Роль белков теплового шока и антител к ним, полиморфизма PPAR-гамма рецептора в патогенезе эндокринной офтальмопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Серкин, Дмитрий Михайлович

• Серкин, Дмитрий Михайлович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Серкин, Дмитрий Михайлович

Оглавление

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эндокринная офтальмопатия у больных с дисфункцией щитовидной железы

1.2 Роль белков теплового шока

1.3 Роль рецептора РРАЯу в организме и в патогенезе ЭОП

Глава 2. Характеристика материала и методов исследования

2.1 Клинический материал

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка

Глава 3. Собственные результаты

3.1 Рентгенологическая характеристика эндокринной офтальмопатии

3.2 Белки теплового шока 70, 90 и антитела к белку теплового шока 70 при различных формах и фазах активности эндокринной офтальмопатии

3.3 Значение полиморфизмов Рго12А1а и С1431Т рецептора РРАЯу в развитии эндокринной офтальмопатии

3.4 Прогнозирование возникновения ЭОП в зависимости от генетических

полиморфизмов РРАЯу

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль белков теплового шока и антител к ним, полиморфизма PPAR-гамма рецептора в патогенезе эндокринной офтальмопатии»

Введение

Внедрение современных технологий в диагностический процесс сопровождается не только повышением точности диагностики определенных форм заболевании, но и появлением новых вопросов. Подобная проблема возникла при изучении эндокринной офтальмопатии (ЭОП), развитие которой длительное время ассоциировали только с диффузным токсическим зобом. Однако проведенные эпидемиологические исследования и внедренные в клиническую практику методы визуализации структур орбиты позволили установить более широкое распространение ЭОП: при аутоиммунном тиреоидите, при диффузном токсическом зобе, на фоне интактной щитовидной железы [13,17].

Распространенность ЭОП 40-60% может достигать 0,8-1,2% популяции всего населения в мире, тяжелые формы не превышают 3-5% от их числа [13,17,80,108,178]. Клиническая симптоматика может развиваться как до проявления патологии щитовидной железы, так и сопутствовать ей или возникать спустя многие годы [17].

Обнаружено, риск возникновения и прогрессирования ЭОП повышается при тиреоидной дисфункции, курении, терапии радиоактивным йодом [89]. Женщины заболевают в 2,7 - 5,25 раз чаще мужчин [146,164,178].

С 80-х годов отмечается увеличение частоты развития ЭОП, что связывают с увеличением распространенности среди населения патологии щитовидной железы [17,37,68]. Обнаружено два пика заболеваемости 40-50 лет и 60-70 лет [4,68,141,178], средний возраст больных колеблется от 35 до 59 лет [122,155,167].

С 70-х годов прошлого века была впервые сформулирована гипотеза об аутоиммунной природе ЭОП, в пользу чего свидетельствовали гистологические изменения тканей орбиты [13,149].

Отсутствие четких данных о причинах появления ЭОП, единой общепризнанной концепции заболевания привело к множеству наименований для обозначения патологического поражения органа зрения,

ассоциированного с патологией щитовидной железы: тиреотропный экзофтальм, тиреоидная офтальмопатия, отечный экзофтальм, тиреотоксический экзофтальм, офтальмопатия Грейвса, эндокринный экзофтальм, дистиреоидная офтальмопатия, эндокринная офтальмопатия, конгестивная офтальмопатия [17].

Толщина прямых мышц глаза в области брюшка у пациентов с ЭОП может достигать 8-12 мм (Рисунок 1) [13,17]. Значительное утолщение глазодвигательных мышц объясняется накоплением значительного количества мукополисахаридов, пролиферацией эндомизия. В 1970-х годах было высказано предположение о вторичности накопления мукополисахаридов при отеке тканей, а в последующем при повышенно функциональной активности фибробластов орбиты [13,17].

Рисунок 1.

Компьютерная томография орбиты в аксиальной проекции пациента с

ЭОП.

Примечание: Стрелками отмечено утолщение до 7 - 8 мм правой и левой медиальных и левой латеральной прямых глазодвигательных мышц.

Было доказано, что клеточная инфильтрация и отек глазодвигательных мышц приводят к увеличению их объема, что играет важную роль в формировании экзофтальма [17].

Увеличение объема и наличие отека ретробульбарной клетчатки у больных ЭОП подтверждено с помощью KT [12,13].

Объем костной орбиты у взрослого человека практически постоянен, поэтому любое увеличение объема эктраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки может привести к появлению клинических симптомов, сопровождающих экзофтальм [17].

Существует концепция развития ЭОП на основе антигенспецифических механизмов с одновременной инфильтраций тканей орбиты иммуннокомпетентными клетками, преимущественно CD4+ Т-лимфоцитами, и в меньшей мере, В-лимфоцитами [78,80,92,94,97,109,129,140,150,163,182]. Эту концепцию подтверждает возможность перекрестной реакции орбитального антигена с антигеном щитовидной железы [140]. Цитокины, синтезированные иммунными клетками, индуцируют экспрессию комплекса гистосовместимости II класса и белков теплового шока (БТШ-72), которым отводится важная роль в распознавании антигенов и внутриклеточной адгезии молекул и пополнении Т-клеток [110,111].

Внеклеточный БТШ 70 способен связываться с внеклеточными антигенами и участвовать в переносе антигенов к антигенпрезентирующим клеткам для кросс-презентации, при этом часто активируются обе ветви иммунной системы - клеточная и гуморальная [26,40,43,126,160].

При ЭОП на орбитальных фибробластах выявляется экспрессия БТШ 70, также обнаружена экспрессия гена БТШ 70 в глазодвигательных мышцах [115].

БТШ 90 образует сложный комплекс с несколькими вспомогательными ко-шаперонами. Такой комплекс взаимодействует с суперсемейством рецепторов стероидных гормонов (в т.ч. PPARy), обеспечивает эффективное связываение субстратов с рецепторами и последующий перенос субстрат-рецепторного комплекса в ядро [49,165].

В развитии ЭОП обнаружено влияние наследственного фактора [91,103,132,170,173]. В английской и итальянской популяциях найдена ассоциация между a/g полиморфизмом в положении 49 1-го экзона гена CTLA-4 и предрасположенностью к ЭОП, однако не все исследователи подтверждают эти результаты [91,132,170,173]. Обнаружено повышение частоты некоторых полиморфизмов генов ИЛ-1а и ИЛ-1а-рецептора у пациентов с диффузным токсическим зобом и ЭОП, при сравнении с больными только диффузным токсическим зобом [103].

Рецептор PPARy участвует в регуляции множества процессов в организме: адипогенез, развитие органов, регуляция энергетического гомеостаза организма и многих других [7,21,22,30,39,50,57,62].

В настоящее время важная роль в развитии эндокринной офтальмопатии отводится адипогенезу: орбитальные фибробласты и преадипоциты при активации PPARy дифференцируются в зрелые адипоциты, что способствует увеличению объема орбитальной клетчатки [96,98,116,157]. Преадипоциты и орбитальные фибробласты CD90- с большой вероятностью выступают как ключевые клетки в орбитальном иммунном процессе [18,52,111]. В биоптатах ретробульбарной ткани у пациентов с ЭОП экспрессия гена PPARy превышает контрольные показатели более чем в 40 раз [96,142].

Значение PPARy в патогенезе ЭОП подтверждается клиническими и экспериментальными работами: агонисты и антагонисты PPARy влияли на течение заболевания [8,52,83,145]. Не смотря на активное изучение ЭОП, многие звенья ее патогенеза до настоящего времени детально не изучены. Поэтому представляет интерес комплексное изучения в патогенезе ЭОП роли белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70), антител к БТШ 70, полиморфизмов PPARy в сочетании с оценкой изменений структур орбиты.

Цель исследования:

Изучить роль белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70) и антител к белку теплового шока 70 (AT БТШ 70), вклад генетических факторов

(Pro 12Ala PPARy и С143IT PPARy) и особенностей рентгенологической характеристики структур орбит в формировании эндокринной офтальмопатии.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности рентгенологической картины структур орбиты у пациентов с эндокринной офтальмопатией при различных формах и фазах заболевания.

2. Изучить сывороточное содержание белков теплового шока (БТШ 70, БТШ 90) и антител к ним (AT БТШ 70) в указанных группах пациентов.

3. Оценить вклад генетических факторов (полиморфизмов Pro 12 Ala и С143 IT PPARy) в развитие эндокринной офтальмопатии.

4. Разработать модель прогнозирования возникновения эндокринной офтальмопатии.

Научная новизна

Дана подробная рентгенологическая характеристика различных форм и фаз активности ЭОП на основании толщины прямых глазодвигательных мышц, их рентгеновской плотности, величины КТ-проптоза и характеристики орбитальной клетчатки. Впервые установлена стадийность поражения глазодвигательных мышц в развитии заболевания.

Приоритетным направлением в работе явилось исследование роли сывороточных БТШ 90, БТШ 70 и AT БТШ 70 при различных формах и фазах активности ЭОП. Показаны возможности использования данных показателей в диагностике ЭОП. Установлено, что при ЭОП содержание сывороточного БТШ 90 снижается на 35,6 %. Впервые найдены различия в содержании БТШ 90 при различных формах ЭОП. Выявлена отрицательная корреляционная связь между содержанием БТШ 90 и формами ЭОП (к=-0,37, р<0.05). При отечной форме ЭОП содержание БТШ 70 и AT БТШ 70 превышало показатели при тиреотоксическом экзофтальме и эндокринной

миопатии. Показатели БТШ 90, БТШ 70 и AT БТШ 70 могут использоваться в дифференциальной диагностики форм заболевания. Обнаружено, что активность ЭОП не сказывается на показателях белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70) и антител к белку теплового шока 70.

Впервые обнаружена связь генетических полиморфизмов PPARy с развитием ЭОП. В изучаемой группе чаще встречались гомозиготные генотипы Pro/Pro и Ala/Ala полиморфизма Pro 12Ala PPARy, С/С и Т/Т С1431Т PPARy, чем гетерозиготные варианты данных полиморфизмов. При ЭОП чаще обнаруживаются аллели Ala полиморфизма Pro 12Ala PPARy и Cys С143 IT PPARy.

Найдены полиморфизмы PPARy модифицирующие риск развития ЭОП. Гомозиготное состояние Ala/Ala полиморфизма Pro 12Ala PPARy ассоциировано с повышенным в 1,73 раза риском формирования эндокринной офтальмопатии, а гетерозиготное состояние Cus/Thr полиморфизма С1431Т PPARy способствует сниженному в 1,64 раза риску формирования этой патологии.

При проведении бинарной логистической регрессии установлено, что в возникновение ЭОП основную роль играет наличие полиморфизма С1431Т PPARy.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенного исследования установлен характер и последовательность рентгенологических изменений структур орбиты при различных формах и фазах активности ЭОП.

Установлена роль системы белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70, AT БТШ 70) в развитии различных форм и фаз активности ЭОП.

Показана необходимость проведения комплексного исследования структур орбит, изучения системы белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70, AT БТШ 70) для диагностики различных форм заболевания.

Создана система прогнозирования развития ЭОП.

На основании полученных данных предложен способ индивидуального назначения системной пульс-терапии

глюкокортикостероидами пациентам с эндокринной офтальмопатией (заявка на изобретение № 2012118140 от 03.05.2012 г., решение о выдаче патента от 29.07.2013 г.).

Полученные данные позволяют оптимизировать подходы к наблюдению и лечению пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Рентгенологическая характеристика структур орбиты (ретробульбарной клетчатки, глазодвигательных мышц, величины проптоза) при ЭОП позволяет диагностировать не только форму заболевания, но и его активность.

2. При развитии ЭОП обнаруживаются изменения в системе белков теплового шока, отражающие форму заболевания: при отягощении формы от тиреотоксического экзофтальма, через отечную форму до эндокринной миопатии происходит уменьшение концентрации сывороточного БТШ 90; концентрация БТШ 70 и AT БТШ 70 достигает максимальных значений при отечной форме ЭОП. Активность заболевания не отражается на сывороточном уровне БТШ 90, БТШ 70 и AT БТШ 70.

3. С развитием эндокринной офтальмопатии ассоциированы полиморфизмы Pro 12 Ala и С143 IT PPARy. Наличие гетерозиготного генотипа Cys/Thr полиморфизма С1431Т PPARy обладает прогностической значимостью в возникновении заболевания.

Внедрение результатов в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в практическую работу эндокринологического и офтальмологического отделений ГБУЗ Краевой клинической больницы г.Чита, эндокринологического отделения

НУЗ Дорожной клинической больницы станции Чита-2 ОАО «РЖД». Данные исследования используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, госпитальной терапии и эндокринологии, офтальмологии, терапии ФПК и ППС, внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов Читинской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на IX региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Медицина завтрашнего дня», 21-24 апреля 2010 г. (г. Чита); II Международной научно-практической конференции «Экология. Здоровье. Спорт» 2010 г. (г. Чита); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А Н1/Ш», 26-27 октября 2010 г. (г. Чита); 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» 2011 г. (г. Тюмень); X региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Медицина завтрашнего дня», 20-23 апреля 2011 г. (г. Чита); научно-практической конференции к 30-летнему юбилею открытия краевой (областной) клинической больницы 2011 г. (г. Чита); 44-й научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Курганского областного госпиталя для ветеранов войн 2011 г. (г. Курган); XI региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Медицина завтрашнего дня», 25-28 апреля 2012 г. (г. Чита); I съезде терапевтов Забайкальского края 14-15 марта 2013 г. (г. Чита); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию Читинской государственной медицинской академии 17-18 октября 2013 г. (г. Чита).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в т.ч. 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами, 6 рисунками и состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 68 работ отечественных и 114 зарубежных авторов.

Благодарности

Автор выражает глубокую признательность научному сотруднику лаборатории биохимии НИИ Молекулярной медицины ГБОУ ВПО Читинской Государственной Медицинской Академии к.м.н. Терешкову Павлу Петровичу за помощь в проведении биохимического раздела исследований, заведующей лаборатории молекулярной генетики НИИ Молекулярной медицины ГБОУ ВПО Читинской Государственной Медицинской Академии к.м.н. Страмбовской Наталье Николаевне за помощь в проведнии генетического раздела работы, заведующей кафедрой офтальмологии ГБОУ ВПО Читинской Государственной Медицинской Академии д.м.н., доценту Харинцевой Светлане Владимировне за проведение офтальмологического осмотра обследуемым лицам.

Гпава 1. Обзор литературы

1.1 Эндокринная офтальмопатия у больных с дисфункцией

щитовидной железы

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - самостоятельное заболевание, которое характеризуется прогрессирующим иммуномедиаторным воспалением в экстраокулярных мышцах и ретробульбарной клетчатке [17,52]. Особенностью ЭОП является выраженная взаимосвязь аутоиммунного поражения тканей орбиты с аналогичными заболеваниями щитовидной железы, сопровождающимися нарушениями тиреоидного статуса [13,17]. Аутоагрессия в ретробульбарном пространстве приводит как к утолщению глазодвигательных мышц с возможным нарушением их функции, так и к увеличению в объеме орбитальной клетчатки, что проявляется основными клиническим проявлениям ЭОП: экзофтальм, диплопия, фиксация глазного яблока [13,14]. Внешний вид области орбит пациента с эндокринной офтальмопатией представлен на рисунке 2.

Рисунок 2.

Внешний вид области орбит пациента с эндокринной офтальмопатией.

Примечание: белыми стрелками отмечен двусторонний экзофтальм, черными стрелками - инъекция конъюнктивы.

По одним источникам заболеваемость ЭОП составляет 16 женщин и 2,9 мужчин на 100 000 населения [52,68], по другим достигает 0,8-1,2% в популяции [13,17,108]. Ежегодное выявление тиреотоксикоза среди всей популяции населения в мире достигает 2% [108], ЭОП развивается у 40-60%

из них [13,17]. По мнению B.M.Calissendorff, офтальмопатия клинически проявляется только у 25-50% больных тиреотоксикозом [94]. В 1980 г. было доказано, что у 20% больных с глазной симптоматикой характерной для тиреотоксикоза, при первичном обращении к офтальмологу отсутствуют клинические признаки патологии щитовидной железы [17]. Глазные симптомы могут появляться как до клинического проявления тиреотоксикоза, так и сопутствовать ему или возникать спустя многие годы [17]. Тяжелые формы ЭОП составляют не более чем 3-5% всех случаев [80,178].

Анализ частоты развития ЭОП у 1963 детей и подростков, страдающих диффузным токсическим зобом проведенный Европейским обществом детской эндокринологии и Европейской ассоциацией тиреоидологов, показал, что в 33% случаев диффузный токсический зоб сочетается в ЭОП [123]. Из этого количества 1/3 случаев ЭОП приходится на детей в возрасте до 1- лет, а остальные 2/3 - на подростков 11-18 лет [123]. Распространенность ЭОП выше в тех странах, где имеется высокая распространенность курения среди подростков [123].

ЭОП, как и аутоиммунные заболевания щитовидной железы, не имеет различий у людей разных национальностей, частота заболеваемости не зависит от сезона [17,167]. В последнее время отмечается увеличение частоты развития ЭОП, что связывают с увеличением распространенности среди населения патологии щитовидной железы [17,37,68], в то же время Perros.P, Kendall-Taylor Р. отметили уменьшение частоты развития ЭОП при болезни Грейвса с 57% до 35% за период 1960-1990 гг. [146]. Пики заболеваемости приходятся на 5-ю и 7-ю декады жизни [4,68,141,178], средний возраст больных колеблется от 35 до 59 лет [122,155,167]. Женщины заболевают в 2,7 - 5,25 раз чаще мужчин [146,164,178]. Увеличивается распространенность среди детей и подростков, например в Гонконге за период с 1989-1998 гг. заболеваемость ЭОП увеличилась с 3,2 до 6,5 на 100 000 детей в год [17,179]. В последнее время почти в 17 раз увеличилось

число детей и подростков, страдающих аутоиммунным тиреоидитом [17]. Девочки заболевают в 10 раз чаще мальчиков [179].

По литературным данным нарушение функции щитовидной железы при ЭОП наблюдается в 81-99% случаев [4,13,17], чаще всего отмечают связь тиреотоксикоза с ЭОП 73-95% [13,17,68], гипотиреоз отмечают в 5-8% [13,17,68].

По современным представлениям, эутиреоидная болезнь Грейвса -это ЭОП, возникающая на фоне эутиреоидного состояния щитовидной железы [13]. Показатели заболеваемости эутиреоидной болезнью Грейвса по данным литературы колеблются от 0,7 до 18,5%, отмечается также увеличение частоты таких случаев [13,17,104,146,167]. При эутиреоидной болезни Грейвса выявляются антитела к рецептору ТТГ, тиреоглобулину, тиреопероксидазе [52,54,104,171]. Антитела к рецептору ТТГ в ряде случаев становятся единственным доказательством участия в патологическом процессе щитовидной железы [29].

Больные эутиреоидной болезнью Грейвса не предъявляют жалоб на общее состояние, и впервые обращаются в связи с глазной симптоматикой к офтальмологу. В дальнейшем у части когорты больных с эутиреоидной болезнью Грейвса развивается нарушение функции щитовидной железы [17]. Совершенно необязательно одновременное или последовательное развитие патологических процессов в щитовидной железе и тканях орбиты, они могут протекать независимо [13,17].

Отсутствие четких данных и причинах появления глазных симптомов, последовательности поражения тканей органа зрения привело к множеству наименований для обозначения патологического поражения органа зрения при патологии щитовидной железы: тиреотропный экзофтальм, тиреоидная офтальмопатия, отечный экзофтальм, тиреотоксический экзофтальм, офтальмопатия Грейвса, эндокринный экзофтальм, дистиреоидная офтальмопатия, эндокринная офтальмопатия, конгестивная офтальмопатия [17].

Имеющееся разногласие в названиях, отражают различный взгляд на патогенез заболевания, важность вовлечения в патологический процесс как структур орбиты (экстраокулярные мышцы, ретробульбарная клетчатка, зрительный нерв), так и придаточного аппарата глаза (веки, конъюнктива, роговица). Нарушаются пути оттока внутриглазной жидкости с развитием внутриглазной гипертензии [17,25].

В 1983г. А.Ф. Бровкина поддержала предложение R.Graves, что термин «офтальмопатия» подразумевает возможность развития патологического процесса в любой части органа зрения, а прилагательное «эндокринная» указывает на участие в процессе эндокринной системы, часть которой и является щитовидная железы, не предопределяя ее функциональных нарушений [17].

При нетяжелых формах ЭОП у 15% больных возможно спонтанное уменьшение некоторых симптомов [137]. Не нуждаются в лечении до 74% больных ЭОП [88]. В то же время существует мнение, что у некоторых больных отсутствуют специфические клинические симптомы и только KT или МРТ исследование орбит позволяет выявить признаки болезни в виде утолщения и уплотнения экстраокулярных мышц [17]. Объем костной орбиты у взрослого человека практически постоянен, поэтому даже незначительное увеличение ее мягких тканей приводит к последовательному проявлению клинических симптомов, сопровождающих экзофтальм [17].

С 70-80-х годов XX в. A.M.Putterman, R.J.Winand и R.S.Sergott сформулировали гипотезу об аутоиммунной природе ЭОП [149]. Гистопатологические изменения, обнаруживаемые при исследовании пораженной щитовидной железы и тканей орбиты у больных ЭОП свидетельствовали в пользу предполагаемой концепции [13].

В 1980-х года А.Ф.Бровкина и соавторы выявили в экстраокулярных мышцах наличие лимфоцитарной инфильтрации, плазматических, тучных и гистиоцитарных клеток, нейтрофилов, что было расценено как причина резкого увеличения в объеме мышечной массы. В области брюшка толщина

прямых мышц глаза у больных ЭОП может достигать 10-12 мм [13,17]. С помощью электронной микроскопии в измененных мышцах были обнаружены значительное количество мукополисахаридов, пролиферация эндомизия. «ЬС^бзоп 1970-х годах высказал предположение, что мукополисахариды являются вторичным компонентом уже имеющегося отека тканей [17]. Не отвергая идеи вторичности появления мукополисахаридов в экстраокулярных мышцах, ведущее значение в их появлении уже тогда относили секретирующей активности фибробластов, появляющихся в измененных тканях орбиты. Было доказано, что клеточная инфильтрация и отек экстраокулярных мышц приводят к увеличению их объема, что играет основную роль в формировании экзофтальма - ведущего симптома ЭОП.

Вопрос о роли орбитальной клетчатки в формировании экзофтальма при ЭОП дискутировался долгие годы. В 1966 г., исследую биоптаты тканей орбиты у 17 больных тяжелой формой ЭОП, А.КгоП, Т.КишоЬага не обнаружили никаких изменений в орбитальной клетчатке [17]. В то же время В.Эаюкег в 1979 г. опубликовал результаты патогистологических исследований мягких тканей, выполненных после экзентерации 5 орбит в связи с резко выраженной декомпенсацией патологического процесса и гибелью глаза [17]. Автор обнаружил клеточную инфильтрацию не только в экстраокулярных мышцах, но и в орбитальной клетчатке, изменения в которой он расценил как вторичные.

В 1981 г. Я.8.8ег§ой и 1.8.01аБег высказали предположение, что орбитальные фибробласты следует рассматривать как первичный фокус патологической атаки [17]. Известно, что фибробласты способны синтезировать значительное количество гликозаминогликанов. Лимфоциты, в свою очередь, стимулируют продукцию гликозаминогликанов фибробластами ретробульбарных тканей. Как показали исследования в соединительной ткани орбиты больных ЭОП содержится 254 мкг/г гликозаминогликанов, тогда как у практически здоровых лиц содержание

гликозаминогликанов составляет 150 мкг/г [118]. Увеличение содержания гликозаминогликанов в тканях орбиты приводит к избыточной гидратации орбитальной клетчатки и мышечной ткани, что является важным элементом в формировании экзофтальма [18].

Увеличение объема и наличие отека ретробульбарной клетчатки у больных ЭОП подтверждено с помощью КТ [12,13]. При исследовании Бровкиной А.Ф. 200 больных ЭОП было обнаружено увеличение плотности ретробульбарной клетчатки в 72% случаев, что объяснили ее отеком, который уменьшался на фоне проводимой терапии [13,17,18]. Другие авторы также отмечают повышение плотности ретробульбарной клетчатки, объясняя это как отеком и инфильтрацией, так и фиброзом [35,36]. Наряду с этим при морфологических исследованиях помимо отека орбитальной клетчатки выявлена инфильтрация орбитального жира лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками [13]. В 1983 г. G.Forbes и соавторы, использую КТ, заметили изменения не только объема экстраокулярных мышц, но и орбитальной клетчатки [17]. В последние годы подтверждено участие орбитальной клетчатки в формировании патологического процесса у больных эндокринной офтальмопатией [13]. Однако приведенные данные указывают, что увеличение объема орбитальной клетчатки выражено в меньшей степени, чем объема экстраокулярных мышц [13,14].

В патогенезе ЭОП определенное значение имеют растворимые внутриклеточные адгезивные молекулы-1 (sICAM-1), повышение уровня которых в сыворотке крови выше у больных диффузным токсическим зобом в сочетании с ЭОП, чем у больных диффузным токсическим зобом без ЭОП и выше, чем в контроле [159]. Дальнейшее повышение уровня sICAM-1 в сыворотке крови отмечалось у больных диффузным токсическим зобом в случае развития у них ЭОП, что по мнению авторов, является маркером наличия субклинического ретроорбитального воспаления у больных болезнью Грейвса [159]. Показатели содержания sICAM-1 могут быть использованы как для ранней диагностики ЭОП, так и для оценки

эффективности ее лечения [159]. Мониторинг уровня з1САМ-1 в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом поможет предсказать возможность развития ЭОП уже на самых ранних стадиях развития [159].

Выявление иммунокомпетентных клеток, в первую очередь Т-лимфоцитов, подтвердило иммунную природу заболевания [17].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Серкин, Дмитрий Михайлович, 2013 год

Список литературы

1. Активная эндокринная офтальмопатия и функция щитовидной железы / O.A. Нечаева [и др.] // Всерос. конгресс «Современные технологии в эндокринологии» (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия): сб. тез. М., 2009. - С.48.

2. Александрова, Н.В. Использование современных ДНК-технологий в прогнозировании акушерских осложнений при беременности высокого риска / Н.В. Александрова, А.Е. Донникова// Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. -Т.48, №1. - С.42-46.

3. Алферова, М.А. Основы прикладной статистики: учебное пособие/ М.А. Алферова, И.М. Михалевич, Н.Ю. Рожакова. - 3-е изд., стереотип. - Иркутск: ИГИУВ, 2007. - Вып. 2.- 101 с.

4. Аметов, A.C. Эндокринная офтальмопатия: определение, этиология, эпидемиология и факторы риска развития: Избранные лекции по эндокринологии / A.C. Аметов.- М.: МИА, 2009.- Гл.14.- С. 349-384.

5. Андреева, Л.И. Особенности внутриклеточного содержания и функциональная роль белков теплового шока семейства 70 кДа при стрессе и адаптации/ Л.И. Андреева, A.A. Бойкова, Б.А. Маргулис// Технологии живых систем. - 2009. - №3. - С. 11-17.

6. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса/ Н.Ю. Свириденко, В.Г. Лихванцева, И.М. Беловалова [и др.]// Проблемы эндокринологии. - 2011. - №2. - С.23-26.

7. Ассоциация полиморфных маркеров гена PPARG Pro 12Ala с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И.А. Бондарь, О.Ю. Шабельникова, М.Л. Филиппенко, Е.А. Соколова // VI Всерос. диабетол. конгресс: сб. тез. - М., 2013. - С.47.

8. Балаболкин, М.И. Фундаментальная и клиническая тироидология / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. - М.: Медицина, 2007. -816с.

9. Белок теплового шока 90 кДа - молекулярная мишень для коррекции апоптоза опухолевых клеток / Е.В. Кайгородова, А.Н. Марошкина, М.В. Белкина [и др.]// Сиб. онколог, журн. - 2011. - Прил. №1. - С.58-59.

10. Блощинская, И.А. Физиологическая беременность и гестоз: роль оксида азота и белков теплового шока HSP70/ И.А. Блощинская, Е.Б. Манухина, И.М. Давыдович // Бюл. физиологии и патологии дыхания. - 2003. - №14. - С.24-28.

11. Блощинская, И.А. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия при физиологической беременности и гестозе/ И.А. Блощинская, Т.А. Петричко, И.М. Давыдович // Журн. акушерства и женских болезней. -2003. - Т.52, № 1. - С.26-32.

12. Бровкина, А.Ф. Методика расчета объема орбитальной клетчатки, удаляемой при декомпрессивной операции у больных с эндокринной офтальмопатией / А.Ф. Бровкина, О.Ю. Яценко, A.C. Аубакирова // Вестн. офтальмологии. - 2009. -Т. 125, № 3. - С.24-27.

13. Бровкина, А.Ф. Болезни орбиты: Руководство для врачей/ А.Ф. Бровкина. - 2-е изд. - М.: МИА, 2008.- 256 с.

14. Бровкина, А.Ф. Изменения экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки у больных отечным экзофтальмом в свете компьютерной томографии / А.Ф. Бровкина, Г.Г. Кармазановский, О.Ю. Яценко // Мед. визуализация.- 2007.- №6.- С. 32-36.

15. Бровкина, А.Ф. Классификация эндокринной офтальмопатии/ А.Ф. Бровкина, A.C. Стоюхина// Проблемы эндокринологии.- 2006.- Т.52, №5.-С. 11-14.

16. Бровкина, А.Ф. Характеристика мягких тканей орбиты у больных отечным экзофтальмом в свете компьютерной томографии/ А.Ф. Бровкина,

О .Я. Яценко, A.C. Аубакирова // Офтальмология. - 2006. - Т.З, № 1. - С.26-30.

17. Бровкина, А.Ф. Эндокринная офтальмопатия /А.Ф.Бровкина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 184 с.

18. Бровкина, А.Ф. Эндокринная офтальмопатия: реальность и перспективы/ А.Ф. Бровкина // Офтальмолог, ведомости - 2012. - Т.5, №2. -С.31-34.

19. Визуализирующие методы исследования в диагностике эндокринной офтальмопатии / A.A. Чепурина, Н.Ю. Свириденко, О.В. Ремизов, И.М. Беловалова// Мед. визуализация. - 2012. - №1. - С.36-44.

20. Внутри- и внеклеточная концентрация медиаторов нейтрофилов и HSP-70 при развитии респираторного дистресс-синдрома, осложняющего течение вирусной пневмонии/ Е.В. Пруткина, H.H. Цыбиков, Н.В. Исакова, A.B. Сепп // Фундаментальные исследования. - 2012. - №2. - С.ЗЗ8-342.

21. Генетические маркеры инсулинорезистентности при гестационном сахарном диабете/ Т.В. Себко, Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Иванова [и др.] // Сахарный диабет. - 2009. - №4. - С.38-41.

22. Гестационный сахарный диабет: гормонально-метаболические показатели крови и ассоциация полиморфных маркеров генов KCNJ11, TCF7L2, PPARG2, ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2/ Т.В. Себко, Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Иванова [и др.] // VI Всерос. диабетолог. конгресс: сб. тез. -M., 2013.-С.57.

23. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с анг. / С. Гланц; под ред. Н.Е. Бузукашвили, Д.В. Самойлова. - М.: Практика, 1999. -459 с.

24. Динамика экспрессии БТШ70 лейкоцитов крови пациентов с колоректальным раком до и после оперативного лечения/ Н.Ф. Хомякова, О.В. Сертакова, П.В. Стручков [и др.] // Вестн. уральской мед. академ. науки. -2012.-№4.-С.178.

25. Должич, Г.И. Патогенетические факторы развития глаукомы и офтальмогипертензии у больных с аутоиммунной офтальмопатией/ Г.И. Должич, Н.В. Бирюкова // Глаукома.- 2008.- № 4.- С. 7-11.

26. Евдонин, A.JI. Внеклеточный белок теплового шока 70 и его функции / A.JI. Евдонин, Н.Д. Медведева // Цитология. - 2009. - Т51, №2. -С.130-137.

27. Егорова, Е.В. Патогенетические механизмы формирования ХГРС, реализуемые белком теплового шока HSP-70 и аутоантителами к нему/ Е.В. Егорова, В.И. Пересторонин, H.H. Цыбиков// Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №2. - С.93.

28. Егорова, Е.В. Участие шаперона - HSP-70 и аутоантител к нему в развитии хронического гнойного риносинусита [Электронный ресурс] / Е.В. Егорова, В.И. Пересторонин, H.H. Цыбиков // Забайкал. мед. вестн.- 2012. -№ 2. - С. 20-22. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (18 апр. 2013).

29. Еременко, И.Г. Сопутствующие заболевания при эндокринной офтальмопатии / И.Г. Еременко, H.H. Раткина// Казан, мед. журн. - 2009. -Т.90, №6. - С.845-848.

30. Еременко, Т.В. Влияние полиморфизма гена PPARy на некоторые компоненты метаболического синдрома/ Т.В. Еременко, В.А. Колосков, С.М. Котова // VI Всерос. диабетолог. конгресс: сб. тез. -М., 2013. - С.252.

31. Жданов, Д.Д. Белки теплового шока в качестве механизма клеточной защиты / Д.Д. Жданов, B.C. Орлова// Вестн. Рос. университета дружбы народов. Серия: Экология и безопасность жизнедеятельности. - 2007. - №2. - С.31-34.

32. Жилина, A.A. Клинические и патогенетические особенности различных форм неалкогольной жировой болезни печени: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.04 / A.A. Жилина. - Чита, 2012. - 22 с.

33. Закономерности изменения гемодинамики глаз больных эндокринной офтальмопатией / Ю.С. Щеголькова, М.И. Новых, С.А.

Догадин, В.И. Лазаренко// Сибирский мед. журн. (г. Иркутск).- 2005.- Т. 57, № 7.- С. 44-47.

34. Киселева, Т.Н. Кровоток в сосудах глаза и орбиты у больных эндокринной офтальмопатией / Т.Н. Киселева, О.Г. Пантелеева, A.M. Шамшинова// Вестн. офтальмологии.- 2007.- №1.- С.33-36.

35. Клинико-рентгенологические взаимоотношения при эндокринной офтальмопатии/ М.С. Шеремета, Н.Ю. Свириденко, О.В. Ремизов [и др.]// Клин, и эксперимен. тиреоидология.- 2009.- Т.5, №1.-С. 53-57.

36. Клинико-томографические взаимоотношения при диплопии у пациентов с эндокринной офтальмопатией и болезнью Грейвса/ A.A. Чепурина, Н.Ю. Свириденко, О.В. Ремизов [и др.] // Клин, и эксперимен. тиреоидология.- 2012.- Т.8,№1.- С. 40-45.

37. Коррекция йодной недостаточности: влияние физиологических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы и активность аутоиммунных процессов / Н.Ю. Свириденко, Н.М. Платонова, A.A. Шишкина [и др.]// Рус. мед. журн. - 2001. - Т.9, №15. - С.640-644.

38. Крупская, И.В. Молекулярный шаперон Hsp90: структура, функции и участие в кардиоваскулярной патологии / И.В. Крупская// Biopolymers and Cell. - 2009. - Т.25, №5. - С.372-383.

39. Кудинов, В. А. Молекулярные мишени коррекции инсулинорезистентности (обзор литературы) / В.А. Кудинов, A.A. Ляшенко // Проблемы репродукции. - 2009. - № 4. - С. 20-23.

40. Кузник, Б.И. Белки теплового шока, ДВС-синдром и тромбоз / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Проблемы клин, медицины. - 2009. - №1. -С.110-118.

41. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гомеостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832с.

42. Маргулис, Б.А. Белки стресса / Б.А. Маргулис, И.В. Гущина // Цитология. - 2000. - №4. - С.323-342.

43. Маргулис, Б.А. Двойная роль шаперонов в ответе клетки и всего организма на стресс / Б.А. Маргулис, И.В. Гужова // Цитология. - 2009. -Т.51, №3. - С.219-228.

44. Михалевич, И.М. Основы прикладной статистики: уч. пос./ И.М. Михалевич, М.А. Алферова, Н.Ю. Рожкова. - Иркутск: НЦРВХ СО РАМН, 2010.-4.1.-69 с.

45. Молекулярные участники рецепторного пути регуляции апоптоза в опухолевых и нормальных лимфоцитах в условиях ингибирования белка теплового шока 90 in vitro / H.B. Рязанцева, E.B. Кайгородова, B.B. Новицкий [и др.]// Сибирский онколог, журн. - 2011. - Т.44, №2. - С.52.-56.

46. Морфофункциональные характеристики сетчатки и зрительного нерва при эндокринной офтальмопатии / О.Г. Пантелеева, A.B. Куроедов, A.M. Шамшинова [и др.] // Вестн. офтальмологии.- 2006.- №4.- С.25-28.

47. Никитин, К.Д. Противоопухолевые вакцины на основе белков теплового шока / К.Д. Никитин, А.Ю. Барышников// Рос. биотерапевт, журн.

- 2007. - Т.6, №2. - С.3-12.

48. Никитина, Л.П. Избранные лекции по клинической биохимии / Л.П. Никитина, Н.В. Соловьева, П.Б. Цыдендамбаев. - Чита: ИИЦ ЧГМА, 2006. - 168 с.

49. Панасенко, О.О. Структура и свойства малых белков теплового шока/ О.О. Панасенко, М.В. Ким, Н.Б. Гусев// Успехи биолог, химии . - 2003.

- Т.43. - С.59-98.

50. Пат. № 2339701, Рос. Федерация, МПК C12Q1/68. Генетическая панель и способ определения предрасположенности человека к различным видам физической работоспособности / О.С. Глотов, A.C. Глотов, М.В. Асеев; заявитель и патентообладатель ООО «Биогармония». - № 2006136292/13; заявл. 05.10.2006; опубл. 10.04.2008, Бюл. №33. - 12 с.

51. Пат. № 2421194, Рос. Федерация, МПК А61А9/00, А61В8/13. Способ диагностики эндокринной офтальмопатии / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Н.Ю. Свириденко, О.В. Ремизов, И.М. Беловалова, А.И.

Бухман, К.И. Табеева, М.С. Шеремета; заявитель и патентообладатель ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий. - № 2009130669/14; заявл. 12.08.2009; опубл. 20.02.2011, Бюл. №5.-5 с.

52. Петунина, H.A. Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд / Н.А.Петунина, Л.В.Трухина, Н.С. Мартиросян// Проблемы эндокринологии. - 2012. - №6. - С.24-32.

53. Пруткина, Е.В. Роль HSP-70 в патогенезе респираторного дистресс-синдрома на фоне гриппозной пневмонии / Е.В. Пруткина, A.B. Сепп, H.H. Цыбиков // Бюл. Вост.-Сибирского науч. центра СО РАМН. -2013. -Т.90, №2. -С.71-75.

54. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии/ Г.А. Герасимов, H.A. Петунина, Т.Л. Павлова, Л.В. Трухина// Проблемы эндокринологии.- 2001.- Т.47,№4.-С. 38-40

55. Роль цитокинов и белков теплового шоки в формировании различных клинических форм неалкогольной жировой болезни печени [Электронный ресурс] / A.A. Сивкова, Н.В. Ларева, Е.В. Лузина, Е.А. Томина // Забайкальский мед. вестн. - 2011. - № 2. - С. 79-85. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (18 апр. 2013).

56. Сивкова, A.A. Белки-шапероны и показатели межклеточного взаимодействия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени/ A.A. Сивкова, Н.В. Ларева, Е.В. Лузина //Забайкальский мед. журн.: К 30-летнему юбилею открытия (Областной) Краевой клинической больницы. - 2011. - №3. - С.53-54.

57. Сорожкина, Е.С. Роль иммунологических факторов в патогенезе эндокринной офтальмопатии / Е.С. Сорожкина, О.С. Сирмайс// Рос. офтальмолог, журн. - 2013. - Т.6, №3. - С. 106-112.

58. Старение и воспаление / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшиков, В.А. Шкурупий // Успехи современной биологии. - 2010. - Т.130, №1. - С.20-37.

59. Табеева, К.И. Оптическая нейропатия: диагностика и лечение/ К.И. Табеева, И.М. Беловалова, Н.Ю. Свириденко// Проблемы эндокринологии.- 2008.- Т.54, №6.-С. 38-42.

60. Титов, В.Н. Стресс, белки-шапероны, нарушение биологической функции эндоэкологии и биологических реакций экскреции, воспаления и артериального давления / В.Н. Титов, В.В. Крылин // Клин, и лабораторная диагностика. - 2010. - №5. - С.20-37.

61. Троянова, Н.И. Разработка экспериментальной модели для анализа влияния белков теплового шока 70 кДа на продукцию активных форм кислорода иммунокомпетентными клетками/ Н.И. Троянова, P.P. Мирзоев, A.M. Сапожников// Вестн. уральской мед. академ. науки. - 2012. -№4. - С. 172.

62. Фено-генотипические показатели инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа / М.М. Абдурахманов, У.Н. Шеров, P.P. Баймурадов, Н.О. Гиёсова // Матер. I съезда терапевтов Забайкальского края. - Чита: РИЦ ЧГМА, 2013. - С.95.

63. Хирургический стресс и белки теплового шока Hsp70 при операциях аортокоронарного шунтирования/ Л.Г. Князькова, Т.А. Могутнова, Л.В. Ломиворотова [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - №1. - С.41-43.

64. Центральные эффекты белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа / Л.И. Андреева, П.Д. Шабанов, Б.А. Маргулис [и др.]// Психофармакология и биологическая наркология ( Psychopharmacology and Biological Narcology). - 2005. - T.5, №1. - C.794-803.

65. Цыбиков, H.H. Белок теплового шока HSP-70 и аутоантитела к нему при хроническом гнойном риносинусите./ H.H. Цыбиков, Е.В. Егорова, В.И. Пересторонин // Рос. оториноларингология. - 2011. - Т.55, №6. - С. 183186.

66. Чиркова, О.В. Белки теплового шока: физиологическая роль, методики определения и клиническое значение/ О.В. Чиркова // Вестн. новых мед. технологий. - 2006. - Т. 13, №3. - С.45-48.

67. Эндогенная защита миокарда: роль белков теплового шока в механизмах прекондиционирования/ И.В. Бабушкина, А.А. Рунович, Г.Б. Боровский [и др.] // Бюл. Вост.-Сибирского науч.центра СО РАМН. - 2006. -Т.51,№5. - С.27-31.

68. Эндокринология: национальное руководство/ Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -1072 с.

69. A possible role for the PPARG Pro 12Ala polymorphism in preterm birth/ A. Meirhaeghe, C. A. Boreham, L. J. Murray [et al.]// Diabetes. - 2007. -Vol.56.-№2.-P.494-498.

70. Adipogenesis in thyroid eye disease / M. Crisp M., Starkey K.J., Lane C. [et al.]// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol.41, №11. - P.3249- 3255.

71. Adiponectin receptor gene expression in human skeletal muscle cells is not regulated by fibrates and thiazolidinediones/ S. Kaltenbach, H. Staiger, M. Weisser [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2005. - Vol.29, №7. - P.760-765.

72. Advice against smoking is not effective in patients with Graves' ophthalmopathy / P. Karadimas, E.A. Bouzas, G. Mastorakos // Acta. Med. Austriaca. - 2003. - Vol.30, №2. - P.59-60.

73. Amoscato, A.A. Rapid extracellular degradation of synthetic class I peptides by human dendritic cells/ A.A. Amoscato, D.A. Prenovitz, M.T. Lotze // J. Immunol. - 1998. - Vol.161, №8. - P.4023-4032.

74. Assocaiation of the Pro 12Ala and С143IT variants of PPARG and their haplotypes with susceptibility to type 2 diabetes/ A.S.F. Doney, B. Fischer, J.E. Cecil [et al.]// Diabetologia. - 2004. - Vol.47, №3. - C.555-558.

75. Association of peroxisome proliferator-activated receptor у polymorphisms and haplotypes with essential hypertension / S.J. Gu, Z.R. Guo, M. Wu [et al.]// Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2013. - Vol.17, №5. - P.418-423.

76. Association of PPAR-y gene polymorphisms with obesity and obesity-associated phenotypes in North Indian population / J. Prakash, N. Srivastava, S. Awasthi [et al].// Am. J. Hum. Biol. - 2012. - Vol.24, №4.- P.454-459.

77. Association of the Pro 12Ala and CI43IT variants of PPARgamma and their haplotypes with susceptibility to gestational diabetes/ B.Heude, V. Pelloux, A. Forhan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol.96, №10. -P.1656-1660.

78. Bahn, R.S. A possible role for the thyrotropin receptor in thyroid-associated ophthalmopathy / R.S. Bahn // Orbit. - 1996. - Vol.15. - P.l 19-128.

79. Bartalena, L. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy / L. Bartalena, C. Marcocci, M.L. Tanda // Ann. Intern. Med. -1998. - Vol.129, №8. -P.632-635.

80. Bartalena, L. Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives / L. Bartalena, A. Pinchera, C. Marcocci // Endocrinol. Rev. - 2000.-Vol. 21, №2. -P. 168-199.

81. Benjamin, I.J. Stress (heat shock) proteins: molecular chaperones in cardiovascular biology and disease/ I.J. Benjamin, D.R. McMillan // Circ. Res. -1998. - Vol.83, №2. - P.l 17-132.

82. Bukau, B. The Hsp70 and Hsp60 chaperone machines/ B. Bukau, A.L. Horwich // Cell. - 1998. - Vol. 92, №3. -P.351-366.

83. Camp, H.S. A novel potent antagonist of peroxisome proliferator-activated receptor gamma blocks adipocyte differentiation but does not revert the phenotype of terminally differentiated adipocytes/ H.S.Camp, A. Chaudhry, T. Leff// Endocrinology. - 2001. - Vol.142, №7. - P.3207-3213.

84. Campisi, J. Role of extracellular HSP72 in acute stress-induced potentiation of innate immunity in active rats/ J. Campisi, M. Fleshner // J. Appl. Physiol. - 2003. - Vol.94, №1. - P.43-52.

85. Cat exposure induces both intra- and extracellular Hsp72: the role of adrenal hormones / M. Fleshner, J. Campisi, L. Amiri, D.M. Diamond // Psychoneuroendocrinology. - 2004. - Vol. 29, №9. - P.l 142-1152.

86. Cigarette smoking and the thyroid /L. Bartalena, F. Bogazzi, M.L. Tanda [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 1995. - Vol.133, №5. - P.507-512.

87. Cigarette smoking and thyroid eye disease: a systematic review/ J. Thornton, S.P. Kelly, R.A. Harrison, R. Edwards// Eye (Lond). - 2007. - Vol.21, №9.-P.l 135-1145.

88. Clinical features of Graves' ophthalmopathy in an incidence cohort/ G. Bartley, E. Fatourechi, S. Kadrmas [et al.]// Am. J. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 121, № 2. - P.284-290.

89. Consensus statement of the European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of GO/ L. Bartalena [et al.] // Eur. J. Endocrinol.-2008.- Vol.158, №3.- P.273-285.

90. CT scan evidence of dysthyroid optic neuropathy /J.A. Giaconi, M. Kazim, T. Rho, V. Pfaff// Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. - 2002. - Vol.18, №3. -P.177-182.

91. CTLA-4 and HLA gene susceptibility to thyroid-associated orbitopathy/ R. Buzzetti, L. Nistico, A. Signore, I. Cascino // Lancet. - 1999. -Vol.354. -P.1824.

92. Davies, T.F. Seeing T cells behind the eye / T.F.Davies // Eur. J. Endocrinol. - 1995. - Vol.132. -P.264-265.

93. Dillmann, W.H. Heat shock proteins in myocardial stress/ W.H. Dillmann, R. Mestril // Z. Kardiol. - 1995. - Vol.84, Suppl. 4. -P.87-90.

94. Elephantiasic pretibial myxedema: insight into and a hypothesis regarding the pathogenesis of the extrathyroidal manifestations of Graves' disease/ B. Rapoport, R. Alsabeh, D. Aftergood, S.M. McLachlan // Thyroid. - 2000. -Vol.10, №8. -P.685-692.

95. Evaluation of extraocular muscle enlargement in dysthyroid ophthalmopathy/ Y.Murakami, T.Kanamoto, T.Tuboi [et al.]// Jpn. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol.45, №6. - P.622-627.

96. Evidence for enhanced adipogenesis in the orbits of patients with Graves' ophthalmopathy / S. Kumar, M.J. Coenen, P.E. Scherer, R.S. Bahn // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, №2. - P.930-935.

97. Evidence for thyrotropin receptor immunoreactivity in pretibial connective tissue from patients with thyroid-associated dermopathy/ C.Daumerie, M. Ludgate, S.Costagliola, M.C. Many //Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol.146, №1. - P.35-38.

98. Evidence of adipocyte differentiation in human orbital fibroblasts in primary culture / A. Sorisky, D. Pardasani, A.Gagnon, T.J. Smith// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol.81,№9. -P.3428-3431.

99. Exercise-mediated regulation of Hsp70 expression following aerobic exercise training/ C.W. Melling, D.B. Thorp, K.J. Milne [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2007. - Vol.293, №6. - P.3692-3698.

100. Fibroblast subsets in the human orbit: Thy-1+ and Thy-1-subpopulations exhibit distinct phenotypes/ L. Koumas, T.J. Smith, R.P.Phipps// Eur. J. Immunol. - 2002. - Vol.32, №2. - P.477-485.

101. Freeman, B.C The human cytosolic molecular chaperones hsp90, hsp70 (hsc70) and hdj-1 have distinct roles in recognition of a non-native protein and protein refolding / B.C. Freeman, R.I. Morimoto // EMBO J. - 1996. - Vol.15. - P.2969-2979.

102. Gorman, C.A. Radioiodine therapy does not aggravate Graves' ophthalmopathy / C.A.Gorman //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol.80. -P.340-342.

103. Graves' ophthalmopathy and gene polymorphisms in interleukin-1 alpha, interleukin-lbeta, interleukin-1 receptor and interleukin-1 receptor antagonist/ O. Khalilzadeh, M. Anvari, A. Esteghamati [et al.]// Clin. Experiment. Ophthalmol. - 2009. - Vol.37, №6. - P.614-619.

104. Graves' ophthalmopathy in the absence of elevated free thyroxine and triiodothyronine levels: prevalence, natural history, and thyrotropin receptor

antibody levels / D.H. Khoo, P.H. Eng, S.C. Ho [et al.] // Thyroid. - 2000. -Vol. 10, № 12. -P.1093-1100.

105. Graves' Orbitopathy: a multidisciplinary approach: questions and answer. 2nd revised edition/ Eds: W.M. Wiersinga, G.J. Kahaly. - Basel, Switzerland: Karger, 2010.- 286 p.

106. Growth inhibition and apoptosis induced in human leiomyoma cells by treatment with the PPAR gamma ligand ciglitizone/ D.H. Nam, S. Ramachandran, D.K. Song [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2007. - Vol.13, №11.-P.829-836.

107. Heat shock proteins come of age: primitive functions acquire new roles in an adaptive world / P.K. Srivastava, A. Menoret, S. Basu [et al.] // Immunity. - 1998. - Vol.8, №6. - P.657-665.

108. Henzen, C. Hyperthyreoidose-Differenzial diagnose, therapie / C. Henzen // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. - 2003. - Vol.92, №1-2. - P. 18-24.

109. Heufelder, A. E. Interaktionen von Fibroblasten, Adipozyten und immunkompetenten Zellen in der Pathogenese der endokrinen Orbitopathie / A.E. Heufelder // Acta Medica Austriaca. - 2001.- Vol.28, №4. - P.89-92.

110. Heufelder, A.E. Endocrine Orbitopathie, Pathophysiologic, Diagnostik und Therapie / A.E. Heufelder, L.C.Hofbauer, H.D. Schworm // Die Medizinische Welt. - 1997. - Vol.48. - P.230-238.

111. Heufelder, A.E. Thyroid-associated eye disease / A.E. Heufelder, W. Joba // Strabismus. - 2000. - Vol.8, №2. - P. 101-111.

112. Heufelder, A.E. Characterization of adhesion receptors on cultured microvascular endothelial cells derived from the retroorbital connective tissue of patients with Grave's ophthalmopathy/ A.E. Heufelder, P.S. Scriba // Eur. J. Endocrinol. - 1996. - Vol.134, №1. - P.51-60.

113. Hsp70 is present in human saliva / T.K. Fabian, J. Gäspär, L. Fejerdy [et al.] // Med. Sei. Monit. - 2003. - Vol.9, №1. - P.62-65.

114. Human heat shock protein 70 enhances tumor antigen presentation through complex formation and intracellular antigen delivery without innate

immune signaling / H. Bendz, S.C. Ruhland, M.J. Pandya [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2007. - Vol.282, №43. - P.31688-31702.

115. Human histocompatibility leukocyte antigen-DR and heat shock protein-70 expression in eye muscle tissue in thyroid-associated ophthalmopathy/ Y.Hiromatsu, K.Tanaka, N. Ishisaka [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. -Vol.80. - №2.- P.685-691.

116. Immune Mechanisms in Thyroid Eye Disease / G.M. Lehmann, S.E. Feldon, T.J. Smith, R.P. Phipps// Thyroid.- 2008.- Vol. 18, № 9.- P. 959-926.

117. Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy/ A. Eckstein, B. Quadbeck, G. Mueller [el al.]// Br. J. Ophthalmol.

- 2003. -Vol.87, №6. - P.773-776.

118. Increased sulfatation of orbital glycosaminoglycans in Graves' ophthalmopathy/ C. Hansen, R. Rouhi, G. Förster, G.J. Kahaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol.84, №.4. -P.1409-1413.

119. Jones, B.M. Changes in cytokine production during pregnancy in patients with Graves' disease/ B.M. Jones, J.S. Kwok, A.W. Kung // Thyroid. -2000. -Vol.10, №8. -P.701-707.

120. Kahaly, G. Glycosaminoglycans in thyroid eye disease/ G.Kahaly, G. Forster, C.Hansen // Thyroid. - 1998. - Vol. 8, №5. - P.429-432.

121. Kahaly, G.J. The thyrocyte-fibrocyte link: closing the loop in the pathogenesis of Graves' disease?/ G.J. Kahaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. - Vol.95, №1. -P.62-65.

122. Kendall-Taylor, P. Clinical presentation of thyroid associated orbitopathy / P. Kendall-Taylor, P. Perros //Thyroid. - 1998. - №8. - P.427-428.

123. Krassas, G.E. Childhood Graves' ophthalmopathy: results of a European questionnaire study / G.E. Krassas, M. Segni, W.M. Wiersinga // Eur. J. Endocrinol. -2005. - Vol.153, №4. -P.515-521.

124. Kulig, G. Znaczenie czastek adhezyjnych w patogenezie oftalmopatii obrzekowo-naciekowej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa/ G. Kulig, K. Pilarska // Klin. Oczna. - 2002. - Vol.103, №2-3. - P.147-150.

125. Lerdlum, S. Normal measurements of extraocular muscle using computed tomography/ S.Lerdlum, P.Boonsirikamchai, E.Setsakol // J. Med. Assoc. Thai. - 2007. - Vol.90, №2. - P.307-312.

126. Li, Z. Roles of heat-shock proteins in antigen presentation and cross-presentation / Z. Li, A. Menoret, P. Srivastava // Curr. Opin. Immunol. - 2002. -Vol.14, №1.-P.45-51.

127. Lind, P. Die ablative Therapie der Immunhyperthyreose unter spezieller Berücksichtigung der endokrinen Orbitopathie / P. Lind // Acta. Medica. Austriaca. -2001. - Vol. 28, №4. -P. 105-107.

128. Matsuyama, M. A novel approach to anticancer therapies: peroxisome proliferator activator-receptor-gamma as a new target therapy in the treatment of human urological cancer/ M. Matsuyama, R. Yoshimura // Endocr. Metab. Immune. Disord. Drug Targets. - 2009. - Vol.9, №1. - P.76-83.

129. McGregor, A.M. Has the target autoantigen for Graves' ophthalmopathy been found? / A.M. McGregor // Lancet. - 1998. - Vol.352. -P.595-596.

130. McLachlan, S.M. Cell-mediated or humoral immunity in Graves' ophthalmopathy? Profiles of T-cell cytokines amplified by polymerase chain reaction from orbital tissue/ S.M. McLachlan, M.F. Prummel, B. Rapoport // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. - Vol.78, №5. - P.1070-1074.

131. Metcalfe, R. Simulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possibl role in thyroid-associated ophthalmopathy / R. Metcalfe, A. Weetman // Clin, microvascular derived from the retroorbital connective tissue of patients with Endocrinol. (Oxf.). - 1994. - Vol. 40, P. 67-72.

132. MHC class II region, CTLA4 gene, and ophthalmopathy in patients with Graves' disease/ A. Allahabadia, J.M. Heward, R. Nithiyananthan [et al.]// Lancet. - 2001. - Vol.358. - P.984-985.

133. Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy

experience/ M.F. Prummel, A. Bakker, W.M.Wiersinga [et al.]// Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol.148, №5. -P.491-495.

134. Normal measurement of orbital structures: implications for the assessment of Graves' ophthalmopathy / M. Sheikh, S. Abalkhail, S.A.Doi, K.A.Al-Shoumer//Australas Radiol. - 2007. - Vol.51, №3. - P.253-256.

135. Normative measurements of Korean orbital structures revealed by computerized tomography/ J.S. Lee, D.W. Lim, S.H. Lee [et al.]// Acta Ophthalmol. Scand. - 2001. - Vol.79, №2. - P. 197-200.

136. Nwankwo, J.O. Peroxisome proliferator-activated receptor- gamma expression in human malignant and normal brain, breast and prostate-derived cells/ J.O. Nwankwo, M.E. Robbins// Prostaglandins. Leukot. Essent. Fatty. Acids. -2001. - Vol.64, №4-5.-P.241-245.

137. Ogard, C.G. Thyroid-associated ophthalmopathy/ C.G. Ogard, C. Ogard, T. Almadal // Acta. Ophthalmol. Scand. - 2001. - Vol.79, №4. - P.426-427.

138. Orbital computed tomographic characteristics of globe subluxation in thyroid orbitopathy/ P.A. Rubin, L.M. Watkins, S. Rumelt [et al.]// Ophthalmology. - 1998. - Vol.105, №11. -P.2061-2064.

139. Orbital fibroblast heterogeneity may determine the clinical presentation of thyroid-associated ophthalmopathy/ T.J. Smith, L. Koumas, A. Gagnon [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol.87, №1. - P.385-392.

140. Orbital tissue-derived T-lymphocytes from patients with Graves' ophthalmopathy recognize autologous orbital antigens/ E. Otto, K. Ochs, C.Hansen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. -Vol.81. -P.3045-3050.

141. Orbitopathies thyroidiennes en milien ophtalmologique / B. Lissak, M. Tazartes, E. Heron, S. Feldman // Presse Med. -2002. - Vol.31, № 2. - P. 64-68.

142. Overexpression of immediate early genes in active Graves' ophthalmopathy / M. Lantz, T.Vondrichova, H. Parikh [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol.90, №8. - P.4784-4791.

143. Ozgen, A. Normative measurements of orbital structures using CT/ A. Ozgen, M. Ariyurek// AJR. Am. J. Roentgenol. - 1998. -Vol.170, №4. - P.1093-1096.

144. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and growth inhibition by its ligands in uterine endometrial carcinoma/ K. Ota, K. Ito, T. Suzuki [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2006. - Vol.12, №14. - P. 4200-4208.

145. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in thyroid eye disease: contraindication for thiazolidinedione use?/ K. Starkey, A. Heufelder, G. Baker [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.88, №1. - P.55-59.

146. Perros, P. Clinical presentation and natural history of Graves' ophthalmopathy/ P. Perros, A.J. Dickinson, P. Kendall-Taylor // Bahn R. (Ed). Thyroid Eye Disease. — Kluwer Academic Publishers, Boston, 2001. — P. 119138.

147. Platelets express functional Toll-like receptor-4 / G. Andonegui, S.M. Kerfoot, K. McNagny [et al.] // Blood. - 2005. - Vol.106, №7. - P.2417-2423.

148. Potential immunological functions of salivary Hsp70 in mucosal and periodontal defense mechanisms/ T.K. Fabian, P. Fejerdy, M.T. Nguyen [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2007. - Vol.55, №2. - P.91-98.

149. Putterman, A.M. Surgical treatment of dysthyroid eyelid retraction and orbital fat hernia / A.M. Putterman // Otolaryngol. Clin. North. Am. - 1980. -Vol.13, №1.-P.39-51.

150. Quantification of cells expressing the thyrotropin receptor in extraocular muscles in thyroid associated orbitopathy/ A. Boschi, Ch. Daumerie, M. Spiritus [ et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol.89, №6. - P.724-729.

151. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy / L. Bartalena, C. Marcocci, F. Bogazzi [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol.338, №2. - P.73-78.

152. Retrobulbar T cells from patients with Graves' ophthalmopathy are CD8+ and specifically recognize autologous fibroblasts/ B. Grubeck-Loebenstein,

K. Trieb, A. Sztankay [et al] // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol.93, №6. - P.2738-2743.

153. Role of Hsp72 and norepinephrine in the moderate exercise-induced stimulation of neutrophils' microbicide capacity/ E. Ortega, E. Giraldo, M.D. Hinchado [et al.] // Eur. J. Appl. Physiol. - 2006. - Vol.98, №3. - P.250-255.

154. Rose, J.G.Jr. Diagnosis and management of thyroid orbitopathy/ J.G.Jr. Rose, C.N. Burkat, C.A. Boxrud // Otolaryngol. Clin. North. Am. - 2005. -Vol.38, №5.-P.1043-1074.

155. Scott, I.U. Thyroid eye disease / I.U. Scott, M.R. Siatkowski // Semin Ophthalmol. - 1999. - Vol.14, №2. - P.52-61.

156. Scott, I.U. Thyroid eye disease / I.U. Scott, M.R. Siatkowski // Semin. Ophthalmol. 1999. - Vol.14, №2. - P.52-61.

157. Shepard, K.G. Balanced orbital decompression for Graves' ophthalmopathy/ K.G. Shepard, P.S. Levin, D.J. Terris // Laryngoscope. - 1998. -Vol.108.-P.1648-1653.

158. Sieradzki, J. Czynniki ryzyka wyst^pienia oftalmopatii w przebiegu choroby Graves-Basedowa /J. Sieradzki, B. Katra, B. Mirkiewicz-Sieradzka / Przegl. Lek. - 2000. - Vol.57. - P.321-323.

159. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) concentrations in Graves' disease patients followed up for development of ophthalmopathy/ A. De Bellis, S. Di Martino, F. Fiordelisi [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. -Vol.83, №4.-P.1222-1225.

160. Srivastava, P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity/ P. Srivastava // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - Vol.2, №3. - P. 185-194.

161. Stimulation of adipogenesis, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma), and thyrotropin receptor by PPARgamma agonist in human orbital preadipocyte fibroblasts/ R.W. Valyasevi, D.A. Harteneck, C.M. Dutton, R.S. Bahn // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol.87, №5. - P.2352-2358.

162. Stimulation of Thl-polarizing cytokines, C-C chemokines, maturation of dendritic cells, and adjuvant function by the peptide binding fragment of heat shock protein 70/ Y. Wang, C.G. Kelly, M. Singh [et al.] // J. Immunol. - 2002. -Vol.169, №5. - P.2422-2429.

163. Suryanarayan Rao, S. Sinoorbital mucormycosis due to Apophysomyces elegans in immunocompetent individuals - an increasing trend/ S. Suryanarayan Rao , N.K. Panda [et al.] // Am. J. Otolaryngol.- 2006. - Vol.27, №5.- P.366-369.

164. Teshome, T. Thyroid ophthalmopathy of Graves' disease / T. Teshome, P. Seyoum // Ethiop. Med. J. - 2001. - Vol. 39, № 1 - P. 1-8.

165. The 90-kDa molecular chaperone family: structure, function, and clinical applications. A comprehensive review/ P.Csermely, T.Schnaider, C.Soti [et al.]// Pharmacol. Ther. - 1998. - Vol.79, №2. - P.129-168.

166. The pleiotropic functions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma/ M.B. Debril, J.P. Renaud, L. Fajas, J. Auwerx // J. Mol. Med. (Berl). -2001. - Vol.79, №1.- P.30-47.

167. Thyroid-associated ophthalmopathy in blak South Africans with Graves' disease / B. Joffe, V. Panz, M.Yamada, J.Wall // Endokrine. - 2000. -Vol.13, №3.-P.325-328.

168. Thyrotropin receptor expression in Graves' orbital adipose/connective tissues: potential autoantigen in Graves' ophthalmopathy / R.S. Bahn, C.M. Dutton, N. Natt, W. Joba [el al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. -Vol.83, №3. -P.998-1002.

169. Utiger, R.D. Effects of smoking on thyroid function / R.D. Utiger // Eur. J. Endocrinol. - 1998. - Vol.138, №4. - P.368-369.

170. Vaidya, B. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism confers susceptibility to thyroid associated orbitopathy / B. Vaidya // Lancet. - 1999. - Vol.354. - P.743-744.

171. Value of thyroid stimulating antibody in the diagnosis of thyroid associated ophthalmopathy of euthyroid patients / K. Kazuo, T. Fujikado, G. Ohmi [el al.] // Br. J. Ophthalmol.- 1997. - Vol.81(12). - P. 1080-1083.

172. Vestergaard, P. Smoking and thyroid disorders—a meta-analysis/ P. Vestergaard // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol.146, №2. - P. 153-161.

173. Villanueva, R. Limited genetic susceptibility to severe Graves' ophthalmopathy: no role for CTLA-4 but evidence for an environmental etiology/ R.Villanueva, A.M. Inzerillo, Y. Tomer // Thyroid. - 2000. -Vol.10, №9. - P.791-798.

174. Volume changes in intra- and extraorbital compartments in patients with Graves' ophthalmopathy: effect of smoking / Z. Szucs-Farkas, J.Toth, J. Kollar [et al.] // Thyroid. - 2005. - Vol.15, №2. -P.146-151.

175. Wakelkamp, I.M. Both Thl- and Th2-derived cytokines in serum are elevated in Graves' ophthalmopathy/ I.M. Wakelkamp, M.N. Gerding, J.W. Van Der Meer // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 121, №3. - P.453-457.

176. Weetman, A.P. Update thyroid-associated ophthalmopathy/ A.P. Weetman // Autoimmunity. - 1998.- Vol.12, №3. - P.215-222.

177. Welch, W.J. Characterization of the thermotolerant cell. II. Effects on the intracellular distribution of heat-shock protein 70, intermediate filaments, and small nuclear ribonucleoprotein complexes/ W.J. Welch, L.A. Mizzen // J. Cell. Biol. - 1998. - Vol.106, №4. - P.l 117-1130.

178. Wiersinga, W. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy / W. Wiersinga, L. Bartalena // Thyroid. - 2002. - №12. - P.855-860.

179. Wong, G.W. Increasing incidence of childhood Graves' disease in Hong Kong: a follow-up study / G.W. Wong, P.S. Cheng // Clinical Endocrinology. - 2001. - Vol.54, №4. - P.547-550.

180. Xu, Q. Infections, heat shock proteins, and atherosclerosis/ Q. Xu // Curr. Opin. Cardiol. - 2003. - Vol.18, №4. - P.245-252.

181. Xu, Q. Role of heat shock proteins in atherosclerosis/ Q. Xu //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol.22, №10. - P. 1547-1559.

182. Yamada, M. Thyroid-associated ophthalmopathy: clinical features, pathogenesis, and management / M. Yamada, A.W. Li, J.R. Wall // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2000. - Vol.37, №.6. - P.523-549.