Миграция эпидермальных клеток человека в культуре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.11, кандидат биологических наук Воротеляк, Екатерина Андреевна

• Воротеляк, Екатерина Андреевна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Воротеляк, Екатерина Андреевна

СОДЕРЖАНИЕ

стр

Введение

1 .Обзор литературы

1.1. Морфологические аспекты миграции

1.2. Скорость движения

1.3. Роль элементов цитоскелета в клеточной миграции

1.4. Влияние межклеточного матрикса на миграцию эпителиальных клеток

1.5. Регуляция пролиферации элидермальных клеток в культуре

1.6. Соотношение процессов пролиферации и миграции в эпителиальных клетках

1.7. Действие факторов роста на миграцию эпителиальных клеток

1.8. Синтез макромолекул и миграция клеток

1.9. Межклеточные взаимодействия в регуляции миграции

1.10. Комплексные взаимодействия в регуляции миграции эпителиальных клеток

1.11. Характеристика линии эпидермоидной карциномы человека

А-431

2. Материалы и методы

3. Результаты и обсуждение

3.1. Миграция колоний первичных ЭКЦ человека в культуре

3.1.1. Морфология колоний и характер миграции

3.1.2. Ультраструктура мигрирующих колоний кератиноцитов

3.1.3. Изучение связи процессов миграции и пролиферации в колониях ЭКЦ

3.1.3.1. Характер миграции колоий в условиях подавления клеточной пролиферации

3.1.3.2. Распределение пролиферирующих клеток на тотальных гистоло-

гичеких препаратах

3.1.3.3. Изучение распределения меченых клеток на полутонких срезах

колоний ЭКЦ

3.1.4. Изучение характера миграции колоний ЭКЦ под коллагеновым гелем

3.1.5. Морфометрические характеристики колоний ЭКЦ (компьютерный анализ)

3.2. Миграция колоний клеток эпидермоидной карциномы А-431

3.2.1. Формирование колоний

3.2.2. Связь пролиферации и миграции

3.2.2.1. Ингибирование пролиферации и миграции колоний А-431

3.2.2.2. Характер распределения меченых клеток в колониях А-431 после инициации пролиферации и миграции

3.2.2.3. Влияние пролиферативного статуса клетки на ее положение в мигрирующей колонии

3.3. Влияние факторов роста на миграцию и пролиферацию эпидермо-цитов in vitra

3.3.1. Миграция клеток эпидермоидной карциномы человека А-431 в

рану

3.3.2. Действие EGF и инсулина на миграцию клеток А-431 в рану

3.3.3. Базальный уровень миграции клеток А-431

3.3.4. Влияние KG F на миграцию клеток А-431 в рану

3.3.5. Изучение дейтвия сурамина на KGF-стимулированную миграцию клеток А-431

3.3.6. Действие KG F на пролиферацию клеток А-431

3.4. Влияние компонентов внеклеточного матрикса на миграцию эпидермоцитов

3.4.1. Влияние коллагена I типа и фибронектина на миграцию клеток

А-431 в рану

3.4.2. Миграция клеток А-431 под трехмерным коллагеновым гелем. Влияние на миграцию эмбриональных фибробластов человека, заключенных в гель

4. Заключение

5. Выводы

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Миграция эпидермальных клеток человека в культуре»

ВВЕДЕНИЕ

Интактный эпителий необходим для выживания любого многоклеточного организма. Эпителий - это самый первый барьер, защищающий организм от воздействий внешней среды и поддерживающий внутренний гомеостаз. Постоянное обновление путем активной регенерации - один из основных механизмов поддержания целостности эпителия. Клеточная адгезия, миграция и пролиферация -важнейшие составляющие этого процесса.

Направленная миграция эпителиальных клеток чрезвычайно важна в таких событиях как эмбриональное развитие, заживление ран, метастазирование опухолей. Большую группу морфогенетических процессов в эмбриогенезе представляют перемещения эпителиальных слоев, например, при гаструляции амфибий и в эмбриогенезе рыб (1). Направленная миграция отдельных клеток и клеточных пластов необходима для нормального развития (2,3).

В эпителиальных тканях взрослых организмов также отмечаются постоянные перемещения клеток, в частности происходит постоянная миграция эпидермальных кератиноцитов из базального слоя, где происходит размножение клеток, в супрабазальные слои (4). Наиболее типичным примером миграции эпителиальных клеток у эмбрионов и взрослых организмов является заживление ран (5).

Несмотря на большое число исследований миграции, феномен направленного клеточного движения далек от понимания. Явление клеточной миграции включает в себя самые различные аспекты жизнедеятельности клетки: специфическое поведение цитоскелета, возникновение внутриклеточных сил натяжения и ретракции мембраны, циклический ток плазматической мембраны от ведущего края клетки и

встраивание новых фрагментов в передний край, адгезия к субстрату и многое другое (6).

Миграция - это очень сложный прцесс, включающий временное и пространственное взаимодействие различных факторов: сигнальные молекулы (факторы роста, цитокины и компоненты матрикса), внутриклеточные мессенджеры (протеин киназы, фосфолипазы, низкомолекулярные вТРазы), факторы, регулирующие адгезию к другим клеткам (например. Е-кадхерин) и к внеклеточному матриску (интегрины, рецепторы к гиалуроновой кислоте), факторы, определяющие открепление клеток от субстрата (активатор плазминогена урокиназного типа, металлопротеиназы) и молекулы, регулирующие функции цитоскелета (например, Rae) и образование специальных клеточных структур миграции, называемых ламеллиподиями (7).

Миграция эпидермальных клеток может происходить в составе многоклеточных кластеров (групп), эпидермальных пластов или на уровне отдельной клетки. Однако многие характеристики процесса миграции являются общими для всех указанных видов движения.

Регенерация поврежденного эпителия происходит не только за счет миграции эпителиальных клеток, но и их интенсивной пролиферации. Ранение является сигналом и для пролиферации и для миграции клеток. Миграцию можно рассматривать как более быструю реакцию на повреждение. В том случае, когда она оказывается недостаточной, наступает пролиферативный ответ. Однако очень часто, например в ответ на действие факторов роста, происходит одновременное инициирование миграции и усиление пролиферативной активности клеток (8.9. 10).

Заключение диссертации по теме «Эмбриология, гистология и цитология», Воротеляк, Екатерина Андреевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Способность к миграции является характерной чертой эпителиальных клеток. Миграция //? \л\ю свойственна эпителию в онтогенезе и активно возобновляется в процессе регенерации поврежденного эпителия. Миграция при регенерации - это естественная, присущая эпителию реакция на образование свободного края. В процессе раневого заживления происходит не только перераспределение клеток в результате перемещения, но и приобретение ими новых свойств - их активация, которая заключается в перестройке цитоскелета, активизации пролиферации. ЭКЦ в культуре также приобретают признаки активированных клеток и поэтому могут быть сопоставлены с кератиноцитами раневого ложа, имеющими миграционный фенотип. Формирование культур ЭКЦ всегда сопровождается активной миграцией клеток. Изучение механизмов, регулирующих активность миграции, позволит добиться стимуляции формирования эпидермальных пластов. С другой стороны, недостаточная миграция определяет невозможность самостоятельного восстановления кожных покровов при различного рода травмах и патологиях.

Формирование особого подвижного фенотипа имеет место и при трансформации эпидермальных клеток и их метастазированиию Таким образом, изучение механизмов миграции и факторов, влияющих на нее, представляет несомненный научный и практический интерес.

По имеющимся представлениям, в процессе регенерации эпидермиса вслед за активной миграцией происходит размножение клеток в глубине пласта для восстановления начальной плотности. Однако наши исследования показали, что процессы пролиферации (синтез ДНК) и миграции полностью совместимы в одной клетке. Это означает, что мигрирующая клетка способна в то же время к пролиферации. Более того. оказалось, что общая интенсивность пролиферации влияет на способность определенной популяции клеток к активной миграции.

В мигрирующей колонии ЭКЦ одновременно проходят по крайней мере три процесса: миграция, пролиферация, и дифференциация. В связи с этим колония представляет собой трехмерную структуру, которая однако перемещается по субстрату с высокой скоростью, сопоставимой со скоростью миграции отдельной клетки. При визуальном наблюдении создается впечатление, что колония движется как единое целое и клетки внутри нее не изменяют своего положения относительно частей колонии. Однако проведенный нами ультраструктурный анализ позволяет предположить, что хотя в колонии и не происходит центробежной миграции клеток, их относительное местоположение со временем меняется. Это связано с тем, что не все клетки колонии имеют одинаковую способность к миграции. Наиболее активно мигрируют клетки, которые по морфологии могут быть отнесены к ЭКЦ шиповатого слоя или к дифференцированным элементам базального. Они сосредотачиваются в ведущем крае колонии и интенсивно синтезируют ДНК. Слабодифференцированные клетки базального слоя локализуются в центральной части колонии и не проявляют признаков миграции. Известно, что ЭКЦ этого компартмента эпидермиса находятся в состоянии покоя или медленно продвигаются по клеточному циклу. Однако они обладают большим пролиферативным потенциалом, т.е. спообны дать начало большому числу клеток (стволовые клетки эпидермиса). Клетки транзиторной популяции базального слоя и ЭКЦ шиповатого слоя интенсивно пролиферируют. В дальнейшем в процессе дифференциации снова происходит удлинение клеточного цикла. Можно предположить, что in vivo к активной миграции в процессе регенерации способны клетки супрабазальных слоев, подвергшиеся некоторой дифференциации. Они активируются в ответ на появление свободного края и обеспечивают краевую эпителизацию ран. Недостаточность такой эпителизации может объясняться тем, что в рану не мигрируют стволовые клетки, способные неограниченно долго размножаться и воссстанавливать полноценный эпидермис. Кроме этого, интенсивную миграцию сдерживает наличие десмосомальных контактов и особенности матрикса, по которому мигрируют ЭКЦ.

Связь процессов миграции и пролиферации проявляется не только на уровне общей активации клеток. Хорошо известно, что многие факторы, оказывающие воздействие на пролиферацию ЭКЦ, модулируют также и их подвижность. При изучении действия факторов роста на миграцию эпидермальных клеток мы выяснили, что воздействие одного и того же фактора может приводить к разным митогенным и мотогенным эффектам. Хотя взаимодействие клетки с фактором роста осуществляется через один рецептор, внутриклеточные пути передачи сигнала для активации миграции и пролиферации могут различаться. Эти два процесса могут происходить одновременно или быть диссоциированы. Усиление миграции под действием фактора роста может проходить без интенсификации пролиферации, а миграция может быть ингибирована без подавления пролиферации. В этих случаях удается диссоциировать эти два процесса, что может оказаться полезной моделью для дальнейшего изучения миграции и ее связи с другими внутриклеточными реакциями.

Миграция эпидермальных клеток продолжается при необратимом подавлении пролиферации. Наличие базального уровня миграции может свидетельствовать об аутокринной регуляции миграции. Такая регуляция может иметь место не только при трансформации эпидермальных клеток, но также в процессе нормальной миграции регенерации.

Способность эпителия к миграции во многом может определяться также влиянием подлежащих тканей (дермы). Фибробласты, секретирующие разнообразные физиологически актиные вещества, могут существенно модулировать поведение элидермальных клеток. Наши исследования показали, что фибробласты являются сильными аттрактантами для эпидермоидных клеток и могут даже изменять поляризацию эпидермального пласта. Модель взаимодействия эпидермальных и мезенхимных клеток может оказаться полезной для изучения процессов метастазирования опухолевых клеток эпидермального происхождения.

Таким образом, мы обнаружили несколько механизмов регуляции миграции ЭКЦ. Выявленные закономерности миграции эпидермальных клеток и взаимосвязь процессов миграции и пролиферации позволяют приблизиться к пониманию миграции как комплексной клеточной реакции в ответ на внешние и внутренние воздействия.

Моделирование миграции кератиноцитов в культуре может быть использовано для изучения клеточных механизмов эпителизации ран и морфогенетических процессов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Воротеляк, Екатерина Андреевна, 1998 год

Цитированная литература

1. Solnica-Krezel L., Stemple D.L., and Driever W. Transparent things: ceil fates and cell movements during early embryogenesis of zebrafish// Bio Essays, 1995, vol. 17, no. 11, pp. 931-939.

2. Ettensohn C.A. Gastrulation in the sea urchin embryo is accompanied by the rearrangement of invaginating epithelial cells// Dev. Biol., 1985, vol. 107, pp. 66-74.

3. Karp G.C., Solursh M. Dynamic activity of the filopodia of sea urchn embryonic cells and their role n directed migration of the primary mesenchyme in vitro il Dev.Biol., 1985, vol. 112, pp. 276-283.

4. Dover R., Rotten C.S. Heterogenity and cell cycle analysis from tme-lapse studies of human keratinocytes in v/troil J.Cell Sci., 1988, vol. 89, pp. 359-364.

5. McMinn J.M.H., Pritchard J.J. Tissue Repair. Academic Press, N. Y., 1972, pp. 1-76.

6. Singer S.J.. Kupfer A. The directed migration of eukaryotic cells// Ann.Rev. Cell Biol., 1986, vol.2, pp. 337-365.

7. Wilson A.J., Gibson P.R. Epithelial migration in the colon: filling in the gaps// Clin.Sci., 1997, vol. 93, no. 2, pp. 97-108.

8. Bussolino F.. Di Renzo M.F.. Ziche M., Bocchietto E.. Olivero ML, Nadlini L, Gaudino G., Tamagnone L., Coffer A., and Comoglio P.M. Hepatocyte growth factor is a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth //J.Cell Biol., 1992, vol. 119, no. 3, pp. 629 641.

9. Blay J., Brown K.D. Epidermal growth factor promotes the chemotactic migration of cultured rat intestinal epithelial cells// J.Cell.Physiol.. 1985. vol. 124, pp. 107-112.

10. Matsumoto K.. Hashimoto K., Yoshikawa K., Nakamura T. Marked stimulation of growth and motility of human keratinocytes by hepatocyte growth factor// Exp. Cell Res., 1991. vol. 196, pp. 114-120.

11. Mahan J.T., Donaldson D.J. Events in the movement of newt epidermal cells across implanted substrates// J. Exper. Zooi., 1986, vol. 237, no.1, pp. 35-44.

12. Odland G., Ross R. Human wound repair. 1. Epidermal regeneration //J.Cell Biol., 1968, vol. 39, pp. 135-151.

13. Vaughan P.B., Trinkaus J.P. Movement of epithelial cell sheets in vitro//J. Cell. ScL 1996, vol. 1. pp. 227-234.

14. Krawczyk W.S. A pattern of epidermal cell migration during wound healing// J.Cell Biol., 1971, vol. 49, pp. 247-263.

15. DiPasquale A. Locomotory activity of epithelial cells in culture// Exper. Cell Res., 1975, vol. 94, no.1, pp. 191-215.

16. Radice G.P. The spreading of epithelial cells during wound closure in Xenopus larvae// Developmental Biol., 1980. vol. 76, pp. 26-46.

17. Kolega J. The movement of cell clusters in vifra morphology and directionality// J.Cell Sci.. 1981, vol. 49, 15-32.

18. Denefle J.-P., Lechaire J.P. Epithelial locomotion and differentiaton n frog skin cultures//Tissue & Cell, 1984, vol. 16, no. 4, pp. 499-517.

19. Sheetz M.P., Dai J. Modulation of membrane dynamics and cell motility by membrane tension// Trends in Cell Biol., 1996, vol. 6, pp. 86-89.

20. Brunette D.M. Mechanical stretching increases the number of epithelal cells synthesizing DNA in culture// J.Cell Sci., 1984, vol. 69, pp. 35-45.

21. Kolega J. Effects of mechanical tension on protrusive activity and microfilament and intermediate filament organization in an epidermal epithelium moving in culture //J. Cell Biol., 1986, vol. 102, pp. 1400-1411.

22. Lee Y.. Markenscoff A., Mclntire L.V., Zygourakis K. Characterization of endothelial cell locomotion using a Markov chain model// Biochem.Cell Biol., 1995, vol. 73. pp. 461-472.

23. Lee J., Leonard M., Oliver T., Ishihara A., Jacobson K. Traction forces generated by locomoting keratinocytes// J.Cell Biol.. 1994. vol. 127, pp. 1957-1964.

24. Lee J., Ishihara A., Theriot J.A., Jacobson K. Principles of locomotion for simple-shaped cells// Nature, 1993, vol. 362, pp. 167-171.

25. Anderson K.I., Wang Y.-L., Small J.V. Coordination of protrusion and translocation of the keratinocyte involves rolling of the cell body// J.Cell Bol.. 1996, vol. 134, no. 5, pp. 1209-1218.

26. Weiss P. The biological foundations of wound repair// Harvey lectures. 1961, Academic press, N. Y., pp. 13-42.

27. Ortonne J.-P., Loning T., Schmitt D., Thivolet J. Immunomorphological and ultrastructural aspects of keratinocyte migration in epidermal wound healing// Virchows Arch. (Pathol. Anat.), 1981, vol. 392, pp. 217-230.

28. Trinkaus J.P. Cells into organs. The forces that shape the embryo.//Prentice-Hall, Englewood Cliffs, New Jersey, 1984.

29. Brunk U., Schellens J., Westermark B. Influence of epidermal growth factor (EGF) on ruffling activity, pinocytosis and proliferaton of cultivated human glia cells// Exp.Cell Res., 1976, vol. 103, pp. 295-302.

30. Stossel T.P. 1993. On the crawling of mammalian cells// Science, 1993, vol. 260, pp. 1086-1094.

31. Ridley A.J. Membrane ruffling and signal transduction// BioEssays, 1994, vol. 16. pp. 321-327.

32. Oster G.F., Perelson A.S. The physics of cell motlity// J.Cell Si., 1987, Suppl.8, pp. 35-54.

33. McCarthy J.B., Sas D.F., Furcht L.T. Mechanisms of parenchymal cell migraton into wounds// In: "The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair", Ed.: Clark & Henson, 1988, pp. 281-319.

34. Oakley C. and Brunette D.M. Response of single, pairs, and clusters of epithelial cells to substratum topography// Biochem.Cell Biol., 1995, vol. 73, pp. 473-489.

35. Brunette D.M. Spreading and orientation of epithelial cells on grooved substrata// Exp.Cell Res., 1986, vol. 167, pp. 203-217.

36. Radice G.P. Locomotion and cell-substratum contacts of Xenopus epidermal cells in vitro and in situ// J. Cell Sci., 1980, vol. 44, pp. 201-223.

37. Euteneuer U., Schiiwa M. Persistent directional motility of cells and cytoplasmic fragments n the absence of microtubules// Nature, 1984, vol. 310, pp. 58-61.

38. Gordon S.R., Staley C.Â. Role of the cytoskeletonduring injury-induced cell migration in corneal endothelium //Cell Motility and Cytoskeleton, 1990. vol 16, pp. 47-57.

39. Vasiliev Ju.M., Gelfand I.M.,Domnina L.V., Ivanova O.Y., Komin S.G., Olshevskaya L.V. Effect of colcemid on the iocomotory behavior of fibroblasts // J. Embryol. Exp. Morphol., 1970, vol. 24, pp. 625-640.

40. Mikhailov A.V., Gundersen G.G. Centripetal transport of microtubules in motile cells// Cell Motil. Cytoskel., 1995, vol. 32. pp. 173-186.

41 .Bergmann J.E., Kupfer A., Singer S.J. Membrane insertion at the leadng edge of motile fibroblasts// Proc.Natl.Acad.Sci.. 1983. vol. 80. pp. 1367-1371.

42. Gundersen G.G., Bulinski J.C. Selective stabilization of microtubules oriented toward the irection of ell migraton// Proc.Natl.Acad.Sci., 1988, vol. 85. pp. 59465950.

43. Kupfer A., Louvard D., Singer S.J. Polarization of the Golgi apparatus and the mcrotubule-organizing center in cultured fibroblasts at te edge of an experimental wound// Proc.Natl.Acad.Sci.. 1982, vol. 79. pp. 2603-2607.

44. Schutze K., Maniotis A.. Schliwa M. The position of the microtubule-organizing center in directionally migrating fibroblasts depends on the nature of the substratum// Proc. Natl. Acad.Sci., 1991. vol. 88. pp. 8367-8371.

45. Bereiter-Hahn J.. Strohmeier R., Keinzenbacher J., Bek K., and Voth M. Locomotion of Xenopus epidermis cells in primary culture// J.Cell Sci., 1981. voi. 52. pp. 289-311.

46. Lasa I., Cossart P.. Actin-based bacterial motility: towards a definition of the minimal requirements// Trends in Cell Biol., 1996, vol. 6, pp. 109-113.

47. Fechheimer M.. Zigmond S.H. Focusing on unpolymerized actin// J.Cell biol.. 1993, vol. 123, pp. 1-5.

48. Carlier M.-F., Laurent V., Santolini J.. Melki R„ Didry D„ Xia G.-X.. Hong Y.. Chua N.-H., Pantaloni D. Actin depolymerizing factor (ADF/Cofilin) enhances the rate of filament turnover: implication in actin-based motility// J.Cell Biol., 1997, vol. 136, no. 6, pp. 1307-1323.

49. Suppression of vinculin expression by antisense transfection confers changes in cell morphology, motility, and anchorage-dependent growth of 3T3 cells/ J.Cell Biol., 1993, vol. 122, no. 6, pp. 1285-1294.

50. Rodriguez Fernandez J.L.. Geiger B., Salomon D., Sabany I., Zoller M., Ben-Ze'ev A. Suppression of tumorigenicity in transformed cells after transfection with vinculin DNA// J.Cell Biol. 1992, vol. 119, pp. 427-438.

51. Connolly J.A., Kalmins V.I., Barber B.H. Microtubules and microfilaments during cell spreading and colony formation of PK 15 epithelial cells// Proc.Natl.Acad.Sci., 1981, vol. 78, no. 11, pp. 6922-6926.

52. Williams C.L., Lennon V.A., Pittelkow M.R. Novel redistribution of myosin-containing filaments in cultured keratinocytes identified by human monoclonal autoantibody// In Vitro Cell & Dev.Biol., 1989, vol. 25, no. 5, 397-401.

53. Furcht L.T. Structure and function of adhesive glycoprotein fibronectin// Modern Cell Biol., 1983, vol. 1, pp. 53-117.

54. Guo M., Toda K.-l., Grinnell F. Activation of human keratinocyte migration on type I collagen and fibronectin// J.Cell Sci., 1990, vol. 96. pp. 197-205.

55. Senger D.R., Perruzzi C.A. Cell migraton promoted by a potent GRGDS-containig thrombin-cleavage fragment of osteopontin//BBA, 1996, 1314, p. 13-24.

56. Taraboletti G.,, Roberts D., Liotta L.A., Giavazzi R. Platelet thrombospondin modulates endothelial cell adhesion, motility, and growth: a potential angiogenesis regulatory factor// J.Cell Biol., 1990, vol. 111, pp. 765-772.

57. Wood ley D.T., Bachmann P.M., O'Keefe E.J. Laminin inhibits human keratinocyte migration// J.Cell.Physiol., 1988, vol. 136, pp. 140-146.

58. Otoole E.A., Marinkovich M.P., Hoeffler W.K., Furthmayr H., Woodley D.T. Laminin-5 inhibits human keratinocyte migration// Exp.Cell Res., 1997, vol. 233, no. 2, pp. 330-339.

59. Chung Ch.Y., Murphy-Ullrich J.E., and Erickson H.P. Mitogenesis, cell migration, and loss of focal adhesions induced by tenascin-C interacting with its cell surface receptor, annexin II// Mol.Biol.Cell, 1996, vol. 7. pp. 883-892.

60. Hahn A.W.A., Kern F., Jonas U., John M., Buhler F.R., and Resink T.J., Functional aspects of vascular tenascin-C expression// J.Vase.Res., 1995, vol. 32, pp. 162-174.

61. Murphy-Ullrich J.E., Lightner V.A., Aukhil I., Yan Y.Z., Erickson H.P., and Hook M. Focal adhesion integrity is downregulated by the alternatively spliced domain of human tenascin// J.Cell Biol., 1991, vol. 115, pp. 1127-1136.

62. Giannelli G.. Falkmarzillier J., Schiraldi O., Stetlerstevenson W.G., Quaranta V. Induction of cell migration by matrix metal loprotease-2 cleavage of laminin-5// Science, 1997, vol. 277, no. 5323, pp. 225-228.

63. Woodley D.T., Kalebec T., Banes A.J., Link W., Prunieras M., Liotta L. Adult human keratinocytes migrating over nonviable dermal collagen produce collagenolytic enzymes that degrade type I and type IV collagen// J.Invest.Dermatol., 1986, vol. 86, pp. 418-423.

64. Sudbeck B.D.. Parks W.C., Welgus H.G., Pentland A.P. Collagen-stimulated induction of keratinocyte collagenase is mrdiated via tyrosine kinase and protein kinase C activities// J.Biol.Chem., 1994, vol. 269, no. 47, pp. 30022-30029.

65. Inyang A.L.. Tobelem G. Tssue-plasminogen activator stimulates endothelial cell migration in wound assays// Biochem. Biophys. Res. Com., 1990, vol. 171, no. 3, pp. 1326-1332.

66. Mirshahi S.S., Lounes K.C., Lu H.. Pujadelauraine E.. Mishal Z., Benard J., Bernadou A., Soria C., Soria J. Defective cell migration in an ovarian cancer cell line is associated with impaired urokinase-nduced tyrosine phosphorylation// FEBS Letters, 1997, vol. 411, pp. 322-326.

67. Weaver A.M., Hussaini I.M., Mazar A., Henkin J., Gonias S.L. Embryonic fibroblasts that are genetically deficient in low density lipoprotein receptor-related protein demonstrate increased activity of the urokinase receptor system and accelerated migration on vitronectin// J.Biol.Chem., 1997, vol. 272, no. 22, pp. 14372-14379.

68. Jensen P.J., John M., Baird J. Urokinase and tissue type plasminogen activators in human keratinocyte culture// Exp. Cell Res., 1990, vol. 187, pp. 162169.

69. Bechtel M.J., Reinartz J., Rox J.M., Inndorf S., Schaefer B.M., Kramer M.D. Upregulation of cell-surface-associated plasmnogen activation in cultured keratinocytes by interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha// Exp.Cell Res., 1996. vol. 223, no. 2, pp. 395-404.

70. Planus E., Barlovatzmeimon G., Rogers R.A., Bonavaud S., Ingber D.E., Wang N. Bnding of urokinase to plasminogen activator inhibitor type-1 mediates cell adhesion and spreading// J.Cell Sci., 1997, vol. 110, Ft 9, pp. 1091-1098.

71. Kjoller I., Kanse S.M., Kirkegaard T., Rodenburg K.W., Ronne E., Goodman S.L.. Preissner K.T., Ossowski L., Andreasen P.A. Plasminogen activator inhibitor-1 represses integrin- and vitronectin-mediated cell migraton independently of its function as an inhibitor of plasminogen activation// Exp.Cell Res., 1997, vol. 232, no. 2, pp. 420-429.

72. Zoller J.. Bauhofer A., Crabb J., Seebacher T., Geimer P., Schramke H., Bade E.G. Constitutive migraton and expression of three protease systems define in vitro the malignant phenotype of Ha-ras transformed rat liver epithelial cells// Int.J.Oncol., 1996, vol. 8, no. 2, pp. 337-342.

73. Pepper M.S., Belin D., Montesano R., Orci L., Vassal I i J.-D. Transforming growth factor-beta 1 modulates basic angiogenic properties of endothelial cells in vitro//J.Cell Biol., 1990, vol. 111, pp. 743-755/

74. Stenn K.S. Epibolin: A protein of human plasma that supports epithelial cell movement// Proc.Natl.Acad.Sci., 1981, vol. 78, no. 11 pp. 6907-6911.

75. Kim J.P.. Zhang K., Chen J.D.. Kramer R.H., Wood ley D.T. 1994. Vitronectin-driven human keratinocyte locomotion is mediated by the Oyps integrin receptor// J. Biol. Chem.. 1994. vol. 269, pp. 26926-26932.

76. Straus A.H., Carter W.G., Wayner E.A., Hakomori S.-l. Mechanism of fibronectin-madiated cell migration: dependence or independence of cell migration susceptibility on RGDS-directed receptor (integrin)// Exp.Cell Res., 1989, vol. 183, pp. 126-139.

77. Ignatius M.J., Large Т.Н., Houde M., Tawil J.W.. Barton A., Esch F.. Carbonetto S., Reichardt L.F. Molecular cloning of the rat integrin oc^-subunit: a receptor for laminin and collagen// J.Cell Biol., 1990, vol. 111, pp. 709-720.

78. Hynes R.O. Iniegrins: A family of cell surface receptors// Cell, 1987, vol. 48, pp 549-554.

79. Ruoslahti E. and Pierschbacher M.D. Arg-Gly-Asp: a versatile cell recognition signal// Cell, 1986, vol. 44, pp 517-518.

80. Williams J., Kieffer N. Adhesion molecules in cellular interactions// Trends in Cell Biol., 1994, vol. 4, pp. 102-104.

81. Palecek S.P., Loftus J.C., Ginsberg M.H., Lauffenburger D.A., Horwitz A.F. Integrin-ligand binding properties govern cell migration speed through cell-substratum adhesiveness// Nature, 1997, vol. 385, no. 6, pp. 537-540.

82. Ingber D. Integrins as mechanochemical transducers// Curr.Opin.Cell Biol., 1991. vol. 3, pp. 841-848.

83. Rheinwald J.G., Green H., Epidermal growth factor and the multiplication of cultured human epidermal keratinocytes // Nature. 1977, vol.265, no. 5593, pp. 421-424.

84. Winkler M.E., O'Connor L., Winget M., Fendly B. Epidermal growth factor and transforming growth factor a bind differently to the epidermal growth factor receptor // Biochemistry, 1989, vol.28, pp. 6373-6378.

85. O'Keefe E.J., Payne R.E., Russell N. Keratinocyte growth-promoting activity from human placenta // J.Cell.Physiol. 1985, vol.124, pp. 439-445.

87. Delescluse C.. Stohr M.. Prunieras M., Goerttler K. Numbers of G1 and G2 blocked cells in cultured keratinocytes // J.Invest.Dermatol., 1989, vol.72, no 5. pp. 276.

88. Wilke M.S., Hsu B.M., Scott R.E. Two subtypes of reversible cell cycle restriction points exist in cultured normal human keratinocyte progenitor cells // Lab.Invest., 1988, vol.58, no 6, pp. 660-665.

89. Jensen P.K.A., Pedersen S., Bolund L. Basal-cell subpopulations and cell-cycle kinetics in human epidermal expiant culture // Cell and Tissue Kinet.. 1985, vol. 18, no. 2, pp. 201-215.

90. Riley P.A., Hola M. Transient intraclonal variation in interdivision time in relation to orientation of cytokinesis of GPK cells in layer culture // Cell and Tissue Kinet., 1983, vol.16, no. 2, pp. 189-198.

91. Albers K.M.. Setzer R.W., Taichman L.B. Heterogeneity in the replicating population of cultured human epidermal keratinocytes // Differentiation, 1986, vol.31, no. 2, pp. 134-140.

92. Heenen M., De Graef Ch., Galand P. Kinetics of the calcium induced stratification of human keratinocytes in vitro // Cell Prolif., 1992, vol.25, pp. 233240.

93. Greif F., Soroff H.S.. Setzer R.W., Taichman L.B. The effect of growth-promoting agents on replication and cell cycle withdrawal in cultures of epidermal keratinocytes // In Vitro, 1988, vol.24, pp. 985-989.

94. Shipley G.D., Pittelkow M.R., Wille J.J.,Jr. et al. Reversible inhibition of normal prokeratinocyte proliferation by type ß transforming growth factor - growth inhibitor in serum-free medium // Cancer Res., 1986, vol. 40, pp. 2068-2071.

95. Pittelkow M.R.. Wille J.J.Jr., Scott R.E. Two functionally distinct classes of growth arrest states in human prokeratinocytes that regulate clonogenic potential //J.Invest.Dermatol., 1986, vol.86, pp. 410-417.

96. Matsumoto K., Hashimoto K.. Hash ira M. et al. Modulation of growth and differentiation in normal human keratinocytes by transforming growth factor ß // J. Cell.Physiol., 1990, vol.145, no. 1, pp. 95-101.

97. Van Ruissen F., Van Erp P.E.J.. De Jongh G.J. et al. Cell kinetic characterization of growth arrest in cultured human keratinocytes II J.Cell Sei., 1934, vol. 10,. pp. 2219-2228.

98. Reiss M., Zhou Z.-L. Uncoupling of the calcium-induced terminal differentiation and the activation of membrane-associated transglutaminase in murine keratinocytes by type ß transforming growth factor // Exp.Cell Res., 1989, vol.183, no. 1, pp. 101-111.

99. Hashiro M., Matsumoto K., Okumura H. et al. Growth inhibition of human keratinocytes by antisense c-myc oligomer is not coupled to induction of

differentiation //Biochem. and Biophys.Res.Commun., 1991, vol.174, no. 1. pp. 287-292.

100. Basset-Segium N.. Escot C.. lanchard J.M. et al. High levels of c-fos proto-oncogene expression in normal human adult skin // J.Invest.Dermatol., 1990. vol.94, pp. 418-422.

101. Defize L.H.K., Boonstra J., Meisenhelder J. et al. Signal transduction by epidermal growth factor occurs through the subclass of high affinity receptors // J.Cell Biol., 1989. vol.109, no. 5. pp. 2495 2507.

102. Reiss M., Dibble C.L., Narayanam R. Transcriptional activation of the c-myc protooncogene in murine keratinocytes enhances the response to epidermal growth factor // J.Invest.Dermatol., 1989, vol. 93, pp. 136-141.

103. Di Fiore P.P., Falco J., Borrello J. et al. The calcium signal for BALB/MK keratinocyte terminal differentiation counteracts epidermal growth factor (EGF) very early in the EGF-induced proliferation pathway // Mol. and Cell Biol., 1988, vol. 8, no. 2. pp. .557-563.

104. Luscher B., Eisenman R.N. New light on myc and myb: I.Myc // Genes and Develop.. 1990, vol. 4, no. 12a, pp. 2025-2035.

105. Yamanishi K., Liew F.M., Hosokawa Y. et al. Growth advantage by overexpression of normal Harvey ras proto-oncogene in cultured at epidermal keratinocytes // Arch.Dermatol.Res., 1990, vol. 282.. pp. 330 334.

106. Nishikawa T., Kobayashi H.. Yasuda H. et al. Ras gene expression in the regenerating epidermis// J.Invest.Dermatol.. 1989, vol.92, pp. 491.

107. Kobayashi H., Yasudo H.( Ohkawara A., Dosaka H., Ogiso Y., Kuzumaki N. Enhanced expression of ras gene products in psoriatic epidermis // Arch.Dermatol.Res., 1988, vol. 280, pp. 259-263.

108. Erjefalt J.S., Erjefalt I., Sundler F., Persson C.G.A. In vivo restitution of airway epithelium // Cell Tissue Res., 1995, vol. 281, no. 2, pp. 205-316.

109. Barrandon Y., Green H.. Cell Migration is essential for sustained growth of keratinocyte colonies: the roles of transforming growth factor-a and epidermal growth factor// 1987, Cell, vol. 50, no.7. pp. 1131-1137.

110. Hebda P.A. Stimulatory effects of transforming growth factor-beta and epidermal growth factor on epidermal cell outgrowth from porcine skin explant cultures// J.Invest. Dermatol.. 1988, vol. 91, pp. 440-445.

111. Zahm J.M., Kaplan H., Herard A.L., Doriot F., Pierrot D., Somelette P., Puchelle E. Cell migration and proliferation during the in vitro wound repair of the respiratory epithelium// Cell Motil. &. Cytoskel., 1997, vol. 37, no. 1, pp. 33-43.

112. Green H. The keratinocyte as differentiated cell type// Harvey Lectures, 1980, vol.74, pp.101-139.

113. Turksen K., Youngsook C., Fuchs E. Transforming growth factor alpha induces collagen degradation and cell migration in differentiating human epidermal raft cultures// ell Regulation, 1991, vol. 2, pp. 613-625.

114. Basson M.D., Modlin I.M., Madri J.A. Human enterocyte (Caco-2) migration is modulated in vitro by extracellular matrix composition and epidermal growth factor// J. Clin. Invest., 1992, vol. 90, pp. 15-23.

115. Li Y., Bhargava M.M., Joseph A.. Jin L., Rosen E.M., and Goldberg I.D. Effect of hepatocyte growth factor/scatter factor and other growth factors on motility and morphology on non-tumorigenic and tumor cells// In Vitro Cell.Dev.Biol., 1994. vol. 30A, pp. 105-110.

116. Wijelath E.S., Carlsen B., Cole T., Chen J., Kothari S., Hammond W.P. Oncostatin M induces basic fibroblast growth factor expression in endothelial cells and promotes endothelial cell proliferation, migration and spindle morphology//J.CelI Sci., 1997, vol. 110. Pi. 7, pp. 871-879.

117. Yang E.Y., Moses H.L., Transforming growth factor prinduced changes in cell migration, proliferatiion, and angiogenesis in the chiicken chorio allantoic membrane//J.Cell Biol., 1990, vol. 111, pp. 731-741.

118. Wang M.H., Dlugosz A.A., Sun Y., Suda T., Skeel A., Leonard E.J. Macrophage-stimulating protein induces proliferation and migration of murine keratinocytes// Exp.Cell Res., 1996, vol. 226, no. 1, pp. 39-46.

119. Hoppenreijs V.P.T., Pels E., Vrensen G.F.J.M.. and Treffers W.F. Basic fibroblast growth factor stmulates corneal endothelial cell growth and endothelial wound healing of human corneas//lnvest.Ophthalm.&Visual Sci.. 1994, vol. 35. no. 3„ pp. 931-944.

120. Wollina U., Huschenbeck J.. Knoll B., Sternberg B.. Hipler U.C. Vasoactive intestinal peptide supports induced migration of human keratinocytes and their colonization of an artificial polyurethane matrix// Regulatory Peptides, 1997, vol. 70, no. 1, pp. 29-36.

121. Ogasawara M., Murata J., Ayukawa K., Saimi I. Differential effect of intestinal neuropeptides on invasion and migration of coion carcinoma cells in vitro// Cancer Lett., 1997, vol. 116, no. 1, pp. 111-116.

122. Heckman C.A., Oravecz K.I., Schwab D., Ponten J. Ruffling and locomotion: role in cell resistance to growth factor-induced proliferation// J.Cell Physiol., 1993, 154, 554-565.

123. Andresen J.L., Ledet T.. Ehlers N. Keratinocyte migration and peptide growth factors: The effect of PDGF, bFGF, EGF, IGF-1, aFGF and TGF-beta on human keratinocyte migration in a collagen gel// Curr.Eye Res., 1997, vol. 16, no. 6, pp. 605-613.

124. Basson M.D.. Beidler D.R., Turowski G., Zarif A., Modlin I.M., Jena Bh.P.. and Madri J. A. Effect of tyrosine kinase inhibition on basal and epidermal growth factor-stimulated human Caco-2 enterocyte sheet migration and proliferation// J.Cell.Physiol., 1994, vol. 160, pp. 491-501.

125. Chen Ph., Gupta K., and Wells A. Cell movement elicited by epidermal growth factor receptor requires kinase and autophosphorylation but is separable from mitogenesis// J.Cell Biol., 1994, vol. 124, no. 4, pp. 547-555.

126. Tsuboi R.. Sato Ch.. Kurita Y.. Ron D.. Rubin J.S.. Ogawa H. Keratinocyte growth factor (FGF-7) stimulates migration and plasminogen activator activity of normal human keratinocytes// J.Invest.Dermatol., 1993, vol. 101, no. 1, pp. 49-53.

127. Zheng J., Siren V., Vaher A. Keratinocyte growth factor enhances urokinase-type plasminogen activator activity in HPV16 DNA-immortalized human uterine exocervical epithelial cells// Europ.J.Cell Biol., 1996, vol. 69, no. 2, pp. 128-134.

128. Gherardi E., Gray J., Stoker M., Perryman M., Furlong R. Purification of scatter factor, a fibroblast-derived basic protein that modulates epithelial interactions and movement// Proc.Natl.Acad.Sci., 1989, vol. 86, pp. 5844-5848.

129. Gherardi E., Stoker M. Hepatocyte growth-scatter factor: mitogen, motogen and met! Cancer Cells, 1991, vol. 3, pp. 227-232.

130. Igawa T., Kanda s., Kanetake H., Saitoh Y., Ichihara A., Tomita Y.. Nakamura T. Hepatocyte growth factor is a potent mitogen for culture rabbit renal tubular epithelial cells// Biochem.Biophys.Res. Comm., 1991, vol. 174, pp. 831-838.

131. Rosen E.M.. Meromsky L., Setter E., Vinter D.W., Goldberg I.D. Purified scatter factor stimulates epithelial and vascular endothelial cell migration// Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1990. vol. 195, pp. 34-43.

132. Rosen E.M.. Meromsky L., Goldberg I., Bhargawa M., Setter E. Studies of the mechanism of scatter factor. Effects of agents that modulate intracellular signal transduction, macromolecule synthesis and cytoskeleton assembly// J.Cell Sci., 1990, vol. 96, pp. 639-649.

133. Chen J.D., Lapiere J.C.. Sauder D.N., Peavey C., Woodiey D.T. lnterleukin-1 alpha stimulates keratinocyte migration through an epidermal growth factor/ transforming growth factor-alpha-independent pathway// J.Invest.Dermatol., 1995, vol. 104, no. 5, pp. 729-733.

134. Nishida T., Nakamura M.. Ofuji K., Reid T.W., Mannis M.J., and Murphy J. Synergetic effects of Substance P with insulin-like growth factor-1 on epithelial migration of the cornea//J.Cell.Physiol., 1996. vol. 169, pp. 159-166.

135. Takeuchi K.. Shibamoto S., Hayakawa M., Hori T., Miyazawa K.. Kitamura N., Ito F. Hepatocyte growth factor (HGF)-induced cell migration is negatively modulated by epidermal growth factor through tyrosine phosphorylation of the HGF receptor// Exp.Cell Res., 1996, vol. 223. no. 2, pp. 420-425.

136. Cha D.. Obrien P., Otoole E.A., Woodiey D.T., Hudson L.G. Enhanced modulation of keratinocyte motility by transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) relative to epidermal growth factor (EGF)// J.Invest.Dermatol., 1996, vol. 106, no. 4, pp. 590 597.

137. Rosen E.M., Goldberg I.D., Liu D., Setter E., Donovan M.A., Bhargava M., Reiss M., Kacinski B. Tumor necrosis factor stimulates epithelial tumor cell motility// Cancer Res.. 1991. vol. 51. pp. 5315-5321.

138. Plopper G.E., McNamee H.D., Dike L.E., Bojanowski K., and Ingber D.E. Convergence of integrin and growth factor receptor signaling pathways within the focal adhesion complex// Mol.Biol. of Cell, 1995, vol. 6, pp. 1349-1365.

139. Rheinwald J.G. Serial cultivation of normal human epidermal keratinocytes// Methods Cell Biol., 1980, vol. 21A. pp. 229-254.

140. Tuan T-L, Keller L.C., Sun D.. Nimni M.E.. Cheung D. 1994. Dermal fibroblasts activate keratinocyte outgrowth on collagen gels// J. Cell Sci., 1994, vol. 107, pp. 2285-2289.

141. Donaldson J.D., Mahan J.T. Keratinocyte migration and the extracellular matrix// J.Invest.Dermatol.. 1988, vol. 5, pp. 623-628.

142. Stoker M., Gherardi E., Perryman M., Gray J. Scatter factor is a fibroblast derived modulator f epithelial cell motility //Nature, 1987, vol. 327, pp. 239-242.

143. Bottaro D.P., Rubin J.S., Ron D., Finch P.W., Florio C., Aaronson S.A. Characterization of the receptor for keratinocyte growth factor : Evidence for multiple fibroblast growth factor receptors// 1990, J. Biol. Chem.. vol. 265, pp. 12767-12770.

144. Ramos D.M., Chen B.L., Boylen K., Stern M., Kramer R.H., Sheppard D.. Nishimura S.L., Greenspan D., Zardi L., Rytela R. Stromal fibroblasts influence oral squamous-cell carcinoma cell interactions with tenascin-C// Int.J.Cancer, 1997, vol.72, no. 2. pp. 369-376.

145. Halfter W., Liverani D.. Vigny M., Monard D. Deposition of extracellular matrix along the pathways of migrating fibroblasts// Cell & Tissue Res., 1990, vol. 262. pp. 467-481.

146. Ito H., Rennard S.I., Spurzem J.R. Mononuclear cell conditioned medium enhances bronchial epithelial cell migration but inhibits attachment to fibronectn// J.Lab.Clin.Med., 1996, vol. 127, no. 5, pp. 494-503.

147. Sato Y., Tsuboi Ft., Lyons R., Moses H., Rifkin D.B. Characterization of the activation of latent TGF-p by co-cultures of endothelial cells and pericytes or smooth muscle cells: a self-regulating system// J.Cell Biol., 1990, vol. 111, pp. 757763.

148. Sato Y., Rifkin D.B. Inhibition of endothelial cell movement by pericytes and smooth muscle cells: activation of a latent transforming growth factor-Prlike molecule by plasmin during co-culture// J.Cell Biol., 1989. vol. 109. pp. 309-315.

149. Muller G., Behrens J.. Nussbaumer U., Bohlem P., Birchmeier W. Inhibitory effect of transforming growth factor (3 on endothelial cells// Proc. Natl.Acad.Sci., 1987, vol. 84, pp. 5600-5604.

150. Solic N., Davies D.E. Differential effects of EGF and amphiregulin on adhesion molecule expression and migration of colon carcinoma cells// Exp. Cell Res., 1997, vol. 243, no. 2, pp. 465-476.

151. Sato Y., Rifkin D.B., Autocrine activities of basic fibroblast growth factor, regulation of endothelial cell movement, plasminogen activator synthesis, and DNA synthesis// J.Cell Biol., 1988, vol. 107, pp. 1199-1205.

152. Dun levy J.R., Couchman J.R. lnterleukin-8 induces motile behavior and loss of focal adhesions in primary fibroblasts// J.Cell Sci., 1995, vol. 108, pi 1, pp. 311-321

153. Torok N.. Urrutia R., Nakamura T., Mcniven M.A. Upregulation of molecular motor-encoding genes during hepatocyte growth factor- and epidermal growth factor-induced cell motility. J.Cell.Physiol., 1996, vol. 167, no. 3, pp. 422-433.

154. Crepaidi T., Gautreau A., Comoglio P.M., Louvard D., Arpin ML Ezrin ia an effector of hepatocyte growth factor-mediated migration and morphogenesis in epthelial cells// J.Cell Biol., 1997, vol. 138, no. 2, pp. 423-434.

155. Machesky L.M., Hall A. Rho: a connection between membrane receptor signalling and the cytoskeleton// Trends in Cell Biol., 1996, vol. 6, pp. 304-310.

156. Santos M.F., Mccormack S.A., Guo Z., Okolicany J. Zheng Y., Johnson L.R., Tigyi G. Rho proteins play a critical role in cell migration during the early phase of mucosal restitution// J.CIin.lnvestig., 1997, vol. 100, no. 1. pp. 216-225.

157. Ridley A.J., Hall A. The small GTP-binding protein rho regulates the assembly of focal adhesions and actin stress fibers in response to growth factors// Cell, 1992. vol. 70. pp. 389-399.

158. Ridley A.J.. Paterson H.F., Johnston C.L.. Dickmann D.. and Hall A. The small GTP-binding protein rac regulates growth factor-induced membrane ruffling// Cell, 1992, vol. 70. pp. 401-410.

159. Gilmore A.P., Romer L.H. Inhibition of focal adhesion kinase (FAK) signaling in focal adhesions decreases cell motility and proliferation// Mol.Biol.Ceil, 1996, vol. 7 pp. 1209-1224.

160. Magee A.I., Lytton N.A., Watt F.M. Calcium-induced changes in cytoskeleton and motility of cultured human keratinocytes// Exp.Cell Res., 1987 vol. 172 pp. 4353.

161. Morton D.M.. Tchao R. Regulation of motility and cytoskeletal organization of rat bladder carcinoma cell by cyclic MP// Cell Motil. & Cytoskel., 1994, vol. 9 pp.

375-382.

162. Gonzalez F.A.. Seth A.. Raden D.L., Bowman D.S., Fay F.S.. Davis R.J. Serum-induced translocation of mtogen-activated protein kinase to the cell surface ruffing membrane and the nuleus// J.Cell Bol., 1993, vol. 122 no. 5, pp. 1089-1101.

163. te Pas M.F.W., Ponec M., van Bergen en Henegouwen P.M.P., Lombardi P., Havekes L.M., Boonstra J. Association of EGF and LDL receptors with the cytoskeleton of cultured keratinocyts// Cell Biol.Int.Rep., 1990, vol. 14, no. 11, pp. 989-999.

164. Adams J.C. and Watt F.M. Regulation of development and differentiation by the extracellular matrix// Development, 1993, vol. 117, pp. 1183-1198.

165. Klagsbrun M. The affinity of fibroblast growth factors for heparin: FGF-haparan ssulphate nteractions in cells and extracellular matrix// Curr.Opin.Cell Biol., 1990, vol. 2 pp. 857-863.

166. Ignotz R.A. and Massague J. Transforming growth factor-p stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix// J.Biol.Chem.. 1986, vol. 261, pp. 4337-4345.

167. Nathan C. and Sporn M. Cytokines in context// J.Cell Biol., 1991 11, pp. 981986.

168. Wolf В.В., Brown M.D. Epidermal growth factor-binding protein activates

soluble and receptor-bound single chain urokinase-type plasminogen activator// FEBS Letters, 1995, vol. 376, no. 3, pp. 177-180.

169. Nishida T., Nakamura M., Mishima H.. Otori T. Differential modes of action of fibronectin and epidermal growth factor on rabbit corneal epithelial migration// J.Cell.Physiol., 1990, vol. 145, no. 3 pp. 549-554.

170. Basson M.D.. Modlin I.M., Flynn S.D., Jena B.P., Madri J.A. Independent modulation of enterocyte migration and proliferation by growth factors, matrix proteins, and pharmacologic agents in an in vitro model of mucosal healing// Surgery, 1992, vol. 112, pp. 299-308.

171. Schubert D., Kimura H. Substratum-growth factor collaborations are required for the mitogenic activities of activin and FGF on embryonal carcinoma cells// J.Cell Biol.. 1991, vol. 144, no. 4, pp. 841-846.

172. Ingber D.E., Prusty D., Frangion J.V., Cragoe E.J., Lechene C., Schwartz M.A. Control of ntracellular pH and growth by fibronectn in capillary endothelial cells// J.Cell Biol., 1990, vol. 110, pp. 1803 1811.

173. Fabricant R.W., De Larco J.E.. Todaro G.J. Nerve growth factor receptors on human melanoma cells in culture// Proc.Natl.Acad.Sci., 1977, vol. 74. no. 2, pp. 565-569.

174. Haigler H., Ash J.F., Singer S.J., and Cohen S. Visualization by fluorescence of the binding and internalization of epidermal growth factor in human carcinoma cells A-431// Proc.Natl.Acad.Sci., 1978, vol. 75, pp. 3317-3321.

175. Ullrich A., Coussene L., Hayrlik J.S., Dull T.J.. Gray A.. Tam A.W., Lee J., Yarden Y.. Libermann T.A.. Schlessnger J., Downward J., Mayes E.L.V., Whittle N.. Waterfield M.D., Seeburg P.H. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A-431 epidermal carcinoma cells// Nature. 1984, vol. 309, pp. 418-425.

176. Cowley G., Smith J.A., Gusterson B., Hendler F., Ozanne B. The amount of EGF receptor is elevated on squamos cell carcinomas// Cancer Cells, 1984, vol. 3, pp. 5-10.

177. Barnes D.W. Epidermal growth factor inhibits growth of A-431 human epidermoid carcinoma in serum-free cell culture// J.Cell Biol., 1982, vol. 93, no. 1, pp. 1-4.

178. Polet H. Epidermal growth factor stimulates DNA synthesis while inhibiting cell multiplication of A-431 carcinoma cells// Exp. Cell Res., 1990, vol. 186, pp. 390393.

179. Gili G.N. and Lazar Ch.S. increased phosphotyrosine content and inhibition of proliferation in EGF-treated A 431 cells// Nature, 1981, vol. 293, pp. 305-307.

180. Buss J.E.. Kudloww J.E., Lazar C.S.. Gill G.N. Altered epidermal growth factor (EGF)-stimulated protein kinase actvity in variant A-431 cells with altered growth responses to EGF// Proc.Natl.Acad.Sci., 1982, vol. 79, pp. 2574-2578.

181. Rosdy M., Bernard B.A., Schmidt R., Darmon M. Incomplete epidermal differentiation of A-431 epidermoid carcinoma cells// In Vitro Cell. & Dev. Biol., 1986. vol. 22. no. 5. pp. 295-300.

182. Rosdy M. Opposite effects of EGF on involucrin accumulation of A-431 keratinocytes and a variant which is not growth arrested by EGF// In Vitro Cell, and Dev. Biol., 1988, vol. 24, no. 11, pp. 1127-1132.

183. Konger R.L.. Chan T.C.K. Epidermal growth factor induces terminal differentiation in human epidermoid carcinoma cells// J.Cell.Physiol., 1993, vol. 156, no. 3, p. 515.

184. Chinkers M., McKanna J.A., and Cohen S. Rapid roundng of human epidermoid carcinoma cells A-431 induced by epidermal growth factor// J.Cell Biol., 1981, vol. 88, pp. 422-429.

185. Chinkers M.. McKanna J.A., and Cohen S. Rapid induction of morphological changes in human carcinoma cells A-431 by epidermal growth factor// J.Cell Biol., 1979, vol. 83, pp. 260-265.

186. Rijken P.J., Hage W.ü., Van Bergenen, Henegouwen P.M.P.. Verkleij A.J., Boonstra J. Epidermal growth factor induces rapd reorganization of the actin microfilament system in human A-431 ceils// J.Cell Sei., 1991, vol. 100. pp. 491499.

187. Schlessinger J.. Geiger B. Epidermal growth factor induces redistribution of actin and a-actinin in human epidermal carcinoma cells// Exp.Cell Res., 1981. vol. 134, pp.273-279.

188. Haigier H.T.. McKanna J.A., Cohen S. Rapid stimulation of pinocytosis in human carcinoma cells A-431 by epidermal growth factor// J.Cell Biol., 1979. vol. 83, pp. 82-90.

189. Peppelenbosch M.P.. Tertoolen L.G.J., Hage W.J.. and de Laat S.W. Epidermal growth factor-induced actin remodeling is regulated by 5-lipoxygenase and cyclooxygenase products// Cell, 1993. vol. 74, pp. 565-575.

190. Wiegant F.A.C., Blok F.J., Defize L.H.K., Linnemans W.A.M., Verkley A.J., Boonstra J. Epidermal growth factor receptors associated to cytoskeletal elements of epidermoid carcinoma (A431) cells// J.Cell Biol., 1986, vol. 103, pp. 87-94.

191. Diakonova M., Payrastre B., van Veizen' A.G., Hage W.J., van Bergen en Henegouwen P.M.P., Boonstra J., Cremers F.F.M.. and humbel B.M. Epidermal growth factor induces rapid and transient association of phospholipase C-y1 with EGF-receptor and filamentous actin at membrane ruffles of A431 cells// J.Cell Sci., 1995, vol. 108, pp. 2499-2509

192. Sorkin A.D., Teslenko L.V., Nikolsky N.N. The endocytosis of epidermal growth factor in A-431 cells: a pH of microenvironment and the dynamics of receptor complex dissociation// Exp.Cell Res., 1988, vol. 175, pp. 192-205.

193. Kawamoto T„ Sato J.D., Le A., Polikoff J., Sato G.H., Mendelsohn J. Growth stimulation of A-431 cells by epidermal growth factor: Identification of high-affinity receptors for epidermal growth factor by an anti-receptor monoclonal antibody//Proc.Natl.Acad.Sci., 1983, vol. 80, pp. 1337-1341.

194. Faucher M., Girones N., Hannun Y.A., Bell R.M., and Davis R.J. Regulation of the epidermal growth factor receptor phosphorylation state by sphingosine in A-431 human epidermoid carinoma cells// J.Biol.Chem., 1988, vol. 263, no. 11 pp. 53195327.

195. Lichtner R.B.. Schirrmacher V. Cellular distribution and biological activity of epidermal growth factor receptors in A-431 cells are influenced by cell-cell contact// J.Cell.Physiol., 1990, vol. 144, pp. 303-312.

196. Mansbridge J.N., Knuchel R., Knapp A.M., Sutherland R.A., Modulation of EGF signal transduction by cell-cell contacts and microenvironments: Involvement of tyrosine phosphatases// J.Cell.Physiol., 1992, vol. 151, pp. 433-442.

197. Mansbridge J.N., Ausserer W.A., Knapp M.A.. Sutherland R.M. Adaptation of EGF receptor signal transduction to three-dimensional culture conditions: changes in surface receptor expression and protein tyrosine phosphorylation// J.Cell.Physiol., 1994, vol. 161, pp. 374-382.

198. Lichtner R.B., Wiedemuth M., Kittmann A., Ullrich A., Schirrmacher V., Khazaie K. Ligand-induced activation of epidermal growth factor receptor in intact rat mammary adenocarcinoma cells without detectable receptor phosphorylation// J.Biol.Chem., 1992, vol. 267, pp. 11872-11880.

199. Dunn G.A., Brown A.F. Alinment of fibroblasts on grooved surfaces described by simple geometric transformation// J.Cell Sci., 1986, vol. 83, pp. 313-340.

200. Буланова E.A. Взаимодействие цитоскелета нормальных и трансформированных клеток с внеклеточным матриксом// Автореферат канд. дисс., Москваб 1996.

201. Grinnell F. The activated keratinocyte: up regulation of cell adhesion and migration during wound healing// J.Trauma, 1990, vol. 30, no. 12, S144-149.

202. Del Rosso M.. Fibbi G.. Dini G.. Grappone C., Pucci M.. Caldini R., Magnelli L., Fimiani M., Lotti T., Panconesi E. Role of spesific membrane receptors in urokinase-dependent migration of human keratinocytes //J. Invest. Dermatol., 1990, vol. 94. pp. 310-3i6.

203. McNeil P.L., Muthukrishcan L., Warder E., D'Amore. Growth factors are released by mechanically wounded endothelial cells// J.Cell Biol., 1989. vol. 109, pp. 811-822.

204. Ignotz R.A. and Massague J. Cell adhesion protein receptors as targets for transforming growth factor-(3 action// Cell, 1987, vol. 51. pp. 189-197.

205. Fusenig N.E., Worst P.K.M. Mouse epidermal cell cultures. 2. Isolation, characterization and cultivation of epidermal cells from perinatal mouse skin// Exp. Cell Res., 1975, vol. 93, pp. 443-457.

206. Zieske J.D., Bukusoglu G., Gipson I.K. Enhancement of vinculin synthesis by migrating stratified squamous epithelium// J.Cell Biol., 1989, vol. 109, pp. 571-576.

207. Watt F.M. Selective migration of terminally differentiating cells from th basal layer of cultured human epidermis// J.Cell Biol.. 1984, vol. 98, pp. 16-21.

208. Long B.H., Willson J.K.V., Brattain D.E., Musial S.. Brattain M.G. Effects of mitomycin on human colon carcinoma cells// J.Natl.Cancer Inst., 1984. vol. 73, no. 4 pp. 787-792.

209. Терских В.В.. Зосимовская А.И. Изучение параметров митотического

V

цикла в однослойной культуре клеток китайского хомячка// Цитология. 1971, т. 13, по. 11, с. 1388-1395.

210. Anzano М.А., Roberts А.В., Smith J.M., Sporn М.В.. De Larco J.E. Sarcoma growth factor from conditioned medium of virally transformed ceils is composed of both type a and type (5 transforming growth factors// Proc. Natl.Acad.Sci., 1983, vol. 80, pp. 6264-6268.

211. Albrecht-Buehler G. The phagokinetic tracks of 3T3 cells// Cell. 1977, vol. 11, pp. 395-404.

212. Stenn K.S. Quantitative assay of dissociated tissue cell motility in vtro// In Vitro. 1980, vol. 16, no. 4, pp. 357-360.

213. Bertolero F., Kaighn M.E., Camalier R.F., Saffiotti U. Effects of serum and serum-derived factors on growth and differentiation of mouse keratinocytes// iri Vitro 1986, vol. 22, no. 7. pp. 423-428.

214. Todaro G.J., Fryling Ch., De Larco J.E. Transforming growth factors produced by certain human tumor cells: Polypeptides that interact with epidermal growth factor receptors// Proc.Natl.Acad.Sci., 1980, vol. 77, no. 9, pp. 5258-5262.

215. Liotta L.A., Mandler R., Murano G., Katz D.A., Gordon R.K., Chiang P.K., and Schiffmann E. Tumor cell autocrine motility factor// Proc.Natl.Acad.Sci., 1986, vol. 83, pp. 3302-3306.

216. Fibbi G., Magnelli L., Pucci M., and Rossso M.D. Interaction of urokinase A chain with the receptor of human keratinocytes stimulates release of urokinase-iike plasminogen activator// Exp. Cell Res., 1990, vol. 187, pp. 33-38.

217. Cook P.W., Pittelkow M.R., Shipley G.D. Growth factor-independent proliferation of normal human neonatal keratinocytes: production of autocrine- and paracrine-acting mitogenic factors// J.Cell.Physiol., 1991, vol. 146, no. 2, pp. 277289.

218. McNeill H., Jensen P.J. A high-affinity receptors for urokinase plasminogen activator on human keratinocytes: characterization and potential modulation during migration// Cell Regulation, 1990, vol. 31, pp. 843-852.

219. Rubin J.S., Osada H., Finch P.W., Taylor W.G., Rudikoff S.. and Aaronson S.A. Purification and characterization of a newly identified growth factor specific for epithelial cells// Proc.Natl.Acad.Sci.. 1989, vol. 86, pp. 802-806.

220. Finch P.W., Rubin J.S., Miki T., Ron D., and Aaronson S.A. Human KGF is EGF-related with properties of a paracrine effector of epithelial cell growth// Science, 1989, vol. 245. pp. 752-755.

221. Marchese C., Rubin J.. Ron D., Faggioni A., Torrisi M.R., Messina A., Frati L., and Aaronson S.A. Human keratinocyte growth factor activity on proliferation and differentiation of human keratinocytes: differentiation response distinguishes KGF from EGFfamily// J.Cell.Physiol., 1990. vol. 111, pp. 362-332.

222. Marchese C.. Chedid M., Dirsch O.R., Csaky K G.. Santanelli F., Latini C., LaRocheiie W.J., Torrisi M.R., and Aaronson S.A. Modulation of keratinocyte

growth factor arid its receptor in reepithelializing human skin// J.Exp.Med., 1995, vol. 182, pp. 1369-1376.

223. Baghdiguian S.. Fantini J. Suramin: A molecule with a broad spectrum of biological and therapeutic properties// Cancer J., 1997, vol. 10. no. 1. pp. 31-37.

224. Kondo H., Matsuda R., and Yonezawa Y. Autonomous migration of human fetal skin fibroblasts into a denuded area in a cell monolayer is mediated by basic fibroblast growth factor and collagen// In Vitro Cell.Dev.Biol., 1993, vol. 29A, pp. 929-935.

225. Fleming T.P., Matsui T., Molloy C.J., Robbins K.C., and Aaronson S.A. Autocrine mechanism for v-sis transformation requires cell surface localization of internally activated growth factor receptors// Proc. Natl. Acad.Sci., 1989. vol. 86, pp. 8063-8067.

226. Fujuchi S., Ohsaki Y., Kikuchi K. Suramin inhibits the growth of non-small-cell lung cancer cells that express the epidermal growth factor receptor// Oncology, 1997. vol. 54, no. 2. pp. 134-140.

227. Adams J.C., Furlong R.A.,, Watt F.M. Production of scatter factor by ndk, a strain of epithelial cells, and inhibition of scatter factor activity by suramin// J.Cell Sci., 1991, vol.98, Pt.3, pp. 385-394.

228. Dvorankova B.. Smetana K., Vacik J., Jelinkova M. Cultivation of keratinocytes on poly HEMA and their migration after inversion// Folia Biologica, 1996, vol. 42. nO. 3, pp. 83-86.

229. Chambard M.. Gabrion J., Mauchamp J. influence of collagen gel on the orientation of epithelial cell polarity : follicle formation from isolated thyroid cells and from preformed monolayers// J.Cell Biol., 1981, vol. 91, pp. 157-166.

230. Hall H.G., Farson D.A., Bissel M.J. Lumen formation by epithelial cell lines in response to collagen overlay: A morphogenetic model in culture// Proc.Natl.Acad.Sci.. 1982. vol. 79, pp. 4672-4676.

231. Tucker S.P., Melsen L.R., Compans R.W. Migration of polarized epithelial cells through permeable membrane substrates of defined pore size// Eur.J.Ceil Biol., 1992, vol. 58, pp. 280-290.