Клетки и кровеносные сосуды дермы человека в онтогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Петров, Вадим Витальевич

• Петров, Вадим Витальевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Петров, Вадим Витальевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о строении и функциях кожи

1.2. Общие сведения о возрастных изменениях организма человека

1.3. Особенности старения кожи

1.4. Морфологические изменения дермы в процессе старения

1.5. Иммуногистохимические маркеры клеток и кровеносных сосудов дермы человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемого материала

2.2. Забор и первичная обработка материала

2.3. Методы исследования

2.3.1.Выявление клеток, положительно окрашивающихся на РСЫА в

дерме

2.3.2. Выявление С045 - положительных клеток в дерме

2.3.3. Выявление тучных клеток в дерме

2.3.4. Выявление эозинофилов в дерме

2.3.5. Выявление кровеносных сосудов, положительно окрашивающихся на фактор Виллебранда в дерме

2.3.6. Выявление кровеносных сосудов, положительно окрашивающихся на антиген С031 в дерме

2.3.7. Выявление фибробластов дермы

2.4. Обработка результатов исследования

2.4.1. Количественная оценка результатов

2.4.2. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Фибробласты дермы в различные возрастные периоды

3.2. PCNA-положительные клетки в дерме в различные возрастные периоды

3.3. Тучные клетки в дерме в различные возрастные периоды

3.4. С045-положительные клетки в дерме в различные возрастные периоды

3.5. Кровеносные сосуды с положительной окраской на CD31 в различные возрастные периоды

3.6. Кровеносные сосуды дермы с положительной окраской на фактор Виллебранда в различные возрастные периоды

3.7. Клетки, положительно окрашивающиеся на главный основной белок эозинофилов, в дерме человека в различные возрастные периоды

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клетки и кровеносные сосуды дермы человека в онтогенезе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследований

Проблема возрастных изменений в различных органах и тканях является одной из самых актуальных и приоритетных для современной медицины и биологии. Эта актуальность обусловлена в первую очередь существенным увеличением рисков развития различных видов патологии. С одной стороны, это может быть связано с уменьшением эффективности функционирования иммунной системы с возрастом, а с другой - угасанием в большинстве клеточных типов процессов пролиферации и синтетической активности [91].

В рамках этой проблемы несомненный интерес, в частности для косметологии, представляют вопросы возрастных изменений кожи. Причем, несмотря на кажущуюся хорошую изученность, возможности современной медицины свидетельствуют о том, что до настоящего времени мы не можем полноценно предотвратить появление признаков старения кожи [15]. Для преодоления проблемы старения кожи необходимо знать закономерности, лежащие в основе этих изменений, в то время как таких сведений до настоящего времени явно недостаточно [177].

На протяжении жизни кожа человека претерпевает комплекс морфофункциональных изменений. Главное место среди них занимают изменения в состоянии межклеточного вещества дермы, где происходит ферментативное разрушение и замедление синтеза новых коллагеновых и эластических волокон, уменьшение содержания гиалуроновой кислоты и протеогликанов. Вместе с тем в дерме происходит изменение архитектоники волокон и накопление фрагментированных коллагеновых и эластических волокон [49, 108, 143]. Различные волокна и аморфный компонент соединительной ткани, как и ферменты, участвующие в их

разрушении, являются продуктами жизнедеятельности клеток, локализованных в дерме. Поэтому вполне очевидно, что изменения в составе межклеточного вещества напрямую связаны с изменениями в клеточном составе дермы. Однако возрастные изменения клеточной популяции дермы практически не охарактеризованы. Более того, данные по этому вопросу порой имеют противоречивый характер [35]. Так, к настоящему времени остаются неизвестны фенотипические особенности, функциональная и пролиферативная активность дермальных фибробластов в возрастном аспекте [103]. Кроме фибробластов в дерме присутствуют клетки костномозговой природы, такие как лейкоциты, тучные клетки, натуральные киллеры, гематопоэтические стволовые клетки и другие [135, 157, 188]. Изменения в содержании и функциональной активности всех этих клеток изучены в основном на моделях индуцированного старения кожи, в то время как физиологические возрастные изменения остаются мало исследованными [28, 68, 158]. Так, имеются противоречивые сведения о возрастных изменениях содержания тучных клеток в дерме человека с фетального периода до глубокой старости [70, 81, 137]. А сведения о возрастных изменениях популяции эозинофилов в дерме человека в литературе вообще отсутствуют.

Одним из факторов, обеспечивающих нормальное функционирование любого органа, в том числе и кожи, является кровоснабжение. Однако ситуация с состоянием сосудистого обеспечения кожи в возрастном аспекте не совсем ясна. Большая часть данных о возрастном снижении кровоснабжения кожи получена без использования иммуногистохимических методов. Кроме того, все работы в этой области охватывают какой-либо один период жизни [56]. А количественного исследования сосудистого обеспечения дермы человека от эмбрионального периода до глубокой старости не было проведено. Поэтому изучение возрастных особенностей кровеносной системы кожи способствует установлению неисследованных механизмов, лежащих в основе возрастных изменений [107]. Недостаточная изученность различных аспектов функционирования кожи во многом связана с недостаточной

информативностью классических морфологических подходов, которые не всегда позволяют адекватно выявлять различные типы клеток. Однако с появлением методов иммуногистохимии появилась возможность корректно идентифицировать любые клетки и обозначить их функциональное состояние. Вышеизложенное убедительно показывает целесообразность и научную значимость исследования морфологической структуры кожи человека при старении.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось иммуногистохимическое изучение клеточного состава дермы человека и структурных характеристик ее кровеносных сосудов в онтогенезе.

В соответствии с целью были определены следующие задачи:

1. Исследовать количество фибробластов в дерме человека в онтогенезе и их пролиферативную активность на основании экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (РСЫА).

2. Иммуногистохимически исследовать возрастные изменения количества клеток, содержащих общелейкоцитарный антиген С045, в дерме человека.

3. Иммуногистохимически на основании экспрессии триптазы исследовать состояние популяции тучных клеток в дерме кожи человека в онтогенезе.

4. Иммуногистохимически на основании наличия главного основного белка (МВР) изучить возрастные изменения содержания эозинофилов в дерме человека.

5. Иммуногистохимически на основании иммунореактивности к фактору Виллебранда и белку межклеточных контактов эндотелиальных клеток С031 исследовать количество кровеносных сосудов в дерме кожи человека в онтогенезе.

Научная новизна

Впервые выявлены изменения клеточного состава дермы человека с 22 недель внутриутробного развития до 85 лет, которые заключаются в том, что происходит нелинейное уменьшение содержания фибробластов дермы на протяжении жизни. Выявлены критические возрастные периоды, в которых отмечается резкое падение численности фибробластов дермы. К ним относят 30-40 недель неонатального периода, а также период между 11 и 20 годами жизни.

Новыми являются данные об изменении морфологии фибробластов в онтогенезе. Безусловной новизной обладают сведения о возрастных изменениях в дерме, которые потенциально могут влиять на снижение числа фибробластов, включающие уменьшение количества пролиферирующих фибробластов дермы человека в онтогенезе, начиная с внутриутробного периода.

Приоритетными следует признать сведения о том, что количество СБ45 положительных клеток в коже человека увеличивается с возрастом. Причем увеличение их количества взаимосвязано с уменьшением общей численности фибробластов и их пролиферативной активностью.

Впервые получены данные о неуклонном и постепенном увеличении количества тучных клеток и изменении их морфологии в дерме человека в онтогенезе. Также впервые обнаружено практически полное отсутствие эозинофилов в коже здорового человека.

Впервые доказано, что возрастное уменьшение количества фибробластов дермы зависит от степени ее кровоснабжения. Впервые, с применением иммуногичтохимических методов получены новые знания об уменьшении численности кровеносных сосудов в дерме при старении.

Научно-практическая значимость

Результаты данной работы существенно расширяют наши знания о комплексных изменениях в дерме человека в онтогенезе. Впервые раскрыты

новые механизмы, приводящие к возрастным изменениям в коже человека. Полученные данные могут быть полезны для разработки клинических подходов в профилактике и терапии возрастных изменений кожи.

Практическая значимость настоящей работы заключается в использовании полученных данных при проведении научных исследований в гистологии, патологической анатомии и геронтологии. Они дополняют существующие данные в области возрастной гистологии и могут быть использованы при чтении лекций и проведении практических занятий на медицинских и биологических факультетах вузов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Снижение численности фибробластов в дерме человека в онтогенезе обусловлено снижением их пролиферативной активности, увеличением численности С045-положительных и тучных клеток, а также уменьшением количества кровеносных сосудов.

Связь работы с базовыми научными программами

Работа была поддержана следующими грантами:

2008-2011 г г. - грант РФФИ 08-04-97003 «Молекулярные механизмы старения кожи человека».

2011-2013 г г. - дополнительный заказ-наряд Министерства образования и науки РФ 4.1166.2011 «Исследование особенностей кожи человека в процессе старения».

2012-2013 г г. - государственный контракт ФЦП Федерального агентства по науке и инновациям 2012-1.3.2-12-000-1002-1416 «Изучение морфологических характеристик дермы кожи человека в зависимости от степени активности факторов ангиогенеза в различные возрастные периоды».

2012-2013 г г. - грант РФФИ 12-04-31065 «Молекулярная регуляция ангиогенеза в коже человека в онтогенезе».

2012 г. - грант РФФИ 12-04-00005 «Ангиогенез в коже человека в процессе старения».

2013 г. - грант РФФИ 13-04-97112 «Морфологические характеристики дермы кожи человека в зависимости от степени активности факторов ангиогенеза и иммунного ответа в различные возрастные периоды».

Апробация работы

Результаты работы, отражающие основные положения диссертации, представлялись на ежегодных итоговых конференциях медицинского факультета Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова (2010-2014), международной научной конференции «Актуальные проблемы психологии и медицины в условиях модернизации образования и здравоохранения» (Чебоксары, 2012), VIII международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: инновации в современном мире» (Москва, 2013), The 8th European Congress of Biogerontology joint with the 2nd International RESOLVE Meeting «Healthy Ageing and Regenerative Medicine» (Israel, 2013), научной конференции «Фундаментальные проблемы геронтологии и . гериатрии», посвященной 20-летию со дня основания Геронтологического общества при Российской академии наук (Санкт-Петербург, 2014).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 в зарубежных и 4 в отечественных ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для защиты кандидатских и докторских диссертаций, 6 тезисов докладов международных и всероссийских конференций и конгрессов.

Место проведения работы

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» (2010-2015 г г.).

Работа одобрена этическим комитетом университета. Выписка из протокола заседания этического комитета №3/4 от 31 января 2014 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения и выводов. Объем диссертации - 137 страниц машинописного текста. Работа содержит 60 рисунков. Список цитированной литературы содержит 8 отечественных и 186 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о строении и функциях кожи

Кожа находится на границе внешней и внутренней среды, что определяет ее основные функции, включающие защитную (от агрессивных факторов внешней среды, таких как ультрафиолетовое облучение, механическое воздействие, действие токсических веществ, бактерий, вирусов и др.), иммунную, эндокринную, экскреторную, рецепторную, а также участие в терморегуляции, депонировании крови и водно-солевом обмене [2, 29]. Кожа состоит из эпидермиса и дермы, разделённых экстрацеллюлярным матриксом, и самого глубокого слоя - гиподермы [26, 30].

1.1.1 Эпидермис

Эпидермис представлен многослойным плоским ороговевающим эпителием, развивающимся из эктодермы, включающим эпителиальные (кератиноциты) и неэпителиальные (меланоциты, клетки Лангерганса, Т-лимфоциты, клетки Меркеля) клетки с хорошо развитыми межклеточными соединениями [79].

Преобладающими по количеству клетками эпидермиса являются кератиноциты [60]. По степени дифференцировки они образуют базальный, шиповатый, зернистый, блестящий и роговой слои. Особенностью данного типа клеток является их постепенная, в зависимости от дальности расположения от базального слоя, деградация до полной денуклеации в роговом слое эпидермиса [60, 145].

Меланоциты являются вторыми по численности клетками эпидермиса, образуются в эмбриогенезе из нервного гребня и нервной трубки [60]. Данный вид клеток расположен в базальном слое, где они контактируют с кератиноцитами при помощи своих отростков. В цитоплазме имеется множество меланосом, содержащих пигмент меланин, который придает

клеткам характерную окраску [32]. Меланин защищает кожу от ультрафиолетового облучения за счет инактивации продуктов взаимодействия излучения с активными фор*мами кислорода, металлами, а также молекулами и клетками тканей [104, 130].

Клетки Лангерганса являются клетками костномозгового происхождения, где они развиваются из клеток миелоидного ряда. Они принадлежат к семейству дендритных антигенпредставляющих клеток и относятся к внутриэпидермальным клеткам [105]. Основная их функция заключается в реализации иммунного ответа [115].

В эпидермисе присутствуют Т-лимфоциты двух типов. Первые мигрируют из кровеносных сосудов. Они называются эпидермотропными. Вторые - резистентные дендритные эпидермальные Т-лимфоциты [71].

Клетки Меркеля располагаются среди кератиноцитов в базальном и шиповатом слоях, а также в области наружного эпителиального влагалища волосяного фолликула, где они образуют конгломераты. Они представлены клетками округлой или удлиненной формы с шиповатыми отростками и вытянутым ядром и выполняют механорецепторную функцию [132].

Граница между эпидермисом и дермой представлена базалыюй мембраной, которая связывает эпидермис и эпителиальные придаточные структуры с подлежащей соединительной тканью. Базальная мембрана образована из полудесмосом базальных кератиноцитов, светлой пластины, плотной пластины и фиброретикулярной пластины. В состав полудесмосом входят белки, формирующие антиген буллезного пемфигоида I типа, а также плектин, формирующий заякоривающие филаменты, представленные интегринами и антигеном буллезного пемфигоида II типа. Светлая пластина в месте соприкосновения с полудесмосомами пронизана заякоривающими филаментами. Плотная пластина построена из коллагеновых волокон и ламинина, погруженных в аморфное вещество из протеогликанов. Фиброретикулярная пластина состоит из якорных фибрилл, соединенных с плотной пластиной и одиночными коллагеновыми волокнами.

1.1.2 Дерма

Дерма, как часть кожи, представлена волокнистой соединительной тканью, имеет мезенхимальное происхождение, содержит клетки (фибробласты, тучные клетка, клетки костномозгового происхождения, макрофаги, лейкоциты, пигментные клетки) и внеклеточный матрикс (коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна), который представлен основным веществом и погруженными в него волокнами [40, 98]. Ее разделяют на сосочковый слой, состоящий из рыхлой волокнистой соединительной ткани, который в основном содержит клетки и небольшое количество внеклеточного матрикса, и сетчатый слой, образованный плотной волокнистой тканью, содержащей небольшое количество клеток и большое количество коллагеновых волокон, выполняющих опорную функцию.

Границей между этими двумя слоями считается субпапиллярное сплетение кровеносных сосудов, расположенное в горизонтальной плоскости [1]. Однако некоторые авторы считают, что условная граница между ними проходит на уровне расположения концевых отделов сальных желез [6]. Также в дерме расположены волосяные фолликулы, потовые и сальные железы, кровеносные и лимфатические сосуды и нервные окончания [40].

Клетки дермы по признаку постоянства делятся на два вида. Резидентные клетки пребывают в дерме постоянно. К ним относят фибробласты и эндотелиоциты кровеносных и лимфатических сосудов. Блуждающие клетки мигрируют в дерму из крови. К ним относят тучные клетки, макрофаги и лейкоциты [146].

Фибробласты составляют основную массу клеток дермы и имеют мезенхимальное происхождение. Большая часть фибробластов резидентные, но другая их часть образуется в результате миграции гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в дерму [135]. Считается, что основная функция фибробластов - это продукция компонентов внеклеточного матрикса, включающих коллаген, эластин, фибронектин, гликозаминогликаны, протеогликаны и другие. К другим функциям фибробластов относят

поддержание гомеостаза в дерме за счет выработки цитокинов, факторов роста и ферментов, в том числе ферментов, разрушающих коллаген [35]. Морфологически фибробласты представлены клетками округлой или вытянутой формы. По степени зрелости они делятся на юные, дифференцированные и фиброциты. Незрелые клетки, начиная с юных форм, последовательно дифференцируются, достигая зрелых форм. При этом фазы покоя и пролиферации фибробластов зависят от многих медиаторов и цитокинов, таких как 1Ь-1а, 1Ь -1р и 1Ь -8 [186].

Юные (малодифференцированные) фибробласты с небольшим количеством отростков имеют крупное ядро и равномерно распределенную по всему объему цитоплазму. В связи с небольшим размером, а также сохранением способности к пролиферации, юные фибробласты имеют способность к направленной миграции в очаг повреждения, где участвуют в репаративных процессах [122]. При этом основными факторами, привлекающими юные фибробласты, являются продукты распада коллагена [186].

Дифференцированные фибробласты по сравнению с юными имеют крупные размеры, содержат крупное овальной формы ядро и большее количество цитоплазмы. Их также характеризует наличие большого количества отростков, способность изменять свою форму и хорошая подвижность. Обратимо прикрепляясь к компонентам внеклеточного матрикса, они участвуют в продукции, перестройке и частичном разрушении межклеточного вещества. За счет сбалансированности этих процессов в дерме поддерживается химический гомеостаз и упорядоченная пространственная ориентация коллагена.

Фиброцит - это зрелая форма фибробласта, в основном функционально неактивная. Фиброцит имеет веретенообразную форму, вытянутое, расположенное вдоль клетки ядро. Роль данных клеток связана с поддержанием тканевой структуры дермы и регуляцией метаболизма за счет медленного, хотя и непрерывного, обновления внеклеточного матрикса [112].

Тучные клетки дермы происходят из полипотентной гемопоэтической клетки, но окончательную дифференцировку проходят в дерме [94]. Эта дифференцировка происходит из полипотентной стволовой клетки, экспрессирующей антигены СЭ34 и С-М, которая под действием интерлейкина-3 и фактора стволовых клеток (БОБ) трансформируется в предшественника тучной клетки, попадающего в системный кровоток. Из крови под действием хемоатрактантов, таких как ламинин, фактор стволовых клеток, 1Ь-3, синтезируемых фибробластами, кератиноцитами и эндотелиальными клетками, эти клетки попадают в дерму. А уже в дерме под действием БСБ, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Е-10 и других цитокинов происходит их окончательная дифференцировка. В дальнейшем они утрачивают антиген СБ34 и начинают синтезировать БсеМ, который является рецептором для иммуноглобулина Е [97]. По ходу созревания тучных клеток происходит накопление гранулами нейтральных протеаз, таких как триптаза и химаза, являющихся наиболее надежными маркерами этих клеток. Общепринято, что тучные клетки имеют и пролиферативный потенциал, хотя и ограниченный [100].

В дерме наибольшая концентрация тучных клеток отмечается в сосочковом слое, а также вокруг кровеносных сосудов. Такое расположение характерно для всех соединительнотканных тучных клеток. Их развитие не зависит от факторов, которые продуцируют Т-лимфоциты, и они характеризуются большим содержанием гистамина [125]. Кроме того, они располагаются вокруг придатков кожи и нервных окончаний дермы, с которыми они формируют тесные контакты.

Тучные клетки имеют округлую или овальную форму и относительно большие размеры по сравнению с другими клетками дермы. Ядро округлой формы, большого размера, мембрана имеет множество выпячиваний и содержит большое количество гранул с разнообразными биологически активными веществами, медиаторами и ферментами, в том числе гистамином, протеазами (триптаза, химаза), кислыми гидролазами, хемоаттрактантами (фактор хемотаксиса эозинофилов, фактор хемотаксиса нейтрофилов),

гепарином [65]. Гепарин - это сульфатированный гликозаминогликан, синтезируемый и запасаемый исключительно тучными клетками [87]. Гранулы тучных клеток окружены мембраной, имеющей такое же строение и такую же кристаллическую структуру, как и цитоплазматическая мембрана клеток, которая утрачивается в процессе их активации [65]. Основными функциями тучных клеток считаются защитная, регуляторная, гомеостатическая и эффекторная за счет участия в развитии реакции гиперчувствителыюсти немедленного типа.

Макрофаги дермы относятся к системе фагоцитирующих мононуклеаров, являются клетками костномозгового происхождения, мигрирующими в дерму из кровеносных сосудов. По степени активности они делятся на высокофункциональные и малоактивные типы. Высокофункциональные макрофаги имеют округлую форму, а малоактивные -звездчатую или веретенообразную. Последние располагаются в большом количестве в сосочковом и верхнем отделе сетчатого слоя дермы, вокруг сосудов субпапиллярного сосудистого сплетения, и своими отростками прикрепляются к внеклеточному матриксу [149].

Макрофаги имеют небольшие размеры. Ядро неправильной формы, с выпячиваниями, цитоплазма неоднородная за счет большого количества органелл и актиновых филаментов с микротрубочками, обеспечивающими их миграцию и фагоцитоз. Высокофунциональные клетки отличаются наличием большого количества лизосом, фагосом и фаголизосом, которые являются структурами внутриклеточного переваривания, содержат лизоцим, протеиназу, миелопероксидазу, супероксиддисмутазу, лактоферрин, макрофагальный воспалительный белок-1а, являющийся пирогеном. Основная функция макрофагов - это фагоцитирование чужеродных антигенов, а также процессинг и презентация антигенов, взаимодействие с лимфоцитами [193].

Кроме перечисленных клеток в дерме имеются немногочисленные Т- и В-лимфоциты, эозинофилы, количество которых увеличивается при воспалении [9, 50, 139, 189].

Среди клеток, мигрирующих в дерму из костного мозга, могут быть и стволовые клетки, дифференцировка которых в дерме может происходить по разному. Во-первых, гематопоэтические стволовые клетки могут дифференцироваться в фибробласты, которые в последующем будут принимать участие в репаративных процессах в очаге воспаления [135]. Во-вторых, гематопоэтические стволовые клетки могут трансформироваться в любой вид лейкоцитов, тучные клетки [194]. И, в добавление к этому, гематопоэтические стволовые клетки обладают потенциями дифференцироваться в клетки сосудов [194].

Внеклеточный матрикс дермы представлен тремя компонентами, включающими основное вещество дермы, адгезивные белки и волокнистые структуры (колпагеновые, эластические и ретикулярные волокна). Он образует прочные структуры, обеспечивает механические контакты между клетками и формирует пути миграции, вдоль которых перемещаются клетки [52, 84, 93].

Основное вещество представляет собой гелеобразную аморфную субстанцию, на молекулярном уровне характеризующуюся сложной организацией и состоящей из гликозаминогликанов, гидратированных комплексов протеогликанов, структурных гликопротеинов, растворимого коллагена, ферментов и продуктов распада коллагена [49, 52, 124].

Основными гликозаминогликанами, находящимися в дерме, являются хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепарансульфат и гиалуроновая кислота, которые обладают высокой гигроскопичностью. Последние способны связать воду в объеме, превышающем их собственный в 1000 раз, образуя сетчатую структуру, в результате чего формируется гель. Это свойство обеспечивает коже гладкость и упругость. Гликозаминогликаны образуют прочные комплексы с высокомолекулярными белками, в результате чего образуются протеогликаны [124].

Протеогликаны формируют белковую волокнистоподобную матрицу дермы, которая обеспечивает взаимодействие клеток с волокнистыми структурами внеклеточного матрикса, связывание факторов роста и цитокинов.

Также они влияют на пролиферацию, репарацию, дифференцировку и морфогенез кожи [62].

Гликопротеины - это многофункциональные адгезивные белки, способные связывать различные составные компоненты межклеточного матрикса. В зависимости от структуры различают волокнистые, формирующие фибриллярные структуры, гликопротеиды (фибронектин, фибриллин), и неволокнистые (ламинин). Фибронектин обеспечивает фиксацию клеток в межклеточном матриксе, а также за счет взаимодействия с мембранными рецепторами (интегринами) клеток и коллагеном дермы обеспечивает непрерывность между цитоскелетом и внеклеточным матриксом дермы [93].

Коллагеновые волокна - это основной компонент дермы, образованный фибриллярным белком коллагеном. Они обеспечивают прочность и эластичность кожи, а также участвуют в определении и поддержании архитектоники дермы [49, 134]. Синтез коллагена дермы осуществляется фибробластами и включает два этапа: внутриклеточный и внеклеточный. Внутриклеточный этап происходит в эндоплазматической сети клетки, где формируется растворимый проколлаген, который модифицируется и секретируется комплексом Гольджи. На внеклеточном этапе в результате многоступенчатой сборки с участием белков основного вещества дермы образуются нерастворимые и прочные коллагеновые волокна [88]. Коллагеновые цепи отличаются по аминокислотному составу и в настоящее время идентифицировано более двадцати его типов. Общее содержание коллагена в дерме составляет до 70% сухой массы. Причем содержание коллагена I типа составляет 80%, а коллагена III типа - 15% от совокупного объема коллагена. Коллаген I типа образует прочные фибриллы и обеспечивает механическую прочность дермы. Причем большая его часть содержится в сетчатом слое в отличие от коллагена III типа, преимущественно расположенного в сосочковом слое. Коллаген IV типа содержится в базальной мембране эпидермиса, а коллаген VII типа расположен сразу под эпидермисом,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петров, Вадим Витальевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахтямов С.Н. Практическая дерматокосметология / С.Н. Ахтямов, Ю.С. Бутов. - М.: Медицина, 2003. - 400 с.

2. Быков B.JI. Кожа и её производные / B.JI. Быков // Частная гистология человека. - СПб.: Сотис, 2001. - С. 56-70.

3. Игнатьева Н.Ю. Коллаген - основной белок соединительной ткани / Н.Ю. Игнатьева // Эстетическая медицина. - 2005. - Т. VI, № 3. - С. 247-256

4. Королькова Т.Н. Старение человека: современные теории / Т.Н. Королькова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2005. -№4._ С. 7-12.

5. Лазебник Л.Б. Старение: профессиональный врачебный подход. / Л.Б. Лазебник, А.Л. Верткин, Ю.В. Конев, Е.Д. Ли, А.С. Скотников. - М.: Эксмо, 2014.

6. Улумбеков Э.Г. Гистология / Э.Г. Улумбеков, Ю.А. Челышев. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 672 с.

7. Фрейдлин И.С. Лимфоциты / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян // Клетки иммунной системы. СПб: Наука. - 2001. - Т.З - С. 3-197

8. Шабалин В.Н. Основные закономерности старения организма челове ка / В.Н. Шабалин // Здравоохранение. - 2009. - №2. - С. 13-18.

9. A quantitative increase in regulatory T cells controls development of vitiligo / S. Chatterjee, J.M. Eby, A.A. Al-Khami et al. // J. Invest. Dermatol. - 2014. -Vol. 134, №5.-P. 1285-1294.

10. Acute exposure of human skin to ultraviolet or infrared radiation or heat stimuli increases mast cell numbers and tryptase expression in human skin in vivo /

D.H. Lee, M.S. Kim, Y.K. Kim, et al. // Br. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 160. - P. 393-402.

11. Adam B. Update on the oxidative stress theory of aging: Does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? / B. Adam, Salmon, Arlan Richardson, Viviana I. Pérez // Free Radie Biol Med. - 2010. - Vol. 48, №5. - P. 642.

12. Adipose-derived stem cells as a new therapeutic modality for ageing skin / H. S. Kim, J. H. Kim, M. Jung et al. // Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 20.- P. 383387.

13. Age decreases endothelial progenitor cell recruitment through decreases in hypoxia-inducible factor 1 alpha stabilization during ischemia / E. I. Chang, D. J. Ceradini, S. A. Loh et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 2818-2829.

14. Age-dependent alterations of decorin glycosaminoglycans in human skin / Y. Li, Y. Liu, W. Xia et al. // Sci. Rep. - 2013. - Vol. 3. - P. 2422.

15. Age-dependent depletion of human skin-derived progenitor cells / J. P. Sanz-Jaka, N. Gago, V. Perez-Lopez et al. // Stem Cells. - 2009. - Vol. 27. - P. 1164-1172.

16. Ageing and colony-forming efficiency of human hair follicle keratinocytes / G.Genty, J. Lecardonnel, N. Deshayes et al. // Exp. Dermatol. - 2013.

- Vol. 22, № 9. - P. 604-606.

17. Age-related alterations in collagen and total protein metabolism determined in cultured rat dermal fibroblasts: age-related trends parallel those observed in rat skin in vivo / P.K. Mays, R.J. McAnulty, J.S. Campa et al. // Int J Biochem Cell Biol.

- 1995. - Vol.27, №9. - P.937-945.

18. Age-related changes in pericellular hyaluronan organization leads to impaired dermal fibroblast to myofibroblast differentiation / R.M. Simpson, S. Meran, D.Thomas et al. // Am J Pathol. -2009. - Vol. 175, №5. P. 1915-1928.

19. Age-related changes in the mechanical properties of human fibroblasts and its prospective reversal after anti-wrinkle tripeptide treatment / I. Duliñska-Molak, M. Pasikowska, K. Pogoda et al. // Int J Pept Res Ther. - 2014. - Vol. 20. -P.77-85.

20. Age-related disruption of autophagy in dermal fibroblasts modulates extracellular matrix components / K. Tashiro, M. Shishido, K. Fujimoto et al. // Biochem Biophys Res Commun. -2014. - Vol. 443, №1. - P. 167-172.

21. Age-related skin changes / A. Levakov, M. Dolai, N. Vuckovic et al. // Med Pregl. - 2012. - Vol. 65. - P. 191-195.

22. Aging fibroblasts resist phenotypic maturation because of impaired hyaluronan-dependent CD44/epidermal growth factor receptor signaling / A. Wells, D. Thomas, R.M. Simpson et al. // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 176. - P. 12151228.

23. Ajani G. Cellular responses to disruption of the permeability barrier in a three-dimensional organotypic epidermal model / G. Ajani, N. Sato, J.A. Mack, E.V. Maytin. // Exp Cell Res. - 2007. - Vol. 313, № 14. - P. 3005-3015.

24. Akuthota P. Eosinophils and disease pathogenesis / P. Akuthot, P.F. Weiler // Semin Hematol. - 2012. - Vol. 49. - P. 113-119.

25. Albert M.A. The effects of age: normal variation and its relation to disease. Diseases of the Nervous System / M.A. Albert, H.H. Funkenstein // Clinical Neurobiology. 2nd ed. - Philadelphia: WB Saunders, 1992. - P. 598-611.

26. Amin K. The role of mast cells in allergic inflammation / K. Amin // Respir Med. -2012. - Vol. 106. - P. 9-14.

27. An Enriched Population of CD45, CD34 and CD117 Stem Cells in Human Umbilical Cord Blood for Potential Therapeutic Regenerative Strategies / A. Banik, S. Prabhakar, J. Kalra et al. // Curr. Neurovasc. Res. - 2014. - Vol. 11. - № 4. - P. 312-320

28. Antiwrinkle effect of adipose-derived stem cell: activation of dermal fibroblast by secretory factors / B.S. Park, S.H. Park, W.S. Kim et al. // J. Dermatol. Sei. - 2009. - Vol. 53. - P. 96-102.

29. Artificial skin in perspective: concepts and applications / Abdo Brohem Carla, Beatriz da Silva Cardeal Laura, Tiago Manoela et al. // Pigment cell Melanoma Res. - 2011. - Vol. 24, № 1. - P. 35-50.

30. Balasubramani M. Skin substitutes: a review / M. Balasubramani, T.R. Kumar, M. Babu // Burns. - 2001. - Vol. 27, № 5. - P. 534-544.

31. Baluk P. Markers for microscopic imaging of lymphangiogenesis and angiogenesis / P. Baluk, D. M. McDonald // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2008. -Vol. 1131.-P. 1-12.

32. Bandarchi B. Molecular biology of normal melanocytes and melanoma cells / B. Bandarchi et al // J. Clin. Pathol. -2013. -Vol. 66, № 8.- P. 644-648.

33. Baumann L. Cosmetic dermatology / L. Baumann. - New York: McGraw-Hill, 2002. - 226 p.

34. Beer K.R. Aesthetic treatment considerations for the eyebrows and periorbital complex / K.R.Beer, S. Bayers, J. Beer // J. Drugs Dermatol. - 2014. -Vol. 13, № l.-P. 17-20.

35. Bentov I. Decreased proliferative capacity of aged dermal fibroblasts in a three dimensional matrix is associated with reduced IGF1R expression and activation / I. Bentov, M. Damodarasamy, S. Plymate, M.J. Reed // Biogerontology. - 2014. -Vol. 15, №4.-P. 329-337.

36. Bernstein L.R. Shortened estrous cycle length, increased FSH levels, FSH variance, oocyte spindle aberrations, and early declining fertility in aging senescence-accelerated mouse prone-8 (SAMP8) mice: concomitant characteristics of human midlife female reproductive agin / L.R. Bernstein, A.C.L. Mackenzie, D.C. Kraemer, J.E. Morley, S. Farr et al. // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155, № 6. - P. 2287-2300.

37. Bhushan M. Tumour necrosis factor-alpha-induced migration of human Langerhans cells: the influence of ageing / M. Bhushan, M. Cumberbatch, R.J. Dearman, S.M. Andrew, I.Kimber et al. // Br. J. Dermatol. - 2002. - Vol. 146, № 1. -P. 32-40.

38. Blocking von Willebrand factor for treatment of cutaneous inflammation / A. Kathrin Steingraber, B. Poppelmann, C. Hillgruber et al. // J. Invest. Dermatol. -2013. - Vol. P. doi: 10.1038/jid.2013.292.

39. Bonafe M. Inflamm-aging of the stem cell niche: breast cancer as a paradigmatic example: breakdown of the multi-shell cytokine network fuels cancer in aged people / M. Bonafe, G. Storci, C. Franceschi // Bioessays. - 2012. - Vol. 34. -P. 40-49.

40. Bonta M. The process of ageing reflected by histological changes in the skin / M. Bonta, L. Daina, G. Mu{iu // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2013. - Vol. 54, № 3. - P. 797-804.

41. Bradding P. Human Mast Cell Cytokines / P. Bradding // CEA. - 1996. -Vol. 26.-№ l.-p. 13-19.

42. Campisi J. Molecular mechanisms of intrinsic aging / J. Campisi // Ann Dermatol Venerol. - 2002. - Vol. 129. - P. 65-69.

43. Castelo-Branco C. Facial wrinkling in postmenopausal women. Effects of smoking status and hormone replacement therapy / C. Castelo-Branco, F. Figueras, M.J. Martinez de Osaba, J.A. Vanrell // Maturitas. - 1998. - Vol. 29. - P. 75-86.

44. Cerimele D. Physiological changes in ageing skin / D. Cerimele, L. Celleno, F. Serri // Br J Dermatol. - 1990. - Vol. 122. - P. 13-20.

45. Chang A.L.S. Geriatric dermatology review: Major changes in skin function in older patients and their contribution to common clinical challenges / A.L.S. Chang, J.W. Wong, J.O. Endo, R.A. Norman // J. Am. Med. Dir. Assoc. -2013. - Vol. 14, № 10. - P. 724-730.

46. Chang E. Aging and survival of cutaneous microvasculature / E. Chang, J. Yang, U. Nagavarapu, G. S. Herron // J. Invest. Dermatol. - 2002. - Vol. 118. - P. 752-758.

47. Changes in aged human skin in vivo / J. H. Oh, Y. K. Kim, J. Y. Jung et al. // Exp. Dermatol. - 2007. - Vol. 4. - P. 44-48.

48. Changes in glycosaminoglycans and related proteoglycans in intrinsically aged human skin in vivo / J.H. Oh, Y.K. Kim, J.Y. Jung et al. // Exp Dermatol. -2011. -Vol. 20, №5. - P.454-456.

49. Changes of skin collagen orientation associated with chronological aging as probed by polarized-FTIR micro-imaging / C. Eklouh-Molinier, D.

Sebiskveradze, T.T. Nguyen et al. // Analyst. - 2014. - Vol. 139, № 10. - P. 24822488.

50. Characterisation of leukocytes in a human skin blister model of acute inflammation and resolution / K. Veighey, M. Motwani, W. Jenner et al. // PLoS One.

- 2014. - Vol. 9, № 3. - P. 289-375.

51. Characterization of the growth hormone receptor in human dermal fibroblasts and liver during development / C.G. Goodyer, R.M. Figueiredo, S. Krackovitch et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 281, №6. - P. 1213-1220.

52. Chondroitinase injection improves keloid pathology by reorganizing the extracellular matrix with regenerated elastic fibers / H. Kubota, M. Naitoh, T. Ishiko et al. // J. Dermatol. - 2013. - Vol. 40, № 5. - P. 380-383.

53. Chung J. H. Angiogenesis in skin aging and photoaging / J. H. Chung, H. C. Eun // J. Dermatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 593-600.

54. Cigarette smoking-associated elastotic changes in the skin / S. Boyd, T. Stasko, L.E.Jr. King et al. // J Am Acad Dermatol. - 1999. -Vol. 41. - P. 6-23.

55. Collagen VII plays a dual role in wound healing / A. Nystrom, D. Velati, V.R Mittapalli et al. // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123, № 8. - P. 3498-3509.

56. Coolen N. A. Comparison between human fetal and adult skin / N. A. Coolen, K. C.Schouten, E. Middelkoop, M.M. Ulrich // Arch. Dermatol. Res. - 2010. -Vol. 302.-P. 47-55.

57. Correlation between age and the secretions of melanocyte-stimulating cytokines in cultured keratinocytes and fibroblasts / M. Okazaki, K.Yoshimura, G. Uchida et al. // Br J Dermatol. - 2005. - Vol. 153, № 2. - P.23-29.

58. Dall'olio F. N-glycomic biomarkers of biological aging and longevity: A link with inflammaging / F. Dall'olio, V. Vanhooren, C.C. Chen // Ageing. Res. Rev.

- 2012. - doi:10.1016/j.arr.2012.02.002.

59. Decreased collagen production in chronologically aged skin: roles of age-dependent alteration in fibroblast function and defective mechanical stimulation /

J.Varani, M.K.Dame, L.Rittie et al. // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 168. - P. 18611868.

60. Delevoye C. Melanin transfer: the keratinocytes are more than gluttons / C. Delevoye // J. Invest. Dermatol. - 2014. - Vol. 134, № 4 _ p. 877-879.

61. Dermal fibroblasts derived from fetal and postnatal humans exhibit distinct responses to insulin like growth factors / K.J. Rolfe, A.D. Cambrey, J. Richardson et al. // BMC Dev Biol. - 2007. - Vol. 7, №7. - P.124.

62. Dermatopontin regulates fibrin formation and its biological activity / A. Kato, O. Okamoto, W. Wu et al. // J. Invest. Dermatol. - 2014. - Vol. 134, № 1. - P. 256-263.

63. Desai S.R. Hyperpigmentation therapy: a review / S.R. Desai, A. Alexis // J. Clin. Aesthet. Dermatol. - 2014. - Vol. 7, № 8. - P. 13-17.

64. Ding A. Effect of aging on murine macrophages. Diminished response to IFN-gamma for enhanced oxidative metabolism / A. Ding, S. Hwang, R. Schwab // J. Immunol. - 1994. - Vol. 153, № 5. -P. 2146-2152.

65. Distorted secretory granule composition in mast cells with multiple protease deficiency / M. Grujic, G. Calounova, I. Eriksson et al. // J. Immunol. -2013. - Vol. 191, № 7. - P. 3931-3938.

66. Dong Choon Park. Aging / Dong Choon Park, Seung Geun Yeo// Korean J Audiol. - 2013. - Vol. 17, № 2. - P. 39-44.

67. Donor age-dependent acceleration of cellular aging by repeated ultraviolet A irradiation of human dermal fibroblasts derived from a single donor / E. Naru, K. Inomata, T. Ohta et al. // Hum. Cell. - 2009. - Vol. 22. - P. 31-37.

68. Effects of infrared radiation and heat on human skin aging in vivo / S. Clio, M.H. Shin, Y.K. Kim et al. // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2009. - Vol. 14.-P. 15-19.

69. Effects of peroxisome proliferator activated receptors a and y agonists on estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the mouse uterus / A.G. Gunin, A.D. Bitter, A.B. Demakov et al. // J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 182. - P. 229-239.

70. Enerback L. Histamine content of peritoneal and tissue mast cells of growing rats / L. Enerback, U. Wingren // Histochemistry. - 1980. - Vol. 66. - P. 113-124.

71. Epidermal expression of I-TAC (Cxclll) instructs adaptive Th2-type immunity / C. Sunderkotter, K. Roebrock, N.-A. Munck et al. // FASEB J. - 2014. -Vol. 28, №4.-P. 1724-1734.

72. Evidence for eosinophil degranulation with deposition of granule major basic protein in solar urticarial / G.M. Murphy, K.M. Leiferman, P.G. Norris et al. // J Am Acad Dermatol. - 1989. - Vol. 21. - P. 75-80.

73. Expression of advanced glycation end-products on sun-exposed and non-exposed cutaneous sites during the ageing process in humans / M. Crisan, M. Taulescu, D. Crisan et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - P. e75003.

74. Fenske N.A. Structural and functional changes of normal aging skin / N.A. Fenske, C.W. Lober // J Am Acad Dermatol. - 1986. - Vol. 15. - P. 419-426.

75. Ferguson J. Photodermatology / J. Ferguson, JS Dover. - London: Manson Publishing, 2006. -160 p.

76. Finch C.E. Longevity, senescence and the genome / C.E. Finch. - Chicago IL: University of Chicago Press, 1990. - 280 p.

77. Fisher G.J. Looking older: fibroblast collapse and therapeutic implications / G.J. Fisher, J. Varani, J.J. Voorhees // Arch. Dermatol. - 2008. - Vol. 144.-P. 666-672.

78. Fletchera S. Eosinophilic leukaemia / S. Fletchera, B. Bain // British Medical Bulletin. - 2007. - Vol. 11. - P. 1-13

79. Flint W.W. Nail and skin disorders of the foot / W.W. Flint, J.D. Cain // Med. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 98, № 2. - P. 213-225.

80. Franceschi C. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases / C. Franceschi, J. Campisi // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2014. - Vol. 69, № 1. - P. 4-9.

81. Gilchrest B.A. Chronologic aging alters the response to ultravioletinduced inflammation in human skin / B.A. Gilchrest, J.S. Stoff, N.A. Soter // J. Invest. Dermatol. - 1982. - Vol. 9. - P. 11-15.

82. Gilfíllan A.M. Mast cell biology: introduction and overview /A.M. Gilfíllan, S.J. Austin, D.D. Metcalfe // Adv Exp Med Biol. - 2011. - Vol. 716. - P. 2-12.

83. Gunin A.G. Effects of histone deacetylase inhibitors on estradiol-induced proliferation and hyperplasia formation in the mouse uterus / A.G. Gunin, I.N. Kapitova, N.V. Suslonova // J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 185. - P. 539-549.

84. Halper J. Basic components of connective tissues and extracellular matrix: elastin, fibrillin, fíbulins, fibrinogen, fibronectin, laminin, tenascins and thrombospondins / J. Halper, M. Kjaer // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - Vol. 802. -P. 31-47.

85. Harvima I.T. Mast cells as regulators of skin inflammation and immunity / I.T. Harvima, G. Nilsson // Acta Derm Venereol. - 2011. - Vol. 91. - P. 644-650.

86. Hasty P. Aging. Genomic priorities in aging / P. Hasty, J. Vijg // Science. -2002. - Vol. 96, № 5571. - P. 1250-1.

87. Heparan sulfate 6-O-sulfotransferase isoform-dependent regulatory effects of heparin on the activities of various proteases in mast cells and the biosynthesis of 6-O-sulfated heparin / H. Habuchi, M.F. Anower-E-Khuda, N. Nagai et al. // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288, № 6. - P. 3705-3717.

88. Histologic study of collagen and stem cells after radiofrequency treatment for aging skin / H. Akita, S. Hasegawa, Y. Yokoyama et al. // Dermatol. Surg. -2014. - Vol. 40, № 4. - P. 390-397.

89. Hubbard B.A. Reversal of skin aging with topical retinoids / B.A.Hubbard, J.G. Unger, R.J. Rohrich // Plast. Reconstr. Surg. - 2014. - Vol. 133, №4.-P. 481-490.

90. Human hepatic progenitor cells express hematopoietic cell markers CD45 and CD 109 / J. Li, J. Xin, L. Zhang et al. // Int. J. Med. Sci. - 2014. - Vol. 11. - № 1.-P. 65-79

91. Human skin stem cells and the aging process / C. C. Zouboulis, H. Akamatsu, J. Adjaye et al. // Exp. Geront. - 2008. - Vol. 43. - P. 986-997.

92. Hwang K.A. Molecular mechanisms and in vivo mouse models of skin aging associated with dermal matrix alterations / K.A. Hwang, B.R. Yi, K.C. Choi // Lab Anim Res. - 2011. - Vol. 27. - P. 1-8.

93. Impact of high-/middle-molecular-weight adiponectin on the synthesis and regulation of extracellular matrix in dermal fibroblasts / H. Nakasone, K. Terasako-Saito, R. Yamazaki et al. // Exp. Hematol. - 2014. - Vol. 42, № 4 - P. 261-273.

94. Impact of mast cells on the skin / A. Saggini, G.Varvara, S.K. Kritas et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2013. - Vol. 26, № 4. - P. 855-859.

95. Increased levels of a particular phosphatidylcholine species in senescent human dermal fibroblasts in vitro / E. Naru E. Takanezawa, M. Kobayashi et al. // Hum Cell. - 2008. - Vol. 21, №3. - P.70-78.

96. Inflamm-aging does not simply reflect increases in pro-inflammatory markers / A.A. Cohen, T. Flilop, V. Morrisette-Thomas et al. // Mech. Ageing Dev. -2014.-Vol. 139.-P. 49-57.

97. Integration of the Human Dermal Mast Cell into the Organotypic Co-culture Skin Model / J.Kim, M. Babina, S. Guhl et al. // Methods Mol. Biol. - 2014. -Vol. 1192.-P. 69-85.

98. Jee T. Skin .viscoelasticity studied in vitro by microprobe-based techniques / T. Jee, K. Koinvopoulos // J. Biomech. - 2014. - Vol. 47, № 2. - P. 553559.

99. Jenkins G. Molecular mechanisms of skin ageing / G. Jenkins // Mechanisms of Ageing and Development. - 2002. - Vol. 123. - P. 801-810.

100. Kambe N. Human skin-derived mast cells can proliferate while retaining their characteristic functional and protease phenotypes / N. Kambe, M. Kambe, J.P. Kochan, L.B. Schwartz // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 7. - P. 2045-2052.

101. Keller J. N. Age-related neuropathology, cognitive decline, and Alzheimer's disease / J. N. Keller // Ageing Res. Rev. - 2006. - Vol. 5. - P. 1-13.

102. Kenny G.P. Human thermoregulation: separating thermal and nonthermal effects on heat loss / G.P. Kenny, W.S. Journeay // Front Biosci. - 2010. - V. 15. -P. 259-290.

103. Khavkin J. Aging skin: histology, physiology, and pathology / J. Khavkin, D.A. Ellis // Facial. Plast. Surg. Clin. North. Am. - 2011. - Vol. 19. - P. 229-234.

104. Kim E. Senescent fibroblasts in melanoma initiation and progression: an integrated theoretical, experimental, and clinical approach / E. Kim et al. // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73, № 23. - P. 6874-6885.

105. Kimber I. Dendritic cells and the assessment in vitro of skin sensitizing potential / I. Kimber, R.J. Dearman, D.A. Basketter // Cutan. Ocul. Toxicol. - 2013-Vol. 32, №1.-P. 54-59.

106. Kita H. Eosinophils: multifaceted biological properties and roles in health and disease / H. Kita // Immunol Rev. - 2011. - V. 242. - P. 161-177.

107. Knockdown of moesin expression accelerates cellular senescence of human dermal microvascular endothelial cells / J. H. Lee, J. H. Yoo, S. H. Oh et al. // Yonsei. Med. J. - 2010. - Vol. 51. - P. 438-447.

108. Kohl E. Skin ageing / E. Kohl, J. Steinbauer, M. Landthaler, R.M. Szeimies // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2011. - Vol. 25. - P. 873-884.

109. Kondo T. Molecular pathology of wound healing / T. Kondo, Y. Ishida // Forensic. Sci. Int. - 2010. - Vol. 203. - P. 93-98.

110. Kontos C.D. More than skin deep: connecting melanocyte pigmentation and angiogenic diseases / C.D. Kontos // J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 124, № 1. - P. 76-79.

111.Krtolica A. Integrating epithelial cancer, aging stroma and cellular senescence /A. Krtolica, J. Campisi // Adv. Gerontol- 2003. - Vol. 11. - P. 109116.

112.Kushida S. Effects of platelet-rich plasma on proliferation and myofibroblastic differentiation in human dermal fibroblasts / S .Kushida, N. Kakudo, K. Suzuki, K. Kusumoto // Ann. Plast. Surg. - 2013. - Vol. 71, № 2. - P. 219-224.

113. Labat-Robert J. Information exchanges between cells and extracellular matrix. Influence of aging / J. Labat-Robert // Biol. Aujourdhui. - 2012. - Vol. 206. -P. 103-109.

114. Lafuente A. The hypothalamic-pituitary-gonadal axis is target of cadmium toxicity. An update of recent studies and potential therapeutic approaches / A. Lafuente // Food Chem. Toxicol. - 2013. - Vol. 59. - P. 395^104.

115. Langerhans cells favor skin flora tolerance through limited presentation of bacterial antigens and induction of regulatory T cells / A.M.G.Van der Aar, D.I.Picavet, F.J. Muller et al. // J. Invest. Dermatol. - 2013. - Vol. 133, № 5. - P. 1240-1249.

116. Lavker R.M. Aged skin: a study by light, transmission electron, and scanning electron microscopy / R.M. Lavker, P.S. Zheng, G. Dong // J Invest Dermatol. - 1987. - Vol. 88. - P. 44-51.

117. Lenting P. J. Von Willebrand factor: the old, the new and the unknown / P. J. Lenting, C. Casari, O. D. Christophe, C.V. Denis // J. Tliromb. Haemost. - 2012. -Vol. 10.-P. 2428-2437.

118. Lipid pigment (lipofuscin) in human perioral muscles with aging / A. Buchner, D. Dayan, I. Abrahami et al. // Exp Gerontol. -1988. -Vol. 23. - P. 97102.

119. Loffredo F.S. Heart failure with preserved ejection fraction: molecular pathways of the aging myocardium / F.S. Loffredo, A.P. Nikolova, J.R. Pancoast, R.T. Lee // Circ. Res. - 2014. - Vol. 115, № 1. - P. 97-107.

120. Logar J. Cutaneous myiasis caused by Hypoderma lineatum / J. Logar, N. Marinic-Fiser // Wien. Klin. Wochenschr. - 2008. - Vol. 120, № 19-20. - P. 619621.

121. Long-term growth arrest of PUVA-treated fibroblasts in G2/M in the absence of pl6 (INK4a) p21 (CIP1) or p53 / C. Hommel, P. Brenneisen, W. Ma et al. // Exp. Dermatol. - 2003. - Vol. 12. - P. 629-637.

122. Lu S. Mechanism of scar formation and strategy of treatment / S. Lu // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. - 2013. - Vol. 29, № 2. - P. 130-133.

123. Luo G. P. von Willebrand factor: more than a regulator of hemostasis and thrombosis / G. P. Luo, B. Ni, X. Yang, Y. Z. Wu // Acta. Haematol. - 2012. - Vol. 128.-P. 158-169.

124. Madecassoside inhibits melanin synthesis by blocking ultraviolet-induced inflammation / E. Jung, J.-A. Lee, S. Shin et al. // Molecules. - 2013. - Vol. 18, № 12.-P. 15724-15736.

125. Magliacane D. Current concepts on diagnosis and treatment of mastocytosis/ D. Magliacane, R. Parente, M. Triggiani // Transl. Med. @ UniSa. -2014.-Vol. 8.-P. 65-74.

126. Mammone T. Apoptotic cell death increases with senescence in normal human dermal fibroblast cultures / T. Mammone, D. Gan R. Foyouzi-Youssefi // Cell. Biol. Int. - 2006. - Vol. 30. - P. 903-909.

127. Mast cell tryptase and photoaging: possible involvement in the degradation of extra cellular matrix and basement membrane proteins / A. Iddamalgoda, K.Ito, Q.T. Le et al. // Arch Dermatol Res. - 2008. - Vol. 300, № 1. -P. 69-76.

128. MBP-Positive and CD1 lc-Positive Cells Are Associated with Different Phenotypes of Korean Patients with Non-Asthmatic Chronic Rhinosinusitis / D.K. Kim, M.H. Park, D.Y. Chang et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - № 10. - P. ell 1352

129. Mechanisms and implications of the age-associated decrease in DNA repair capacity / D. Goukassian, F. Gad, M. Yaar et al.// FASEB J. - 2000. - Vol. 14. - P. 1325-1334.

130. Medvedev N. V. Pathogenetic significance of interstitial fibrosis in development myocardial dysfunction and chronic heart failure in elderly patients with arterial hypertension / N. V. Medvedev, N.K. Gorshukova // Adv. Gerontol. = Uspekhi Gerontol. / Ross. Akad. Nauk. Gerontol. Obs. - 2013. - Vol. 26, № 1. - P. 130-136.

131. Melanocytes as instigators and victims of oxidative stress / A.L. Kadekaro, L. Denat, L. Marrot et al // J. Invest. Dermatol. - 2014. - Vol. 134, № 6. -P. 1512-1518.

132. Merkel cell carcinoma experience in a reference medical center / F. Roesch-Dietlen, I. Ruiz-Juarez, R. Deveze-Bocardi et al. // Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. - 2013. - Vol. 51, № 6. - P. 696-699.

133. Meyer K.C. Variation of bronchoalveolar lymphocyte phenotypes with age in the physiologically normal human lung / K.C. Meyer, P. Soergel // Thorax. -1999. -Vol. 54, № 8. - P. 697-700.

134. Mineo A. Development of an artificial dermis composed of hyaluronic acid and collagen / A. Mineo, R. Suzuki, Y. Kuroyanagi // J. Biomater. Sci. Polym.

, Ed. - 2013. - Vol. 24, № 6. - P. 726-740.

135. Mobilised bone marrow-derived cells accelerate wound healing / Y. Sun, Y. Wang, X. Y. Yang et al. // Int. Wound. J. - 2012. - doi:10.111 l/j.1742-481X.2012.01007.X.

136. Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism / H.S. Talwar, G.J. Fisher, S.C. Datta et al. // Nature. - 1996. - Vol. 379. -P. 335-340.

137. Montagna W. Structural changes in ageing skin / W. Montagna, K. Carlisle // Br. J. Dermatol. - 1990. - Vol. 122, № 35. - P. 61-70.

138. Mucha P. The inhibitory effects of polyphenols on skin UV immunosuppression / P. Mucha, E. Budzisz, H. Rotsztejn // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). - 2013. - Vol. 67. - P. 358-362.

139. Mueller S.N. Tissue-Resident T Cells: Dynamic Players in Skin Immunity / S.N. Mueller, A. Zaid, F.R. Carbone // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 5.-P. 332.

140. Multilineage differentiation potential of human dermal skin-derived fibroblasts / E. Schmelzer, K. Lorenz, M. Sicke et al. // Exp. Dermatol. - 2008. - Vol. 17. -P. 925-932.

141. Mysliwska J. Compensatory effect of TNFalpha on low natural killer activity in the elderly / J. Mysliwska, E. Bryl, P. Trzonkowski, A. Mysliwski // Acta Biochim. Pol. - 2000. - Vol. 47, № 2. - P. 301-311.

142. Nakahata T. Cytokines regulate development of human mast cells from hematopoietic progenitors / T. Nakahata, H. Torn // Int J Hematol. - 2002. - Vol. 75.

- P. 350-356.

143. Naylor E.C. Molecular aspects of skin ageing / E.C. Naylor, R.E. Watson, M.J. Sherratt // Maturitas. - 2011. - Vol. 69. - P. 249-256.

144. Newman P. J. Signal transduction pathways mediated by PECAM-1: new roles for an old molecule in platelet and vascular cell biology / P. J. Newman, D. K. Newman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 953-964.

145. Nguyen J. V. The biology, structure, and function of eyebrow hair / J. V. Nguyen // J. Drugs Dermatol. - 2014. - Vol. 13, № 1. - P. 12-6.

146. Nkengne A. Aging and facial changes-documenting clinical signs, part 1: clinical changes of the aging face / A. Nkengne, C. Bertin // Skinmed. - 2013. - Vol. 11, №5. -P. 281-286.

147. Oyewole A.O. Comparing the effects of mitochondrial targeted and localized antioxidants with cellular antioxidants in human skin cells exposed to UVA and hydrogen peroxide / A.O. Oyewole, M.-C.Wilmot, M. Fowler, M.A. Bircli-Machin // FASEB J. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 485-494.

148. Papazafiri P. Developmental and age-related alterations of calcium homeostasis in human fibroblasts / P. Papazafiri, D. Kletsas // Exp Gerontol. - 2003.

- Vol. 38, №3. - P.307-311.

149. Perasole A. Infectious panniculitides: an update / A. Perasole // G. Ital. Dermatol. Venereol. - 2013,- Vol. 148, № 4. - P. 427-433.

150. Perch liver reaction to Triaenophorus nodulosus plerocercoids with an emphasis on piscidins 3, 4 and proliferative cell nuclear antigen (PCNA) expression / B.S. Dezfuli, L. Giari, M. Lorenzoni et al. Noga // Vet. Parasitol. - 2014. - Vol. 200. -№ 1-2:-P. 104-110

151. Pierard G.E. From skin microrelief to wrinkles. An area ripe for investigation / G.E. Pierard, I. Uhoda, C. Pierard-Franchimont // J Cosmet Dermatol. -2003.-Vol. 2.-P. 8-21.

152. Prives C. The p21 and PCNA partnership: a new twist for an old plot / C. Prives, V. Gottifredi // Cell Cycle. - 2008. - Vol. 7. - P. 3840-3846.

153. Quantitative changes of the capillary bed in aging human skin / D. Vybohova, K. Adamicova, Y.Mellova et al. // Histol. Histopathol. - 2012. - Vol. 27, №7.-P. 961-967.

154. Quatresooz P. Immunohistochemical clues at aging of the skin microvascular unit / P. Quatresooz, G. E. Pierard // J. Cutan. Pathol. - 2009. - Vol. 36, № l.-p. 39-43.

155. Replicative senescence: a critical review/ A. Lorenzini, R. G. Allen, V. J. Cristofalo et al. // Mech. Ageing Dev. - 2004. - Vol. 125. - P. 827—848.

156. Riggs B. L. Pathogenesis of osteoporosis / B. L. Riggs // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 156. - P. 1342— 1346.

157. Rijken F. Photoaged skin: the role of neutrophils, preventive measures, and potential pharmacological targets / F. Rijken, C.A. Bruijnzeel-Koomen // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 89. - P. 120-124.

158. Rijken F. The pathogenesis of photoaging: the role of neutrophils and neutrophil_derived enzymes / F. Rijken, P.L. Bruijnzeel // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2009. - Vol. 14. - P. 67-72.

159. Robert L. Physiology of skin aging / L. Robert, J. Labat-Robert, A.M. Robert // Clin. Plast. Surg. - 2012. - Vol. 9. - P. 1-8.

160. Role of NF-KB-p53 crosstalk in ultraviolet A-induced cell death and G1 arrest in human dermal fibroblasts / H. J. Cha, M. Hong, Y. K. Lee et al. // Arch. Dermatol. Res. - 2012. - Vol. 304. - P. 73-79.

161. Roth M. Fundamentals of chronic inflammatory lung diseases (asthma, COPD, fibrosis) / M. Roth // Ther. Umsch. - 2014. - Vol. 71, № 5. - P. 258-261.

162. Ryan T. The ageing of the blood supply and the lymphatic drainage of the skin/T. Ryan//Micron. -2004. - Vol. 35.-P. 161-171.

163. Saunders A. E. Modulation of immune cell signalling by the leukocyte common tyrosine phosphatase, CD45 / A. E. Saunders, P. Johnson // Cell. Signal. -2010.-Vol. 22.-P. 339-348.

164. Sawane M. Ultraviolet light-induced changes of lymphatic and blood vasculature in skin and their molecular mechanisms / M. Sawane, K. Kajiya // Exp. Dermatol. - 2012. - Vol. 21, № 1. - P. 22-25.

165. Selman M. Revealing the pathogenic and aging-related mechanisms of the enigmatic idiopathic pulmonary fibrosis, an integral model / M. Selman, A. Pardo // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2014. - Vol. 189, № 10. - P. 1161-1172.

166. Sheedfar F. Liver diseases and aging: friends or foes? / F. Sheedfar, S. Di Biase, D. Koonen, M.Vinciguerra // Aging Cell. - 2013. - Vol. 12, № 6. - P. 950-95.

167. Shen C.I. EpCAM induction functionally links to the Wnt-enhanced cell proliferation in human keratinocytes / C.I. Shen, H.C. Lee, Y.H. Kao // Cell Transplant. - 2014. - Vol. 23. - № 8. - P. 1031-1044.

168. Smith J.B. Cutaneous manifestations and consequence of smoking / J.B. Smith, N.A. Fenske // J Am Acad Dermatol. - 1996. - Vol. 34. - P. 717-32.

169. Solana R. NK and NK/T cells in human senescence / R. Solana, E. Mariani//Vaccine.-2000.-Vol. 18, № 16.-P. 1613-1620.

170. Specific age-associated DNA methylation changes in human dermal fibroblasts / C. M.Koch, C. V.Suschek, Q. Lin et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, №2.-P. 16679.

171. Steigleder G.K. Eosinophilic leucocytes in the skin lesions of psoriasis and atopic dermatitis / G.K. Steigleder, R. Inderwisch // Arch Dermatol Res. - 1975. -Vol. 254.-P. 253-255.

172. Stiffening of human skin fibroblasts with age / C. Schulze, F. Wetzel T. Kueper// Clin Plast Surg. 2012 Vol. 39, №1.- P.9-20.

173. Stoll G. The role of glycoprotein Ibalpha and von Willebrand factor interaction in stroke development / G. Stoll, C. Kleinschnitz, B. Nieswandt // Hamostaseologie. - 2010. - Vol. 30, № 3. - P. 136-138.

174. Structural alterations of the cutaneous vasculature in aged and in photoaged human skin in vivo / K. Kajiya, Y. K. Kim, Y. Kinemura et al. // J. Dermatol. Sei. -2011. - Vol. 61. - P. 206-208.

175. Sveikata K. Factors influencing face aging. Literature review / K.Sveikata, I.Balciuniene, J. Tutkuviene // Stomatologija. - 2011. - Vol. 13. - P. 113-116.

176. The association of chronic obstructive pulmonary disease, disability, engagement in social activities, and mortality among US adults aged 70 years or older, 1994-2006 / J.B. Croft, L.A. Anderson, Y. Liu et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2014. - Vol. 9. - P. 75-83.

177. The effect of inflammatory to human fibroblasts / B. Weinberger, C. R. Arnold, J. Wolf et al. // Exp. Gerontol. - 2010. - Vol. 34. - P. 43-78..

178. The effect of chronological age on the inflammatory response of human fibroblasts / J. Wolf, B. Weinberger, C.R. Arnold et al. // Exp Gerontol. - 2012. Vol.47, №9. P. 749-53.

179. The Hallmarks of aging / Lopez-Otin Carlos, Partridge Linda, Serrano Manuel et al. // Cell. - 2013. -Vol. 6. - P. 153.

180. The role of cytokines in skin aging / G. Camilleri, M. Borg, S. Brincat et al. // Climacteric. - 2013. - Vol. 16, № 5. - P. 514-521.

181. Ting T. V. Diagnosis and management of cutaneous vasculitis in children / T. V. Ting // Pediatr. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 61, № 2. - P. 321-346.

182. Tissue engineering of cultured skin substitutes / J. Kopp, R.E. Horch, U. Kneser et al. // J Cell Mol Med. - 2005. - Vol. 9, № 3. - P. 592-608.

183. Tsai M. Mast cells and immunoregulation/immunomodulation / M.Tsai, M.Grimbaldeston, S.J. Galli // Adv Exp Med Biol. - 2011. - Vol. 716. - P. 186-211.

184. Valent P. Standards and standardization in mastocytosis: Consensus Statements on Diagnostics, Treatment Recommendations and Response Criteria / P. Valent, C. Akin, L. Escribano // EJCI. - 2007. - Vol. 37. - P. 435^53.

185. Van Empel V.P.M. Effects of healthy aging on the cardiopulmonary hemodynamic response to exercise / V.P.M. Van Empel, D.M. Kaye, B.A. Borlaug // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 114, № 1. - P. 131-135.

186. Varkey M. Fibrotic remodeling of tissue-engineered skin with deep dermal fibroblasts is reduced by keratinocytes / M. Varkey, J. Ding, E.E. Tredget // Tissue Eng. Part A. - 2014. - Vol. 20, № 34. - P. 716-727.

187. Vereshchaka V. V. Age-dependent state of the skin blood vessels / V.V. Vereshchaka // Fiziol. Zh. - 2007. - Vol. 53, № 5. - P. 75-80.

188. Vukmanovic-Stejic M. Immune responses in the skin in old age / M.Vukmanovic-Stejic, M.H. Rustin, J. Nikolich-Zugich, A.N. Akbar // Curr. Opin. Immunol. - 2011. - Vol. 23. - P. 525-531.

189. Wade histoid leprosy: histological and immunohistochemical analysis / D.A.M. Da Costa, M.M.S.S. Enokihara, S . Nonogaki et al. // Lepr. Rev. - 2013. -Vol. 84, №3.-P. 176-185.

190. Walls A.F. Detection of mast cells and basophils by immunohistochemistry / A.F. Walls, C. Amalinei // Methods Mol. Biol. - 2014. -Vol. 1192.-P. 117-134.

191.Yaar M. Aging of skin / M. Yaar, B.A. Gilchrest // Fitzpatrick's dermatology in general medicine. - 2003. - Vol. 2. - P. 1386-98.

192. Yerushalmi R. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential / R. Yerushalmi, R. Woods, P.M. Ravdin // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11. - №2. -P. 174-183.)

193. Yoshida R. MHC class I recognition by monocyte-/macrophage-specific receptors / R. Yoshida // Adv. Immunol. - 2014. - Vol. 124. - P. 207-247.

194. Zapata A. G. Biology of stem cells: the role of microenvironments / A. G. Zapata, D. Alfaro, J. Garcia-Ceca // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 741. - P. 135-151.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Кожа плода человека на 29 неделе беременности. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х..........................................49

Рисунок 2 - Кожа плода человека на 29 неделе беременности. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х..........................................50

Рисунок 3 - Кожа человека в возрасте 1 год. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х.................................................................. 51

Рисунок 4 - Кожа человека в возрасте 18 лет. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х.................................................................. 52

Рисунок 5 - Кожа человека в возрасте 27 лет. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х.................................................................. 53

Рисунок 6 - Кожа человека в возрасте 35 лет. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х..................................................................53

Рисунок 7 - Кожа человека в возрасте 47 лет. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х..................................................................54

Рисунок 8 - Кожа человека в возрасте 53 года. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 40х..................................................................55

Рисунок 10 - Кожа человека в возрасте 78 лет. Окраска гематоксилином и

эозином. Увеличение 40х..................................................................56

Рисунок 11 - Данные по численности фибробластов в дерме людей различного возраста (M±m). п - количество случаев. р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ.....................................................................57

Рисунок 12 - Кожа плода человека на 25 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х......................59

Рисунок 13 - Кожа плода человека на 29 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х.......................60

Рисунок 14 - Кожа человека в возрасте 1 год. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х.......................60

Рисунок 15 - Кожа человека в возрасте 14 лет. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х.......................61

Рисунок 16 - Кожа человека в возрасте 23 года. Непрямая иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х.......................62

Рисунок 17 - Кожа человека в возрасте 32 года. Непрямая иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х......................62

Рисунок 18 - Кожа человека в возрасте 47 лет. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х......................63

Рисунок 19 - Кожа человека в возрасте 57 лет. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х......................64

Рисунок 20 - Кожа человека в возрасте 65 лет. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х......................64

Рисунок 21 - Кожа человека в возрасте 73 года. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на PCNA. Увеличение 40х......................65

Рисунок 22 - Численность фибробластов и PCNA-положительных клеток в дерме людей различного возраста (М±ш). р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ......................................................................66

Рисунок 23 - Процентное соотношение PCNA-положительных клеток к фибробластам в дерме людей различного возраста (M±m). п - количество . случаев. р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ.........................67

Рисунок 24 - Кожа плода человека на 25 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция натриптазу. Увеличение 40х...................68

Рисунок 25 - Кожа плода человека на 35 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция натриптазу. Увеличение 40х...................69

Рисунок 26 - Кожа человека в возрасте 1 год. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на триптазу. Увеличение 40х...................70

Рисунок 27 - Кожа человека в возрасте 18 лет. Непрямая

иммуногистохимическая реакция натриптазу. Увеличение 40х...................70

Рисунок 28 - Кожа человека в возрасте 26 лет. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на триптазу. Увеличение 40х.................. 71

Рисунок 29 - Кожа человека в возрасте 37 лет. Непрямая

иммуногистохимическая реакция на триптазу. Увеличение 40х...................72

Рисунок 31 - Кожа человека в возрасте 58 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на триптазу. Увеличение 40х.................. 73

Рисунок 32 - Кожа человека в возрасте 66 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на триптазу. Увеличение 40х.................. 74

Рисунок 33 - Кожа человека в возрасте 76 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на триптазу. Увеличение 40х.................. 74

Рисунок 34 - Численность тучных клеток в дерме людей различного возраста (M±m). п - количество случаев. р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ...........................................................................................75

Рисунок 35 - Процентное соотношение тучных клеток к количеству фибробластов в дерме людей различного возраста (М±ш). р<0,001 -однофакторный дисперсионный анализ.................................................76

Рисунок 36 - Кожа плода человека на 25 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция на CD45. Увеличение 40х.......................78

Рисунок 37 - Кожа плода человека на 37 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция на CD45. Увеличение 40х.......................79

Рисунок 38 - Кожа человека в возрасте 9 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на CD45. Увеличение 40х...................... 79

Рисунок 39 - Кожа человека в возрасте 18 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на CD45. Увеличение 40х...................... 80

Рисунок 40 - Кожа человека в возрасте 29 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на CD45. Увеличение 40х...................... 81

Рисунок 41 - Кожа человека в возрасте 38 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на CD45. Увеличение 40х...................... 82

Рисунок 42 - Кожа человека в возрасте 45 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на С045. Увеличение 40х...................... 82

Рисунок 43 - Кожа человека в возрасте 23 года. Непрямая иммуногистохимическая реакция на СЭ45. Увеличение 40х...................... 83

Рисунок 44 - Кожа человека в возрасте 67 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на С045. Увеличение 40х...................... 84

Рисунок 45 - Кожа человека в возрасте 78 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на С045. Увеличение 40х...................... 85

Рисунок 46 - Численность С045-положительных клеток в дерме людей различного возраста (М±ш). Разделение на возрастные группы указано в тексте, п - количество случаев. р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ......86

Рисунок 47 - Процентное соотношение С045-положительных клеток к количеству фибробластов в дерме людей различного возраста (М±т). Разделение на возрастные группы указано в тексте, п - количество случаев. р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ.....................................87

Рисунок 48 - Кожа плода человека на 30 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция на СВ31. Увеличение 20х.......................89

Рисунок 49 - Кожа человека в возрасте 6 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на СЭ31. Увеличение 20х.......................89

Рисунок 50 - Кожа человека в возрасте 36 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на С031. Увеличение 20х.......................90

Рисунок 51 - Кожа человека в возрасте 58 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на СЭ31. Увеличение 20х.......................91

Рисунок 52 - Кожа человека в возрасте 68 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на С031. Увеличение 20х......................91

Рисунок 53 - Численность кровеносных сосудов с/положительной окраской эндотелия на антиген CD31 в дерме людей различного возраста (М±ш). р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ...............................................92

Рисунок 54 - Кожа плода человека на 29 неделе беременности. Непрямая иммуногистохимическая реакция на фактор Виллебранда. Увеличение 40х.... 95

Рисунок 55 - Кожа человека в возрасте 1 год. Непрямая иммуногистохимическая реакция на фактор Виллебранда. Увеличение 40х... 95

Рисунок 56 - Кожа человека в возрасте 31 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на фактор Виллебранда. Увеличение 40х...96

Рисунок 57 - Кожа человека в возрасте 47 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на фактор Виллебранда. Увеличение 40х... 97

Рисунок 58 - Кожа человека в возрасте 74 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на фактор Виллебранда. Увеличение 40х... 97

Рисунок 59 - Численность кровеносных сосудов с положительной окраской эндотелия на фактор Виллебранда в дерме людей различного возраста (М±т). р<0,001 - однофакторный дисперсионный анализ.....................................98

Рисунок 60 - Кожа человека в возрасте 70 лет. Непрямая иммуногистохимическая реакция на на главный основной белок эозинофилов. Увеличение ЮОх. Э - эозинофил, Д - дерма........................................101