Клеточные и антительные эндотоксинсвязывающие системы, генетический полиморфизм С(-159)Т гена CD14 рецептора моноцитов у больных с гипертиреозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Кулагина Юлия Юльевна

• Кулагина Юлия Юльевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Кулагина Юлия Юльевна

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о структуре и этиопатогенезе патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся гипертиреозом

1.2. Эндотоксин грамнегативной флоры и его возможная роль в патогенезе гипертиреоза

1.3. Эндотоксиннейтрализующие системы организма

1.4. Современные представления о полиморфизме CD14 рецепторов

моноцитов

РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования: дизайн исследования, критерии включения в исследование, разделение больных на группы, клиническая характеристика групп

2.2. Определение ЭТ-связывающего потенциала моноцитов и гранулоцитов периферической крови

2.3. Определение уровней антиэндотоксиновых антител классов А, М и G

2.4. Определение уровня секреторных антиэндотоксиновых антител класса А

2.5. Определение уровней сывороточных иммуноглобулинов классов А, М и . .49 2.6 Определение уровня секреторных иммуноглобулинов класса А

2.7. Метод изучения С(-159)Т полиморфизма гена СD14 рецепторов моноцитов

2.8. Определение С-реактивного белка

2.9. Методы статистического анализа исследуемых показателей

РАЗДЕЛ 3. КЛЕТОЧНЫЕ ЭНДОТОКСИНСВЯЗЫВАЮЩИЕ СИСТЕМЫ У

БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТИРЕОЗОМ

3.1. Клеточные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом различной степени тяжести

3.2. Клеточные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом различной длительности течения

3.3. Клеточные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом и патологией сердца

3.4. Клеточные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом и

эндокринной офтальмопатией

РАЗДЕЛ 4. СОДЕРЖАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ И СЫВОРОТОЧНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТИРЕОЗОМ

4.1. Антительные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом различной степени тяжести

4.2. Антительные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом различной длительности течения

4.3. Антительные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом и патологией сердца

4.4. Антительные эндотоксинсвязывающие системы у больных с гипертиреозом и эндокринной офтальмопатией

4.5. Содержание сывороточных иммуноглобулинов и секреторных иммуноглобулинов класса А у больных с гипертиреозом различной степени тяжести

4.6. Содержание сывороточных иммуноглобулинов и секреторных иммуноглобулинов класса А у больных с гипертиреозом различной длительности

течения

РАЗДЕЛ 5. СОДЕРЖАНИЕ СЕКРЕТОРНЫХ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ КЛАССА А У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТИРЕОЗОМ

5.1. Содержание секреторных антиэндотоксиновых антител класса А у больных с гипертиреозом различной степени тяжести

5.2. Содержание секреторных антиэндотоксиновых антител класса А у больных с гипертиреозом различной длительности течения

5.3. Содержание секреторных антиэндотоксиновых антител класса А у больных с гипертиреозом и патологией сердца

5.4. Содержание секреторных антиэндотоксиновых антител класса А у больных с

гипертиреозом и эндокринной офтальмопатией

РАЗДЕЛ 6. С(-159)Т ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА СD14 РЕЦЕПТОРОВ

МОНОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТИРЕОЗОМ

РАЗДЕЛ 7. ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЯ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА У БОЛЬНЫХ С

ГИПЕРТИРЕОЗОМ

РАЗДЕЛ 8. РОЛЬ ДИСБАЛАНСА АНТИТЕЛЬНЫХ И КЛЕТОЧНЫХ ЭНДОТОКСИНСВЯЗЫВАЮЩИХ СИСТЕМ В РАЗВИТИИ РЕЦИДИВА У

БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТИРЕОЗОМ

8.1 Антительные эндотоксинсвязывающие системы у больных с наличием рецидива тиреотоксикоза

8.2. Клеточные эндотоксинсвязывающие системы у больных с наличием рецидива тиреотоксикоза

8.3. Дискриминантный анализ показателей антительных и клеточных эндотоксинсвязывающих систем у больных с наличием рецидива

тиреотоксикоза

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные и антительные эндотоксинсвязывающие системы, генетический полиморфизм С(-159)Т гена CD14 рецептора моноцитов у больных с гипертиреозом»

Актуальность темы

Гипертиреоз - состояние, обусловленное избыточным содержанием тиреоидных гормонов в крови вследствии их повышенной секреции в самой щитовидной железе (ЩЖ) или в эктопически расположенной тиреоидной ткани. Частота гипертиреоза среди основных причин болезненности в странах Европейского региона, включая Россию, составляет 1,2 % (Фадеев В. В., 2008).

При этом состоянии нарушения могут возникать на различных уровнях нейроэндокринной регуляции (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система), в синтезе, транспорте и реализации действия тиреоидных гормонов. В связи с этим выделяют причины первичного, вторичного и третичного гипертиреоза. Причинные факторы первичного гипертиреоза поражают саму ткань ЩЖ или эктопическую тиреоидную ткань. Причины первичного гипертиреоза это: диффузный токсический зоб (ДТЗ) - болезнь Грейвса-Базедова, функциональная автономия (ФА) ЩЖ (унифокальная,мультифокальная или диссеминированная), йод-индуцированный тиреотоксикоз (йод-Базедов), гестационный тиреотоксикоз, высокодифференцированный рак ЩЖ, хорионкарцинома, пузырный занос. Наиболее распространённые причины вторичного гипертиреоза — ТТГ-секретирующая аденома гипофиза и селективная резистентность аденогипофиза к гормонам ЩЖ (в крови существенно повышены уровни тиреоидных гормонов, но из-за низкой чувствительности и/или уменьшения числа рецепторов к ним в тиреотрофах аденогипофиза не происходит уменьшения синтеза тиреотропного гормона (ТТГ)). Третичный гипертиреоз связан с дисфункцией нейронов гипоталамуса. Это: невротические состояния, сопровождающиеся избыточным образованием тиролиберина; состояния, вызывающие длительную активацию норадренергических нейронов гипоталамуса. При этом происходит стимуляция синтеза Т3 и Т4 через нисходящие пути симпатической нервной системы [65,81,78].

90 % всех случаев гипертиреоза приходится на болезнь Грейвса, известную также как ДТЗ. ДТЗ - системное аутоиммунное заболевание, которое развивается вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, клинически проявляющееся поражением ЩЖ с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатия (ЭОП), дисгормональная кардиомиопатия (ДКМП), претибиальная микседема, акропатия) [2,36,46,48,60,63,65,76].

ДТЗ - наиболее распространённое заболевание среди болезней не только ЩЖ, но и всей эндокринной системы, которым страдает до 1 % популяции. ДТЗ является одной из самых частых причин обращаемости населения за помощью эндокринолога и наиболее часто встречается в возрасте до 40 лет, причём у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин. Республика Крым отностится к регионам с наиболее высокой заболеваемостью ДТЗ [2,36,46,48,78,60,61,87,91,93,99].

По прогнозам специалистов в ближайшие годы будет наблюдаться тенденция к увеличению количества заболеваний ЩЖ, в том числе ДТЗ, что связывают с ростом промышленности и неизбежным загрязнением окружающей среды промышленными и радиоактивными отходами [2,36,46,48,60].

ДТЗ является актуальной современной проблемой теоретической и практической медицины, которая привлекает пристальное внимание ученых различных специальностей - генетиков, иммунологов, эндокринологов. Несмотря на многочисленные научные работы по изучению различных аспектов ДТЗ эта проблема еще далека от окончательного решения.

Этиология ДТЗ окончательно не выясненна, но в патогенезе этого заболевания ведущая роль, несомненно, принадлежит аутоиммунным нарушениям иммунной системы, механизмы формирования которых в настоящее время привлекают особый интерес исследователей [2,14,46,48,60,63,67,68,78].

В последние годы кардинально изменились представления о патогенезе ДТЗ. Особенностью аутоимунного воспаления при ДТЗ является то, что фиксация образующихся в организме больных аутоантител к рецептору ТТГ на тиреоцитах

ЩЖ не приводит к цитолизу, а наоборот стимулирует их аналогично действию самого ТТГ, вызывая тем самым гиперфункцию ЩЖ. TSAb (стимулирующие антитела к рецептору ТТГ гипофиза) выступают в качестве тиреотропных агонистов, активируя механизмы, которые ведут к увеличению выработки и высвобождения гормонов ЩЖ. TSAb обнаруживается у 80 % пациентов с болезнью Грейвса. Высокий уровень данных антител к концу курса медикаментозного лечения ДТЗ имеет высокую положительную прогностическую ценность (97,5 %) и специфичность (73 - 99 %) для предсказания рецидива, но отрицательная прогностическая ценность (47,3 %) и чувствительность (28 - 49 %) — достаточно низки, что предполагает больший удельный вес ложноотрицательных результатов [88,140].

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является наиболее частой (50-87% случаев) и тяжелой патологией, осложняющей течение ДТЗ. В тяжелых случаях она является инвалидизирующим заболеванием, снижающим качество жизни пациентов. ЭОП также представляет большой интерес для исследования в связи с многофакторной этиологической природой своего развития и до конца неизученным патогенезом. ЭОП - это осложнение ДТЗ, а в отдельных случаях и самостоятельное заболевание. Как аутоиммунное заболевание она характеризуется отеком и лимфоцитарной инфильтрацией, а в дальнейшем фиброзными изменениями ретробульбарной клетчатки и глазодвигательных мышц [11,13,75,78,92,93,95,107,109]. В связи с высокой значимостью симптомов ЭОП в клинике интересным является исследование патогенетических механизмов её формирования, среди которых ведущее место занимают аутоиммунные нарушения.

В настоящее время существуют две теории патогенеза ЭОП. Согласно одной из них, в качестве возможного механизма рассматривают перекрестное реагирование антител к ЩЖ с тканями орбиты, наиболее часто встречающееся при ДТЗ. На это указывает частое сочетание (в 70% случаев) ЭОП и ДТЗ и частое одновременное их развитие, уменьшение выраженности глазных симптомов при

достижении эутиреоза. У больных с ДТЗ и ЭОП отмечается высокий титр антител к рецептору ТТГ, который снижается на фоне тиреостатической терапии. По мнению других авторов, ЭОП самостоятельное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением ретробульбарных тканей. В 50% случаев при ЭОП не выявляется дисфункции ЩЖ. При ЭОП выявляются антитела к мембранам глазодвигательных мышц (антитела, стимулирующие рост миобластов), фибробластам и орбитальной клетчатке. Причем антитела к глазодвигательным мышцам выявляются не у всех больных, в то время как антитела к орбитальной клетчатке можно считать маркером ЭОП. Под действием пусковых механизмов, возможно, вирусной или бактериальной инфекции (ретровирусы, Yerseшa еПешсоШюа), токсинов, курения, радиации, стресса у генетически предрасположенных лиц в мягких тканях орбиты экспрессируются аутоантигены. Вместе с этим иммунологические процессы, протекающие в организме больных ЭОП, остаются недостаточно изученными [112,115,123,140,147,149,154,159,160,167].

Патологические изменения сердечно-сосудистой системы (ССС) занимают одно из ведущих мест в клинике ДТЗ. На фоне болезни у больных развивается ДКМП. Этот синдром клинически проявляется тахикардией, симптоматической артериальной гипертензией, различными нарушениями ритма и проводимости (экстрасистолия, фибрилляция предсердий (ФП)), вследствие чего развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Интересным является факт наличия у больных ДТЗ аутоантител к beta-1 адренергическому (AAbeta1AR) и М2 мускариновому рецепторам (ААМ2Я), способствующим возникновению у них ФП. Т.е. в возникновении ФП у больных ДТЗ определённую роль играют и аутоиммунные процессы. Сейчас известно, что при ФП и ХСН отмечается активация системного воспаления. Например, ХСН сопровождается повышением, а ее лечение - снижением содержания в крови ФНО-а - одного из ключевых участников системного воспаления. Также доказана роль системного воспаления в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС). Существует гипотеза, согласно

которой индуктором системного воспаления при ХСН и ИБС служит эндотоксин грамнегативной флоры (ЭТ). Считается также, что ЭТ может выполнять роль триггерного фактора индуцирующего развитие аутоиммунных реакций [29,35,75,84,85,117,145,150].

В связи с актуальностью вышеизложенных проблем ДТЗ и особенностями его патогенеза наше внимание привлёк ЭТ, который, являясь классическим суперантигеном, способен вызывать поликлональную активацию лимфоцитов, в том числе и аутоагрессивных [32,70].

Источниками поступления ЭТ в общую гемоциркуляцию могут быть: сапрофитные и патогенные аэробные и анаэробные граммотрицательные бактерии кишечника, ротовой полости, а также табачный дым и загрязнённый воздух в больших городах (ингаляционный ЭТ) [26,32].

Липополисахарид (ЛПС) состоит из 3 связанных друг с другом компонентов: липид А, центральный олигосахарид и О-антиген [25,32,70,92].

Биологическое действие ЭТ зависит не только от его концетрации в системном кровотоке, но и от активности эндотоксиннейтрализующих систем (ЭНС) макроорганизма [1,10,30,40,41,50,133,134,143].

Важную роль в реализации эффектов ЭТ на организм человека играет состояние рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток. Среди клеточных рецепторов, играющих важнейшую роль в нейтрализации ЭТ в условиях нормы и определяющих участие ЭТ как мощнейшего индуктора воспаления выделяют СБ14, р2-интегриновые рецепторы (CD11/ CD18), скавенджер рецепторы, L-селектины и другие. CD14 является главным рецептором активации моноцитов комплексом, состоящим из ЭТ и липополисахаридсвязывающим белком [9,34,56,57,59,63]. Генетический полиморфизм CD14 рецепторов может предрасполагать к гипер - или гипореспондерному клеточному ответу на ЭТ. В литературе описаны различные варианты полиморфизма этого гена, расположенные в основном в 5 - промоторной области. Один из таких вариантов полиморфизма - С(-159)Т или С(-260)Т (-159 нуклеотидов относительно сайта начала транскрипции, или -260 нуклеотидов относительно сайта начала

трансляции) - описан как влияющий на количество растворимого CD14 и, следовательно, на чувствительность организма к ЭТ. В настоящее время изучается связь данного варианта генетического полиморфизма с различными заболеваниями. Интересно отметить, что Т аллель способствует повышению экспрессии как сывороточной, так и мембраносвязанной формы этого рецептора [13,38,39,73,103,118,122,131,137,146,165].

Степень разработанности темы исследования

Заявленная тема в связи с её малоизученностью представляет большой интересс для исследования. Научных работ, посвящённых комплексному изучению клеточных и антительных ЭСС у больных с гипертиреозом, и в частности с ДТЗ, до настоящего времени проведено не было. В литературе встречаются работы, посвящённые исследованию ЭСС при различной аутоимунной патологии, такой как СД 1 типа, РА и СКВ [4,8,10,29].

Вопросами состояния имунной системы при ДТЗ, а в частности популяционным составом лимфоцитов крови, уровнями иммуноглобулинов, содержанием циркулирующих иммунных комплексов занимались Савченко А.А., Догадин С.А., Мацинина В.П., 2014 г (ФГБУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» СО РАМН, Красноярск, Россия).

Исследованием роли Ат-рТТГ в диагностике и консервативном лечении болезни Грейвса посвящены работы Абрамовой Н.А., 2007 г. (ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова , Москва).

В литературе встречаются работы, посвящённые изучению С(-159)Т полиморфизма гена CD14 рецепторов моноцитов у больных с ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), церебральной ишемией, бруцеллёзом, туберкулёзом, хроническим периодонтитом)

[73,103,105,118,122,131,137,141,156,157,165,166].

Исследователями Рымар О.Д., Максимовым В.Н. и Малышенко Ю.А., 2014 г. (ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» СО РАМН, Новосибирск, Россия) исследован полиморфизм генов

эндотелиальной NO-синтетазы 4а4b, гена белка-переносчика эфиров холестерина TaqIB (rs708272), гена аполипопротеина Е (У2/Е3/Е4) у больных с аутоимунной патологией ЩЖ. Проблема прогнозирования рецидивов тиреотоксикоза при ДТЗ в литературе представлена единичными исследованиями.Так, исследователями Бубновым А.Н., Кузьмичевым А.С. и Труниным Е.М. (2002 г.) предложен метод прогноза рецидива ДТЗ, основанный на определении уровня Ат-рТТГ и носительства генов НЬА-В8 и HLA-DR3. Серебряковой О.В., Говориным А.В. и Бакшеевой Е.В., 2006 г. (ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия») разработан способ прогнозирования рецидива ДТЗ, сущность которого состоит в том, что у больных определяют содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-альфа и противоспалительного ИЛ-4.

Учитывая вышеизложенное, изучение у больных гипертитеозом клеточных и антительных ЭСС, генетического С(-159)Т полиморфизма CD14 рецептора моноцитов, а также С-реактивного белка (СРБ) может пролить свет на не изученные механизмы патогенеза и оптимизировать диагностику его клинико-иммунологических субтипов. Цель работы

Оптимизировать прогноз рецидива у больных гипертиреозом на основании изучения особенностей клеточных и антительных эндотоксинсвязывающих систем, генетического С(-159)Т полиморфизма CD14 рецептора моноцитов. Задачи исследования:

1. Изучить ЭТ-связывающий потенциал моноцитов и гранулоцитов периферической крови у больных с гипертиреозом.

2. Изучить показатели специфических антиэндотоксиновых антител и сывороточных иммуноглобулинов у больных с гипертиреозом.

3. Изучить изменения показателей секреторных антиэндотоксиновых антител (анти-ЭТ-sIgА) и секреторных иммуноглобулинов ^^А) у больных с гипертиреозом.

4. Изучить частоту аллелей и аллельных сочетаний полиморфного участка С(-159)Т гена CD14 рецептора моноцитов у больных с гипертиреозом.

5. Изучить уровень СРБ и его взаимосвязь с показателями эндотоксинсвязывающих систем у больных с гипертиреозом.

6. Изучить взаимосвязь изменений клеточных и антительных эндотоксинсвязывающих систем с риском рецидивов у больных с гипертиреозом.

Научная новизна исследования В работе изучены уровни антиэндотоксиновых антител классов А^,М (анти-ЭТ-IgG, анти-ЭТ-^М, анти-ЭТ-IgA), а также ЭТ-связывающий потенциал моно- и полинуклеаров периферической крови при гипертиреозе в зависимости от сроков течения и степени тяжести заболевания. Представлены данные о состоянии антительных и клеточных ЭСС у больных ДТЗ с патологией сердца и ЭОП. В работе получены данные о частоте С(-159)Т полиморфизма гена СБ14 рецепторов моноцитов у больных ДТЗ в популяции жителей Республики Крым. Также обоснованна целесообразность определения у больных ДТЗ С(-159)Т полиморфизма гена СD14 рецепторов моноцитов, состояния антительных и клеточных ЭСС для прогноза его течения. На основании выявленных особенностей ЭСС у больных ДТЗ разработан способ определения вероятности его рецидива.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследований улучшают понимание роли дисбаланса клеточных и антительных ЭСС в формировании аутоимунного воспаления при гипертиреозе, вызванном ДТЗ, дополняют понимание патогенетической сущности этого заболевания. Использование разработанных способов определения вероятности рецидива ДТЗ позволяет объективно оценить вероятность такого рецидива и выбрать оптимальную профилактическую и лечебную тактику.

По материалам диссертации оформлен патент Украины на полезную модель «Способ прогнозирования рецидива диффузного токсического зоба» (№ 86808 от 10.01.2014).

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Предметом исследования явились особенности клеточных, а также системных и мукозальных (секреторный IgA) антительных ЭСС у больных с гипертиреозом, разработка новых прогностических критериев возникновения рецидива тиреотоксикоза у больных ДТЗ. Анализ научной литературы, посвящнной состоянию клеточных и антительных ЭСС и С(-159)Т полиморфизма гена СD14 рецепторов моноцитов у больных с гипертиреозом, проведён на основе формально-логических методов исследования. Работа выполнена в формате сравнительного открытого исследования с использованием иммунологических, молекулярно-генетических, аналитических и статистических методов.

Личное участие автора в получении результатов

Автор самостоятельно провёл патентно-информационный поиск, проанализировал научную литературу, освоил методы исследования, првёл обследование больных на базе эндокринологического отделения Крымского Республиканского Учреждения «Крымского территориального медицинского объединения «Университетская клиника», провёл статистический анализ полученных результатов и оформление работы. Цели и задачи исследования сформулированы совместно с научным руководителем профессором

B.А.Белоглазовым. Исследование клеточных и гуморальных ЭСС автор проводила совместно с сотрудниками иммунологической лаборатории ГУ «Крымского государственного медицинского университета им.

C.И.Георгиевского» (зав. лабораторией - кандидат биологических наук А.И.Гордиенко). Изучение полиморфизма С(-159)Т гена CD14 рецепторов моноцитов у больных ДТЗ проведено сотрудниками научно-исследовательской лаборатории ГУ «Крымского государственного медицинского университета им. С.И.Георгиевского» (зав. лабораторией - О.В. Генералов). Все соавторы дали письменное соглашение на использование совместно полученных данных в диссертации.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с гипертиреозом, вызванным ДТЗ выявлен дисбаланс клеточных и антительных ЭСС.

2. Снижение уровня секреторных антиэндотоксиновых антител класса А (анти-ЭТ-sIgA) наблюдалось в группе больных с тяжёлым гипертиреозом, с длительностью течения заболевания более 5 лет, у больных с гипертиреозом, патологией сердца и ЭОП.

3. У больных гипертиреозом, вызванным ДТЗ в крымской популяции выявлена более высокая частота Т аллели и аллельного сочетания ТТ в полиморфном локусе C(-159)T гена CD14 рецепторов моноцитов, чем у здоровых доноров.

4. На основании выявленных с помощью дискриминантного анализа взаимосвязей между показателями ЭСС и риском возникновения рецидива у больных с гипертиреозом, вызванным ДТЗ, разработан метод прогнозирования его рецидива, точность которого составляет 84,4 %. Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования клеточных и антительных ЭСС, а также C(-159)T полиморфизма гена CD14 рецепторов моноцитов, полученные с использованием современных высокочувствительных и специфичных лабораторных и молекулярно-генетических методов, воспроизводимы. Экспериментальные данные подвергнуты обработке и систематизации с помощью методов описательной статистики, пакетов компьютерных программ и информационных баз данных и представлены в виде таблиц и графических изображений. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета кафедр внутренней медицины № 1, внутренней медицины № 2, внутренней медицины № 3, пропедевтики внутренней медицины, терапии и семейной медицины ФПО, а также кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского» (протокол № 3 от 15 декабря 2014 г.).

Основные результаты исследований доложены и обсуждены на открытой научно-практической конференции «Клиническая эндотоксинология: итоги 10-

летних исследований и дальнейшие перспективы» (Симферополь, 2010 г.); 10-ом Украинском биохимическом съезде (Одесса, 2010 г.); Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (Копенгаген, 2014 г.); научно-практической конференции с международным участием «Медикаментозная аллергия: междисциплинарные подходы к диагностике, лечению и профилактике» (Евпатория, 2013 г.); II Всероссийском конгрессе с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2014 г.).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтического отделения «Сакского территориального медицинского объединения» (акт внедрения от 11.11.2014 г.), в отделение эндокринно-метаболической и сердечно-сосудистой патологи «ГУ УНЛК КГМУ им. С.И. Георгиевского» г.Симферополя (акт внедрения от 10.11.2014 г.), в учебно-лечебный процесс кафедры клинической иммунологии и аллергологии с секцией медицинской генетики НМУ имени Богомольца (акт внедрения от 02.04.2014 г.), в учебно-лечебный процесс кафедры клинической, лабораторной иммунологии и аллергологии НМАПО имени П.Л. Щупика (акт внедрения от 02.04.2014 г.), в

учебно-лечебный процесс кафедры терапии медицинского института БФУ имени Иммануила Канта (акт внедрения от 13.09.2013 г.).

По результатам проведенных исследований получен патент на полезную модель: Белоглазов В.А. Патент № 86808 Украина, № заявки и2013 08991. Способ прогнозирования рецидива диффузного токсического зоба / В.А. Белоглазов, Ю.Ю. Кулагина, А.И. Гордиенко, М.В. Гаспарян. - 17.07.2013. - Бюл. - 2014.-№ 1.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ. Из них в зарегистрированных в ВАК Украины изданиях - 9: научно-медицинских журналах Украины - 6 (в моноавторстве 1), в сборниках научных трудов - 1(в моноавторстве), в сборниках материалов и тезисов конференций - 2. В изданиях

России - 4: научно-медицинских журналах, зарегистрированных в ВАК России -3, в сборниках тезисов конференций - 1. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из вступления, обзора литературы, восьми разделов, которые отображают результаты собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы на 20 страницах включающий 167 источников: 71 -кириллицей, 96 - латиницей). Работа содержит 23таблицы и 8 рисунков.

17

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о структуре и этиопатогенезе патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся гипертиреозом

Гипертиреоз - состояние, обусловленное избыточным содержанием тиреоидных гормонов в крови вследствии их повышенной секреции в ткани самой ЩЖ или в эктопически расположенной тиреоидной ткани. Частота гипертиреоза среди основных причин болезненности в странах Европейского региона, включая Россию, составляет 1,2 % (Фадеев В. В., 2008). Данная патология приводит к развитию тяжелых изменений во многих системах организма. Поражается сердечно-сосудистая, нервная, пищеварительная, репродуктивная системы и др.

При гипертиреозе повреждения могут возникать на разных уровнях нейроэндокринной регуляции (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система), в синтезе, транспорте и реализации действия тиреоидных гормонов. В связи с этим выделяют причины первичного, вторичного и третичного гипертиреоза. Причинные факторы первичного гипертиреоза поражают саму ЩЖ или эктопическую тиреоидную ткань. Причинами первичного гипертиреоза являются: диффузный токсический зоб (ДТЗ) - болезнь Грейвса-Базедова, функциональная автономия (ФА) ЩЖ (унифокальная, мультифокальная или диссеминированная), йод-индуцированный тиреотоксикоз, гестационный тиреотоксикоз, высокодифференцированный рак ЩЖ, хорионкарцинома, пузырный занос, аутосомно-доминантный неиммуногенный тиреотоксикоз.

Наиболее распространённые причины вторичного гипертиреоза — ТТГ-секретирующая аденома гипофиза и селективная резистентность аденогипофиза к гормонам ЩЖ (на фоне повышенного уровня гормонов ЩЖ в крови не происходит уменьшения ТТГ гипофиза вследствие низкой чувствительности и/или уменьшения числа рецепторов к ним в тиреотрофах). Причины третичного гипертиреоза связаны с поражением нейронов

гипоталамуса. Это: невротические состояния, сопровождающиеся избыточным образованием тиролиберина; состояния, вызывающие длительную активацию норадренергических нейронов гипоталамуса. При этом происходит стимуляция синтеза Т3 и Т4 через проводящие пути симпатической нервной системы [65,81,78].

Доминирующими нозологиями в этиологической структуре гипертиреоза являются многоузловой или узловой токсический зоб, а также болезнь Грейвса.

Узловой токсический зоб является йододефицитным заболеванием, при котором тиреотоксикоз обусловлен формированием в ЩЖ автономно функционирующих тироцитов. В йододефицитных регионах, к которым относится вся территория Российской Федерации, а также большая часть Европы, многоузловой токсический зоб конкурирует с ДТЗ за первое место в этиологической структуре синдрома тиреотоксикоза. В условиях дефицита йода на ЩЖ воздействуют различные стимулирующие факторы. В результате этого у предрасположенных людей происходит увеличение размеров ЩЖ и формируется диффузный эутиреоидный зоб. Какие-то клетки ЩЖ оказываются более чувствительными к стимулирующим влияниям, вследствие чего получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой эутиреоидный зоб. На следующем этапе формирования зоба описанные компенсаторные процессы приобретают патологический характер. В активно делящихся тироцитах репаративные процессы запаздывают, в результате чего накапливаются активирующие мутации, в результате которых дочерние клетки приобретают способность автономно, вне регулирующих эффектов ТТГ, продуцировать тиреоидные гормоны. Последним этапом морфогенеза йододефицитного зоба является узловой или многоузловой токсический зоб. Этот процесс занимает десятилетия. Поэтому и характерен для лиц пожилого возраста. На сегодняшний день в результате внедрения массовой йодной профилактики заболеваемость многоузловым и узловым токсическим зобом в популяции постепенно снижается [81,78].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кулагина Юлия Юльевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова Н.А. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и консервативном лечении болезни Грейвса: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.А. Абрамова; Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. - М., 2007. - 25 с.

2. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая тиреоидология: Руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. -М.: Медицина, 2007. - 816 с.

3. Белоглазов В.А. Мукозальный антиэндотоксиновый иммунитет и липополисахаридсвязывающий белок у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / В.А. Белоглазов, Али Мохамад Таха // Проблеми еколопчно! та медично! генетики i клшчно! iмунолоrii. - 2012. - № 1 (109). - С. 78-87.

4. Белоглазов В.А. Антиэндотоксиновый иммунитет и С-реактивный белок у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких с различным иммунным ответом на эндотоксин грамнегативной флоры / В.А. Белоглазов, Али Мохамад Таха, А.И. Гордиенко // 1мунолопя та алерголопя. Наука i практика. - 2011. - №4. -С.53-57.

5. Белоглазов В.А. Гуморальный эндотоксиновый иммунитет и С-реактивный белок у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких / В.А. Белоглазов, Али Мохамад Таха, А.И. Гордиенко // 1мунолопя та алерголопя. - 2012. - №.3 - С.19-22.

6. Белоглазов В.А. Течение хронического панкреатита при разном типе антительного ответа на эндотоксин кишечной палочки / В.А. Белоглазов, В.Е. Нахашова, А.И. Гордиенко // Таврический медико-биологический вестник. - 2007. - Т.10, №1. -С.17-21.

7. Белоглазов В.А. Кишчна штерпретащя результат лабораторних дослщжень антиендотоксинового iмунного статусу/ В.О. Бшоглазов, А.1.

Гордieнко // Наука. Инновации. Практическая медицина: междунар. науч.-практ. конф. - Симферополь , 2012. - С.23- 28.

8. Белоглазов В.А. Дисбаланс гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета и его влияние на системное воспаление, эндогенную интоксикацию у больных системной красной волчанкой / Белоглазов В.А., Шадуро Д.В., Гордиенко А.И., Бакова А.А. // Ыунолопя та алерголопя. Наука i практика. -2014.№3. - С.45-50.

9. Белоглазова К. В. Генетический полиморфизм A(-299)G Toll-like-рецепторов 4 типа и состояние мукозального антиэндотоксинового иммунитета у больных ревматоидным артритом на фоне гастроэнтеропатии / К. В. Белоглазова // Журнал АМН Украши. - 2010. -Т. 16.- С. 21.

10. Белоглазова К.В. Клеточные и гуморальные механизмы антиэндотоксинового иммунитетау больных ревматоидным артритом / К.

B. Белоглазова, А. В. Петров, А. И. Гордиенко, А. А. Бакова // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12, № 3 (47). -

C. 10-14.

11. Белокопытова И.С. Неспецифические маркеры воспалительного процесса у женщин со стенокардией напряжения и вазоспастической стенокардией / И.С. Белокопытова, Ф.Н. Палеев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение). - 2009. - №8 (6). - С. 37-38.

12. Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия с позиции офтальмолога и эндокринолога / А.Ф. Бровкина. 2011 [http:// www.tvermed. ru/pubs/ endokrinologiya/].

13. Валуйских Е.Ю. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите / Е.Ю. Валуйских, И.О. Светлова, С.А. Курилович // Бюллетень СО РАМН. -2009. - № 2 (136). -С.81-89.

14. Виноградская О.И. Эндокринная офтальмопатия -междисциплинарный подход / О.И. Виноградская, П.А. Кочетков, Д. В.

Липатов // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2010. -Т.6, №4. - С.46-51.

15. Генделека Г.Ф. Аутоиммунный синдром перекреста (overlap-синдром) при заболеваниях щитовидной железы / Г.Ф. Генделека // Международный эндокринологический журнал. - 2010. - Т. 26, №2. - С. 17-23.

16. Гордиенко А.И. Влияние плазмы крови и сывороточного альбумина на специфичность взаимодействия конъюгата липополисахарида с флуоресцеинизотиоцианатом с лейкоцитами периферической крови человека / А.И. Гордиенко // 1мунолопя та алерголопя. - 2008. - №2. - С. 107- 113.

17. Гордиенко А.И. Использование липополисахарида, меченного флуоресцеинизотио-цианатом, в качестве флуоресцентного зонда для выявления липополисахаридсвязывающих рецепторов на клетках крови / А.И. Гордиенко, Л.М. Исакова, В.А. Белоглазов // Украшський журнал гематологи та трансфузюлогп. - 2003. - Т. 3, № 3. - С. 16-21.

18. Гордиенко А.И. Использование твердофазного иммуноферментного анализа для определения общего и антиэндотоксинового секреторного ^А человека / А.И. Гордиенко //Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12, №3(47). -С. 82-89.

19. Гордиенко А.И. Улучшенный метод получения флуоресцентного зонда для определения липополисахарид-связывающих рецепторов методом проточной лазерной цитофлуориметрии / А.И. Гордиенко //Таврический медико-биологический вестник. - 2007. - Т. 10, №4. - С. 156-160.

20. Гордиенко А.И. Метод визначення поглинально! активност нейтрофшв i моноципв периферично! кровг iфнформацiйний лист / А.1. Гордieнко, Н.В. Хiмiч, В.О.Бшоглазов .- Кшв, 2009.- №112.- С. 1-4.

21. Гордиенко А.И., Бшоглазов В.О., А.А. Бакова. Високочутливий iмуноферментний метод кшьюсного визначення змюту С-реактивного бшка в кровi: iнф. лист/ А.1. Гордieнко, В.О. Бiлоглазов, А.А. Бакова. - К.: Укрмедпатентшформ, 2010. - С.4.

22. Гордиенко А.И. Уровни естественных антител к липополисахаридам энтеробактерий у постоянных доноров республики Крым / А.И. Гордиенко, А.А.Бакова, Н.В. Химич Н.В., Белоглазов В.А. // 1мунолопя та алерголопя. - 2003. - №4. - С. 31-36.

23. Гуморальный антиэндотоксиновый иммунитет у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / И.Ю. Дунаев, В.А. Белоглазов, А.И. Гордиенко, А.А. Бакова // Проблемы еколопчно! та медично! генетики i клшчно! iмунологii: зб. наук. праць. - К., 2011. - Вип. 2 (104). - С. 120128.

24. Дзецюх Т.И. Особенности гуморального звена иммунной системы крыс с острым пародонтитом на фоне мерказолил-индуцированного гипотиреоза/ Т.И. Дзецюх, И.Н. Клищ, М.И. Марущак // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 4. - С. 21-26.

25. Дранник Г.Н. Иммунная система слизистых, физиологическая микрофлора и пробиотики / Г.Н. Дранник, А.И. Курченко, А.Г. Дранник. -К.,2009. - С.28-32.

26. Древаль А.В. Показатели качества жизни, психоэмоциональный статус больных диффузным токсическим зобом в отдалённые сроки после радиойодтерапии / А.В. Древаль, О.А. Нечаева, П.И. Гарбузов // Проблемы эндокринологии. - 2013. - Т.59, №.3 - С. 13-18.

27. Дроздовская В.С. Аутоимунные дистиреоидные офтальмопатии / В.С. Дроздовская, Н.А. Гончарова, И.А. Денисов // Офтальмологический журнал. - 2013. - №1. - С.40-46.

28. Дроздовская В.С. Эффективность комплексной терапии аутоиммунных дистиреоидных офтальмопатий / В.С. Дроздовская, Л.Г.

Смидович, В.М. Ульянченко // Украшський з'!зд офтальмолопв: матер. 12 з'!зду офтальмолопв Украши. - Одеса, 2010. - С. 293-294.

29. Дунаев И.Ю. Гуморальный антиэндотоксиновый иммунитет у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / Дунаев И.Ю., Белоглазов В.А., Гордиенко А.И., Бакова А.А. // Проблемы еколопчно! та медично! генетики i кишчно! iмунологii: збiрник наукових праць. - К., 2011.-Випуск 2 (104).- С. 120-128.

30. Егорова Е.Н. Особенности микробиоценоза кишечника и факторы системного воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью / Е.Н. Егорова, С.И. Сергеева, М.Н. Калинкин //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 5. - С. 72-76.

31. Знаменская Л.К. Применение специфической иммунотерапии аллергенами бронхиальной астмы, пробиотики и антиэндотоксиновый иммунитет / Л.К. Знаменская, В.А. Белоглазов, А.И. Гордиенко // 1мунолопя та алерголопя. -2010. - №1(1). - С. 82- 88.

32. Кишечный эндотоксин и воспаление. Дерматовенерология. — Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР, 2011. — С. 99-110.

33. Кияев А. В. Значение определения антител к рецептору тиреотропного гормона при болезни Грейвса у детей / А.В. Кияев, Л.И. Савельев // Проблемы эндокринологии. -2007. - Т. 53, №6. -С. 24-26.

34. Лиходед В.Г. Взаимодействие кишечной микрофлоры с То11-подобными рецепторами в норме и при патологии / В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко // Иммунология. - 2009. - № 5. - С.317-320.

35. Мазур Е.С. Влияние восстановления синусового ритма на гемодинамику и системное воспаление у больных идиопатической фибрилляцией предсердий / Е.С. Мазур, Е.Н. Егорова, Т.А. Кинах // Вестник аритмологии. - 2012. - № 70. -С.59-62.

36. Макаров И.В Современные тенденции и наш опыт лечения диффузного токсического зоба / И. В. Макаров, Р.А. Галкин, М.М.

Андреев // Вестник Южно-Уральского Государственного Университета. -2010. - № 24 (200). - С.54-56.

37. Маковийчук А.А. Видовой состав и популяционный уровень микрофлоры полости толстой кишки у больных диффузным токсическим зобом / А.А. Маковийчук // Буковинський медичний вюник. - 2002. -Т.6, №3. - С.61-65.

38. Москалюк И.И. Ефектившсть застосування карведилолу та метеоспазмшу у хворих на дифузний токсичний зiб iз синдромом подразненого кишечнику / I.I. Москалюк, О.1. Федiв // Кишчна та експериментальна патологiя. - 2012. - Т. 11, №1. - С. 114-118.

39. Москалюк И.И. Полiморфiзм гена переносника серотоншу (SERT) у хворих на дифузний токсичний зiб у поеднанш з синдромом подразненого кишечника / I.I. Москалюк, О.1. Федiв // Галицький лшарський вiсник. - 2012. - Т.19, №2. - С. 74-76.

40. Нахашова В.Е. Дисбаланс системного и гуморального антиэндотоксинового иммунитетау больных хроническим панкреатитом /

B.Е. Нахашова // Украинский медицинский альманах. -2008. -Т.11, №5. -

C. 109-113.

41. Нахашова В.Е. Роль системной и местной антиэндотоксиновой антительной защиты при различных вариантах течения хронического панкреатита / В.Е. Нахашова // Таврический медико-биологический вестник. -2008. -Т.11, №1. - С. 46-49.

42. Никитин Ю.П. Связь полиморфизма C(-158)T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска / Ю.П. Никитин, О.Д. Рымар, В.Н. Максимов // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2009. - №1. -С.47.

43. Окороков П. Л. Кишечный эндотоксин в индукции сахарного диабета первого типа / П.Л. Окороков, И.А. Аниховская, И.Э. Волков // Физиология человека. -2011. - Т. 37, №2. -С.138-141.

44. Палеев Ф.Н. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец // Кардиология. - 2009. -Т. 49, № 9. -С. 5965.

45. Палеев Ф.Н. Неспецифические маркеры воспалительного процесса у пациентов с ишемической болезнью сердца / Ф.Н. Палеев, О.В. Москалец, В.В. Яздовский // Бюл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (приложение). -2010. -Т.11, №3. -С. 92-93.

46. Панькив В.Я. Практична тиреощолопя. (монографiя) / В.Я. Паньюв. -Донецьк: Заславський О.Ю., 2011. -224 с.

47. Патент 70193 А. Спошб визначення антитш до лiпополiсахаридiв грамнегативних бактерш / А.1. Гордieнко, В.О. Бшоглазов. - Заявл. 29.12. 2003; Опубл.15.09. 2004. - Бюл. №9.

48. Петунина Н.А. Избранные лекции по эндокринологии / Н.А. Петунина. - М., 2009. -С. 255-282.

49. Полиморфизм A49G гена цитотоксического Т-лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (СТЬА4), связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска / Ю.П. Никитин. [и др.] // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2008. -№ 4. -С. 41-45.

50. Потапов А.Л. Состояние клеточных факторов антиэндотоксинового иммунитета после объёмных хирургических вмешательств / А.Л. Потапов // Таврический медико-биологический вестник. -2012. -Т.15, № 1 (57). -С.188-190.

51. Пьянкова А.К. Полиморфизм С(-1)Т гена CD40, связь с семейными случаями аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / Пьянкова А.К., Максимов В.Н., Рымар //Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2013. -Т.9. -№3. -С45-50.

52. Рымаренко Н.В. Взаимосвязь уровня С-реактивного белка и эндотоксемии кишечного происхождения у детей, больных

бактериальными ангинами и скарлатиной / Н. В. Рымаренко // Таврический медико-биологический вестник. - 2011. -Т. 14, №4, ч.2 (56).

- С.139-142.

53. Сальменбаева Г.К. Особенности диагностики, клиники оперативного лечения диффузного токсического зоба: дис. канд. мед. наук/ Г.К. Сальменбаева. -Великий Новгород, 2009. - 119 с.

54. Свистун И.И. Можливость оптимiзащi лшування дифузного токсичного зобу шляхом корекцп функщональних порушень печшки / I.I. Свистун // Кишчна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя. -2011. -№3. -С.46-50.

55. Суаришвили Н.З. Дисфункция щитовидной железы после оперативного лечения диффузного токсического зоба: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.З. Суаришвили; Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования. - СПб, 2008. - 21 с.

56. Сульская Ю.В. Взаимосвязь между генетическим полиморфизмом Toll-like рецепторов 4-го типа, степень ответа на эндотоксинкишечной палочки и некоторыми иммунологическими показателями у больных сахарным диабетом 2-го типа / Ю.В. Сульская // Оригинальные исследования. -2011. -№1(33). -С. 72-74.

57. Сульская Ю.В. Экспрессия эндотоксинсвязывающих рецепторов различных типов на моноцитах и гранулоцитах периферической крови у больных сахарным диабетом 2-го типа/ Ю. В. Сульская, В.А. Белоглазов, А.И. Гордиенко, А.А. Бакова // 1мунолопя та алерголопя: наука i практика. -2010. -№ 1. -С. 78-81.

58. Ткаченко В.И. Аутоиммунная офтальмопатия в практике семейного врача / В.И. Ткаченко, Н. В. Выдоборец // Семейная медицина.

- 2013. -№1. -С.79-82.

59. Толстопятова М.А. Роль рецепторов врождённого иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей / М.А.

Толстопятова, Г.А. Буслаева // Педиатрия. -2009. - Т. 87,№1. - С. 115120.

60. Ушаков А.В. Доброкачественные заболевания щитовидной железы. Клиническая классификация: руководство для врачей/ А. В.Ушаков. -Москва, 2013. -384 с.

61. Фархутдинова Л.М. Клинико-лабораторные проявления тяжёлой формы дифузного токсического зоба / Л.М. Фархутдинова, Д.У. Аллабердина, Г.А. Гайсарова // Клиническая лабораторная диагностика. -2012. -№4. -С. 44-46.

62. Фирсова М.М. Досвщ застосування 1131 у лшуванш дифузного токсичного зобу/ М.М. Фирсова, Д.С. Мечев, Н.И. Полякова // Украшський радюлопчний журнал. - 2011. -Т.19, №3. - С.334-336.

63. Хаитов Р.М. Иммунология: учебное пособие / Р.М. Хаитов. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -521 с.

64. Хорошко Е.Е. Сонографические характеристики тиреоидной ткани после операций при дифузном токсическом зобе / Е.Е. Хорошко, О.Г. Шайдулина, В.В. Архангельский // Медицинская визуализация. -2011. - №1. - С. 121-124.

65. Черенько С.М. Современные подходы к диагностике и лечению различных форм тиреотоксикоза: обзор последних рекомендаций Американской тиреоидной ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов / С.М. Черенько, М.С. Черенько // Здоров'я Украши. -2012. - №2. - Тем. номер: тиреощолопя. - С.1- 4.

66. Черенько С.М. Сучасний стан прблеми дiагностики та лжування хвороби Грейвса й аугшмунно! офтальмопатп / С.М. Черенько, М.С. Черенько // Здоров'я Украши. - 2010. -Тем. номер: тиреощолопя. - С.58-59.

67. Чернушенко Е.Ф. Аутоиммунные процессы и их клиническое значение. Молекулярная патология белка / Е.Ф. Чернушенко.- К.: Логос, 2008. - С. 41-54.

68. Шагарова С.Н. Состояние метаболизма лимфоцитов крови у больных диффузным токсическим зобом в процес се лечения / С.Н. Шагарова, В.П. Мацыгина, С.А. Догадин // Клиническая и экспериментальная тиреодология. - 2010. -Т.6, №3. -С.42-47.

69. Штандель С.А. Особенности наследования и влияние отбора на распространённость диффузного токсического зоба в популяции / С.А. Штандель, И. В. Гопкалова, В.В. Хазиев // Цитология и генетика. -2009. -Т.43, №2. -С.65-71.

70. Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин и воспаление / М.Ю. Яковлев // Дерматовенерология. — Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР, 2011. — С. 99-110.

71. Abdellatif Maalej. Lack of Association of VDR Gene Polymorphisms with Thyroid Autoimmune Disorders: Familial and Case /Control Studies / Abdellatif Maalej, Elisabeth Petit-Teixeira // J. Clin. Immunol. - 2008. -Vol. 28. -Р.21-25.

72. Akashi-Takamura S. TLR accessory molecules / S. Akashi-Takamura, К. Miyake // Curr. Opin. Immunol. - 2008. - Vol. 20. -Р. 420-425.

73. Alavi-Naini R. Association between the CD14 gene C(-159)T polymorphism and serum soluble CD14 with pulmonary tuberculosis / R. Alavi-Naini, S. Salimi, В. Sharifi-Mood // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2012. -Vol. 16, №10. -Р. 1383-1387.

74. Aleksic A. TSH receptor antibodies for confirming the diagnosis and prediction of remission duration, in newly diagnosed Graves' disease patients / А. Aleksic, Z. Aleksic , М. Stojanovic // Hell. J. Nucl. Med. - 2009. -Vol. 12. -Р. 146-150.

75. Ando T. Graves' disease complicated by ventricular fibrillation in three men who were smokers/ Т. Henmi, D. Haruta //Thyroid. -2011. -Vol. 21, №9. -Р. 1021-1025.

76. Ayhan Koyuncu. Could total thyroidectomy become the standard treatment for Graves' disease? /Ayhan Koyuncu, Cengiz Aydin, Ömer Topçu // Surgery Today. -2010. - Vol. 40, № 1. -P. 45-49.

77. Bahn R.S. Graves' ophthalmopathy / R. S. Bahn // N. Engl. J. Med. -2010. -Vol.362, №8. -P.26-38.

78. Bahn R.S. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of clinical endocrinologists / R. S. Bahn, H.B. Burch // Endocr. Pract. -2011. - Vol.17, №3. -P.65.

79. Bahn R.S. The Role of Propylthiouracil in the Management of Graves' Disease in Adults: report of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration / R. S. Bahn, H. S. Burch, D.S. Cooper // Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. -2009. - Vol.19, №7. -P.673-674.

80. Bartalena L. Clinical practice: Graves' ophthalmopathy / L. Bartalena // The New England Journal of Medicine. -2009. -Vol.360. - P.994.

81. Bartalena L. Diagnosis and management of Graves's disease: a global overview / L. Bartalena // Nat Rev Endocrinol. -2013. -Vol.9, №12. -P.724-734.

82. Barton G.M. A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization / G.M. Barton, J.C. Kagan // Nat Rev Immunol. - 2009. - Vol.9. -P.535-542.

83. Baumann C.L. CD14 is a coreceptor of Toll-like receptors 7 and 9 / C. L. Baumann, I.M. Aspalter, O. Sharif // J Exp. Med. -2010. - Vol.207. -P.2689-2701.

84. Bielecka-Dabrowa A. The mechanisms of atrial fibrillation in hyperthyroidism / A. Bielecka-Dabrowa, D.P. Mikhailidis, J.Rysz // Thyroid Res. -2009. -Vol.2. -P. 4.

85. Biondi B. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism / B. Biondi, G. J. Kahaly // Nat Rev Endocrinol. -2010. -Vol.8. -P.431-443.

86. Brandt F. A critical review and meta-analysis of the association between overt hyperthyroidism and mortality / F.Brandt, A. Green, L.Hegedus // Eur J Endocrinol. -2011. - Vol.165. -P.491-497.

87. Brent G.A. Clinical practice: Graves' disease / G.A. Brent // The New England Journal of Medicine. -2008. -Vol.358, №24. -P.2594.

88. Carroll S.R. Innate immunity gene single nucleotide polymorphisms and otitis media /S.R. Carroll , P.B. Zald, Z.M. Soler // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2012. -Vol.76, №7. -P.976-979.

89. Christiansen D. Differential effect of inhibiting MD-2 and CD14 on LPS- versus whole E. coli bacteria-induced cytokine responses in human blood / D. Christiansen, O. L.Brekke, J. Stenvik // Adv Exp Med Biol. -2012. -Vol.946. -P.237-251.

90. Cinemre H. Predictors of time to remission and treatment failure in patients with Graves' disease treated with propylthiouracil / H. Cinemre, C. Bilir, F. Gokosmanoglu // Clin. Invest. Med. -2009. - Vol.32. -P.199-205.

91. Davies T. Thyrotoxicosis / T. Davies // Kronenberg H.M. eds. Williams Textbook of Endocrinology. -11th ed. -Philadelphia, Pa.: Saunders Elsevier; 2008. http://www.mdconsult.com/das/book/body/191205553-3/0/1555/0.html#. Accessed April 20, 2011.

92. Depoil D. Early events of B cell activation by antigen / D. Depoil, M. Weber, B. Treanor // Sci Signal. -2009. -№ 123. -P.43-48.

93. Drucker D. "Hyperthyroidism". My Thyroid. com. http://www. mythyroid. com/ hyperthyroidism.html. Retrieved 2010-05-03.

94. Eberhard Kirsch. Graves's orbitopathy: current imaging procedures / Eberhard Kirsch, Beat Hammer // SWISS MED WKLY. - 2009. - №139 (4344). - P. 618-623.

95. Eckstein A.K. Current insights into the pathogenesis of Graves' orbitopathy / A.K. Eckstein, K.T. Johnson, M. Thanos // Horm Metab Res. -2009. -Vol.41. -P.456-464.

96. Elias R.M. Hepatic dysfunction in hospitalized patients with acute thyrotoxicosis: a decade of experience / R. M. Elias, D.S. Dean, G. W. Barsness // Endocrinol. -2012. - Vol. 32. -P. 5092.

97. Esfahanian F. Th1/Th2 Cytokines in Patients with Graves's disease with or without Ophthalmopathy /F. Esfahanian, E. Naimi, F. Doroodgar // Iran J Allergy Asthma Immunol. -2013. - Vol. 12, №2. -P.168-175.

98. Flood R.G. The utility of serum C-reactive protein in differentiating bacterial from nonbacterial pneumonia in children: a meta-analysis of 1230 children / R. G. Flood, J. Badik, S. C. Aronoff //Pediatr Infect Dis J. -2008. -Vol.27,№2. -P.95-99.

99. Ghandour A. Hyperthyroidism: a stepwise approach to treatment /A. Ghandour, C. J. Reust // Fam Pract. -2011. -Vol.60. -P.388-395.

100. Gleicher N. Does the immune system induce labor? Lessons from preterm deliveries in women with autoimmune diseases /N. Gleicher // Clin Rev Allergy Immunol. -2010. -Vol. 39,№3. -P.194-206.

101. Graves' disease. U.S. Department of Health and Human Services. http://www.endocrine.niddk.nih.gov/pubs/graves/Graves.pdf. Accessed April 19, 2011.

102. Haasken S. Macrophage Scavenger Receptor 1 (Msr1, SR-A) Influences B Cell Autoimmunity by Regulating Soluble Autoantigen Concentration / S. Haasken, J.L. Auger, J. J. Taylor // J. Immunol. -2013. -№.191.-P.1055-1062.

103. Haberbosch W. CD14 promoter polymorphism (C(-159)T) is not associated with myocardial infarction or coronary artery disease in patients with assumed high genetic risk / W. Haberbosch, K. Unkelbach, D. Schuster // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2009. -Vol.57. -P.386-390.

104. Hammerstad S.S. Detection of enterovirus in the thyroid tissue of patients with Graves' disease / S. S. Hammerstad, S. Tauriainen, H. Hyoty // J Med Virol. -2013. -Vol.85,№°3. -P. 512-518.

105. Han D. Association of the CD14 gene polymorphism C(-159)T with allergic rhinitis / D. Han, W. She, L. Zhang // Am. J. Rhinol. Allergy. -2010. -Vol.24. - P. 1-3.

106. Henrik Fagman. Morphogenesis of the thyroid gland / Henrik Fagman // Mol Cell Endocrinol. - 2010. -Vol.323. -P.335354.

107. Hyperthyroidism. The Merck Manuals: The Merck Manual for Healthcare Professionals. http://www. merckmanuals. com/professional/ sec12/ch 152/ch 152 e. html. Accessed April 19, 2011.

108. Iglesias P. Severe hyperthyroidism: aetiology, clinical features and treatment outcome / P. Iglesias, O. Dévora // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2009. - Vol.72,№4. - P.551-557.

109. Immunopathogenesis of Thyroid Eye Disease: Emerging Paradigms/ V. Naik, M. Naik, R. Goldberg, T.J. Smith // Surv Ophthalmol. - 2010. -Vol.55, N3. - P. 215-226.

110. Ishtiaq O. Remission of Grave's disease after oral anti-thyroid drug treatment / O. Ishtiaq, S. Waseem, M.N. Haque // J. Physicians Surg. Pak. -2009. - Vol.19. -P. 690-693.

111. Jang S.Y. Correlation between TSH Receptor Antibody Assays and Clinical Manifestations of Graves' Orbitopathy /S. Y. Jang, D.Y. Shin, E. J. Lee // Yonsei Med J. -2013. -54, №4. -P.1033-1039.

112. Jang S.Y. Relevance of TSH-receptor antibody levels in predicting disease course in Graves' orbitopathy: comparison of the third-generation TBII assay and Mc4-TSI bioassay / S.Y. Jang, D.Y. Shin, E. J. Lee // Eye (Lond). -2013. -Vol. 7.10. - P.120.

113. Kamath C. The role of thyrotrophin receptor antibody assays in Graves' disease // C.Kamath, M.A. Adlan, L.D. Premawardhana // J Thyroid Res. - 2012. -Vol. 525. -P.936.

114. Katharina Ponto. Graves's disease: quality of life and occupational disability / Katharina Ponto // Dtsch Arztebl Int. -2009. -Vol.106, №17. -P. 283-239.

115. Katsuyama T. Rapid progression of Graves' ophthalmopathy despite the administration of thiamazole /T. Katsuyama, M. Takeda, F. Otsuka // Intern Med. -2013. -Vol.52, №20. -P.2317-2320.

116. Kawai T. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors / T. Kawai, S. Akira // Nature immunology - 2010. - Vol.11. -P.373-384.

117. Kunii Y. Atrial fibrillation in Graves' disease /Y. Kunii // Nihon Rinsho. -2013. -Vol.71 ,№1. -P.148-152.

118. Kurne A. Lack of association of the CD14/C(-159)T polymorphism with susceptibility and progression parameters in Turkish multiple sclerosis patients / A. Kurne, G. Sayat, O.F. Aydin // J Neuroimmunol. -2012. -Vol.250, №1-2. -P.83-86.

119. Leite J.L. Herpesvirus type 7 may play an important role in individuals with a genetic profile of susceptibility to Graves's disease / L. Leite, N.E. Bufalo, R. B. Santos //Eur J Endocrinol. - 2010. - Vol.162,№2. -P. 315-321.

120. Leshskk J.J. Analytical performance and clinical utility of a bioassay for thyroid-stimulating immunoglobulins / J. J. Leshskk // Am. J. Clin. Pathol. -2013. - Vol.39, №2 . - P. 192-200.

121. Li H. Genetic susceptibility to Graves's disease / H.Li, Q. Chen // Front Biosci. -2013. -Vol.1,№18. -P.1080-1087.

122. Liu X.Q. The association between C(-159)T polymorphism in promoter region of CD l4 polymorphism and coronary heart disease / X.Q. Liu, J.Y.Yang // Yi Xue Xin Zhi Za Zhi. -2010. -Vol. 20. -P.427-429.

123. Lytton S.D. A novel thyroid stimulating immunoglobulin bioassay is a functional indicator of activity and severity of Graves' orbitopathy / S.D.

Lytton, K.A. Ponto, M. Kanitz // J Clin Endocrinol Metab. -2010. -Vol. 95. -P.2123-2131.

124. Lytton S.D. Novel chimeric thyroid-stimulating hormone-receptor bioassay for thyroid-stimulating immunoglobulins / S.D. Lytton, Y. Li, P. D. Olivo // Clin Exp Immunol. -2010. -Vol.162. -P.438-446.

125. Manash P Baruah. Significant role of serum CRP in differentiating inflammatory from non-inflammatory causes of thyrotoxicosis / Manash P Baruah, Bhaskar Bhattacharya // Indian J Endocr Metab. -2012. -Vol.16. -P. 976-981.

126. Mary Line Jugan. Endocrine disruptors and thyroid hormone physiology / Mary Line Jugan //Biochem Pharmacol. -2010. -Vol.79. -P.939-947.

127. Massart C. Clinical value of M22-based assays for TSH-receptor antibody (TRAb) in the follow-up of antithyroid drug treated Graves' disease: comparison with the second generation human TRAb assay / C. Massart, J. Gibassier, M. d'Herbomez // Clin Chim Acta. - 2009. - Vol.407,№1-2. -P. 6266.

128. Massart C. Intermethod variability in TSH-receptor antibody measurement: implication for the diagnosis of Graves disease and for the follow-up of Graves ophthalmopathy / C. Massart, R. Sapin, J. Gibassier // Clin Chem. -2009. -Vol.55. -P. 183-186.

129. Matthews D.C. The role of TSH receptor antibodies in the management of Graves' disease / D.C. Matthews, A.A. Syed // Eur. J. Intern.Med. - 2011. -Vol. 22. -P. 213-216.

130. Michalek K. TSH receptor autoantibodies / K. Michalek, S. A. Morshed, R. Latif // Autoimmun Rev. -2009. -Vol.9. -P. 113-116.

131. Mikuls T.R. Soluble CD14 and CD14 polymorphisms in rheumatoid arthritis / T. R. Mikuls, T. D. LeVan, H. Sayles // J Rheumatol. -2011. -Vol.38,№12. -P. 2509-2516.

132. Moreno M. Metabolic effects of thyroid hormone derivatives / M. Moreno, P. de Lange, A. Lombardi // Thyroid. -2008. - Vol.18, №2. -P. 239253.

133. Nahra R. Targeting the lipopolysaccharides: still a matter of debate? / R. Nahra, P. Dellinger // Curr. Opin. Anaesthesiol. -2008. -Vol.21. -P. 98104.

134. Olaciregui I. Markers that predict serious bacterial infection in infants under 3 months of age presenting with fever of unknown origin / I. Olaciregui, U. Hern6ndez, J. A. Mucoz //Arch Dis Child.Published online. - 2009. -Vol. 21. - P. 31-35.

135. Pearce E.N. New American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists guidelines for thyrotoxicosis and other forms of hyperthyroidism: significant progress for the clinician and a guide to future research / E.N. Pearce, J.V. Hennessey, M.T. McDermott // Thyroid. -2011. -Vol.21. -P.573-576.

136. Ponto K.A. Clinical relevance of thyroid-stimulating immunoglobulins in Graves' ophthalmopathy / K.A.Ponto, M. Kanitz, P. D. Olivo // Ophthalmology. -2011. - Vol.118. -P.2279-2285.

137. Pu H. The association between CD14 gene C(-260)T polymorphism and coronary heart disease risk: a meta-analysis / H. Pu, J. Yin, Y. Wu // Mol. Biol. Rep. -2013. - Vol.40, №6. -P.4001-4008.

138. Rajput R. Indefinite antithyroid drug therapy in toxic Graves' disease: What are the cons / R. Rajput, V. Goel // Indian J Endocrinol Metab. -2013. -№17(Suppl1). -P. 88-92.

139. Ranoa D.R. Human lipopolysaccharide-binding protein (LBP) and CD14 independently deliver triacylated lipoproteins to Toll-like receptor 1 (TLR1) and TLR2 and enhance formation of the ternary signaling complex / D.R. Ranoa, S.L. Kelley / J. Biol Chem. - 2013. -Vol.288, №14. -P.9729-9741.

140. Regensburg N.I. Do subtypes of Graves' orbitopathy exist? / N.I. Regensburg, W.M. Wiersinga, T.T. Berendschot // Ophthalmology. -2011. -Vol. 118. -P.191-196.

141. Rosas-Taraco A.G. CD14 C(-159)T polymorphism is a risk factor for development of pulmonary tuberculosis/ A.G. Rosas-Taraco, A. Revol, M.C. Salinas-Carmona //J Infect Dis. -2007. -Vol.196. -P.1698-706.

142. Ross D.S. Radioiodine therapy for hyperthyroidism / D.S.Ross // The New England Journal of Medicine. -2011. -Vol.364. -P. 542.

143. Scicluna B.P. Role of Tumor Necrosis Factor-a in the Human Systemic Endotoxin-Induced Transcriptome /B.P. Scicluna, C. van 't Veer, M. Nieuwdorp // PLoS One. -2013. - Vol.8,№11. -P. e79051.

144. Shi W.J. Associations of Helicobacter pylori infection and cytotoxin-associated gene A status with autoimmune thyroid diseases: a meta-analysis /Shi W.J., W. Liu, X. Y. Zhou //Thyroid. -2013. - Vol.23, №10. -P. 12941300.

145. Sibel Ertek. Hyperthyroidism and cardiovascular complications: a narrative review on the basis of pathophysiology / Sibel Ertek, Arrigo F. Cicero // Arch Med Sci. -2013. - Vol.9, №5. -P.944-952.

146. Sivaram G. Macrophage migration inhibitory factor, Toll-like receptor 4, and CD14 polymorphisms with altered expression levels in patients with ulcerative colitis / G. Sivaram, S.K. Tiwari, A. Bardia // Hum. Immunol. -2012. - Vol.73. -P.201-205.

147. Smith P.J. Pathogenesis of Graves orbitopathy /P. J. Smith // J. Endocrinology Investigation. -2010. - Vol.33. - P. 414-421.

148. Somwaru L.L. High Frequency of and Factors Associated with Thyroid Hormone Over-Replacement and Under-Replacement in Men and Women Aged 65 and Over / L. L. Somwaru, A.M. Arnold, N.J. Joshi // Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol.94,№4. - P.1342-1345.

149. Stan M.N. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy /M.N. Stan // Thyroid. -2010. -Vol.20. -P. 777.

150. Stavrakis S. Activating autoantibodies to the beta-1 adrenergic and m2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves' hyperthyroidism/ S. Stavrakis, X. Yu, E. Patterson //J Am Coll Cardiol. -2009. -54, №14. -P.1309-1316.

151. Sumenkova D.V. Apolipoprotein a-I as a carrier of lipopolysaccharide into rat hepatocytes /D.V. Sumenkova, L. M. Polyakov, L.E. Panin // Bull Exp Biol Med. -2013. - Vol.155, №6. -P.738-740.

152. Terry F Davies. New genetic insights from autoimmune thyroid disease / Terry F Davies // J Thyroid Res. -2012. -Vol.623. -P.852.

153. Terry F Davies. The genetics of the thyroid stimulating hormone receptor: history and relevance / Terry F Davies // Thyroid . -2010. -Vol.20. -P.727-736.

154. Tortora F. Disease Activity in Graves' Ophthalmopathy: Diagnosis with Orbital MR Imaging and Correlation with Clinical Score /F. Tortora, M. Cirillo, M. Ferrara // Neuroradiol J. -2013. -Vol.26,№5. -P. 555-564.

155. Tozzoli R. TSH receptor autoantibody immunoassay in patients with Graves' disease: improvement of diagnostic accuracy over different generations of methods. Systematic review and meta-analysis / R. Tozzoli, M. Bagnasco, D. Giavarina // Autoimmun Rev. - 2012. - Vol.12,№2. - P.107-113.

156. Wang F. Genetic polymorphisms of CD14 and Toll-like receptor-2 (TLR2) in patients with ulcerative colitis / F. Wang, T. Tahara, T. Arisawa // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22, N 6. - P. 925-929.

157. Wang Z. Association between CD14 gene C-260T polymorphism and inflammatory bowel disease: a meta-analysis / Z. Wang, J. Hu, R. Fan // PLoS One. - 2012. - Vol.7,№9. -P. e45144.

158. Williams G. R. Neurodevelopmental and neurophysiological actions of thyroid hormone / G.R. Williams // J Neuroendocrinol. -2008. -Vol.20. -P.784-794.

159. Xiaoming Yin. Influence of the TSH receptor gene on susceptibility to Graves' disease and Graves' ophthalmopathy / Xiaoming Yin. // Thyroid. -2008. -Vol.18. -P.1201-1206.

160. Yin X. Genetic profiling in Graves' disease: further evidence for lack of a distinct genetic contribution to Graves' ophthalmopathy /X. Yin, R. Latif , R. Bahn // Thyroid. -2012. -Vol.22, №7. -P.730-736.

161. Zanoni I. CD14 controls the LPS-induced endocytosis of Toll-like receptor 4 /I. Zanoni., R. Ostuni, L.R. Marek // Cell. -2011. -Vol.147. -P.868-880.

162. Zanoni I. CD14 regulates the dendritic cell life cycle after LPS exposure through NFAT activation / I. Zanoni, R. Ostuni, G. Capuano // Nature. -2009. -Vol. 460. -P.264-268.

163. Zhang J. Interleukin-21 is associated with disease activity in patients with Graves' disease / J. Zhang, H. Zeng, M. Ren// Endocrine. - 2013. (PUBMED)

164. Zhang J. Polymorphisms of interleukin-21 and interleukin-21-receptor genes confer risk for autoimmune thyroid diseases/ J. Zhang, W.X. Xiao, Y. F. Zhu// BMC Endocr Disord. - 2013. - Vol.13, №1. - P.26.

165. Zhang Y. The -159C/T polymorphism in the CD14 gene and the risk of asthma: a meta-analysis / Y. Zhang, C. Tian // J. Immunogenetics. - 2011. -Vol.63. - P. 23-32.

166. Zhao L. Association of CD14 C(-260),(-159)T and asthma: a systematic review and meta-analysis / L. Zhao, M.B. Bracken // BMC Med Genet. -2011. - Vol.11, №12. - P.93.

167. Zhoghua Yan Ke Za Zhi. Effects of LPS-induced inflammation on differentiation of orbital pre-adipocytes in thyroid-associated ophthalmopathy/ Zhoghua Yan Ke Za Zhi. 2011 [PubMed - indexed for MEDLINE].