Хронобиологическое исследование закономерностей обновления клеток эпителия пищевода мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.11, кандидат биологических наук Тимофеев, Алексей Валентинович

• Тимофеев, Алексей Валентинович
• кандидат биологических наук
• 1983

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тимофеев, Алексей Валентинович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Научная новизна.

Научное и практическое значение.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Обновление эпителиальных тканей млекопитающих.

Общие представления.

1.2. Структура клеточного цикла и методы его исследования. Соотношение процессов пролиферации и дифферен-цировки клеток.

1.3. Некоторые принципы регуляции обновления клеточных систем.

1.4. Суточные ритмы клеточной репродукции. Ритмически пролиферирующие клеточные системы как модели для изучения закономерностей обновления клеток.

1.5. Краткая морфо-физиологическая характеристика эпителия пищевода мышей.

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Задачи исследования.

2.2. Материал и методика исследования.

2.3. Результаты собственных исследований.

2.3.1. Исследование параметров ритмов клеточной пролиферации в контрольной серии опытов.

2.3.2. Анализ колебаний митотической активности клеток базального слоя эпителия пищевода мышей на протяжении нескольких суток эксперимента.

2.3.3. Исследование кинетики обновления клеток эпителия пищевода мышей

2.3.3.1. 1-я серия опытов.

2.3.3.2. 2-я серия опытов.

2.3.3.3. 3-я серия опытов.

2.3.3.4. 4-я серия опытов.

2.3.4. Сравнительная характеристика поведения популяций клеток эпителия пищевода мышей, вступающих в митотический цикл в разное время суток.

2.3.4.1. Сравнение кинетики пролиферации.

2.3.4.2. Сравнение кинетики миграции.

2.3.4.3. Сравнение суммарной продуктивности популяций.

2.4. Обсуждение результатов

2.4.1. Структура жизненного цикла клеток эпителия пищевода мышей.

2.4.2. Клеточно-популяционная организация эпителия пищевода мышей.

2.4.3. Хронобиологическая характеристика пролиферации клеток эпителия пищевода мышей. Механизмы формирования суточного ритма митотической активности и временные закономерности миграции клеток в эпителии пищевода мьппей.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронобиологическое исследование закономерностей обновления клеток эпителия пищевода мышей»

Обновляющиеся ткани многоклеточных организмов представляют собой сложные, многокомпонентные клеточные системы. Изучение обновляющихся тканей имеет несомненное теоретическое и практическое значение, так как в них происходят не только физиологическая, но и репаративная регенерация и опухолевый рост. Постоянство клеточного состава в обновляющихся тканях поддерживается в результате сочетания взаимосвязанных процессов репродукции и дифференцировки клеток(Романов, 1969),

Согласно современным представлениям, обновляющиеся ткани включают два принципиально отличающихся клеточных компартмента. В первом из них - пролиферативном - имеют место как репродукция, так и дифференцировка клеток. Во втором - непролиферативном -протекают только процессы дифференцировки и специализации и происходит потеря клеток из состава ткани(Wright, 1981).

В последнее время в клеточной биологии широко обсуждается вопрос о морфофункциональной гетерогенности пролиферативного компартмента обновляющихся клеточных систем(Lajtha, 1979; Романов, Антохин, 1983). Изучение гетерогенности пролиферативного компартмента представляет немалый интерес как в теоретическом аспекте, так и с точки зрения поисков возможностей управления обновлением тканей, -поскольку различные клеточные субпопуляции могут обладать разной восприимчивостью к действию регуляторов пролиферации и дифференцировки(Cairns, 1975).

Одним из фундаментальных свойств клеточных систем является суточная периодичность процессов репродукции клеток(Алов, 1959; Романов, 1972; Scheving et al., 1974; йабаков, 1979). Уже изучены основные причины и механизмы образования суточных ритмов репродукции клеток и факторы, определяющие их параметры(Романов и др., 1979а; Кузин, 1980), однако вопрос об участии разных популяций клеток в формировании суточных ритмов пролиферативных процессов окончательно не выяснен.

Учитывая важность перечисленных выше аспектов изучения обновляющихся клеточных систем, мы поставили перед собой цель исследовать клеточно-популяционную организацию и хронобиологические закономерности обновления эпителия пищевода мышей, а также определить роль клеточно-популяционной структуры этой ткани в формировании суточных ритмов пролиферации.

Научная новизна.

В работе впервые был применен хронобиологический анализ для исследования клеточно-популяционной организации эпителия пищевода мышей. В результате были получены новые данные о различиях между пролиферирующими клетками базального слоя в их способности к прохождению повторных циклов деления и к миграции. Установлено, что клетки, отличающиеся по этим показателям, играют неодинаковую роль в формировании суточного ритма митотической активности.

Показано, что миграция клеток базального слоя эпителия происходит, главным образом, после завершения клетками митотического цикла, причем вероятность миграции возрастает пропорционально числу пройденных клетками циклов деления.

Предложена гипотетическая модель клеточно-популяционной организации эпителия пищевода, объясняющая некоторые закономерности обновления клеток в этой ткани.

Научное и практическое значение.

Диссертационная работа имеет, главным образом, теоретическое значение. В работе развиваются представления о клеточно-популяци-онной организации эпителия пищевода мышей, имеющие важное значение для понимания закономерностей процессов клеточного обновления и механизмов формирования суточных ритмов пролиферации и миграции клеток в этой ткани.

Вместе с тем, данные настоящего исследования могут иметь значение для разработки способов управления процессами репродукции и дифференцировки клеток обновляющихся тканей.

Заключение диссертации по теме «Эмбриология, гистология и цитология», Тимофеев, Алексей Валентинович

ВЫВОДЫ

1. Эпителий пищевода мышей представляет собой обновляющуюся клеточную систему, состоящую из двух компартментов: пролиферативного (базальный слой клеток) и непролиферативного(вышележащие слои). Поведение клеток обоих компартментов характеризуется суточной ритмичностью(ритмами пролиферации и миграции).

2. Исследованные параметры суточного ритма митотической активности неодинаковы по степени своей изменчивости. Наиболее устойчивой является относительная величина фракции клеток, делящихся во время активных фаз ритма(Рмдф) и обеспечивающих, в основном, общий уровень пролиферации. Это свидетельствует о ведущей роли указанной фракции клеток в поддержании клеточного гомеостаза эпителия пищевода мьппей.

3. Хронобиологический анализ выявил гетерогенность клеток пролиферативного компартмента по их способности к прохождению повторных митотических циклов и по способности к миграции. Популяции клеток, формирующие активные фазы ритма митозов, характеризуются большим пролиферативным потенциалом, большей продуктивностью и меньшим миграционным потенциалом по сравнению с популяциями клеток, делящихся во время пассивных фаз ритма митотической активности. Таким образом, в формировании активных и пассивных фаз ритма пролиферации принимают участие разные клеточные популяции .

4. Длительность фаз митотического цикла изменяется на протяжении суток, причем наибольшие колебания длительности характерны для периода Gj.

5. Наиболее интенсивная миграция клеток базального слоя в вышележащие слои наблюдается в утренние и дневные часы суток. К ней способны, главным образом, клетки, завершившие митотический цикл. При этом вероятность миграции для клеток базального слоя возрастает по мере прохождения ими повторных митотических циклов.

6. На основании полученных данных предложена гипотетическая модель клеточно-популяционной организации эпителия пищевода мышей, согласно которой пролиферативный компартмент включает два типа клеток, отличающихся по способности к пролиферации и к мигра-ции(стволовые и транзиторные клетки).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При исследованиях процессов пролиферации и дифференцировки клеток в эпителии пищевода необходимо учитывать особенности клеточно-популяционной организации этой ткани.

2. При разработке способов воздействий на пролиферацию и дифференцировку клеток в тканях рекомендуется выбирать те периоды суток, в течение которых на воздействие преимущественно будут реагировать популяции пролиферирующих или дифференцирующихся клеток.

3. Данные настоящей работы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах биологии, цитологии и гистологии в медицинских и биологических ВУЗах.

Я хочу выразить искреннюю благодарность моему научному руководителю - заведующему кафедрой биологии МВФ 2 МОЛГМИ профессору Юрию Александровичу Романову за большую помощь и поддержку в выполнении работы, за ценные рекомендации и замечания, которые были учтены при написании и оформлении диссертации.

Я глубоко признателен доценту кафедры Владимиру Петровичу Рыбакову за помощь на всех этапах работы и за те советы, которые имели значение для формирования некоторых представлений, обсуждаемых в диссертации.

Я благодарю также всех сотрудников кафедры биологии МВФ 2 МОЛГМИ за содействие в выполнении эксперимента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тимофеев, Алексей Валентинович, 1983 год

1. Алов И.А. - К вопросу о механизме суточной периодичности митозов. - Бюлл.эксп.биол. и мед., 1959,22,11,107-112.

2. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза. - М.,1972, 88-125.

3. Антохин А.И. Кейлонная регуляция пролиферативных процессов в асцитной опухоли Эрлиха. - Канд.дисс.,М.,1979.

4. Ашофф Ю. Эндогенные и экзогенные компоненты циркадных ритмов. - В кн."Биологические часы",М.,1964,27-59.

5. Бажанов А.Н. Свойства и особенности пищеводного эпителия. - Алма-Ата, "Наука" КазССР,1978.

6. Гололобова М.Т. Длительность периодов митотического цикла эпителия пищевода мышей при введении гидрокортизона. -Бюлл.эксп.биол. и мед.,1970,69,4,97-100.

7. Гущин В.А. Оценка величины пролиферативного пула и длительности митотического цикла по кривой накопления меченых клеток. - Цитология, 1975,17,5,552-556.

8. Гущин В.А. Связь между волнами пролиферации гепатоцитов после гепатэктомии и волнами суточного ритма митотической активности. II.Сложная структура второй волны меченых митозов и схема- 134 жизненного цикла гепатоцитов мышей. Цитология,1977,19,1,61-67.

9. Демский В.И. Синхронизация клеточной пролиферации в эпителии пищевода у мышей с опухолью с помощью оксимочевины. -Бюлл.эксп.биол. и мед.,1976,81,6,760-762.

10. Дондуа А.К. Кинетика клеточных популяций в раннем развитии животных. - В кн. "Клеточное размножение и процессы дифференциации" , JI., "Наука", 1983,18I-2I4;230-234.

11. Епифанова О.И. Гормоны и размножение клеток. -М., "Наука", 1965.

12. Епифанова О.И. 0 периодах митотического цикла и этапах повышенной чувствительности к воздействиям. - Цитология, 1967,£, 9,1039-1056.

13. Епифанова О.И. Изучение регуляторных механизмов митотического цикла с помощью ингибиторов транскрипции и трансляции. - В кн. "Клеточный цикл", М.,1973,72-97.

14. Епифанова О.И. Гормоны как индукторы клеточной пролиферации. - В кн. "Труды МОИП", М.,1976,41,28-44.

15. Епифанова О.И. Метаболизм пролиферирующих и покоящихся клеток. - Цитология,1979,21,12,1379-1396.

16. Епифанова О.И., Терских В.В., Полуновский В.А. Покоящиеся клетки. - М.,"Наука",1983.

17. Жаботинский A.M. Математическая модель клеточной популяции со стволовыми клетками. - В сб."Кейлоны. Значение и роль в нормальных и патологических процессах", М.,1981,10-15.

18. Заварзин А.А. Исследование митотических циклов и кинетики клеточных популяций при гистогенезе провизорных и дефинитивных тканей млекопитающих. - Цитология, 1967,9,9,1072-1092.

19. Кетлинский С.А. Роль кейлонов в развитии тканей. - В сб. "Кейлоны. Значение и роль в норм, и патол. проц.", М., 1981,36-42.

20. Кузин С.М. Исследование параметров кинетики клеток при инверсии фоторежима. - Канд.дисс.,1980.- 135

21. Кузин С.М., Романов Ю.А. Исследование параметров кинетики клеток эпителия пищевода мышей в зависимости от времени суток. - Бюлл.эксп.биол. и мед.,1979,87,9,341-343.

22. Лагучев С.С. Действие гормонов на продолжительность ми-тотического цикла клеток. - В сб."Труды МОИП", М.,1976,41,65-74.

23. Мамонтов С.Г. Суточный ритм числа ДНК-синтезирующих и делящихся клеток в эпителии языка мышей в норме и после адренал-эктомии. - Бюлл.эксп.биол. и мед.,1977,83,4,479-484.

24. Мамонтов С.Г., Синельщикова В.В. Длительность митоза и интенсивность клеточной пролиферации в тканях млекопитающих. -Журн.Общ.Биол.,1977,38,I,I00-III.

25. Мамонтов С.Г., Суворова Н.М. Клеточное обновление в эпителиальных тканях животных при экспериментальном иммунодефиците. -В сб. "Способы регенерации и клеточное деление", М.,1979,41-44.

26. Мамонтов С.Г., Цибулевский Ю.А., Позднякова Е.Д. Суточный ритм изменений числа ДНК-синтезирующих клеток и клеток, делящихся митозом в эпителии тощей кишки в условиях поддиафраг-мальной ваготомии. - Бюлл.эксп.биол. и мед.,1979,87,5,473-475.

27. Мамонтов С.Г., Захаров В.Б., Пухальская В.Г., Толвинская Л.С., Черемушкина Л.А. Кейлоны и опухолевый рост. - В сб. "Кей-лоны. Значение и роль в норм, и патол. проц.", М.,1981,23-26

28. Маркелова И.В. К вопросу о суточных вариациях длительности митозов. - В сб."Труды МОИП", М.,1976,41,75-92.

29. Михайлов В.П. Значение гуморальных факторов в регуляции процесса деления клеток и их дальнейшей дифференцировки. - В сб. "Проблемы эксп. мед. Итоги работы ИЭМ АМН СССР за 9-ю пятилетку" Л., 1978,140-142.

30. Питтендрай К. Циркадные системы и циркадная организация живых систем. - В кн. "Биологические часы", М.,1964,263-306.

31. Плохинский Н.А. Биометрия. - Новосибирск, 1961.

32. Полуновский В.А. Генетический контроль размножения клеток- 136 и эволюция клеточного цикла. Цитология, 1982,24,12,1379-1392.

33. Пожарисский К.М., Климашевский В.Ф., Гущин В.А. Сравнительный анализ кинетики популяций энтероцитов различных отделов тонкой и толстой кишок крыс. II.Скорость миграции и модель жизненного цикла энтероцитов. - Цитология, 1977,19,3,318-328.

34. Прилуцкий В.И., Романов Ю.А. Применение трехкомпонентной модели клеточной системы для анализа кинетики и динамики клеточной пролиферации. - В кн. "Регенерация и клеточное деление. Мат-лы 5-й конф.", М.,1968,320-327.

35. Романов Ю.А. некоторые вопросы суточной периодичности клеточного деления и действия гормонов на размножение клеток. -Докт. дисс., М.,1969.

36. В сб. "Кейлоны. Значение и роль в норм, и патол. проц.", М.,1981, 15-22.

37. Романов Ю.А., Рахматуллина И.К. Характеристика митотичес-кой активности в клеточных популяциях многослойного плоского эпителия, обладающих разной степенью дифференцировки. - Бюлл.эксп. биол. и мед.,1971,71,5,103-106.

38. Романов Ю.А., Рахматуллина И.К., Зайкина М.Н. Внутриклеточные (внутрицикло вые) механизмы суточного ритма репродукции клеток. - В сб. "Биология репродукции клеток", М., 1972,17-63.

39. Романов Ю.А., Рыбаков В.П. Некоторые общие вопросы эволюции временной организации живых систем. - В кн. "Некоторые проблемы теории эволюции", М.,1973а,47-72.

40. Романов Ю.А., Рыбаков В.П. Проблема биологических ритмов в физиологии и медицине. - В сб. "Биологические ритмы в механизмах компенсации нарушенных функций", М.,19736,146-163.- 137

41. Романов Ю.А., Филиппович С.С., Дружинин Ю.П. Влияние изменений фотопериода и освещенности на суточные ритмы репродукции клеток в эпителии пищевода крыс. - В кн. "Проблемы временной организации живых систем", М.,1979а,97-105.

42. Романов Ю.А., Филиппович С.С., Кузин С.М., Рыбаков В.П., Заренкова В.П., Бадретдинов М.А. Анализ временных закономерностей и параметров деления клеток при изменении фотопериодичности. ■ В сб. "Способы регенерации и клеточное деление", М.,19796,44-53.

43. Романов Ю.А., Антохин А.И. Временная организация проли-феративной системы тканей. - В сб. "Механизмы временной организации клетки и их регуляция на различных уровнях", Пущино,1983,33.

44. Ротт Н.Н. Клеточные деления в предгаструляционный период развития. - Онтогенез, 1980,11,1,3-23.

45. Рыбаков В.П. Исследование суточного ритма митозов и длительности митоза в эпителиальных клетках пищевода нормальных и получающих тироксин крыс. - В сб. "Биология репродукции клеток", М.,1972.

46. Рыбаков В.П. Исследования кинетики клеток у животных и растений в норме и при действии гормонов щитовидной железы.1. Канд. дисс., М.,1973.

47. Рыбаков В.П. Влияние непрерывного освещения животных на суточный ритм пролиферативной активности их органов. - Журн.Общ. Биол.,1979,40,5,751-758.

48. Рыбаков В.П. Клеточно-популяционные закономерности суточного ритма репродукции клеток. - В сб. "Мех-мы временной орг-ции клетки и их регуляция на различи, уровнях", Пущино, 1983,34.

49. Рыбаков В.П., Романов Ю.А., Колхир В.К. К вопросу о кле-точно-популяционных механизмах суточного ритма митотической активности гепатоцитов. - Цитология, 1977,19,6,692-694.

50. Рыбаков В.П., Романов Ю.А., Тимофеев А.В. Кинетика клеточных популяций и клеточно-популяционные механизмы суточного ритма пролиферативной активности в эпителии пищевода мышей. - Цитология, 1979,21,4,401-406.

51. Савченко Т.В. Исследование параметров клеточной пролиферации в течение суток в печени контрольных и тироксинизированных крыс. - Автореф.канд.дисс., М.,1980.

52. Соколов В.Е., Кузнецов В.Г. Суточные ритмы активности млекопитающих. -М., "Наука", 1978.

53. Терских В.В. Регуляция размножения клеток в культуре. -Докт.дисс., М.,1979.

54. Тимашкевич Т.Б. Особенности размножения клеток разного типа в железах дна желудка крыс. - В кн. "Восстановит, и пролиф. процессы у животных", М.,1969,174-186.

55. Тимашкевич Т.Б. Пути и способы регефации пищеварительного тракта у позвоночных. - М.,1978,12-20.

56. Торшина И.Г., БогоеЕа М.В., Мацак Н.Я., Антохин А.И. -Хронобиологические аспекты функционирования &2-кейлонной системы тканей. В сб. "Мех-мы временной орг-ции клетки и их регуляция на различных уровнях", Пущино,1983,44.

57. Торшина И.Г., Симбирцев А.С. Анализ изменений митотической активности и содержания эпидермального кейлона в эпителии- 139 пищевода и языка мышей в течение суток. Бюлл.эксп.биол. и мед., 1983,46,10,99-102.

58. Туманишвили Г.Д. 0 понятии "пролиферативный пул". - Цитология, 1972,14,7,821-828.

59. Уткин И.Г., Косиченко Л.Г. Роль среды в регуляции мито-тического режима организма. Влияние изменений состава стада мышей на клеточное деление в эпителии роговицы. - В сб. "Бюлл.эксп. биол. и мед.", 1956, вып.4, 62-66.

60. Уткин И.А. Влияние различных факторов содержания животных на митотическую активность. Изменения длительности митоза в тканях мышей. - В кн."Проблемы регенерации и клет. деления",1. М., 1959,201-206.

61. Фактор В.М., Урываева И.В., Соколова А.С., Чернов В.А., Бродский В.Я. Влияние алкилирующего агента дипина на индуцированную пролиферацию гепатоцитов. I.Кинетика клеточной популяции.- Цитология, 1979,21,5,541-547.

62. Филиппович С.С. Исследование биологических ритмов клеточного деления в некоторых тканях крыс в норме и при изменении фотопериодичности, освещенности и двигательной активности животных.- Автореф.канд.дисс.,М.,1980.

63. Франкфурт О.С. Размножение и дифференциация клеток в плоском эпителии преджелудка мышей(рад$квтографическое исследование). - Цитология, 1967,9,2,175-184.

64. Цанев Р.Г., Марков Г.Г. Биохимия клеточного деления. -М., 1964.

65. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения. - М.,1977.

66. Чугунов Ю.А., Кузнецов Е.В. 0 лабильности биологических ритмов у бесхвостых амфибий. - В сб. "Экология и биоценология", М.,1974,84-89.

67. Чумак М.Г. Изучение митотического цикла клеток эпителия роговицы у мышей с помощью тимидина, меченного тритием. - Цитология, 1963,5,1,22-33.

68. Яковлев А.Ю. 0 некоторых возможностях исследования системы установившейся тканевой регуляции. - Цитология,1971,13,11, I417-1426.

69. Allen T.D., Potten C.S. Pine structural identification and organization of the epidermal proliferative unit. - J.Cell Sci., 1974,1J?,2,291-319.

70. Augenlicht L.H., Baserga R. Changes in the GQ state of WI-38 fibroblasts at different times after confluence. - Exp. Cell Res.,1974,89,2,255-262.

71. Banks-Shlegel S.P., Harris C.C. Tissue specific expression of keratin proteins in human esophageal and epidermal epithelium and their cultured keratinocytes. - Exp.Cell Res.,1983» 146,2,271-280.

72. Baserga R. The relationship of the cell cycle to tumor growth and control of cell division. A review. - Cancer Res., 1965,2^,681-595. .

73. Baserga R. Biochemistry of the cell cycle: A review. -Cell Tissue Kinet.,1968,2,3,167-175

74. Baserga R. The control of cell proliferation in mammalian cells. - Curr.Top.Radiat.Res.,1974,7,1.

75. Baserga R., Pardee A.B. Resting cells and the GQ-phase of the cell cycle.- J.Cell Physiol.,1978,9^,3,377-386.

76. Bertsch S., Marks P. A comparative study on wound-healing in neonatal and adult mouse epidermis in vivo. - Cell Tissue Kinet.,1982,15,1,81-94.

77. Bjerknes M., Cheng H. Cell flux through S-phase in the mouse duodenal epithelium determined by cell sorting and radio-autography. - Anat.Rec.,1982,204,1,1-8.

78. Blenkinsopp W.K. Cell proliferation in stratified squamous epithelium in mice. - Exp.Cell Res.,1968,50,2,265-276.- 141

79. Blenkinsopp W.K. Cell proliferation in the epithelium of the oesophagus, trachea and ureter in mice. - J.Cell Sci., 1969,£,2,393-401.

80. Bradshaw R.A., Rubin J.S. Polypeptide growth factors: some structural and mechanistic considerations. - J.Supramol. Struct.,1980,,2,183-199.

81. Brown J.M., Berry R.J. The relationship between diurnal variation of the number of cells in mitosis and of the number of cells synthesizing ША in the epithelium of the hamster cheek pouch. - Cell Tissue Kinet.,1968,2,1,23-33.

82. Bullough W.S. Analysis of the life cycle in mammalian cells. - Nature,1963,19^,859.

83. Bullough W.S. Mitotic and functional homeostasis: A speculative review. - Cancer Res.,1965,2^,10,1683-1727.

84. Bullough W.S. Mitotic control in adult mammalian tissues. - Biol.Revs.Cambridge Phil.Soc.,1975,50,1,99-127.

85. Bullough W.S., Laurence E.B., Iversen O.H., Elgjo K. -The vertebrate epidermal chalone. Nature, 1967,214,578-562.

86. Burns E.R., Scheving L.E., Fawcett D.F., Gibbs M.M., Galatzan R.E. Circadian frequency influence on the frequency of labelled mitoses in the stratified squamous epithelium of the mouse esophagus and tongue. - Anat.Rec.,1976,184,3,265-274.

87. Burns F.J., Tannock J.F. On the existence of a GQ-phase in the cell cycle. - Cell Tissue Kinet.,1970,2,4,321-334.

88. Cairns J. Mutation selection and the natural history of cancer. - Nature,1975, 255,5505.197-200.

89. Cameron I.L. Cell renewal in the organ and tissue of the non-growing adult mouse. - Texas Rept.Biol.Med.,1970,28,3,203-248.

90. Cameron I.L., Greulich R.C. Evidence for an essential constsnt duration of DNA-synthesis in.renewal epithelia of the adult mouse. - J.Cell Biol.,1963,18,1,31-40.

91. Cameron I.L., Cleffmann G. Initiation of mitosis in relation to the cell cycle following feeding of the starved chickens. - J.Cell Biol.,1964,21,2,169-174.

92. Castor La Roy M. A G^ rate model accounts for cell cycle kinetics attributed to "transition probability". -Nature,1980,287,857-859.

93. Chalonner S., Baker T.G. Control of germ cell proliferation. - J.Anat.,1977,123,1,240-241.

94. Christophers E. Cellular architecture of the stratumcorneum. J.Invest.Dermatol.t1971,56,165-169.

95. Clarke R.M. The time-course of changes in mucosal architecture and epithelium cell production and cell shedding in the small intestine of the rat fed after fasting. - J.Anat.,1975, 120,2,321-327.

96. Clausen O.P.F., Thorud E. Perturbation of cell cycle progression in mouse epidermis prior to the regenerative res-ponce. - J.Invest.Dermatol.1980,75,2,129-132.

97. Clausen O.P.F., Thorud E., Aarnaes E. Evidence of rapid and slow progression of cells through Gg-phase in mouse epidermis: A comparison between phase durations measured by different methods. - Cell Tissue Kinet1981 ,U,3,227-240.

98. Cooper S. An unifying model for the G^ period in pro-karyotes and eukaryotes. - Nature,1979,280,1.17-19.

99. Cooper S. The central dogma of cell biology. - Cell Biol.Intern.Rept.,1981,£,6,539-549.

100. Darzynkiewicz Z., Traganos F., Sharpless Т., Melamed M.R. Recognition of cells in mitosis by flow cytofluorometry.

101. J.Hi st ochem.Cyt ochem.,1977,Д5,9,875-880.

102. Dean P.N., Jett J.H. Mathematical analysis of the DNA distributions derived from the flow microfluorimetry. - J.Cell1. Biol.,1974,60,2,523-528.

103. De Cosse J.J., Gelfant S. Noncycling tumour cells: mi- 143 togenic response to antilymphocytic serum. Science,1968, 162,3854.698-699.

104. Domingo J., Serratosa J., Vidal C., Rius E. Mitotic coincidence of chick embryo hepatocytes in vitro and the transition probability model of the cell cycle. - Nature,1978,273,5657,50-52.

105. Donaldson J.D., Smith G.U., Kang A.H. Epidermal cell migration on collagen and collagen-derived peptydes. - J.Cell Sci.,1982,^X,1,15-23.

106. Duncan M.R., Robinson M.J., Dell*Orco R.T. Exit of human diploid cells from low serum quiescence. - Cell Biol.Intern. Rept.,1982,6,4,369-377.

107. Elgjo K. Epidermal chalone: Cell cycle specificity of two epidermal growth inhibitors. - Hatl.Cancer Inst.Monogr.,1973, ^8,2,71-76.

108. Elgjо K., Clausen O.P.F. Mouse epidermal cell proliferation after a single application of dimethylsulphoxide(DMSO). -Cell and Tissue Kinet.,1983,16,4,343-365.

109. Elgjo K., Clausen O.P.P., Thorud E, Epidermis extracts (chalone) inhibit cell flux at the G.,-S, S-G2 and G2-M.transitions in mouse epidermis. - Cell Tissue Kinet1981,14,1,21-30.

110. Epifanova 0.1,, Terskikh V.Y. On the resting periods in the cell life cycle. - Cell Tissue Kinet.,1969,2,1,75-93.- 144

111. Epifanova 0.1., Setkov H.A., Polunovsky V.A., Terskikh V.V. Cellular rest as an active metabolic state. In: Cell Function and Differentiation, p.A,N.Y.,1982,231-242.

112. Evans C.H. Is the A(GQ) state time-independent? -J.Theor.Biol.,1979,2£,259-262.

113. Fabrikant J.I. The kinetics of cell proliferation in the regenerating liver. - J.Cell Biol.,1968,^6,3,551-565.

114. Florine D.L., Hoerl B.J., Scott R.E. Growth arrest of proadypocytes at a distinct predifferentiation G-j-state associated with cytotoxic responsiveness to 8-bromo cyclic AMP. -Cell Differentiation, 1982, IJ,, 195-202.

115. Frankfurt O.S. Cell proliferation and differentiation in the squamous epithelium of the forestomach of the mouse. -Exp.Cell Res.,1967,^6,3,603-606.

116. Frankfurt O.S. Effect of hydrocortizone, adrenaline and actinomycin D on transition of cells to the DNA synthesis phase. - Exp.Cell Res.,1968,£2,1,222-232.

117. Galjard H., Van der Meer-Fieggen W., Giesen J. Feedback control by functional villus cells on cell proliferation and.maturation in intestinal epithelium. - Exp.Cell Res.t1972,73,3,197.

118. Gelfant S. A new theory of the mechanisms of cell division. In: Cell Growth and Cell Division.,L.,1963,2,229.

119. Gelfant S. Patterns of cell division: The demonstration of.discrete cell populations. In: Methods in Cell Physiology., L.-N.Y.,1966,2,359-395.

120. Gelfant S. A new concept of tissue and tumor cell proliferation. - Cancer Res.,1977,37,10,3845-3862.

121. Hamilton E., Potten C.S. Influence of hair plucking on the turnover time of the epidermal basal layer. - Cell Tissue Kinet.,1972,5,12,505-515.

122. Holtzer H. Cell lineas, stem cells and the "quantal2 cell cyccle concept. In: Stem Cells and Tissue Homeo-Stasis. 2-nd-145

123. Symp.Brit.Sep.", Cambridge,1978,1-27.

124. Howard A., Pelc E.R. Synthesis of desoxyribonucleinic acid in normal and irradiated cells and its relation to chromosome breakage. - Heredity,1953,suppl.1,6,261-273»

125. Ibuka K., Kawamura H. Loss of circadian rhythm in sleepwakefullness cycle in the rat by suprachiasmatic nucleus lesions. - Brain.Res.,1975,96,1,76-81.

126. Iversen O.H. The chalones. Inj Handbook of Experimental Pharmacology. Ed. by R.Baserga: B.Springer,1981,57,491-550.

127. Iversen O.H., Bjerknes R., Devic P. Kinetics of cell . renewal, cell migration and cell loss in the hairless mouse dorsal epidermis. - Cell Tissue Kinet., 1968, 4,351-367.

128. Izquierdo J.H. Increased cell proliferation with persistence of circadian rhythms in hamster cheek pouch epithelium. - Cell Tissue Kinet.,1977,10,4,313-322.

129. Izquierdo J.H., Gibbs S.J. Circadian rhythms of ША synthesis and mitotic activity in hamster cheek pouch epithelium. - Cell Tissue Kinet.,1972,21,2,402-408.

130. Izquierdo J.N., Gibbs S.J. Turnover of cell-renewing populations undergoing circadian rhythms in cell proliferation. -Cell Tissue Kinet.,1974,7,2,99-111.

131. Kubbies M., Rabinovitch P.S. Plow cytometric analysis of factors which influence the Brd-Urd-Hoechst quenching effect in cultivated human fibroblasts and lymphocytes. - Cytometry, 1983,2,4,276-281.

132. Lajtha L.G. On the concept of the cell cycle. - J.Cell and Сompar.Physiol.,1963,62,2,p.2,143.

133. Lajtha L.G. Recent studies in erythroid differentiation and proliferation. - Medicine,1964,43,6,625-633.

134. Lajtha L.G. Cytokinetics and regulation of progenitorcells. J.Cell Physiol.,1966,67,suppl.1,3,133-148.

135. Lajtha L.G. Kinetic models of haemopoietic stem cell populations. - Hemic Cells in vitro.,1969,4,1,14-21.

136. Lajtha L.G. Stem cell concepts. - Differentiation, 1979,14,23-34.

137. Lajtha L.G., Gilbert C.W. Kinetics of cellular proliferation. - Adv. in Biol.Med.Physics, 1967,Ц, 1-25.

138. Lajtha L.G., Lord B.I., Dexter T.M., Wright E.G., Allen T.A. Interrelationship of differentiation and proliferation control in haemopoietic stem cells. In: Cell Differentiation and Neoplasia, N.Y.,1978,179-209.

139. Latt S.A. Microfluorometric detection of DNA replication in human metaphase chromosomes. - Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1973,70,3395-3399.

140. Laurence E.B. Experimental approach to the epidermal chalone. -Natl.Cancer Inst.Monogr.,1973a,38,2137-45.

141. Laurence E.B. The epidermal chalone and keratinizing epithelia. - Natl.Cancer Inst.Monogr.,1973b,38,2,61-68.

142. Laurence E.B. Factors affecting the organization and renewal of epidermis. In: "Cholesteatoma", Birmingham (USA), 1977, 13-20.

143. Laurence E.B., Randers-Hansen E., Christophers E., Ryto-maa T. Systemic factors influencing epidermal mitosis. - Rev. Europ.Etudes Clin, et Biol.,1972,17,133-139.

144. Laurence E.B., Sporgo D.J., Thornley A.L. Cell proli- . feration of epidermis and glands in relation to chalone action. -Cell Tissue Kinet.,1979,12,6,615-633.

145. Leandersson Т., Lundgren E. Cell growth regulation during density inhibition and interferon treatment. - Exp.Cell Res. 1982,138,1,167-174.

146. Leblond C.P. Classification of cell populations on the basis of their proliferative behavior. - Natl.Cancer Inst.Monogr., 1964,14,119-150.- 147

147. Leblond С.P., Greulich R., Marquez-Pereira J.P. Relationship of cell formation and cell migration in the stratified squamous epithelia. In; Adv. in Biol.of Skin,1964,5,39-67.

148. Lengsfeld A.M., Dietrich J., Schultze B. Cinematographic studies on the effect of vincristine and vinblastine on HeLa cells.- Cell Tissue Kinet.,1981,14,6,673.

149. Leof E.B., Van Wyk J.J., O'Keefe E.J., Pledger W.I. -Epidermal growth factor(EGF) is requiered only during the traverse of early G1 in PDGF-stimulated density-arrested BALB/c-3T3 cells.- Exp.Cell Res.,1983,147,1,202-207.

150. Maltolsty A.G. Keratinization. - J.Invest.Dermatol., 1976,6.Г,1,79-81.

151. Marquez-Pereira J.P., Leblond C.P. Mitoses and differentiation in the stratified squamous epithelium of the rat oesophagus. - Am.J.Anat.1965,117,1,73-90.

152. Mazia D. Mitosis and the physiology of cell division. -In: The Cell,3,U.Y.-L.,1961,77-412.

153. Messier В., Leblond C.P. Cell proliferation and migration as revealed by radioautography after injection of thymidine-Er into male rats and mice. - Am.J.Anat.,1960,106,3,247.

154. Miska D., Bosmann B.H. Resting state depth and saturation dencity as modulated by tumor promoters and culture conditions: Relationship to chemical transformation in C3H/I0TI/2 cells.

155. J.Natl.Cancer Inst.USA,1982,68,2,259-266.

156. Mitohison J.M. The biology of the cell cycle. - Cambr. Univ.Press,1971.

157. Mitchison J.M. Cell cycle control models. In: Growth Kinetics and Biochem.,"Regul.Norm. and Malign.Cells", Baltiomore, 1977,23-33.

158. Mosco S.S., Moore R.Y. Neonatal suprachiasmatic nucleus lesions: Effect on the development of the circadian rhythm in the rat. - Brain Res.,1979,164,2,17-38.

159. Oehlert W., Lauf P., Seemayer N. Autoradiographische untersuchungen uber den generationzyklus der zellen des Ehrlichen mause-aszites-carcinoms. - Naturwissenschaften,1962,49,6,137.

160. Okazaki H., Holtzer H. An analysis of myogenesis in vitro using fluorescein-labelled antimyosin. - J.Histochem.Cyto-chem.,1965,12,726-739.

161. Osgood E.E A unifying concept of the ethyology of leu-kemias, lymphomas and cancers.- J.Natl.Cancer Inst.USA,1957»18, 2,155-166.

162. Pardee A.B. A restriction point for control of normal animal cell proliferation. - Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1971.71.4. 1286-1290.

163. Pederson Т., Gelfant S. Gg-population cells in mouse kidney and duodenum and their behavior during the cell division cycle. - Exp.Cell Res.,1970,£9,1,32-36.

164. Pilgrim C., Erb W., Maurer W. Diurnal fluctuations of DNA-synthesisng nuclei in various mouse tissues. - Nature,1963, 199,4896,863.

165. Pilgrim C., Maurer W. Autoradiographische untersuchungen uber die konstanz der DNS-verdoppelungsdarer bei tellarten von Maus und Ratte durch doppel markeirung mit ^H- und 1^C-thy-midin. - Exp.Cell Res.,1965,.21»1,183-198.

166. Potten C.S. Clonogenic cells in the mouse epidermis and the structural arrangement of the epidermal proliferative unit. - Ibid.,1976b,85-92.

167. Potten C.S., Kovacs L., Hamilton E. Continuous labelling studies on mouse skin and intestine. - Cell Tissue Kinet., 1974,2,3,271-283.

168. Potten C.S., Allen T.D. Epidermal proliferation unit: A hypothesis concerning the relationship between units, based on the arrangement of the comified cells. - Differentiation, 1975a,2,2,161-165.

169. Potten C.S., Allen T.D. The fine structure and cell kinetics of mouse epidermis after wounding. - J.Cell Sci., 1975Ъ, Я»2,413-427.

170. Potten C.S., Hendry J.H. Differential regeneration of intestinal proliferative cells and cryptogenic cells after irradiation. - Int.J.Radiat.Biol.,1975,27,5,413-424.

171. Potten C.S., Al-Barwari Ch.E., Hume J., Searle J. Cir-cadian rhythms of presumptive stem cells in three different regions epithelia of the mouse. - Cell Tissue Kinet.t1977.10.6,557.

172. Potten C.S., Schofield R., Lajtha L.G. A comparison of cell replacement in bone marrow, testis and three regions of the surface epithelium. - Biochim.et Biophys.Acta,1979,£60,281.

173. Potten C.S., Ma^jor D. Repeated injection(continuous labelling) experiments in mouse epidermis. - J.Theor.Biol.,1980, 82,2,465-472.

174. Potten C.S., Wichmann H.E., Loeffler M., Dobek K., Major D. Evidence for discrete cell kinetic subpopulations in mouse epidermis based on mathematical analysis. - Cell Tissue Kinet .,19823,305-329.- 150

175. Prescott D. Regulation of the cell reproduction. -Cancer Res.,1968,28,9,1815-1820.

176. Quastler H. The analysis of cell population kinetics.- In: Cell Proliferation, Oxford,1963,18-34.

177. Quastler H., Sherman F.G. Cell population kinetics in the intestinal epithelium of the mouse. - Exp.Cell Res.,1959, 12.3,420-438.

178. Rao P.H., Johnson R.T. Mammalian cell fusion. I.Studies on the regulation of ША synthesis and mitosis. - Nature, 1970,225,159-164.

179. Rheinwald J.G., Green H. Formation of a keratinizing epithelium in culture by a cloned cell line derived from a teratoma. - Cell,1975a,6,317-330.

180. Rheinwald J.C., Green H. Serial cultivation of strains of human epidermal keratinocytes: The formation of keratinizingcolonies from single cells. Cell,1975b,6,331-344.

181. Rijke R.P.C., Plaisier H., Hoogeven A.T. The effect of continuous irradiation on cell proliferation and maturation in small intestine epithelium. - Cell Tissue Kinet.,1975,8,5,441-453

182. Rubin N.H., Hokanson J.A., Bogdon C. Circadian rhythms in phases of the cell cycle in the hamster as demonstrated by flow cytometry. - Cell Tissue Kinet.t1983,16,2,115-124.

183. Scheving L.E., Pauly J.E., Mayersbach H. Von, Dunn J.D.- The effect of continuous light or darkness on the rhythm of the. mitiotic index in the corneal epithelium of the rat. Acta Anat., 1974,88,3,411-423.

184. Schulte-Hermann R., Landgraff H. Circadian rhythm of. cell proliferation in rat liver: Synchronization by feeding habits. - Z.Naturforsch.,1974,29,7-8,421-424.

185. Scott R.E., Florine D.P., Wille G.R., Yon R. Coupling of growth arrest and differentiation at a distinct state in the- 151

186. G1 phase of the cell cycle: Gp. Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1982, 79,3,845-849.

187. Smith J.A., Martin L. Do cell cycle? - Proc.Natl.Acad. Sci.USA,1973,70,4,1263-1267.

188. Steel G.G. Cell loss from the experimental tumours. -Cell Tissue Kinet., 1968,1,3,193-207.

189. Stein G.H. Human diploid fibroblasts(HDP) can induce DNA synthesis in cycling HDP but not in quiescent HDP or senescent HDP. - Exp.Cell Res*,1983,144,2,468-471.

190. Stocker M.P. The multiplication of cell. - Postgrad. Med.J.,1978,24,suppl.1,5-11.

191. Thornley A.L., Laurence E.B. Chalone regulation of the epidermal cell cycle. - Experientia,1975.31.9»1024-1026.

192. Thornley A.L., Laurence E.B. The specificity of epidermal chalone action: The results of in vivo experimentation with two purified skin extracts. - Develop.Biol.,1976,51.1.10-22.

193. Thrasher J.D. Analysis of renewing epithelial cell populations. - Methods in Cell Physiol.,1966,2,323-357.

194. Tvermyr E.M.F. Circadian rhythms in epidermal mitotic activity. Diurnal variations of the mitotic index, the mitotic- 152 rate and the mitotic duration. Virchow's Arch.,Abt.B,2,1969, 2,318-325.

195. Watson J.D., Crick P.H.C. Nature,1953,1Ц»4356,737-738.

196. Weiss P. Principles of development. - N.Y.,1939.

197. Wille J.J., Scott R.E. Topography of the predifferenti-ation Gq growth arrest state in the G^phase of the cell cycle. -J.Cell Physiol.,1982,Ц2,2,115-122.

198. Wolfsberg W.M.F. Cell population kinetiscs in the epithelium of the forestomach of the mouse. - Exp.Cell Res.,1964,1,119-131.

199. Wright N.A. The tissue kinetics of cell loss. In: Cell Death in Biology and Pathology. Ed.: I.D.Bowen & R.A.Lockshin. L.,1981,171-198.

200. Yen A., Pried J., Kitahara Т., Strife A., Clarkson B.D. -The kinetic significance of cell size. I.Variation of cell cycle parameters with size measured at mitosis. Exp.Cell Res.,1975, 9^,295-302.

201. Zeitoun A.M., Lander J., Aherne W.A. Cell population kinetic profile of the mouse thymus and the changes induced by prednizolone. - Cell Tissue Kinet.t1977.10.6.557-568.