Клинико-иммунологические корреляции эндокринной офтальмопатии. Критерии иммунологической ремиссии/прогрессирования заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Руденко, Евгения Александровна

• Руденко, Евгения Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Руденко, Евгения Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Страница

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология эндокринной офтальмопатии

1.2 Клинические проявления эндокринной офтальмопатии

1.3 Тиреоидный аутоиммунитет и его роль в патогенезе эндокринной 20 офтальмопатии

1.4 Экстратиреоидный иммунитет при эндокринной офтальмопатии 27 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клинико-иммунологическая характеристика исследуемых пациентов

2.3 Офтальмологические методы исследования

2.4 Методы диагностики и лечения эндокринного заболевания

2.5 Иммунологические исследования системного и местного иммунитета

2.6 Методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. РОЛЬ ТИРЕОИДНЫХ ДИСФУНКЦИЙ В КЛИНИЧЕСКОМ 50 СИМПТОМОКОМПЛЕКСЕ И ТЕЧЕНИИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

3.1 Клинический симптомокомплекс эндокринной офтальмопатии в зависимости от 50 тиреоидных дисфункций

3.2 Влияние хирургического лечения на глазные симптомы тиреотоксикоза

3.3 Влияние радиойдтерапии на глазные симптомы тиреотоксикоза

3.4 Изучение характера связи глазных симптомов тиреотоксикоза с основными 59 характеристиками эндокринной офтальмопатии

3.5 Изучение возможностей ранней клинической диагностики на основе симптомов 67 Мебиуса, Зенгера и Дальримпля

3.6 Изучение роли тиреотоксикоза в клиническом течении эндокринной

офтальмопатии

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ТИРЕОИДНОГО И ЭКСТРАТИРЕОИДНОГО

ИММУНИТЕТА В КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЯХ, ТЕЧЕНИИ И ПРОГНОЗЕ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

4.1 Роль тиреоидного иммунитета в клинических проявлениях, течении и прогнозе 79 эндокринной офтальмопатии

4.2 Поиск мишеней аутоиммунной агрессии для тиреоидных аутоантител в орбите

4.3 Носительство тиреоидных антител как фактор риска развития ЭОП

4.4 Роль экстратиреоидного аутоиммунитета в клиническом течении и прогнозе 104 эндокринной офтальмопатии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген;

АИЗ - аутоиммунное заболевание; АИТ - аутоиммунный тиреоидит; Анти-ТGPO - бисеропозитивные аутоАТ; АТ - антитела;

АТ к рТТГ - антитела к рецептору

тиреотропного гормона;

АТ к ТГ - антитела к тиреоглобулину;

АТ к ТПО - антитела к тиреопероксидазе;

БГ - болезнь Грейвса;

ВПМ - верхняя прямая мышца;

ДТЗ - диффузный токсический зоб;

ЗН - зрительный нерв;

ИС - индекс стимуляции;

ЛПМ - латеральная прямая мышца;

МПМ - медиальная прямая мышца;

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

МСКТ - мультиспиральная компьютерная

томография;

НПМ - нижняя прямая мышца;

ОН - оптическая нейропатия;

ОЭ - отечный экзофтальм;

РБК - ретробульбарная клетчатка;

РЙТ - радиойодтерапия;

рТТГ - рецептор тиреотропного гормона;

свТ3 - свободный трийодтиронин;

свТ4 - свободный тироксин;

СЖ - слезная железа;

СМИ - суммарный мышечный индекс;

ТГ - тиреоглобулин;

ТПО - тиреопероксидаза;

ТТ - тиреотоксикоз;

ТТГ - тиреотропный гормон;

ТЭ - тиреотоксический экзофтальм;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

ШГЩ - ширина глазной щели;

ЩЖ - щитовидная железа;

ЭОМ - экстраокулярные мышцы;

ЭОП - эндокринная офтальмопатия;

CAS (Clinical Activity Score) - шкала

клинической активности;

Col XIII - коллаген XIII типа;

CSQ - кальцеквестрин;

ENO-1 - энолаза-1;

EUGOGO (European Group on Graves'

Orbitopathy) - Европейская группа по

изучению орбитопатии Грейвса;

Fp - флавопротеин;

G2S - фрагментом транскрипционного

фактора FOXP1;

GAPDH (glyceraldehyde-3 -phosphate-dehydrogenase) - глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа;

LATS (Long acting thyroid stimulating) -длительно действующий стимулятор ЩЖ; MBP (myelin basic protein) - основной белок миелина;

NIS - натрий-йодидный симпортер; NOSPECS - классификация тяжести ЭОП; NSE - нейрон-специфическая энолаза; PPARy - пероксисом пролифератор-активирующий гамма рецептор; TBAb (Thyroid blocking antibodies) - антитела,

блокирующие щитовидную железу;

TBII (TSH - binding inhibiting

immunoglobulins) - иммуноглобулины,

ингибирующие связывание ТТГ;

TSAb / TSI (Thyroid stimulating antibodies) -

тиреод-стимулирующие антитела;

TSH-R - антитела, связывающие рТТГ;

Tp4 - тимозин бета-4;

VACAAb - увеальный антиген VACA;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические корреляции эндокринной офтальмопатии. Критерии иммунологической ремиссии/прогрессирования заболевания»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - прогрессирующее аутоиммунное воспаление структур орбиты и глаза, ассоциированное с аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) щитовидной железы (ЩЖ) [12]. Несмотря на преимущественное развитие ЭОП на фоне диффузного токсического зоба (ДТЗ), ЭОП диагностируют только в 70% случаев, еще в 14% диагноз ставят через год, а в 13% - через 2 года [94, 116]. В ряде случаев поздняя диагностика обусловлена тем, что больные вначале обращаются за помощью к эндокринологу, объясняющему, что глазные проявления на фоне лечения заболевания щитовидной железы пройдут самостоятельно. Поэтому больные ЭОП обращаются в специализированные офтальмологические центры, в среднем спустя 16-24 месяцев с момента появления первых признаков заболевания [129]. По данным отечественных исследователей от появления первых жалоб до обращения к окулисту проходит от 1 недели до 1,5 лет. Только 27% больных обращаются к офтальмологу в первые три месяца, примерно треть больных оказываются у врача в сроки от 3 до 6 месяцев, еще 18% - от 6 месяцев до года [5, 10, 15].

Синхронность манифестации ДТЗ и ЭОП объясняет частое присутствие глазных симптомов тиреотоксикоза, встречающихся с различной частотой и в различных комбинациях, обусловливающих полиморфность клинической картины заболевания. Причины их возникновения дискутируются на протяжении двух столетий. Одни эксперты полагают, что эти симптомы входят в клинику ранних проявлений ЭОП, и на их основе строят не только клиническую диагностику [6, 9, 12, 13, 26], но и классификацию (группа «тиреотоксический экзофтальм», Бровкина А.Ф., 1983) [7]. Другие авторы относят их к «глазным симптомам тиреотоксикоза», принципиально отделяя от клиники истинно ЭОП и призывая медицинское сообщество не обращать на них «особого» внимания [166]. Так, у 12,1% больных (22 пациентов) признаки поражения глаз оказались первыми проявлениями заболевания щитовидной железы, что затруднило своевременную диагностику ЭОП. При первичном обращении к районному офтальмологу в 7% диагноз не был установлен. Среди ошибочных диагнозов выделяют: «конъюнктивит», «слезотечение в результате сужения слезоотводящих путей», «отек век неясной этиологии», «диплопию неясной этиологии», «первичную глаукому», при асимметричном проявлении - новообразование орбиты [9]. Таким образом, сегодня клиническая диагностика ЭОП представляет значительные трудности, особенно в начале заболевания, когда отсутствуют типичные клинические проявления болезни: экзофтальм, глазодвигательные нарушения и отек век. Полагаем, что недопонимание клинических проявлений заболевания отчасти обусловлено отсутствием прямых доказательств

корреляционной связи между симптомами, приписываемыми ЭОП (симптомокомплекс), и аутоантителами (аутоАТ), провоцирующими их развитие. Между тем, симптому можно присвоить статус клинического симптома аутоиммунного заболевания только в случае получения прямого доказательства его связи с патогенетически значимым видом аутоАТ. Если ЭОП признана «золотым стандартом» дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ): ДТЗ или аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) [5, 34-36, 46, 121], то симптомы тиреотоксикоза, вызванные ДТЗ, без иммунологического обоснования признать истинными проявлениями ЭОП не представляется возможным.

Еще хуже ситуация складывается с лабораторной диагностикой этого заболевания. В алгоритм лабораторной диагностики любого аутоиммунного заболевания входит количественная оценка аутоАТ к органоспецифическим антигенам (АГ), обладающих патогенным потенциалом и являющихся инструментом аутоиммунной агрессии. В этом аспекте, среди множества других аутоиммунных заболеваний ЭОП стоит особняком. Одни эксперты считают ее экстратиреоидным проявлением (следствием, осложнением) аутоиммунного заболевания щитовидной железы, другие считают самостоятельным аутоиммунным заболеванием со своим набором аутоантител и мишеней аутоиммунной агрессии [5, 12]. В связи с чем, остается дискутабельным вопрос о необходимости определения серологических показателей тиреоидных и экстратиреоидных АТ и их спектра. Несмотря на, имеющиеся данные, подтверждающие роль тиреоидных антител в механизмах развития ЭОП [1, 5, 16, 19, 21, 25, 27, 39], единичные специалисты пользуются в практике единственным маркером - антителами к рецептору тиреотропного гормона (АТ к рТТГ) [3, 5]. Хотя за последнее десятилетие найдены и изучены более десятка аутоантител, предположительно участвующих в патогенезе ЭОП и реагирующих только со структурами орбиты и/или с тканью ЩЖ [29, 31, 38]. В Российской Федерации исследования по серологическому картированию антител к антигенам орбиты у больных ЭОП практически не представлены, отсутствует база данных для разработки маркеров диагностики и прогнозирования риска развития, а также прогнозирования клинического течения заболевания, в частности, - ее осложнения -оптической нейропатии. Между тем, известно, что серологические уровни антителообразования отражают напряженность системного аутоиммунитета или амплитуду системного воспаления при АИЗ. Известно, что лица с каким-либо одним органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, имеют повышенный риск развития второго аутоиммунного заболевания [62, 134]. Вероятность его развития определяется появлением в сыворотке больного органоспецифических антител; предшествующих клинической манифестации [111, 162]. Они повышают качество диагностики уже существующей патологии, часто протекающей субклинически, и, ухудшая ее течение, создают фоновые условия для развития второго

аутоиммунного заболевания - ЭОП. Установлено, что повышение серологического уровня АТ к рТТГ при ДТЗ повышает риск развития ЭОП в 3-4 раза [1, 35]. Выявление таких антител-маркеров других аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с тиреоидной патологией, раскрывает возможности их ранней диагностики, профилактики развития, а также риска развития возможных осложнений [32, 35, 117, 118]. Однако к настоящему дню не существует единого мнения о том, скрининг каких именно АТ нужно проводить и как часто, отсутствуют стандарты иммунной диагностики ЭОП [10].

Кроме диагностического значения тиреоидных АТ при аутоиммунной патологии щитовидной железы, большой практический интерес представляют данные об их клиническом значении. Это важно с точки зрения участия АТ в развитии клинической картины ЭОП. Показано, что АТ к рТТГ, имеют не только неблагоприятное прогностическое значение, но и отягощают клиническое течение: повышают ранг тяжести и амплитуду аутоиммунного воспаления орбиты (активность по шкале CAS) [1, 57]. Антитела к рецептору ТТГ при ДТЗ, взаимодействуя с рецептором, постоянно стимулируют тиреоциты, инициируя и отягощая тиреотоксикоз (ТТ) [19, 29, 35]. С другой стороны, роль тиреоидных аутоантител, включая АТ к рТТГ, ТПО и ТГ, в развитии симптомов ЭОП не описана, нет однозначной связи между их присутствием и/или уровнем и клиническим течением заболевания. В литературе представлены работы, отстаивающие как позитивное [48, 49, 56, 57, 59, 60, 64, 73, 78, 82, 105, 130, 152], так и негативное мнение [25, 50, 59, 65, 76, 109]. В связи с этим, особую актуальность обретает изучение роли тиреоидных и экстратиреоидных аутоАТ в клиническом течении и прогнозе ЭОП.

Таким образом, отсутствие единого взгляда на патогенез и пусковые механизмы заболевания, отсутствие экспертных диагностических иммунных маркеров не позволяют выработать алгоритм ранней лабораторной диагностики и прогнозирования исхода заболевания, препятствуют разработке патогенетически ориентированных методов лечения и их моноторинга. В связи с этим, представляется перспективным и целесообразным углубленное изучение клинико-иммунологических аспектов заболевания.

Цель работы

Изучить клинико-иммунологические корреляции эндокринной офтальмопатии; осуществить поиск и выявить иммунологические маркеры риска развития и прогрессирования заболевания.

Основные задачи работы:

1. Изучить динамику глазных симптомов тиреотоксикоза на фоне лечения заболевания щитовидной железы и возможности ранней клинической диагностики ЭОП на их основе.

2. Изучить роль мононосительства, мультисеропозитивности, комбинаторики тиреоидных аутоантител в клинических проявлениях (тяжести и активности), течении и прогнозе ЭОП.

3. Идентифицировать и обосновать прогностические иммунологические маркеры риска развития высокоактивных и тяжелых форм ЭОП.

4. Провести серологическое картирование экстратиреоидных антител у больных ЭОП с поиском экспертных иммуно-молекулярных маркеров риска развития оптической нейропатии.

5. Изучить возможности прогнозирования риска развития высокоактивных, тяжелых и длительно текущих форм на основе комбинации известных и впервые выявленных факторов риска у больных ЭОП.

Основные положения, выносимые на защиту диссертационной работы

1. Представлены доказательства принадлежности симптомов тиреотоксикоза Мебиуса и Зенгера к клиническому симптомокомплексу эндокринной офтальмопатии и раскрыты возможности ранней клинической диагностики эндокринной офтальмопатии на их основе.

2. Клинические проявления, амплитуда воспаления, тяжесть и продолжительность течения эндокринной офтальмопатии определяются комплексным состоянием тиреоидного и экстратиреоидного аутоиммунитета, отражающего напряженность иммунной системы и степень риска развития и прогрессирования аутоиммунного заболевания.

3. Вероятность развития оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии определяется глубиной нарушений экстратиреоидного иммунитета, проявляющихся комплексным дефицитом антител к цитоскелетным белкам - актину, фодрину, ТВ4, осуществляющим защиту клетки от апоптоза, и избыточной продукцией антител к а-кристаллину и родопсину.

Научная новизна работы

Клинически и иммунологически установлена принадлежность симптомов

тиреотоксикоза Мебиуса (чувствительность 83,5%, специфичность 85,0%) и Зенгера

(чувствительность 66,2%, специфичность 92,5%) к клиническому симптомокомплексу

эндокринной офтальмопатии.

Доказана роль феномена мультисеропозивности и комбинаторики тиреоидных аутоантител (комбинации: АТ к рТТГ с АТ к ТПО, АТ к рТТГ с АТ к ТГ, АТ к ТГ с АТ к ТПО) в механизмах повышения амплитуды воспаления (частота высокоактивных форм: 25,4%; 28,6%; 33,9%, соответственно) и ранга тяжести (частота тяжелых форм: 30,5%, 32,8% 32,9%, соответственно), а также продолжительности активной фазы аутоиммунного воспаления орбиты.

Впервые проведено серологическое картирование экстратиреоидных аутоантител к маркерам нейрональной дифференцировки при ЭОП и доказана роль системного дефицита АТ к актину (р=0,0564, р<0,1), а-фодрину (р=0,05082, р<0,1) и родопсину (р<0,001) в механизмах развития оптической нейропатии, ассоциированной с ЭОП.

Теоретическая значимость работы заключается в идентификации иммунно-молекулярных факторов риска развития ОН (комплексный системный дефицит АТ к актину, фодрину), в оценке значимости дефектов местного иммунитета (избыточная продукция АТ к родопсину и а-кристаллину) в клиническом течении; в предоставлении клинико-инструментальных доказательств роли нарушений тиреоидного аутоиммунитета в механизмах аутоиммунного воспаления орбиты.

Практическая значимость работы заключается в определении экспертных признаков, раскрывающих возможности ранней клинической диагностики на основе корреляционного анализа частоты глазных симптомов тиреотоксикоза в динамике с ключевыми характеристиками ЭОП, а также, с показателями системного и местного иммунитета. Раскрыты возможности прогнозирования клинико-рентгенологической формы заболевания на основе тиреоидных антител. Апробированы и внедрены в практику регрессионные модели прогнозирования вероятности и сроков появления, активности, тяжести и продолжительности течения ЭОП на основе внешних и внутренних факторов риска.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, аналитических и статистических методов.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок. Исследование проведено в стандартизированных

условиях на материале, достаточном для выполнения поставленных задач. В работе использовано современное офтальмологическое и лабораторное оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.

Основные материалы диссертации доложены на научной конференции Рязанского государственного медицинского университета, посвященной 60-летию со дня основания РязГМУ имени академика И.П.Павлова на Рязанской земле (г. Рязань, 2010), XIII Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (г. Москва, 27 января 2012г.), на межкафедральном заседании ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России (г. Рязань, 17 июня 2016г.), а также на кафедре офтальмологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального Медико-Биологического Агентства» (г. Москва, 11 января 2017г.).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры глазных и лор-болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в практику глазных отделений Государственного бюджетного учреждения Рязанской области "Клиническая больница имени Н.А. Семашко".

Апробация и публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 11 статьях, опубликованных в определенных ВАК РФ ведущих рецензируемых научных журналах. Получен 1 патент на изобретение.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», 2-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 171 источник, из которых 45 отечественных и 126 зарубежных. Работа иллюстрирована 44 рисунками и 35 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

«Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - аутоиммунное заболевание, проявляющееся патологическими изменениями в мягких тканях орбиты с вторичным вовлечением глаза» [12]. ЭОП характеризуется экзофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок; возможны изменения роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, полулунной складки, слезного мясца, слезной железы). ЭОП создает реальную угрозу зрительным функциям, исходом которой может стать слепота. Снижение зрения вызвано оптической нейропатией (ОН). Ранее считали, что ОН развивается у 3 - 30% больных в общей популяции ЭОП [10, 18, 28, 71, 146] и у 70% больных с декомпенсированной ее формой [10]. В отчете Европейской группы по изучению эндокринной офтальмопатии (EUGOGO) за 2006 год, включившего исследования ведущих европейских центров, отмечено возникновение ОН у 76,6% больных ЭОП [28, 71, 72, 146]. Чрезвычайно высокая вариабельность клинических проявлений затрудняет клиническую диагностику этого заболевания. Несмотря на тот факт, что в 3,7% случаев ЭОП диагностируют более чем за полгода и еще в 18,5% - за 6 месяцев до появления признаков диффузного токсического зоба (ДТЗ) [98], в подавляющем большинстве случаев постановка диагноза затруднена.

1.1 Эпидемиология эндокринной офтальмопатии

Ежегодно только в Канаде и США регистрируется 1 млн заболевших ЭОП. Рост заболеваемости вызван повышением распространенности тиреоидных заболеваний, на фоне которых развивается ЭОП [5, 12, 41, 44, 63, 71, 94, 98, 110, 126, 158, 163, 168].

Мнение о том, что распространенность ЭОП не зависит от расовых и национальных различий [103, 116, 124-126, 158, 168] и не носит сезонного характера оспаривается [89, 98, 153].

Доказана гендерная предрасположенность: заболеваемость среди женщин составляет 16/100000; а среди мужчин 3/100000 [53, 104]. По другим данным соотношение пропорции женщин к мужчинам варьирует по разным регионам мира от 2:1 до 8:1 [70, 117, 158].

В возрастной динамике отмечены два пика заболеваемости: в 40 - 44 года и в 60 - 64 года у женщин, в 45 - 49 лет и в 65 - 69 лет у мужчин. Таким образом, средний возраст мужчин, заболевших ЭОП, превышает возраст заболевших женщин. Болезнь чаще манифестирует в 35 -59 лет, поражая трудоспособное население [7, 12, 51, 83, 90, 104].

Неуклонно растет детская заболеваемость [108, 119]. ЭОП развивается у 33 - 62,7% больных ювенильным диффузным токсическим зобом [53, 119]. Возраст каждого третьего ребенка, больного ЭОП, не превышает 10 лет [119].

1.2 Клинические проявления эндокринной офтальмопатии

Клиническая картина ЭОП чрезвычайно полиморфна и зависит от множества факторов: возраста больного и типа тиреоидных дисфункций на этапе манифестации заболевания, временных взаимоотношений между эндокринным заболеванием и аутоиммунным воспалением орбиты, гендерной и расовой принадлежности, амплитуды аутоиммунного воспаления орбиты и орбитальных структур, вовлеченных в патологический процесс (РБК/ЭОМ/РБК+ЭОМ). Каждый из перечисленных факторов вносит свою лепту в комбинацию симптомов и формирует мозаичную картину их клинических проявлений.

Возраст. ЭОП в детском возрасте проявляется ретракцией и отеком век, небольшим экзофтальмом, хемозом конъюнктивы, точечными поверхностными эрозиями роговицы, при этом отсутствуют признаки ОН и роговичные язвы [119]. Клиническая картина ЭОП в пожилом возрасте совсем иная: наряду с экзофтальмом и ограничениями подвижности, неизменно присутствует ОН [51], и практически отсутствует ретракция век [124]. В связи с частым развитием ОН, возраст моложе 30 и старше 50 лет относят к факторам риска более тяжелого течения заболевания [41, 70, 105, 108, 124].

Гендерная принадлежность. Мнения относительно гендерных различий клинического течения ЭОП расходятся. По одним сведениям, у женщин в 4-8 раз чаще развиваются тяжелые формы ЭОП [149, 165]. По другим данным, тяжелое течение заболевания - привилегия мужчин [41, 103]. К такому же выводу пришел Lazarus J.H. с соавторами, относивший мужской пол к факторам риска развития агрессивных форм ЭОП, требующих хирургического пособия [110].

Расовая принадлежность. Мнения относительно роли этого фактора у экспертов разошлись. Одни считают, что расовая принадлежность не влияет на клинику ЭОП, в частности, на экзофтальм [108, 166]. Другие полагают, что население азиатского региона (корейцы, китайцы, монголы, японцы, индусы) и Ближнего Востока (иранцы) имеет глубокую «посадку» глаз в орбите, которая скрывает признаки ЭОП. Третьи приводят данные, согласно которым, у этнических групп Средней Азии выстояние глаз по отношению к наружной стенке орбиты в норме составляет 22 мм против 18 мм у европейцев. Незначительный экзофтальм при ЭОП в этой популяции может отягощать течение заболевания [71, 103, 158].

Выраженность клинических проявлений. Клинически ЭОП манифестирует у 35% больных ДТЗ, субклиническое течение выявляют инструментальными методами у 90% [5, 6, 12]. Заболевание может прогрессировать бурно, стремительно набирая «силу», а может вяло тянуться месяцами, то реактивируясь, то затихая [70, 144]. ЭОП спонтанно регрессирует в 4764% случаев на фоне коррекции тиреоидной функции [116, 124, 125, 128, 129]. В лечении нуждаются 3-35% больных [70, 116].

Симметричность. Процесс чаще носит симметричный и билатеральный характер, реже - монолатеральный [5, 12, 142]. Wiersinga с соавт. наблюдали монолатеральную форму ЭОП в 14% случаев. Вместе тем, автор указал, что монолатеральная форма может предшествовать билатеральной ЭОП [166].

Временные взаимоотношения офтальмопатии и тиреотоксикоза. Первые клинические симптомы ЭОП, как правило, развиваются, через 2-2,5 года после поражения щитовидной железы (ЩЖ), чаще всего (в 57,4%) - 6 месяцев спустя после манифестации тиреотоксикоза (ТТ) [5, 12, 168]. ЭОП и ДТЗ развиваются синхронно в 20,3% случаев. Описаны случаи развития ЭОП за 60 месяцев до появления клинических признаков ДТЗ [59, 168]. В 6085% случаев интервал между манифестацией ЭОП и тиреотоксикозом не превышает 18 месяцев [5, 12]. По данным Свириденко Н.Ю. и Лихванцевой В.Г. ЭОП предшествует тиреоидной патологии в 26,3%, манифестирует синхронно в 18,4% и отстает от ДТЗ на 6-12 месяцев в 15,2%, на 5-7 лет - в 5% [5].

Мослехи Ш. наблюдал признаки тиреотоксического экзофтальма (ТЭ) и отечного экзофтальма (ОЭ) в течение года после атаки тиреоидного заболевания у 67,5% и 72,5% больных, синхронную манифестацию - в 25%; глазная симптоматика опережала в 18,8% и в 6,9%, соответственно [9]. В 12,1% случаях признаки ТЭ были первыми проявлениями патологии ЩЖ, что затрудняло своевременную диагностику ЭОП [15].

Тиреоидные дисфункции. В подавляющем большинстве случаев ЭОП развивается на фоне тиреотоксикоза, реже - на фоне эутиреоза/или гипотиреоза. По некоторым данным [5, 12, 40, 60, 149, 162], тиреотоксикоз присутствует у 90% больных ЭОП, гипотиреоз - у 0,8%. Kendler et al. выявил среди 557 пациентов с ЭОП тиреотоксикоз в 61% случаев, у 20% женщин и 11% мужчин - гипотиреоз, а у 34% женщин и 16% мужчин — эутиреоз [103, 104]. Гипотиреоз и эутиреоз чаще выявляли у лиц старше 50 лет. Влияние тиреоидных дисфункций на течение заболевания широко дискутируется и по настоящий день. По одним сведениям, тиреоидные дисфункции оказывали негативное влияние, активируя ее проявления [3, 5, 23, 40, 42, 44, 57, 69, 86, 95, 150, 170]. У больных, пребывающих в медикаментозном эутиреозе, ЭОП протекает в более легкой форме. Ранняя диагностика и своевременная коррекция дисфункций определяли исход заболевания. В то время как, клинические проявления ДТЗ (частота обострения и тяжесть) не зависят от проявлений ЭОП (ОЭ) [32, 69].

Клинические симптомы. Синхронное развитие тиреоидной и глазной патологии объясняет высокую частоту обнаружения у больных ЭОП глазных симптомов тиреотоксикоза. Причем, если ЭОП - служит «золотым стандартом» дифференциальной диагностики заболевания ЩЖ, указывая на его аутоиммунный характер, то глазные симптомы тиреотоксикоза в ряде случаев скорее «уводят» от точного диагноза, чем служат его

подсказкой. В литературе представлено свыше 50 глазных симптомов, ассоциированных с тиреотоксикозом и/или ЭОП. Одни из них описаны эндокринологами, другие выявлены офтальмологами. Некоторые из них дублируют друг друга. Они представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Глазные симптомы, ассоциированные с тиреотоксикозом

№ Автор симптома Описание симптома

1 Абади Спазм мышцы, поднимающей верхнее веко

2 Авиценна Уменьшение «сжимаемости» ретробульбарных тканей при сдавлении через глаз

3 Ашнер Сочетание вялости век с утолщением губ по типу двойной губы

4 Баллет Полная неподвижность одной или всех наружных мышц

5 Беккер Пульсация сосудов сетчатки, выявляемая офтальмоскопически

6 Бирх- Гиршфельд Отсутствие репозиции глаза при переходе больного из вертикального в горизонтальное положение, описан в 1930 году

7 Бостон-Попов При взгляде вниз после начальной задержки верхнее веко опускается рывком

8 Боткин Периодическое расширение глазной щели при смехе

9 Брам-Браун Во время смеха глаза остаются широко открытыми

10 Гиффорд Затруднения при выворачивании век. Наблюдается при гипертонусе леватора

11 Гисман-Заттлер Выслушиваются сосудистые шумы в орбите, синхронные пульсу (при тяжелом гипертиреозе)

12 Говен Толчкообразное расширение зрачка парного глаза при освещении другого, наблюдается при тяжелом тиреотоксикозе

13 Гольдциер Гиперемия конъюнктивы, особенно по ходу прямых мышц

14 Горнер Сужение глазной щели, неравномерность зрачков и западание глазного яблока, зависящее от повреждения симпатических волокон, связанных с нижним шейным симпатическим узлом

15 Гриффит Отставание верхнего века от верхнего лимба при взгляде вверх (обусловлено гипертонусом мышцы, поднимающей верхнее веко)

16 Грефе Отставание верхнего века от верхнего лимба при взгляде вниз, верхнее веко передвигается кверху быстрее, чем глазное яблоко. Описан в 1865 году

17 Дальримпль Двустороннее расширение глазной щели с появлением белой полоски между верхним лимбом и краем верхнего века (ретракция век)

18 Жоффруа Отсутствие морщин на лбу при взгляде вверх

19 Зенгер-Энрот Мягкая, подушкообразная припухлость век (отек верхнего века)

20 Еллинек-Телле Пигментация кожи вокруг глаз

21 Йендрассик Парез круговой мышцы век

22 Кохер (1) Ретракция верхнего века

23 Кохер(2) Недостаточное зажмуривание

24 Краузе-Клаусс Усиленный блеск глаз

25 Книс Неравномерность расширения зрачков при уменьшении освещения

26 Коуен Вибрирующая реакция зрачков во время проверки содружественной реакции

27 Леви Легкое расширение зрачков под влиянием адреналина

28 Мелихов Гневный взгляд вследствие сокращения лобных мимических мышц

29 Мебиус Потеря способности фиксировать взгляд на близком расстоянии (слабость внутренних прямых мышц, слабость конвергенции); описан в 1892 году

30 Мульвани «Слюдяной» блеск конъюнктивы по ходу прямых мышц глаза при прогрессирующем экзофтальме

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Руденко, Евгения Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса [Текст] / Н.Ю. Свириденко [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2009.- № 2.- С.19-22.

2. Ашмарин, И.П. История и перспективы нового понимания роли аутоиммунитета [Текст] / И.П. Ашмарин // Тез. докл. 1-й Московской Международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии».- М.,2005.- С. 44-45.

3. Бирюкова, М.П. Связь эндокринной офтальмопатии с тиреоидным статусом и показателями аутоиммунного поражения щитовидной железы [Текст] / М.П. Бирюкова, В.И. Кандор, И.В. Крюкова // Проблемы эндокринологии. - 1990.- Т.36, №5. - С. 10-14.

4. Бобровник, С.А. Изменение аффинности антител в ходе развития гуморального иммунного ответа [Текст] / С.А. Бобровник, М.А. Демченко // Biopolym. Cell.- 2008.- Vol. 24, № 1. - P.14-20.

5. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия [Текст] / под ред. акад. РАН и РАМН И И. Дедова, акад. РАМН Г.А. Мельниченко.- М.: Изд-во «МАИ-ПРИНТ»,2012. - 144 с.

6. Бровкина, А.Ф. Возможности КТ в диагностике клинических форм эндокринной офтальмопатии [Текст] / А.Ф. Бровкина, О.Ю. Яценко, Ш.Х. Мослехи // VII Всероссийская школа офтальмолога: сборник научных трудов.- М., 2008.- C. 222-229.

7. Бровкина, А.Ф. Классификация и клинические особенности эндокринной офгальмопатии [Текст] / А.Ф. Бровкина, Н.Н. Юровская, Т.П. Наумова // Вестник офтальмологии.- 1983. - № 1. -C. 40-43.

8. Бровкина, А.Ф. КТ-признаки изменений экстраокулярных мышц при эндокринной офгальмопатии [Текст] / А.Ф. Бровкина, О.Ю. Яценко, А.С. Аубакирова // Вестник офтальмологии.- 2006. - № 6. - C. 17-19.

9. Бровкина, А.Ф. О диагностике эндокринной офтальмопатии в поликлинических условиях [Текст] / А.Ф. Бровкина, Ш.Х. Мослехи, А.С. Аубакирова // Сборник научных статей по материалам научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз» и сателлитного симпозиума «Новые диагностические технологии и тенденции лечения эндокринной офтальмопатии».- М., 2006. - C. 292-296.

10. Бровкина, А.Ф. Оптическая нейропатия у больных отечным экзофтальмом [Текст] / А.Ф. Бровкина, Г.А. Гусев, О.Г. Пантелеева // Клиническая офтальмология.- 2000. - №2.- C. 41-42.

11. Бровкина, А.Ф. Характеристика мягких тканей орбиты у больных отечным экзофтальмом в свете компьютерной томографии [Текст] / А.Ф. Бровкина, О.Ю. Яценко, А.С. Аубакирова // Офтальмология.- 2006.- Т.3, №1.- C. 26-30.

12. Бровкина, А.Ф. Эндокринная офтальмопатия [Текст] / А.Ф. Бровкина - М.: Гэотар-Мед, 2008. -176 с.

13. Бровкина, А.Ф. Эндокринная офтальмопатия: значение ее классификации в планировании лечения [Текст] / А.Ф. Бровкина // Сб. научных трудов IV Всероссийской школы офтальмолога / под ред. Е.А. Егорова.- М., 2005. - C. 410-414.

14. Бровкина, АФ. КТ признаки изменений экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при отечном экзофтальме [Текст] / А.Ф. Бровкина, О.Ю. Яценко, А.С. Аубакирова // Сахарный диабет и глаз. - М., 2006. - C. 296-299.

15. Гришина, Е.Е. О причинах поздней диагностики эндокринной офтальмопатии [Текст] / Е.Е. Гришина, Ш.Х. Мослехи // Клиническая офтальмология. - 2007. - Т. 8, № 2. - C. 55-57.

16. Гусева, Е.Ю. Сравнительная оценка иммунологического профиля у больных заболеваниями щитовидной железы разного генеза [Текст] / Е.Ю. Гусева, В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2, №2-3. - С.231.

17. Данилова, Л.И. Алгоритмы диагностики и лечения аутоимунной офтальмопатии: учебно-методическое пособие [Текст] / Л.И. Данилова, И.Р. Мельник. - Минск, 2011. - (Утверждено Научно-методическим советом БелМАПО в качестве учебно-методического пособия. Протокол № 5 от 13.09.2011 г.).

18. Диагностика оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии [Текст] / О.Г. Пантелеева [и др.] // Медицинская технология.- М., 2005.- 8 с.

19. Кандрор, В.И. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы [Текст] / В.И. Кандрор, И.В. Крюкова, С.И. Крайнова // Проблемы эндокринологии. -1997. - № 2.- С. 25-30.

20. Каталитические антитела в медицине: Специфическая деградация аутоантигенов и новые подходы к инактивации патогенов [Текст] / И.И. Воробьев [и др.] // Молекулярная медицина. -2004.- №3.- С. 48-55.

21. Ключко, Н.А. Особенности местного гуморального иммунитета у больных аутоиммунной офтальмопатией [Текст] / Н.А. Ключко, В.Ф. Экгардт, Т.В. Алехина // V Всероссийская школа офтальмологов: сб. науч. тр. - М., 2006. - С. 417.

22. Липогенный вариант отечного экзофтальма (клиника, лечение) [Текст] / А.Ф. Бровкина [и др.] // Вестник офтальмологии.- 2008.- Т. 124, №2.- C. 18-30.

23. Лихванцева, В.Г. Влияние вида лечения диффузного токсического зоба на клиническое течение эндокринной офтальмопатии [Текст] / В.Г. Лихванцева, К.И. Табеева // Медицинский вестник МВД.- 2010.- № 4.- С.17-22.

24. Лихванцева, В.Г. Проспективный анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от радикальности хирургического лечения пациентов с болезнью

Грейвса [Текст] / В.Г. Лихванцева, Н.Ю. Свириденко, К.И. Табеева // Медицинский вестник МВД.- 2010.- № 3.- С.17-22.

25. Лютфалиева, Г.Т. Аутоантитела: физиологическое значение в регуляции гомеостаза [Текст] / Г.Т. Лютфалиева // Экология человека. - 2007. - №8.- С. 38-42.

26. Можеренков, В.П. О частоте офтальмологических симптомов при тиреотоксикозе [Текст] / В.П. Можеренков, Л.С. Фирсель, А.И. Пирогов // Вопросы эндокринологии: труды МОНИКИ.- М., 1981. - Т. 32.- С. 140 -142.

27. Осинцева, Е.Ю. Клинико-иммунологические особенности течения эндокринной офтальмопатии у больных в активной стадии заболевания [Текст] / Е.Ю. Осинцева, И.А. Тузанкина, А.В. Кияев // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2005.- № 1. -С.21-24.

28. Пантелеева, О.Г. Роль компьютерной томографии в диагностике латентной стадии оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии [Текст] / О.Г. Пантелеева, В.В. Вальский, А.П. Тишкова // Научно-практическая конференция, посвященная 60-летию РАМН «Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии». - М., 2004. - C. 219-221.

29. Парамонова, Н.С. Антитиреодные антитела и патология щитовидной железы [Текст] / Н.С. Парамонова // Журнал ГГМУ. - 2005. - № 3. - C. 9-11.

30. Поиск и идентификация рецепторов тиреоидных гормонов в тканях глаза [Текст] / В.Г. Лихванцева [и др.] // Офтальмология. - 2014. - Т.11, №2. - С. 27-30.

31. Популяция антитиреоидных аутоантител как источник антител различных уровней специфичности и функциональности: клиническая значимость комбинаторики при мониторинге пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [Текст] / А.В. Андреева [и др.] // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011.- № 2.- C.19-26.

32. Прогноз диффузного токсического зоба у больных эндокринной офтальмопатией [Текст] / Т.Л. Павлова [и др.] // Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты. - М., 2005.-C. 115-116.

33. Прогнозирование течения аутоиммунной офгальмопатии у больных диффузным токсическим зобом [Текст] / Е.К. Фаттахова [и др.] // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. - М., 2006. - C.369.

34. Родионова, Т.И. Патогенез, диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии [Текст] / Т.И. Родионова // Проблемы эндокринологии. - 1997. - № 6. - С. 46-56.

35. Роль антител к рецептору ТТГ в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии [Текст] / Г.А. Герасимов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2001. - Т. 47. №6. - С. 31-33.

36. Самохвалова, Н.М. Современные взгляды на этиопатогенез, терминологию и клинические формы эндокринной офтальмопатии [Текст] / Н.М. Самохвалова // Проблемы здоровья и экологии. - 2013.- №4. - С.38.

37. Сергиевский, Л.И. Содружественное косоглазие и гетерофории [Текст] / Л.И. Сергиевский. - М.: Гос. изд- медицинской литературы, 1951. - 244 с.

38. Спектр аутоантител при аутоиммунных эндокринопатиях [Текст] / Т.А. Тихомирова [и др.] // Материалы 8-го Всероссийского Научного Форума с Международным участием им. акад.

B.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» // Мед. иммунология. - 2004.- Т.6, № 3-5.-

C.295-296.

39. Сравнительная оценка иммунологического профиля больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [Текст] / Е.Ю. Гусева [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - №1. - С.16-19.

40. Фадеев, В.В. Болезнь Грейвса [Текст] / В.В. Фадеев // Русский медицинский журнал. -2005. - № 6. - С. 353-356.

41. Фатгахова, Е.К. Спонтанное течение аутоиммунной офгальмопатии II степени у больных диффузным токсическим зобом [Текст] / Е.К. Фатгахова, Т.И. Родионова, Н.Е. Чеглова // Диагностика и лечение узлового зоба. - М., 2004. - C.302-303.

42. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии [Текст] / И.И. Дедов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2015.- № 1.- С.61-74.

43. Фисфален, М.Э. Болезнь Грейвса и аутоиммунный тиреоидит [Текст] / М.Э. Фисфален, Л. Де Грут // Молекулярная эндокринология: пер. с англ. / под ред. Б.Д. Вайнтрауба. - M.: Медицина, 2003. - С. 313-362.

44. Эутиреоидная болезнь Грэйвса (Проблемы диагностики и лечения) [Текст] / А.Ф. Бровкина [и др.] // Вестник офтальмологии.- 2001.- № 4. - C. 34-36.

45. Ярилин, А.А. Иммунология [Текст] / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. - 752 с.

46. A population study of the association between thyroid autoantibodies in serum and abnormalities in thyroid function and structure [Тех^ / Pedersen I. Bulow [et al.] // Clin.Endocr. -2005. - Vol. 62, № 6. - P. 713-720.

47. A small molecule antagonist inhibits thyrotropin receptor antibody-induced orbital fibroblast functions involved in the pathogenesis of Graves ophthalmopathy [Text] / A.F. Turcu [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.- 2013.- Vol. 98.- P. 2153-2159.

48. A stimulatory thyrotropin receptor antibody enhances hyaluronic acid synthesis in Graves' orbital fibroblasts: inhibition by an IGF-I receptor blocking antibody [Text] / S. Kumar [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97. - P.1681-1687.

49. A stimulatory TSH receptor antibody enhances adipogenesis via phosphoinositide 3-kinase activation in orbital preadipocytes from patients with Graves' ophthalmopathy [Text] / S. Kumar [et al.] // J Mol Endocrinol. - 2011. - Vol. 46. - P.155-163.

50. Adler, G. Muscle antigens recognized with autoantibodies in patients with Graves' ophthalmopathy [Text] / G. Adler // Endokrynol Pol. -1992. - Vol.43, № 1 (Suppl).- P.1-61.

51. Age and gender influence the severity of thyroid associated ophthalmopathy: a study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic [Text] / P. Perros [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). -1993. - Vol.38. - P.367-372.

52. Alpha-fodrin as a putative autoantigen in Graves' ophthalmopathy [Text] / G.J. Kahaly [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2005. - Vol. 140, № 1. - P. 166-172.

53. An infant case of Graves' disease with ophthalmopathy [Text] / T. Kubo [et al.] // Endocr. J-2005. - Vol. 52, № 5.- P. 647-650.

54. Analysis of extraocular muscle-infiltrating T cells in thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) [Text] / A.Pappa [et al.] // Clin Exp Immunol. - 1997. - Vol. 109. - P.362-369.

55. Anti-mitochondrial antibodies in patients with dilated cardiomyopathy (anti-M7) are directed against flavoenzymes with covalently bound FAD [Text] / A. Otto [et al.] // Clin Exp Immunol. -1998. - Vol. 111. - P.541-547.

56. Antythyroid peroxidase antibodies in thyroid diseases [Text] / S. Mariotti [et al.] // J. Clin. Edocrinol. Metab. - 1990. - Vol. 71.- P. 661- 669.

57. Association of TSH receptor antibody, thyroid stimulating antibody, and thyroid blocking antibody with clinical activity score and degree of severity of Graves ophthalmopathy [Text] / I. Subekti [et al.] // Acta Med Indones.- 2012.- Vol.44,№ 2.- P.114-121.

58. Autoantibodies to the IGF1 receptor in Graves' orbitopathy [Text] / W.B. Minich [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98. - P.752-760.

59. Bahn, R.S. Current Insights into the Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy [Text] / R.S. Bahn // Horm Metab Res. - 2015.- Vol. 47,№ 10.- P.773-778.

60. Bartalena, L. Extrathyroidal manifestations of Graves' disease: a 2014 update [Text] / L. Bartalena, V. Fatourechi // J Endocrinol Invest.- 2014.- Vol.37,№8.- P.691-700.

61. Bielschowsky, A. Die Mobilitatsstorungen der Augen [Text]: handbuch d. ges. Augenheilkunde / A. Bielschowsky; begr. v. A. Graefe u. Th. Saemisch. - 1914.- Bd. VIII, Abt. 1.

62. Bizzaro, N. Autoimmune diagnostics: the technology, the strategy and the clinical governance [Text] / N. Bizzaro, R. Tozzoli, D. Villalta // Immunol Res.- 2015.- Vol.61,№ 1-2.- P.126-134.

63. Boergen, K.P. Ophthalmological diagnosis in autoimmune orbitopathy [Text] / K.P. Boergen // Exp. Clin. Endocrinol. - 1991. - Vol.97, № 2-3. - P. 235-242.

64. Busuttil, B.E. Extrathyroidal manifestations of Graves' disease: the thyrotropin receptor is expressed in extraocular, but not cardiac, muscle tissues [Text] / B.E. Busuttil, A.G. Frauman // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86. - P.2315-2319.

65. Cakir, M. Euthyroid Graves' ophthalmopathy with negative autoantibodies [Text] / M. Cakir // J Natl Med Assoc. - 2005. - Vol.97. - P.1547-1549.

66. Celada, F. Affinity maturation and hypermutation in a simulation of the humoral immune response [Text] / F. Celada, P.E. Seiden // Eur. J. Immunol. -1996. - Vol.26.- P.1350-1358.

67. Chronic thyroiditis and autoimmunization [Text] / E. Witebsky [et al.] // J Am Med Assoc. -1957. - Vol.164. - P.1439-1447.

68. Classification of eye changes of Graves' disease [Text] / A. Pinchera [et al.] // Thyroid. - 1992.

- Vol. 2. - P. 235-236.

69. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves' ophthalmopathy [Text] / M P. Mourits [et al.] // Clinical Endocrinology.- 1997. - Vol. 47, № 1. - P. 9-14.

70. Clinical assessment of patients with Graves' orbitopathy: the European Group on Graves' Orbitopathy recommendations to generalists, specialists and clinical researchers [Text] / W.M. Wiersinga [et al.]; The European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) // Eur J Endocrinol 2006.

- Vol. 155. - P. 387-389.

71. Clinical features of dysthyroid optic neuropathy: a European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) survey [Text] / David McKeag [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2007. - Vol. 91, №4. - P. 455-458.

72. Clinical features of dysthyroid optic neuropathy: a European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) survey [Text] / J.H. Lazarus [et al.] // Br J Ophthalmol. -2006.

73. Clinical relevance of thyroid-stimulating immunoglobulins in graves' ophthalmopathy [Text] / K.A. Ponto [et al.] // Ophthalmology.- 2011.- Vol.118,№11.- P.2279-2285.

74. Conley, C.A. Localization of the human 64kD autoantigen D1 to myofibrils in a subset of extraocular muscle fibers [Text] / C.A. Conley, V.M. Fowler // Curr Eye Res. - 1999. - Vol. 19, № 4. -P.3.

75. Dalrymple, J. Pathology of the human eye [Text] / J. Dalrymple. - London, 1852.

76. De Bellis, A. Improvement of severe ophthalmopathy and decrease of antibodies against extraocular musles, G2s, and Fp subunit of succinate dehydrogenase after near-total thyroidectomy in Graves' disease [Text] / A. De Bellis, A. Bizzaro, S. Perrino // J. Endocrinol. Invest. - 2000. - Vol. 23, №14. - P.45-47.

77. De Bellis, A. Serum antibodies to collagen XIII: a futher good marker of active Graves' ophthalmopathy [Text] / A. De Bellis, D. Sansone, C. Coronella // Clin Endocrinol. - 2004. - Vol. 62, №1. - P. 24-29.

78. Demonstration of thyrotropin receptor mRNA in orbital fat and eye muscle tissues from patients with Graves' ophthalmopathy by in situ hybridization [Text] / S.L. Wu [et al.] // J Endocrinol Invest.- 1999. - Vol.22. - P.289-295.

79. Densities of orbital fat and extraocular muscles in graves orbitopathy patients and controls [Text] / W.M. Wiersinga [et al.] // Ophthal Plast Reconstr Surg.- 2011.- Vol.27,№ 4.- P.236-240.

80. Detection of TSH receptor RNA in cultured fibroblasts from patients with Graves' ophthalmopathy and pretibial dermopathy [Text] / A.E. Heufelder [et al.] // Thyroid. - 1993. - Vol. 3. -P. 297-300.

81. Differentiation of human orbital preadipocyte fibroblasts induce expression of functional thyrotropin receptor [Text] / R.W. Valyasevi [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -1999. - Vol.84. -P.2557-2562

82. Ekstein, A.K. Thyrotropin Receptor autoantibodies are independent risk factor for Graves' Ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of Disease [Text] / A.K. Ekstein, M. Plicht, H. Lax // J Clin Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P.3464-3470.

83. Epidemiology of the endocrine orbitopathy [Text] / J. Cmelo [et al.] // Cesk. Slov. Oflalmol. -2006. - Vol. 62, № 6. - P. 373-380.

84. Evidence for protein and mRNA expression in fibroblasts from patients with thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) after adipocytic differentiation [Text] / P. Agretti [et al.] // Eur J Endocrinol. -2005. - Vol.152.- P. 777-784.

85. Extraocular muscle antibodies and the occurrence of ophthalmopathy in Graves' disease [Text] / A. De Bellis [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 60, № 6. - P. 694-698.

86. Eye and eyelid abnormalities are common in patients with Hashimoto's thyroiditis [Text] / H. Tjiang [et al.] // Thyroid. - 2010. - Vol. 20. - P.287-290.

87. Eye muscle antibodies and subtype of thyroid-associated ophthalmopathy [Text] / M. Kaspar [et al.] // Thyroid. - 2002. - Vol. 12, № 3. - P. 187-191.

88. Eye muscle antibodies in patients with ocular myasthenia gravis: possible mechanism for eye muscle inflammation in acetylcholine-receptor antibody-negative patients [Text] / K. Gunji [et al.] // Clin Immunol Immunopathol. - 1998. - Vol.87. - P.276-281.

89. Faciani, J. Absence of seasonal variation in Graves' disease [Text] / J. Faciani, M. Kazim // Ophthalmol. Plast. Reconstr. Surg. - 2000.- Vol. 16, № 1. - P. 67-71.

90. Fung, S. Thyroid orbitopathy [Text] / S. Fung, R. Malhotra, D. Selva // Aust Fam. Physician. -2003. - Vol. 32, № 8. - P.615-620.

91. Gerding, M.M. Association of thyrotropin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy [Text] / M.M. Gerding, Van Der Meer, M. Broenik // Clin Endocrinol. -2000. - Vol.52, №3. - P.267-271.

92. Gopinath, B. Antibodies targeting the calcium binding skeletal muscle protein calsequestrin are specific markers of ophthalmopathy and sensitive indicators of ocular myopathy in patients with Graves' disease [Text] / B. Gopinath, R. Musselman, N. Beard // Clinical and Experimental Immunology. - 2006. - Vol. 145, №1. - P. 56-62.

93. Gopinath, B. Eye signs and serum eye muscle and collagen XIII antibodies in patients with transient and progressive thyroiditis [Text] / B. Gopinath // Thyroid. - 2007. - Vol. 17, №11.- P.1123-1129.

94. Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history / Y. Hiromatsu [et al.] // Intern Med. - 2014. - Vol.53, № 5.- P.353-360.

95. Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents: a retrospective study on clinical, epidemiological and laboratory properties of the disease [Text] / H. Demirbilek [et al.] // J. Pediatr. Endocr. Met. - 2007. - Vol. 20, № 11. - P. 1199-1205.

96. Hayashi, Y. Involvement of apoptotic protease cascade for tissue destruction in Sjögren's syndrome [Text] / Y. Hayashi, K. Yayagi, N. Haneji // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2000. - Vol. 48, № 5. - P. 399-403.

97. Hess, C. Die Refraktion u. Akkomodation des menschlichen Auges u. ihre Anomalien [Text] / C. Hess. - Berlin, 1910. - Band VIII, Abt. 2.

98. Iatts, R.P. Graves ophtalmopathy [Text] / R.P. Iatts // Med. Ckin. Norn Am. - 1995.- Vol.79.-P.195-209.

99. Immunopathogenesis of thyroid eye disease: emerging paradigms [Text] / V.M. Naik [et al.] // Surv Ophthalmol.- 2010. - Vol. 55. - P.215-226.

100. Iyer, S. Immunopathogenesis of Graves' ophthalmopathy: the role of TSH receptor [Text] / S. Iyer, R. Bahn // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 26,№3.- P. 281-289.

101. Kahaly, E.G. Endocrine ophtalmopathy: Molecular, Immunological and clinical aspects [Text] / E.G. Kahaly. - Basel, 1993.- 315 p.

102. Kay, M.M.B. Appearance of a therminal differentiation antigen on senescent and damaged cells and its implications for physiologic autoantibodies [Text] / M.M.B. Kay // Biomembranes. - 1983. -Vol. 111. - P. 119-156.

103. Kendall-Taylor, P. Clinical presentation of thyroid-associated orbitopathy [Text] / P. Kendall-Taylor, P. Perros // Thyroid.- 1998. - №8. - P. 427-428.

104. Kendler, D.L. The initial clinical characteristics of Graves' orbitopathy vary with age and sex [Text] / D.L. Kendler, J. Lippa, J. Rootman // Arch. Ophthalmol. - 1993.- Vol. 111, № 2.- P.197-201.

105. Khoo, T.K. Pathogenesis of Graves ophthalmopathy: the role of autoantibodies [Text] / T.K. Khoo, R.S. Bahn // Thyroid. - 2007.- Vol.17, №10.- P.1013-1018.

106. Kiljanski, J.I. The ocular muscle cell is a target of the immune system in endocrine ophthalmopathy [Text] / J.I. Kiljanski, V. Nebes, J.R. Wall // Int Arch Allergy Immunol.- 1995. -Vol.106, № 3. - P. 204-212.

107. Kotani, T. Anti-TPO autoantibodies [Text] / T. Kotani // Rinsho Byori.- 1998.- Vol. 46, № 4. -P. 324-330.

108. Krassas, G.E. Childhood Graves' ophthalmopathy: results of a European questionnaire study [Text] / G.E. Krassas, M. Segni, W.M. Wiersinga // Eur. J. Endocrinol.- 2005. -Vol. 153, № 4. - P.515-521.

109. Lahooti, H. Pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy: does autoimmunity against calsequestrin and collagen XIII play a role? [Text] / H. Lahooti, K.R. Parmar, J.R. Wall // Clin Ophthalmol.- 2010. - Vol. 14, №4. - P.417-425.

110. Lazarus, J.H. Epidemiology of Graves' orbitopathy (GO) and relationship with thyroid disease [Text] / J.H. Lazarus // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.- 2012.- Vol.26,№ 3.- P.273-279.

111. Leslie, D. Autoantibodies as predictors of disease [Text] / D. Leslie, P. Lipsky, A.L. Notkins //Clin. Invest.- 2001. - Vol. 108.- P. 1417-1422.

112. Liao, Shu Lang. The role of TSH receptor, PPAR-r, IGF-IR, IGF and cytokines in different

rd

stage of Graves' Ophthalmopathy [Text] / Shu Lang Liao // 83 Annual Meeting of the Endocrinology Society (June, 20-23): abstracts. - Denver, Colorado, 2001.- P.34-37.

113. Locally produced insulin-like growth factor-1 by orbital fibroblasts as implicative pathogenic factor rather than systemically circulated IGF-1 for patients with thyroid-associated ophthalmopathy [Text] / D. Song [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2012. - Vol. 250. - P.433-440.

114. Mizokami, T. Eye muscle antibodies in Graves' ophthalmopathy: pathogenic or secondary epiphenomenon? [Text] / T. Mizokami, M. Salvi, J.R. Wall // J Endocrinol Invest.- 2004. - Vol. 27, № 3. - P.221-229.

115. Natural antibody status in patients with Hashimoto's thyroiditis [Text] / B. Jasani [et al.] // J. Clin. Lab. Immunol. -1999. - Vol. 51, № 1. - P. 9-12.

116. Noth, D. Graves' ophthalmopathy: natural history and treatment outcomes [Text] / D. Noth, G. Gebauer, B. Muller // Swiss Med. Wkly. - 2001.- Vol.131.- P. 603-609.

117. Notkins, A.L. New predictors of disease [Text] / A.L. Notkins // Scientific American. - 2007. -Vol. 296, № 3. - P 72-80.

118. Noy, J.Y. Thyroid-stimulating antibody is related to Graves' Ophthalmopathy? But thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin is related to hyperoidism in patients with Graves' diseases [Text] / J.Y. Noy, N. Hamada, Y. Inoue // Thyroid. - 2000. - Vol. 10, №9.- P.809-813.

119. Ophthalmopathy in childhood Graves'disease [Тех^ / W. Chan [et al.] // Brit J. Ophthalmol. -2002. - Vol. 86. - P.740-742.

120. Orbital tissue-derived T lymphocytes from with Graves ophthalmopathy recognize autologous orbital antigens [Тех] / E. Otto [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. - Vol.81.- P.3045-3050.

121. Pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy: an autoimmune disorder of the eye muscle associated with Graves' hyperthyroidism and Hashimoto's thyroiditis [Тех^ / J.R. Wall [et al.] // Clin Immunol Immunopathol.- 1993. - Vol. 68, № 1. - P. 1-8.

122. Peripheral blood lymphocyte transformation to G2s in patients with autoimmune thyroid disease with and without ophthalmopathy [Тех^ / C.H. Chang [et al.] // Autoimmunity. - 2002. - Vol. 35, № 5. - P. 313-317.

123. Peripheral blood T lymphocyte sensitisation against calsequestrin and flavoprotein in patients with Graves' ophthalmopathy [Тех^ / B. Nguyen [et al.] // Autoimmunity.- 2008. - Vol. 41, № 5. -P.372-376.

124. Perros, P. Natural history of thyroid eye disease [Тех^ / P. Perros, P. Kendall-Taylor // Thyroid. -1998.- Vol. 8, № 5. - P. 423-425.

125. Prevalence and natural history of Graves' orbitopathy in a large series of patients with newly diagnosed Graves' hyperthyroidism seen at a single center [Тех^ / M.L. Tanda [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol.98. - P.1443-1449.

126. Prevalence and natural history of Graves' orbitopathy in the XXI century [Тех^ / E. Piantanida [et al.] // J Endocrinol Invest. - 2013.- Vol.36. - P. 444-449.

127. Prevention and induction of autoimmune exocrinopathy is dependent on pathogenic autoantigen cleavage in murine Sjogren's syndrome [Тех^ / K. Saegusa // J Immunol.- 2002. -Vol.169, №2. - P.1050-1057.

128. Prummel, M.F. Amelioration of eye changes of Graves' ophthalmopathy by achieving euthyroidism [Тех^ / M.F. Prummel, W.M. Wiersinga, M.P. Mourits // Acta Endocrinol (Copenh). -1989.- Vol.121. - P. 185-189.

129. Prummel, M.F. Effect of abnormal thyroid function on the severity of Graves' ophthalmopathy [Тех^ / M.F. Prummel, W.M. Wiersinga, M.P. Mourits // Arch. Intem. Med.- 1990. - Vol. 150, № 5. -P.1098-1101.

130. Quantification of cells expressing the thyrotropin receptor in extraocular muscles in thyroid associated ophthalmopathy. Correlation with the serum levels of autoantibodies and with the evolution of the disease [Тех^ / A. Boschi [et al.] // Br J Ophthalm. - 2005. - Vol. 89. - P.724-729.

131. Reevaluation of the prevalences of serum autoantibodies reactive with 64-kDa eye muscle proteine in patients with thyroid-associated ophthalmopathy [Тех^ / S. Kubota [et al.] // Thyroid.-1998. - Vol. 8.- P.175-179.

132. Relationship between longitudinal behaviour of some markers of eye autoimmunity and changes in ocular findings in patients with Graves' ophthalmopathy receiving corticosteroid therapy [Text] / A. De Bellis [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2003. - Vol. 59, № 3. - P. 388-395.

133. Role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway in the pathogenesis of Graves' orbitopathy [Text] / T.J. Smith [et al.] // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 26. - P. 291-302.

134. Rose, N.R. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited) [Text] / NR. Rose, C. Bona // Immunol Today.- 1993. - Vol.14. - P.426-429.

135. Ruiz-Argiielles, A. Penetration of autoantibodies into living cells [Text] / A. Ruiz-Argiielles, D. Alarcon-Segovia // Isr Med Assoc. - 2001. - Vol. 3, № 2. - P.121-126.

136. Saravanan, P. Thyroid autoantibodies [Text] / P. Saravanan // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.- 2001.- Vol.30, №2.- P. 315-337.

137. Serum antibodies against megalin (GP330) in patients with autoimmune thyroiditis [Text] / M. Marino [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999.- Vol. 84. - P. 2468- 2474.

138. Serum antibodies against the flavoprotein subunit of succinate dehydrogenase are sensitive markers of eye muscle autoimmunity in patients with Graves' hyperthyroidism [Text] / K. Gunji [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. - Vol. 84, № 4. - P. 1255-1262.

139. Significance of serum antibodies reactive with flavoprotein subunit of succinate dehydrogenase in thyroid associated orbitopathy [Text] / B.M. Hosal [et al.] // Br J Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83, № 5. - P. 605-608.

140. Smith, T.J. Is IGF-I receptor a target for autoantibody generation in Graves' disease? [Text] / T.J. Smith // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 515-518.

141. Smith, T.J. TSH-receptor-expressing fibrocytes and thyroid-associated ophthalmopathy [Text] / T.J. Smith // Nat Rev Endocrinol.- 2015.- Vol. 11.- P. 171-181.

142. Soroudi, A.E. Prevalence of asymmetric exophthalmos in Graves' orbitopathy [Text] / A.E. Soroudi, R.A. Goldberg, J.D. McCann // Ophthal Plast Reconstr Surg. - 2004. - Vol.20. - P.224-225.

143. Spitzweg, C. Update on the thyroid sodium iodide symporter: a novel thyroid antigen emerging on the horizon [Text] / C. Spitzweg, A.E. Heufelder // Eur. J. Endocrinol. - 1997 - Vol. 137. - P. 22-23.

144. Spontaneous improvement of untreated mild Graves' ophthalmopathy: Rundle's curve revisited [Text] / F. Menconi [et al.] // Thyroid.- 2014.- Vol.24,№ 1.- P.60-66.

145. Study of serum antibodies against three eye muscle antigens and the connective tissue antigen collagen XIII in patients with Graves' disease with and without ophthalmopathy: correlation with clinical features [Text] / B. Gopinath [et al.] // Thyroid. - 2006. - Vol. 16, № 10. - P. 967-974.

146. Subclinical optic neuropathy in Graves' orbitopathy [Text] / G. Acaroglu [et al.] // Jpn J Ophthalmol. - 2003. - Vol.47. - P.459-462.

147. Szkudlinski, M.W. Thyroid-stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone receptor structure function relationships [Text] / M.W. Szkudlinski, V. Fremont, C. Ronin // Physiolog. Rew. -2002.- Vol.82, №2.- P.473-502.

148. Takami, H.E. Hashimoto's Thyroiditis [Text] / H.E. Takami, R. Miyabe, K. Kameyama // Wld J. Surg. - 2008.- Vol. 32, № 5.- P. 688-692.

149. Teshome, T. Thyroid ophthalmopathy of Graves' disease [Text] / T. Teshome, P. Seyoum // Ethiop. Med. J. - 2001.- Vol. 39, № 1. - P. 1-8.

150. The relation of Graves' ophthalmopathy to circulating thyroid hormone status [Text] / J.M. Kim [et al.] // Brit. J. Ophthalmol.- 2004. - Vol. 88. - P. 72-74.

151. Theory of proteolytic antibody occurrence [Text] / S. Paul [et al.] // Immunol. Lett.- 2006. -Vol.103, № 1.- P. 8-16.

152. Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant and thyroid dominant Graves' disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease [Text] / S.Y. Goh [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 60. - P. 600-607.

153. Thyroid-associated ophtalmopathy in black South Africans with Graves disease [Text] / B.I. Ioffe [et al.] // Endocrine.- 2000.- Vol.13, №3.-P. 325-328.

154. TSH receptor gene expression in retroocular fibroblasts [Text] / M. Mengistu [et al.] // J Endocrinol Invest. - 1994. - Vol. 17. - P.437-441.

155. TSH receptor transcripts and TSH receptor-like immunoreactivity in orbital and pretibial fibroblasts of patients with Graves' ophthalmopathy and pretibial myxedema [Text] / W. Stadlmayer [et al.] // Thyroid. - 1997. - Vol. 7. - P.3-12.

156. TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs inactive Graves ophthalmopathy patients [Text] / I.M.M.J. Wakelkamp [et al.] // Clin endocrinol. - 2003.- Vol.58.-P.280-287.

157. Type XIII collagen is identified as a plasma membrane protein [Text] / P. Hagg [et al.] // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - P.15590-15597.

158. Vanderpump, Mark P.J. The epidemiology of thyroid disease [Text] / Mark P.J. Vanderpump // Br Med Bull. - 2011. - Vol. 99, №1. - P. 39-51.

159. Wall, J.R. Graves' disease is a multi-system autoimmune disorder in which extraocular muscle damage and connective tissue inflammation are variable features [Text] / J.R. Wall // Thyroid.- 2002. -Vol. 12, № 1. - P.35-36.

160. Wallaschofski, H. TSH-receptor autoantibodies - differentiation of hyperthyroidism between Graves' disease and toxic multinodular goitre [Text] / H. Wallaschofski, T. Kuwert, T. Lohmann // Exp Clin Endocrinol Diabetes.- 2004. - Vol. 112, № 4. - P.171-174.

161. Wang, Y. Current concepts in the molecular pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy [Text] / Y. Wang, T.J. Smith // Invest Ophthal Vis Sci.- 2014.- Vol. 55.- P. 17351748.

162. Weetman, A.P. Autoimmune thyroid disease: propagation and progression [Text] / A.P. Weetman // Eur J Endocrinol. - 2003. - Vol. 148. - P.1-9.

163. Weetman, A.P. Graves' disease 1835-2002 [Text] / A.P. Weetman // Horm Res. - 2003. -Vol.59. - P.114-118.

164. Wen, W. Autoantibodies Highly Increased in Patients with Thyroid Dysfunction [Text] / W. Wen, F. Liu // Cell. Molec. Immunol.- 2007.- Vol. 4, №3.- P. 233-236.

165. Wiersinga, W.M. Autoimmunity in Graves' ophthalmopathy: the result of an unfortunate marriage between TSH receptors and IGF-1 receptors? [Text] / W.M. Wiersinga // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 2386-2394.

166. Wiersinga, W.M. Clinical presentation of Graves' ophthalmopathy [Text] / W.M. Wiersinga, T. Smit, R. van der Gaag // Ophthalmic Res. - 1989. -Vol. 21, №2.- P. 73-82.

167. Wiersinga, W.M. Differential involvement of orbital fat and extraocular muscles in graves' ophthalmopathy [Text] / W.M. Wiersinga, N.I. Regensburg, MP. Mourits // Eur Thyroid J.- 2013.-Vol.2,№ 1.- P.14-21.

168. Wiersinga, W.M. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy [Text] / W.M. Wiersinga, L. Bartalena // Thyroid. - 2002. - Vol.12, № 10. - P. 855-860.

169. Wu, Y.J. Prevalence and significance of antibodies reactive with eye muscle membrane antigens in sera from patients with Graves' ophthalmopathy and other thyroid and nonthyroid diseases [Text] / Y.J. Wu, E.M. Clarke, P. Shepherd // Thyroid. - 1998. - Vol. 8.- P.167-174.

170. Yamada, M. Thyroid-associated ophthalmopathy: clinical features, pathogenesis and management [Text] / M. Yamada, A.W. Li, J R. Wall // Crit Rev Clin Lab Sci.- 2000. - Vol. 37, № 6. -P. 523-549.

171. Yano, K. Sarcoplasmic reticulum calsequestrins: structural and functional properties [Text] / K. Yano, A. Zarain-Herzberg // Mol Cell Biochem.- 1994. - Vol.135. - P.61-70.