Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Воронкова, Наталья Васильевна

• Воронкова, Наталья Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воронкова, Наталья Васильевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы, использованные в работе

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в сравнении с ХГС, протекающего с гиперферментемией

3 .1. Клиническая картина заболевания

3.1.1 Субъективные симптомы (жалобы больных)

3.1.2. Объективные симптомы (данные осмотра)

3.1.3. Выраженностьклиническойсимптоматики 52 3.2. Факторы риска при ХГС 5 3 3 .3. Результаты лабораторного обследования 55 3.4. Заключение

Глава 4. Морфологическая характеристика ХГС с нормальным уровнем трансаминаз

4.1. Результаты морфологического обследования больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в сравнении с пациентами, имеющими гиперферментемию

4.2. Морфологические изменения ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и данные клинико-лабораторного обследования

4.2.1. Морфологические изменения ткани печени при различной клинической симптоматике заболевания

4.2.2. Морфологические изменения ткани печени и факторы, влияющие на течение ХГС

4.2.3. Морфологические изменения ткани печени и различные генотипы HCV

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных»

Актуальность проблемы.

В настоящее время вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн. пациентов, инфицированных ВГС. На долю хронического гепатита С приходится до 70% всех хронических заболеваний печени. ВГС является этиологическим фактором у 40% больных с циррозом печени и у 60-70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Материалы EASL International Conference of Hepatitis С, Paris, 1999). В России учтенная заболеваемость гепатитом С за последние шесть лет выросла также почти в 6 раз - с 3,2 до 19,3 на 100 тыс. населения (Шахгильдян И В.,2000).

Около 25% HCV-инфицированных больных имеют стойко нормальный уровень трансаминаз, несмотря на обнаружение у них РНК ВГС (Hoofhagle J.H.,1997, Jacobson I.М.,2000). До настоящего времени многие вопросы диагностики и лечебной тактики у этой категории больных остаются открытыми. При любом течении ХГС может быть реализована возможность развития неблагоприятных исходов болезни. Однако минимальная клиническая симптоматика заболевания у больных с нормальным уровнем трансаминаз и отсутствие гиперферментемии, традиционно ассоциирующейся со степенью активности гепатита, не позволяют оценить действительный характер поражения печени и определиться с прогнозом болезни у этих пациентов, которые являются, в основном, лицами трудоспособного возраста. Данная категория больных имеет и большое эпидемиологическое значение как источник инфекции, так как длительное время заболевание может оставаться недиагностируемым, а факт инфицирования ВГС устанавливается при случайном скрининговом обследовании.

Большинство исследователей, занимающихся проблемой ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, по данным морфологического обследования отмечают преобладание слабовыраженных изменений ткани печени у этой категории больных (Никитин И Г.,1998; Marcellin Р ,1995; Prieto М ,1995; Silini Е ,1995; Herve S ,1999; Persico М.,2000; Puoti С.,2001). В то же время, некоторые авторы (Серов Н А.,1999; Silini Е ,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson C.F.,1997;

Puoti С.,1997; Sangiovanni A, 1998; Shiftman ML.,2000) указывают на возможность развития умеренной степени воспалительной активности и выраженного фиброза, как признаков серьезного поражения печеночной ткани, в среднем, у 10-30 % больных ХГС, имеющих нормальные показатели аминотрансфераз. При этом, отечественные исследования, посвященные этому вопросу, являются единичными.

Отсутствует единодушие и в вопросе целесообразности применения препаратов альфа-интерферона у больных ХГС при нормальной ферментативной активности. На International Consensus Conference on Hepatitis С (Paris, 1999) было рекомендовано в широкой клинической практике воздержаться от проведения интерферонотерапии у этой категории больных в виду ее невысокой вирусологической эффективности и благоприятного, в целом, прогноза заболевания. В то же время, отмечалась необходимость дальнейшего изучения этого вопроса в связи с наличием у некоторой части больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз морфологических признаков серьезного поражения печени - умеренной степени некрозо-воспалительной активности и выраженного фиброза.

В современной клинической практике отсутствуют конкретные рекомендации по диагностической и лечебной тактике у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, что и определяет необходимость комплексного изучения особенностей течения ХГС в отсутствии биохимической акивности с оценкой в динамике процесса результатов клинико-лабораторного и морфологического обследования, а также эффективности интерферонотерапии

Цели и задачи исследования.

Цель настоящего исследования выработать диагностическую и лечебную тактику у больных ХГС при наличии стойко сохраняющихся нормальных показателей аминотрансфераз.

Для достижения указанных целей были поставлены следующие задачи: 1 Провести изучение характера морфологических изменений печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

2. Изучить клиническую симптоматику ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и ее возможную взаимосвязь с изменениями гистологической структуры печени.

3. Исследовать влияние различных факторов (перенесенного ранее ГВ, употребления токсических веществ, 1в и 2а генотипов HCV) на характер морфологических изменений в печени.

4 Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и морфологических данных у больных ХГС с нормальным и повышенным уровнями трансаминаз.

5. Изучить эффективность рекомбинантных альфа-интерферонов у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. Определить характер и частоту побочных реакций при проведении интерферонотерапии у больных данной категории.

6. Исследовать динамику гистологической структуры печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при наличии или отсутствии специфического лечения.

7 Разработать алгоритм диагностической и лечебной тактики при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

Положения, выносимые на защиту.

1 ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом характеризуется неяркой клинической симптоматикой и слабовыраженными морфологическими изменениями Однако на фоне нормальных биохимических показателей у 17-27% больных могут быть обнаружены клинико-морфологические признаки серьезного прогрессирующего хронического печеночного процесса

2 При ХГС с нормальным уровнем трансаминаз более выраженным некрозо-воспалительным и фибротическим изменениям в ткани печени соответствует более яркая клиническая симптоматика хронического гепатита, а также наличие в анамнезе данных о перенесенном ГВ и употреблении различных токсических веществ.

3 I ис ^логические признаки серьезного поражения печени, такие как умеренная степень некрозо-воспалительной активности процесса и выраженный фиброз, могут наблюдаться с одинаковой частотой при ХГС, протекающим как с нормальным уровнем трансаминаз, так и с гиперферментемией.

4. Интерферонотерапия при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом благоприятно влияет на течение процесса, характеризующегося умеренной степенью воспалительных изменений в ткани печени, на фоне стабильной клинико-биохимической симптоматики заболевания только в результате назначения препаратов интерферонового ряда отмечается снижение гистологической активности.

Научная новизна.

1. Впервые обнаружена прямая связь между клиническими проявлениями заболевания и характером патологических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

2. Получены новые данные о морфологических особенностях ХГС с нормальным уровнем трансаминаз у больных, перенесших ранее ГВ или употреблявших различные токсические вещества.

3. Получены новые данные об отсутствии достоверных различий в степени активности воспалительных процессов и фибротических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и у больных с гиперферментемией.

4 Получены новые данные о характере морфологических изменений в ткани печени при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в зависимости от наличия или отсутствия интерферонотерапии.

5 Впервые показано положительное влияние интерферонотерапии на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз независимо от вирусологического ответа.

Практическая значимость.

1 Установлено, что рутинные клинические методы обследования, такие, как сбор анамнестических сведений и клинический осмотр, при регулярном динамическом наблюдении за пациентом, позволяют врачу судить о характере процесса, происходящего в печени, и своевременно заподозрить серьезное поражение печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

2. Показано, что уровень ферментемнн не имеет прямой связи с характером гистологических изменений в ткани печени, поэтому у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз основное диагностическое значение имеют результаты морфологического обследования.

3. Полученные данные о возможности развития у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз серьезных гистологических изменений являются основанием для рекомендации пациентам с положительными тестами на анти-HCV и РНК ВГС при нормальных показателях ACT и AJ1T пройти углубленное обследование, включающее изучение морфологической структуры печени для уточнения диагноза и выбора лечебной тактики.

4. Выявлено, что при естественном течении ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, несмотря на стабильность клинико-лабораторных показателей, может происходить нарастание гистологических изменений, что свидетельствует о целесообразности проведения пункционной биопсии печени в динамике процесса с минимальным интервалом 2 года.

5 Установлено, что при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз большая эффективность интерферонотерапии ассоциируется с более длительным курсом лечения. Полученные результаты определяют целесообразность проведения терапии препаратами альфа-интерферона у данной категории больных в течение 12 месяцев.

6 Выявлено, что у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз изменения на фоне стабильной клинико-биохимической картины при интерферонотерапии происходят изменения морфологической структуры печени. Вследствие этого, пункционная биопсия печени может рассматриваться как основной метод контроля за эффективностью лечения у больных данной категории

7 Установлено, что у абсолютного большинства пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз интерферонотерапия переносится удовлетворительно Спектр выявленных побочных эффектов у данной категории больных не отличается от тех побочных эффектов, которые характерны для интерферонотерапии в целом

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Рекомендации по диагностической и лечебной тактике больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз включены в материалы методического пособия Комитета Здравоохранения г.Москвы «Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация при вирусных гепатитах у взрослых и детей». Разработанный алгоритм по тактике ведения больных указанной категории внедрен в в практику работы Консультативного специализированного гепатологического отдела ИКБ № 1.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII Международной специализированной выставке «Аптека-2001» и Третьей Международной ассамблее «Новые медицинские технологии» (30 октября - 3 ноября 2001, г.Москва), а также 15 февраля 2002 г. на Научном обществе врачей-инфекционистов г. Москвы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 14 рисунками, документирована 4 клиническими примерами и 6 фотоснимками гистологических препаратов. Список использованной литературы содержит 25 работ отечественных и 148 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Воронкова, Наталья Васильевна

Выводы.

1. На фоне отсутствия биохимической активности у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз обнаружены признаки серьезного поражения печени - у 27% больных выявлена умеренная степень некрозо-воспалительной активности процесса и у 17% больных отмечаются выраженные фибротические изменения в ткани печени, свидетельствующие о прогрессирующем характере болезни. Полученные данные подчеркивают особую диагностическую значимость морфологического обследования у этой категории больных.

2. У больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в большинстве случаев имеются субъективные или объективные симптомы заболевания. Клиническая симптоматика болезни достоверно чаще сопровождается большей выраженностью воспалительных и фибротических процессов в ткани печени по сравнению с бессимптомным течением заболевания.

3. Наличие в анамнезе у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз ВГВ, употребления наркотических средств и алкоголя ассоциируется с достоверно более выраженными структурными изменениями печеночной ткани как в отношении воспалительной активности, так и в отношении выраженности фиброза.

4. При сравнении характера и выраженности морфологических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и с гиперферментемией достоверных различий не выявлено.

5 Рекомбинантные альфа-интерфероны оказывают благоприятное влияние на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз как при наличии, так и при отсутствии положительного вирусологического ответа на терапию. При этом, большей эффективностью обладает 12-месячный курс лечения.

6. Переносимость рекомбинантных альфа-интерферонов больными ХГС с нормальным уровнем трансаминаз удовлетворительная. Побочные эффекты, наблюдаемые у этой категории больных, аналогичны таковым при интерферонотерапии в целом.

7. При сравнении динамики морфологических изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, получавших и не получавших специфической терапии, отмечается достоверное нарастание выраженности нарушений гистологической структуры печени за двухлетний период у пациентов с естественным течением заболевания, что свидетельствует о возможности прогрессирования болезни у стабильных по клинико-лабораторным показателям больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воронкова, Наталья Васильевна, 2002 год

1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии-«Медицина».- Москва. - 1996.

2. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. - Рига.- Звайгзне- 1988.

3. Змызгова А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов.-Центральный институт эпидемиологии МЗ РФ.- Москва. - 1999.

4. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А.- Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. «Сотис».- Санкт-Петербург.-1999.

5. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. -«Медицина».- Москва.- 1985.

6. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита (пер. с нем.). - «ГЭОТАР МЕДИЦИНА»,- Москва - 1999.

7. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - Изд.2-е, дополн., переработанное. -Издательство «Теза». - С-Петербург- 1997.

8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (пер. с англ.). - «ГЭОТАР МЕДИЦИНА». - Москва. - 1999.

9. Ген дон Ю.З. Современное представление о вирусе гепатита С. - Вопросы вирусологии - 1991- № 4 - с.268-274.

10. Ю.Десмет М., Гербер М., Хуфнэгл Дж.Г. и др. Классификация хронического гепатита диагностика, определение степени тяжести и стадии течения (пер. с англ.). - РЖГГК,- 1995,- т.5,- № 2,- с.38-45.

11. Ивашкин В Т., Маммаев С.Н., Буеверов А О., Шульпекова Ю.О. Маевская М.В., Галимова С.Ф.- Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах,- РЖПГК.-2000- № 5,- с.7-12.

12. Волкова М.А.-Интерфероны и их противовирусное действие. Вирусные гепатиты - №2 - с.3-11.

13. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. - Вирусные гепатиты - №1- 1997 -с.12-16.

14. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л.- Алкоголь и хроническая HCV-инфекция -Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 2000 - №1.- с.11-14.

15. Михайлов М.И., Попова О.В., Павлова И.П. и др. Маркеры инфицирования вирусом гепатита С и методы их выявления. - РЖГГК.-1995- т.5- № 2 -с.21-27.

16. Никитин И.Г., Кузнецов С Л., Сторожаков Г.И., Люляева О.Д.- Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? Клиническая медицина. -1998 -№6,- с.41 43.

17. П.Семененко Т А Клеточный иммунный ответ при гепатите С - Вирусные гепатиты, достижения и перспективы - 2000 - №1- с.3-9.

18. Серов В В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов. - РЖГГК- 1998 - т.8 - № 5 - стр.26-29

19. Серов В В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С. - РЖГГК.- 1999 - т.9 - №1.- с.36-40.

20. Шахгильдян И.В.- Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С.в Российской федерации. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы - 1999 -№ 3 -с.9-15.

21. Шахгильдян И В. Эпидемиологические особенности вирусных гепатитов В и С. - Материалы 3-й Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням - С-Петербург. -1998.

22. Шахгильдян И В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. - Вирусные гепатиты - 2000 - № 2 - с.3-4.

23. Шерлок Ш. Антивирусная терапия хронического гепатита С (пер. с англ.).- Русский медицинский журнал. 1996 - т.З - № 12 - с.758-762.

24. Alberti A., Chemello L., Benvegnu L. Natural history of hepatitis C. -J. Hepatology- 1999,- v.31.- p. 17-24.

25. Alberti A., Morisca G., Chemello L., Cavaletto D., Noventa F., et al. Hepatitis С viremia and liver disease in symptom-free individuals with anti-HCV. - Lancet.-1992 - v.340- p.697-698.

26. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the West. - Semin. Liver Dis - 1995 -v.15 - № 1.- p.5-14.

27. Andriulli A., Festa V., Leanardo G., et al. Usefullnes of liver biopsy (LB) in patients with chronically elevated ALT and infection with hepatitis viruses, an AIGO study. - J. Hepatology - 1999,- v. 30,- № 1 - p. 137.

28. Areias J., Pedroto I., Freitas Т., Cerqueira R , Teixeira R., Pinho 1, et al. -Hepatitis С viius carriers with normal ALT activity: viremia, genotype and effect of interferon therapy. Gastroenterology - 1996 - v.l 10 - 1144A.

29. Beacherer P R. Viral Hepatitis: What we learned about risk factors transmissions? - Postgrad.Med - 1995 - v.98 - № 1.- p.65-74.

30. Bedossa P., Poynard T. for the METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology - 1996 -v.24.- p.289-293.

31. Di Bisceglie A.M. Chronic hepatitis С viral infection in patients with normal serum alanine aminotransferases. - Am.J.Med-1999 - v.107 - № 6B - p.53-55.

32. Boeker K.H.W., Michels D„ Haberkorn C., et al. Circulating levels of TIMP-1, MMP-2 and hyaluronic acid as markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C. - J.Hepatology - 2000,- v.32.- № 2 - p. 108.

33. Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. -J. Hepatology- 2000,- v.32.- № 1,- p.98-112.

34. Brunt Elizabeth M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity index and beyond - Hepatology - 2000 -v.31.- № 1.- p.241-246.

35. Buligescu L., Mihaila M., Cojocaru L., Constantinescu S., Micu L. Risk factors in the cirrogenic evolution of chronic viral hepatitis. - J.Hepatology - 1999 -v.30.-p.l33.

36. Camma C., Giunta M., Linea C., Pagilaro L. The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C. a quantitative evalution of histology by meta-analysis.

37. J. Hepatology.- 1997 v 26,- p i 187-1199

38. Capretti A., Taddei M.T., Spotti D., Belloni G., Ferrari L., Spalanzani С , Croce G. Are platelet count and ALT level, markers of liver fibrosis in chronic hepatitis С (HCV)? - J. Hepatology - 2000,- № 2 - v.32.- p.227.

39. Castera L., Bastie A., Roudot-Thoraval F., Zafrani E.S., Pawlovsky J.M., Dhumeaux D. -Should the patients with histologically mild chronic hepatitis С be treated9 J. Hepatology - 2000 - № 2 - v.32 - p.38.

40. Cavalletto L., Bernardinello S., Mezzocolli I., Colombari R. Estimate of fibrosis during chronic hepatitis С (CHC) in north-east Italy. - J.Hepatology - 2000. № 2 -v32.-p.110.

41. Chemello L., Cavaletto L., Bernardinello E., Colombari R., Cecchetto A., Mezzocolli I., et al. Biochemical and histological activity predict liver fibrosis progression in chronic hepatitis C. - J.Hepatology - 1999 - v.30 - № 1.- p.l 16.

42. Clemans I.M., Taskar S. Chan K. et al. IgM antibody response in acute hepatitis С viral infection. - Blood - 1992 - v.79- p.769-772.

43. Coll S., Santol J., Vila M.C., Hombrados M, Gimenez M.D., et al. Treatment of interferon in cnronic hepatitis С patients with normal ALT. results of a controlled study. - J.Hepatology - 2000 - v. 32,- № 2,- p. 184.

44. Colloredo G., Sonzogni A., Leandro G., Di Marco M., Inversi F. Impact of the size of liver biopsy on the assessment of necroinflammatory grading and fibrosis staging in chronic viral hepatitis. - J.Hepatology - 2001.- vol.34.- № 1.- p. 139.

45. McCormick S.E., Goodman Z D., Maydonovich C.L., Sjogren M.H. Evalution of liver histology, ALT elevation and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis С - Am. J. Gastroenterol - 1996,- v.91.-№ 8 -p. 1516-1522.

46. Cuthbert J A Hepatitis C: Progress and Problems. - Clin.Microbiol.Rev - 1994 -v.7 - № 4 - p. 505-532.

47. Davis G.L. Current therapy for chronic hepatitis C. - Gastroenterology - 2000 -v.118.- p.104-114.

48. Degos F. Hepatitis С and alcohol. - J.Hepatology - 1999 - v. 31- № I - p. 113118.

49. Dienes H P , Drebber U., Both I Liver biopsy in hepatitis С - J Hepatology1999 -v.31. № 1.- p.43-46.

50. Donada C., Crucitti A., Tommasi L., Zanette G., Piva S., Rischiotto F, Crovatto M., Santini G.F., Donada V. Liver damage and HCV genotypes in antiHCV seropositive asymptomatic subjects. - J.Hepatology.-1997 - v.26 - p.211

51. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical features and Prevention. - Progress in liver diseases - 1992-v.10-p.259-282.

52. Farci P., Purcell R.H. Models of the role of the humoral immune response in the persistence and pathogenesis of chronic hepatitis С virus infection. -J.Hepatology - 1999,- v.31- № 1- p.47-53.

53. Friedman Scott L., Maher Jacquelyn J., Bissell D. Montgomery. Mechanisms and therapy of hepatic fibrosis: Report of the AASLD single topic basic research conference. - Hepatology - 2000 - v.32.- № 6 - p 1403-1409.

54. Galeazzi В., Tufano A., Barbierato E., Bortolotti F. Hepatitis С virus infection in Italien intravenous drug users: epidemiological and clinical aspects. - Liver -1995 - v. 15. № 4 - p.209-213.

55. Gholson C.F., Morgan K., Catinis G., Favrot D., Taylor В., Gonzalez E., et al. -Chronic hepatitis С with normal aminotransferase levels. A clinical histologic study. Am. J. Gastroenterol - 1997,- v.92.- p.330-337.

56. Giannini E., Testa R. Chronic hepatitis С in different populations, similar patterns of alanine aminotransferase alteration characterize similar clinical subgroups. - Hepatology -2001.-v.33 -№ 1-p. 124-125.

57. Healey C.J., Chapmann R.W.G, Fleming K.A. Liver histology in hepatitis С infection: a comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases. - Gut - 1995 - v.37 - p.274-278.

58. Herve S., Savoye G., Riachi G., Hwellot M.F., Goria O., Lereboure E., Colin R. -Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase (ALT) levels, is it the same hepatitis? J.Hepatology- 1999 - v.30- p. 126.

59. Hezode C., Roudot-Thoraval F., Naveau S., Capron D., et al. Alpha interferon monoterapy in patients with chronic hepatitis С and repeatedly normal aminotransferase levels. - J.Hepatology - 2000 - v. 32 - № 2 - p. 109.

60. Hiramatsu N., Hayashi N., Kasahara A. Improvement of liver fibroses in chronic viral hepatitis С patients with natural interferon alfa. - J.Hepatology.-1995 -v.22.-p 135-142.

61. Hooftiadle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease. - Hepatology.-1997 - v 126 - p.

62. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.-L. Molecular biology of hepatitis С viruses, implications for diagnosis, development and control of viral disease. - Hepatology - 1991v. 18 - p 381-388

63. Jamal M M., Soni A., Quinn P.G., Wheeler D.E., Arora S„ Johnston D E Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanin transaminase levels in the Southwestern United States. Hepatology.-2000.-v.31-№3.-p.813.

64. Jarmay К., Karacsony G., Nagy I., Schaff Z., Lonovics J. Histological evalution of the response to interferon-alpha Therapy in chronic hepatitis C. - Scand.J. Gastroenterol - 1998,- v.228- p.56-61.

65. Kage M., Shimamatu K., Nakashlma E. et al. Long-term Evolution of Fibrosis from Chronic Hepatitis to Cirrous in patients with hepatitis C. Morfometric analysis of repeated biopsies. - Hepatology- 1997 - v.25 - p.1028-1031.

66. Kodama Т., Tamaki Т., Katabami S., Katamuma A., Yamashita K., Azuma N., Kamijo K., Kinoshita H., Yachi A. Histological findings in asymptomatic hepatitis С virus carriers. - J.Gastroenterol. Hepatol. - 1993.-v.8.-№ 5.-p.403-405.

67. Lee S.S., Sherman M. Pilot study of interfero-alfa and ribavirin treatmet in patients with chronic hepatitis С and normal transaminase values. J Viral Hepatology.-2001v.8.- № 3,- p.202-205.

68. Liang T.J., Rehermann В., Seeff L.B., Hoofnagle J.H. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. - Ann Intern Med - 2000 -v.132 - № 4 - p.296-305.

69. Longo F., Tran A., Datin S., et al. Virological and histological effects of interferon treatment in HCV positive patients with persistently normal ALT levels. - Hepatology - 1998 - v.28.- 705A.

70. Magrini A., Stati Т., Montagnese F. et al. HCV genotipe distribution among patients with chronic liver disease and persistently normal or abnormal ALT levels. - J.Hepatology - 1997,- v.26- №1- p.217.

71. Marcellin P. Hepatitis C. the clinical spectrum of the disease. - J.Hepatology.-1999 -v.31.-№ 1.- p.9-16.

72. Marcellin P., Acremi R., Cazals D., Boyer N., Auperin A., Vilaud D., Degott С -Genotype 1 is assotiated with a slower progression of fibrosis in untreqted patients with mild chronic hepatitis C. J.Hepatology - 2001.- v.34 - № 1.- p. 159.

73. Marcellin P., Kilani A., Cymes K., Martinot M , Gournay J., Behamou J P. et al. -Virological and histological chracteristics in anti-HCV positive subjects with normal transminases levels. Hepatology - 1995 - v.22 - 273 A.

74. Marcellin P., Levy S., Erlinger S. Therapy of hepatitis C: patients with normal aminotransferase levels. - Hepatology - 1997 - v.26 - № 3 - p. 133-136.

75. Marcellin P., Martinot M., Boyer N , Levy S Treatment of hepatitis С patients with normal aminotransferases - Clin Liver Dis,- 1999,- 3(4),- p.843-53

76. Mathurin P., Moussali L, Cadranel J.F Slow progressio rate in hepatitis С virus patients with persistently normal alanine aminotransferase activity -J.Hepatology - 1998,- v.27.- № 3,- p.868-872.

77. Mechkov G., Balabanska R., Tzonev R., Minkova S., et al. No correlation between the alanine aminotransferase (ALT) levels and the histological activityindex (HAI) in patients with chronic hepatitis C. J.Hepatology - 2000 - v.32 -№2.-p.l92.

78. Mesquita P.E., Granato C.F.H., Castelo A. Risk factors associated with hepatitis Г vims (HCV) infectionn among prostitutes and their clients in the city Santos, San Paolo State Brasil. - J.Med Virol.- 1997 - v.51.- № 4,- p 338-343.

79. Mihm S., Fayyazi A., Hartmann H., Ramadori G. Analysis of histopathological manifestations of chronic hepatitis С virus infection with respeckt to virus genotype. - Hepatology - 1997 - v.25 - p. 735-739.

80. Minuk GY. The influence of host factors on the natural history of chronic hepatitis С viral infections. - J Viral Hepat - 1999 - v.6 - № 4 - p.271-276.

81. Mondelli M.U. Is there a role for immune response in the pathogenesis of hepatitis C? - J.Hepatology - 1996,- v.25.- p 232-281.

82. Montalto G., Zignego A.L., Ruggeri M.I., Giannini C., Soresi M., Monti M. et al Serum HCV RNA and liver histologic findings in patients with long-term normal transaminases - Dig Dis Sci -1997 - v.42 - p. 1703-1707.

83. Morisco F., Tucillo C., Del Vecchio Blanco G. et al. Different distribution of aminotransferase values among healthy HCV carriers in relation to presence/absence of viremia. - J.Hepatology - 1998 - v.26 - p. 195.

84. Moussali I., Mathurin P., Cadranel I F., Charolette F. et al. Slow liver fibrosis progression in HCV patients with persistently normal ALT activity -J.Hepatology - 1997,- v.26.- № \. p.77.

85. Mousalli J., Opolon P., Poynard T.J Management of hepatitis C. - Viral hepatitis - 1998,- v.5.- № 2 - p.73-82.

86. Muzafar M., Mushtaq S., Hashmi S.N., Mamoon N. Morfological study of liver in patients of chronic hepatitis С treated with interferon. - J. Рак. Med. Assoc.- 1998,- v.48 - №11,- p.325-328.

87. Naito M., Hayashi N., Hagiwara H., Hiramatsu N., Kasahara A., Fusamoto H. et al. Serum hepatitis С virus RNA quantity and histological features of hepatitis С carriers with persistently normal ALT levels. - Hepatology - 1994.-v. 19 -p.871-875.

88. Orito E., Mizokami M., Suzuki K., Ohba K.J. et al. Interferon-alfa therapy for individuals with normal serum alanine aminotrainsferase levels before treatment. - J.Gastroenterology and Hepatology - 1996 - v. 12 - p.58-61.

89. Ostapowicz G, Watson K. J R., Locarnini S. A., Desmond P V Role of Alcohol in the Progression of Liver Disease Caused By Hepatitis С Virus Infection (*Human Study*). - Hepatology - 1998,- v.27.- № 6,- p. 1730-1735.

90. Pilette C., Fort J., Riflet H., Cales P. Anti-fibrotic effects of interferons. Mechanisms and therapeutic prospects. - Gastroenterol. Clin. Biol - 1997 - v.21-p. 466-471.

91. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. - Lancet.-1997.-v.349 - p.825-832.

92. Poynard T, Leroy V., Cohard M. Meta-anaiisis of interferon randomised trials in the treatment of viral hepatitis С Effects of dose and duration. -Hepatology - 1996,- v.24.- p.778-789.

93. Poynard Т., Moussali J., Ratziu V., Regimbeau C., Opolon P. Effects of interferon therapy in «поп responder» patients with chronic hepatitis C. -J Hepatology - 1999 - v. 31 - p. 178-183

94. Poynard T, Opolon P. Hepatitis C: somber views on natural history and optimistic views of interferon treatment? - Hepatology - 1998 - v.5 - p.1443-1444.

95. Pradat P , Poinard T , Alberti A., Esteban J 1, Marcellin P , Weiland O , Badalamenti S , Trepo С Predictive value of levels on histological findings in chronic hepatitis C: a european collaborative study. J.Hepatology - 2001 - v.34 -№ l.-p.5

96. Prieto M., Olaso V., Verdi С , Cordoba J., et al Does the healthy hepatitis С virus carries state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. Hepatology - 1995,- v.22,- p. 413-417.

97. Puoti C., Romagnoli G.C., Montagnese F., Stati Т., Iacoagneli A., Franchi F., Pricoli Ridolftni M. Long term outcome of patients with chronic С hepatitis and sustained response to alfa-IFN therapy. - J. Hepatology - 1999 - v.30- № 1-p. 125

98. Puoti C., Stati Т., Margini A. Do serum HCV RNA titers predict the severity of liver disease in HCV carriers with normal ALT levels. - J.Hepatology - 1998 -v28.-p.U5.

99. Ravaggy A., Rossini A., Fiordalisi G., Carini E. HCV-genotipe and sequense heferogeneity of the hipervariable region 1 (HVR-1) in HCV carriers with normal ALT. - J.Hepatology.- 1997 - v.26.- № 1

100. Reid A.E., Koziel M.J., Aiza I., Jeffers L„ Reddy R, Schiff E„ Lau J.Y., Dienstag J.L., Liang T.J. Hepatitis С virus genotypes and viremia and hepatocellular carcinoma in the United States. - Am. J. Gastroenterol - 1999 -v.94 - № 6 - p. 1619-1626.

101. Richardson P., Irving W., Underwood J , Ryder S. Progression of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C: prospective paired liver biopsy study. -J Hepatology.- 1999.- v.30.- № 1 - p 137

102. Rossini A., Ravaggi A., Agostinelli E., Barcich L., Gazzola G.B., Radaeli E., et al. Virological chracterization and liver histology in HCV positive subjects with normal and elevated ALT levels. - Liver - 1997 - v. 17 - p. 133-138.

103. Rousselet M.C., Saint-Andre J.P., Dupre F., Croue A., Cales P. -Interobserver agreement in histological score of chronic viral liver diseases. -J. Hepatology 1999. - v.30.- № 1- p.131.

104. Sanchez-Tapies J.M., Barrera J., Costa J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with nonalcogolic chronic liver disease. - Ann Intern. Med - 1990 -v.l 12 - p.921-924.

105. Sangiovanni A., Morales R., Spizi J.,Rimi M.J et al. Interferon-alfa treatment of HCVRNA carriers with persistently normal transaminase levels: a pilot randomised controlled study. - Hepatology - 1998 - v.27.- № 3 - p.853-856.

106. Sawabe M., Arai Т., Esaki Y., Fukazawa Т., Takubo K. Persistent infection of hepatitis С virus in the elderly: a clinical and quantitative pathological study of autopsy cases. - Liver - 1999 - v. 19 - № 4 - p. 335-342.

107. Seeff L B. Natural history of hepatitis C. - Am. J. Med.- 1999,- v. 107.-p. 10-15.

108. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S., Buskell-Bales Z, Straley-Eason K.D., Smoak В L , Johnson L.D., Lee S R., Kaplan E L. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy young adults. - Ann Intern Med - 2000 - v. 132 - № 2 -p. 105-111.

109. Serejo F., Costa A., Ramalho F. et al. Interferon improves liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. - J.Hepatology - 2000 - v.32 - № 2.-p. 181

110. Serfaty L., Aumaire H., Chazouilleres O., et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis С virus-related cirrosis. - Hepatology - 1998 - v.27-p. 1435-1440.

111. Serfaty L., Bonnard A.M., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R.E., Poupon R. Predictive factors of fibrosis progression in patients with mild hepatitis C. - J.Hepatology - 2001 - v.34.- № 1- p. 158.

112. Serfaty L., Chazouilleres O., Pawlotsky J.M., Andreani Т., Pellet C., Poupon R. Interferon alfa therapy in patients with chronic hepatitis С and persistently normal aminotransferase activity. - Gastroenterology- 1996- v. 110 - № 1-p.291-295.

113. Serfaty L., Nousbaum J.B.,Elghouzzi M.H., Giral P., et al. Prevalence, severity, and risk factors of liver disease in blood donors positive in a second-generation anti-hepatitis С virus screening test. - Hepatology.-1995 -v.21- p.725-729.

114. Shakil A O., Conry-Cantilena С , Alter H.J. Hayashi P., Kleiner D.E., et al. -Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features Ann Intern Med - 1995 - v. 123 - p.330-337.

115. Shev S„ Dhillon A.P., Lindh M„ Sereus Z, Wejstal R, Widell A. et al. The importance of cofactors in the histological progression of minimal and mind chronic hepatitis C. - Liver.- 1997,- v. 17 - p.215-223.

116. Shindo M., Arai K., Sokawa Y., Okuno T. The virological and histological states of anti-hepatitis С virus positive subjects with normal liver biochemical values. - Hepatology - 1995 - v.22 - p 418-425.

117. Shindo M., Hamada K., Oda Y., Okuno T. Long-term follow-up study of susttained biochemical responde thrapy. - Hepatology - 2001- v33 - № 5 -p. 1299-1302.

118. Silini E., Bono F., Cividini A., Cerino A., Bruno S., Rossi S., et al. -Differencial distribution of hepatitis С virus genotypes in patients with and without liver function abnormalities. Hepatology - 1995 - v.21- p.285-290.

119. Simmonds P. Variability of Hepatitis С Virus. - Hepatology.-1995.-v.21-№ 2 - p.570-582.

120. Stati Т., Magrini A., Montagnese F., Resta S„ Rossi P., Puoti C. Liver histology in HCV-RNA carriers with persistently normal or abnormal serum ALT levels. - J.Hepatology - 1997 - v.- p.222.

121. Tassopulos N.C . Treatment of patients with chronic hepatitis С and normal ALT levels. - J. Hepatology - 1999 -v.31.-№ 1-p. 193-196.

122. Van Thiel D., Caraseni P., Molloy P.J., Hassanein T , Kania R.J., et al. -Chronic hepatitis С in patients with normal or near normal ALT levels. -J. Hepatology 1995,- v.23 - p.503-508.

123. Vandelli C., Renzo F., Florindia A., Barelle F et al Do alanine aminotransferase refcect histological status in chronic HCV infection. -J.Hepatology - 1997,- v.26 - № 1.- p.209.

124. Wali M., Lewis S., Hubscher S., Harrison R., Ahmed M., Elias E., Mutimer D. Histological progression during short-term follow-up of patients with chronic hepatitis С virus infection. - J Viral Hepat - 1999 - v.6. № 6 - p.445-452.

125. Westin J, Lagging LM, Wejstal R, Norkrans G, Dhillon AP. Interobserver study of liver histopathology using the Ishak score in patients with chronic hepatitis С virus infection. - Liver - 1999,- v. 19,- № 3,- p. 183-187.

126. Wiese M., Berr F., Porst H., Lefrenz M. Low frequency of large gepatitis С outbreak after 20 years. - J.Hepatology - 2000 - v.32.- № 2 - p. 101.

127. Wiese M„ Luda S., Porst H., Kullig U., Lafrenz M„ Stengel B. Slow fibrotic process in HCV(lb)-infection - a histological study over a 20-years-period. -J. Hepatology - 1999,- v.30.-№ 1- p. 124.

128. Wong J.В., Koff R.S. Watchful waiting with Periodic liver biopsy versus immediate empirical therapy for histologically mild chronic hepatitis C. Cost-effectiveness analysis. - Ann Intern Med - 2000 - v. 133. p.665-675.

129. Yano M., Kumada H., Kage M., Ikeda K., Shimamatsu K., Inoue O., Hashimoto E., Lefkowitch J. H., Ludwig J., Okuda K. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. - Hepatology - 1996 - v.23 -p. 1334-1340

130. Yagura M., Murai S., Kojima H., Tokita H., Kamitsukasa H., Harada H. -Interferon treatment in patients with chronic hepatitis С with normal alanine-aminotransferase activity. Hepatogastroenterology - 1999 - v.46 - p. 1094-1099.

131. Zein N.N., Persirg D.H. Hepatitis С genotypes: Current trends and future implication. - Mayo Clin Proc - 1996,- v.71- № 5,- p.458-463.

132. Zilberberg H., Nalpas В., Brechot C., Berchelot P. Significance of repeatedly normal aminotransferase activites in hepatitis С virus infected patients. -Hepatology - 1998 - v.27.- № 4,- p i 169.153

133. Zilbert A., Roggendorf M., Jing G. et al. Early antibody response against hyperactive region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus. - Hepatology - 1997,- v.25.- № 5,- p.1245-1249.