Целью данной работы было: изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с развитием ишемической болезни сердца; выявить гены, определяющие индивидуальную чувствительность к терапии бетаксололом.

Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:

Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, АТФ-связанного кассетного переносчика типа I (АВСА1), переносчика эфиров холестерина СЕТР (СЕТР), липазы липопротеинов (ЬРЬ), печеночной липазы (ЫРС), редуктазы ГМГ-КоА (НМОСК), синтетазы сквалена (РОРТ1), рецептор-связанного белка ЛПНП (ЬЯР1). Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках больных и здоровых индивидов для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием болезни и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии.

Провести идетификацию генотипов полиморфных маркеров генов ци-тохрома типа 1А1 (СУР1А1), цитохрома типа 2Б6 (СУР2В6), бета-адренорецептора типа 1 (АВКВ1), бета-адренорецептора типа*2 (АВКВ2), бе-та-адренорецептора типа 3 (АВЯВЗ) в группе пациентов с мерцательной аритмией принимавших бетаксолол и контрольной группой.

Научная новизна работы.

В данной работе впервые исследована ассоциация полиморфных маркеров С(—1947)А гена НМвСЯ, в(-198)А гена /^ЖГ7, Тад1В, С(-724)Т, А(-629)С и Пе405¥а1 гена СЕТР, С(-565)Т гена АВСА1, С200Т гена ЬЯР1, 5ег447Тег и Азп2918ег гена ЬРЬ с ишемической болезнью сердца (ИБС). Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С(-565)Т гена АБСА! с развитием ИБС. Установлено, что носители генотипа ТТ данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС, тогда как носители генотипа СС имеют пониженный риск развития ИБС. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Ser447Ter, гена LPL с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля Тег и генотипа Тег/Тег данного полиморфного маркера имеют пониженный риск развития ИБС. Также обнаружена ассоциация полиморфного маркера Ile405Val гена СЕТР с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля Val и генотипа Val/Val данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С(-1947)А гена HMGCR с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля С и генотипа СС данного полиморфного маркера имеют пониженный риск развития ИБС. Все вышеизложенные результаты получены впервые.

Практическая ценность работы.

Выявление ассоциации полиморфных маркеров генов ABC Al, LPL, СЕТР и HMGCR с развитием ИБС открывает новые перспективы в выделении групп пациентов с высоким риском развития патологии. Полученные данные о влиянии полиморфного маркера А(—163)С гена CYP1A2 на эффективность терапии бетаксололом у больных мерцательной аритмией создают основу для индивидуализированной медицины.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Бровкин, Алексей Николаевич

5. ВЫВОДЫ

1. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов АВСА1, СЕТР, LPL, HMGCR, FDFT1, LRP1 в группах больных ишемиче-ской болезнью сердца, а также в контрольной группе русских г. Москвы.

2. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов CYP1A2, ADRB1, ADRB2, ADRB3 в. группе больных мерцательной арит-мией.Для ряда полиморфных маркеров генов СЕТР, LPL, LIPC, LRP1, FDFT1 показано отсутствие ассоциации с ишемической болезнью сердца у русских г. Москвы.

3. Для ряда полиморфных маркеров генов ADRB1, ADRB2, ADRB3 показано отсутствие ассоциации с индивидуальной чувствительностью к терапии бетаксололом.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С(—565)Т гена ABCAlc. развитием ИБС. Установлено, что носители генотипа ТТ данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС, тогда как носители генотипа СС имеют пониженный риск развития ИБС.

5. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Ser447Ter гена LPL с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля Тег и генотипа Тег/Тег данного полиморфного маркера имеют пониженный риск развития ИБС.

6. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Ile405Val гена СЕТР с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля Val и генотипа Val/Val данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС.

7. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С(—1947)А гена HMGCR с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля С и генотипа СС данного полиморфного маркера имеют пониженный риск развития ИБС.

8. Генотип С С полиморфного маркера А(—163)С гена СУР-1А2 ассоциирован с более существенным уменьшением ЧСС на фоне терапии бетаксоло-лом. Больные мерцательной аритмией, имеющие генотип СС полиморфного маркера А(—1бЗ)С гена СУР1А2 более чувствительны к терапии бетаксоло-лом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бровкин, Алексей Николаевич, 2010 год

1. Acton S, Rigotti A, Landschulz KT, Xu S, Hobbs HH, Krieger M 1996 Identification of scavenger receptor SR-BI as. a high density lipoprotein receptor. Science 271:518-520.

2. Agellon L., E. Quinet, T. Gillette, D. Drayna, M. Brown, A. R. Tall, Organi-zation^of the'human cholesteryl ester transfer protein gene, Biochemistry 29 (1990) 1372-1376.

3. Altmuller J., Palmer L.J., Fischer G. et al. Genomewide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find // Am. J. Hum. Genet.- 2001.- V. 69.-P. 936-950.

4. American Heart Association. 2001 heart and stroke statistical,update. Available from http://www.americanheart.org/ statistics. Accessed September, 2001.

5. American Heart Association: Heart and Stroke Facts Statistical Suplement, 2-15(1995).

6. Baranova H. Predictive medicine what is it about? / Int.Congr. in Predictive Medicine. Program and Abstracts. Vishy. France. 2001. P. 3-7.

7. Barter PJ, Brewer Jr HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR 2003 Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol 23:160-167

8. Beisiegel, U. 1996. New aspects on the role of plasma lipases in lipoprotein catabolism and atherosclerosis. Atherosclerosis. 124: 1-8.

9. Berg K., Twin studies of coronary heart disease and its risk factors // Acta genet Med Gemell. 1984. 33. 349-361.

10. Berliner J.A., Heinecke J.W., The role of oxidized lipo-proteinsinathero-genesis // Free Radic Biol Med. 1996. 20. 707-727.

11. Bishop T., Sham P. Analysis of multifactorial disease BIOS Ltd., 2000.345p.

12. Boekholdt SM, Kuivenhoven JA, Hovingh GK, Jukema JW, Kastelein JJ, van Tol A 2004 CETP gene variation: relation to lipid parameters and cardiovascular risk. Curr Opin Lipidol, 15:393-398.

13. Boers G.H., Smals A.G., Trijbels F.J., Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral- and cerebral occlusive arterial disease // N. Engl. J. Med; 1985.313.709-715.

14. Boerwinkle E., Ellsworth D., Hallman M., Biddinger A., Genetic analysis of atherosclerosis: a research pparadigm for the common chronic diseases // Hum Mol. Genet. 1996. 5. 1405-1410.

15. Botstein D., White R.L., Skolnick M., Davis R.W. Construction of a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphisms // Am. J. Hum. Genet.- 1980.- V. 32.- P. 314-331.

16. Breitling R. and S. K. Krisans A second gene for peroxisomal HMG-CoA reductase? A genomic reassessment J. Lipid Res., 2002; 43(12): 2031 2036.

17. Breslow JL. Genetics of lipoprotein abnormalities associated with coronary heart disease susceptibility. Ann Rev Genet 2000;34:233-54.

18. Brewer Jr HB 2004 Increasing HDL cholesterol levels. .N Engl J Med 350:1491-1494.

19. Brookes A.J., The essence of SNP // Gene. 1999. 234.177-186.

20. Brown M.S., J.L. Goldstein, The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor, Cell 89 (1997)331-340.

21. Bruce, C., Chouinard, R.A., Jr and Tall, A.R. (1998) Plasma lipid transfer proteins, high-density lipoproteins, and reverse cholesterol transport. A. Rev. Nutr., 18, 297-330.

22. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., Characterization of single-nucleotide polymorphism in coding regions of human genes // Nature Genetics. 1999. 22. 231-238.

23. Clee,S.M., Loubser,0., Collins,J., Kastelein,JJ. and Hayden,M.R. (2001) The LPL S447X cSNP is associated with decreased blood pressure and plasma triglycerides, and reduced risk of coronary artery disease. Clin.Genet. 60, 293-300.

24. Cotton R.G.H., Scriver C.R. Proof of "Disease causing" mutations // Hum. Mut. 1998. Vol. 12, P. 1-10.

25. Deeb SS, Peng RL. Structure of the human lipoprotein lipase gene published* erratum appears in Biochemistry 1989 Aug 8;28(16):6786. Biochemistry 1989;28:4131.

26. Eisenberg, D.A. (1998) Cholesterol Lowering in the Management of Coronary Artery Disease: The Clinical Implications of Recent Trials, Am. J. Medt 28, 53-64.

27. Faust R.A., J.J. Albers, Synthesis and-secretion of plasma cholesteryl ester transfer protein by human hepatoma cell line, HepG2, Arteriosderosis 7 (1987) 267-275.

28. Faust, J. R., Luskey, K. L., Chin, D. J., Goldstein, J. L. & Brown, M. S. (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, 5205-5209.

29. Fruchart J.-Oh., Duriez P. 2001 Fundamental basis of atherosclerosis disease. Ann Endocrinol (Paris). V. 62(1). p. 93 — 100.

30. Gagne,S.E., Larson,M.G., Pimstone,S.N. et al. (1999) A common truncation variant of lipoprotein lipase (Ser447X) confers protection against coronary heart disease: the Framingham Offspring Study. Clin.Genet. 55, 450-454.

31. Galtion D., Gavanna J. Kay A., Zhang Q., Coronary artery disease in Europe: what are the genetic risk factors? // J. of the Royal College of Physicians in London. 1995. 29. 429-430.

32. Goldberg IJ, Le NA, Paterniti JR Jr, Ginsberg HN, Lindgren FT, Brown WV. Lipoprotein metabolism during acute inhibition of hepatic triglyceride lipase in the cynomolgus monkey. J Clin Invest 1982; 70:1184-1192.

33. Goldberg, I. J. 1996. Lipoprotein lipase and lipolysis: central roles in lipoprotein metabolism and atherogenesis. J. Lipid Res. 37: 693-707.

34. Gordon T., W.P. Castelli, M.C. Hjortland, K.B. Kannel, T.R. Dawber, High density lipoproteins as a protective factor against coronary heart disease, Am. J. Med. 62(1977) 707-714.

35. Griffon N., Budreck E. C., Long C. J., Broedl U. C., Marchadier D. H. L., Glick J. M., Rader D. J. 2006 Substrate specificity of lipoprotein lipase and endothelial lipase: studies of lid chimeras. J. of Lipid Res., 47, 1803-1811.

36. Groenendijk M, Cantor RM, de Bruin TW, Dallinga-Thie GM. The apoAI-CIII-AIV gene cluster. Atherosclerosis 2001;157:1-11.

37. Hajjar D.P., Nicholson A.C., Atherosclerosis, American Scientist, 8: 460-467(1995).

38. Havel RJ, Kane JP. Structure and metabolism of plasma lipoproteins. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (editors). The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 1995. pp. 1841-1851.

39. Heinecke J.W., Lusis A.J., Paraoxonase -gene polymor-phisms associated with coronary heart disease: Support forthe oxidative damage hypothesis? // Am J Hum Genet. 1998. 62. 20-24.

40. Hirano K, Yamashita S, Sakai N, Arai T, Yoshida Y, Nozaki S, Kameda-Takemura K, Matsuzawa Y 1995 Molecular defect and atherogenicity in cho-lesteryl ester transfer protein deficiency. Ann NY Acad Sci 748:599-602.

41. Hirschhorn J.N., Daly M.J. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits // Nat. Rev. Genet.- 2005.- V. 6.- P. 95-108.

42. Hokanson; J. E. 1999. Functional variants in the lipoprotein lipase gene and risk cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 10: 393-399.

43. Hopkins P.N., Williams R.R., Human genetics and coronary heart disease: a public health perspective // Annu. Rev. Nutr. 1989. 9. 303-345.

44. Kastelein JJP, JukemaJW, Zwinderman AH et al. Lipoprotein lipase activity is associated with severity of angina pectoris. Circulation 2000: 102: 1629-1633.

45. Keiper, T., J. G. Schneider, and K. A. Dugi. 2001. Novel site in lipoprotein lipase (LPL415;-438) essential for substrate interaction and dimer stability. J. Lipid Res. 42: 1180-1186.

46. Khot UN, Khot MB, Bajzer GT, Sapp SK, Ohman EM, Brener SJ, Ellis SG, Lincoff AM, Topol EJ. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA 2003;290:898-904. PubMed: 12928466.

47. Klein R.J., Ziess C., Chew E.Y. et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration // Science.- 2005.- V. 308.- P. 385-389.

48. Mackness M.L, Mackness B., Durrington P.N., Connelly P.W., Hegele A., Paraoxonase: biochemistry, genetics and'relationship to plasmalipoprotein // Curr Opin Lipidol. 1996. 7. 69 -76.

49. MacLean PS,.Vadlamudi S, MacDonald KG, Pories WJ, Barakat HA 2005 Suppression of hepatic cholesteryl ester transfer protein expression in obese humans with the development of type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 90:2250-2258.

50. Mahley RW, Rail SC. Apolipoprotein E: Far more than a lipid transport protein. Ann Rev Genomics Hum Genet 2000; 1:507~37.

51. Marotti KR, Castle CK, Boyle TP, Lin AH, Murray RW, Melchior GW 1993 Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature 364:73-75.

52. Meirhaeghe A., Bauters C., Helbecque N., Hamon M., McFadden E., Lab-lanche J:M:, Bertrand M., Amouyel P., The human G-protein beta3 subunit C825T polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction // Eur Heart J 2001.Vol.22(10).P.845—848.

53. Nagano M, Nakamura M, Kobayashi N, Kamata J, Hiramori K 2005 Effort angina in a middle-aged woman with abnormally high levels of serum high-density lipoprotein cholesterol: a case of cholesteryl-ester transfer protein deficiency. Circ J 69:609-612.

54. Ohara Y., Peterson T.E., Harrison D.G., Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production // J Clin Invest. 1993. 91. 2546-2551.

55. Olender, E. H., and R. D. Simoni. 1992. The intracellular targeting and membrane topology of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase. J. Biol. Chem. 267: 4223^4235.

56. Poulter, C. D. (1990) Acc. Chem. Res. 23, 70-77

57. Radeau T., P. Lau, M; Robb, M. McDonnell, G. Ailhaud; R. McPherson, Gholesteryl ester transfer protein (CETP) mRNA- abundance in human adipose tissue ; relationship to cell size and membrane cholesterol content, J. Lipid Res. 36 (1995) 2552-2561.

58. Renier G, Lambert A. Lipoprotein lipase synergizes with interferon gamma to-induce macrophage nitric oxide synthetase mRNA expression, and nitric oxide production. ArteriosclerThromb Vase BioM995: 15: 392-399.

59. Rong J.X., Rangaswamy S., Shen L. et al., Arterial injury by cholesterol oxidation products causes endothelial dysfunction and arterial wall cho-lesterol accumulation//Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. 18. 1885-1894.

60. Russell D.W. Cholesterol biosynthesis and metabolism. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 103-10.

61. Saiki R., Scharf S., Faloona F., Mullis K., Horn G et al, Enzymatic amplification of p-globin genomic gene sequence and restriction site analysis for diagnosis of stickle cell anaemia // Science. 1985. 230. 1350-1354.

62. Saikku P., Leinonen M., Tenkanen L. Chronic Chlamidia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Studi // Ann. Intern. Med.-1992. Vol. 116. - P. -273-278.

63. Sattar N, Petrie JR, Jaap AJ. The atherogenic lipoprotein phenotype and vascular endothelial dysfunction. Atheroscler 1998: 138: 229-235.

64. Shen G.X., J.Y. Zhang, R. Blanchard, H.-F. Zhang, M. Hayden, R. McPher-son, A. Angel, Analysis of cholesteryl ester transfer activity in adipose tissue, Int. J. Obes. 20 (Suppl. 3) (1996) S114-S120.

65. Solberg LA, Strong JP. Risk factors and atherosclerotic lesions. A review of autopsy studies. Arterioscler 1983: 3: 187-198.

66. Swenson T., J. Simmons, C. Hesler, C. Bisgaier, A.R. Tall1, Cholesteryl ester transfer protein is secreted by HepG2 cells and contain.asparagine-linked carbohydrate and sialic acid, J. Biol. Chem. 262 (1987) 16271-16274.

67. Tansey T.R., I. Shechter, Squalene synthase: structure and regulation, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 65 (2000)157-195.

68. Terese R. Tansey, Ishaiahu Shechter. Structure and regulation of mammalian squalene synthase. Biochimica et Biophysica Acta 1529 (2000) 49-62).

69. Von Eckardstein, A., Nofer, J.R. and Assmann, G. (2001) High density lipoproteins and arteriosclerosis. Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 21, 13—27.

70. Wang D.G., Fan J.-B., Siao CJi, et al. Large-scale identification, mapping and genotyping of single-nucleotide polymorphism in the human genome // Sci-ence.1998. 280: 1077-1082:

71. Wang N, Lan D, Chen W, Matsuura F, Tall AR 2004'ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cellular cholesterol efflux to high-density lipoproteins. Proc Natl Acad Sci USA 101:9774-9779.

72. Wittrup HH, Nordestgaard BG, Steffensen R, Jensen G, Tybjaerg-Hansen A. Effect of gender on phenotypic expression of the S447X mutationJn LPL: the Copenhagen City Heart Study.Atherosclerosis 2002; 165:119-126.

73. Wong H., Schotza M. C. 2002 The lipase gene family. J. of Lipid Res., 43, 993-999.

74. Wong, H., D. Yang, J. S. Hill, R. C. Davis, J. Nikazy, and M. C. Schotz. 1997. A molecular biology-based approach to resolve the subunit orientation of lipoprotein lipase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94: 5594-5598.

75. Wright J.M., Bentzen P. Microsatellits: Genetic markers for the future // Rev. Fish Biol. Fish. 1994. 4. 384-388.

76. Xydakis, A.M., and Jones, P.H. (2003) Use of Statins for Secondary Prevention, Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 5, 63-73.

77. Yamashita, S., Hirano, K., Sakai, N. and Matsuzawa, Y (2000) Molecular biology and pathophysiological aspects of plasma cholesteryl ester transfer protein. Biochim. Biophys. Acta, 1529, 257-275.

78. Zeiher A.M., Fisslthaler B., Schray-Utz B., Busse R., Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells // Circ Res. 1995. 76. 980-986.

79. Zupanic I, Balazic J., Romel R. Analysis of nine short tandem repeat (STR) loci in the Slovenian population // Int. J. Leg. Med. 1998. 111. 248-250.

80. Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А., Полиморфизм ДНК в популяционной генетике // Генетика. 2002, том 38. №9. 1173-1195.

81. Баранов B.C., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт / Ред. Хавинсон В.Х. СПб.: ИКФ-«Фолиант». 2001. 48 с.

82. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск, STT, 1998, 650 с.

83. Пузырев В., Степанов В., Паталогическая анатомия генома человека. Новосибирск, Наука, 1997, с 70-98.

84. Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. Москва, Бином-пресс, 2003, 856 с.

85. Сидоренко Б.А., Грацианский H.A., Хроническая ишемическая болезнь сердца. М., Медицина, 1992, т 2, с 5—52.

86. Шулутко Б.И., Макаренко C.B., Ишемическая болезнь сердца. Ренкор., Санкт-Петербург, 1998. •

87. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. *1. С.5-9.