Хроническая сердечная недостаточность у больных сахарным диабетом 2-го типа: выявление и коррекция отягощающих диабет-ассоциированных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор наук Починка Илья Григорьевич

• Починка Илья Григорьевич
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Починка Илья Григорьевич

Введение

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Глава 1. Современные данные о синдроме хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа

1.1 Эпидемиологические данные

1.2 Патогенетические основы неблагоприятного влияния сахарного диабета на течение ХСН

1.3 Лечение больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ХСН

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования и объем клинического материала

2.2 Диагностические методики и используемое оборудование

2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3. Клиническое значение сахарного диабета 2 типа при хронической сердечной недостаточности

3.1 Распространенность сахарного диабета 2 типа при ОД-ХСН

3.2 Клинические особенности больных с ХСН при сахарном диабете 2 типа

3.3 Влияние сахарного диабета 2 типа на течение и прогноз ХСН

3.4 Постинфарктное ремоделирование и прогноз ХСН

3.5 Хроническая болезнь почек и прогноз ХСН

3.6 Анализ причин наступления смерти

Глава 4. Влияние контроля гликемии на течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа

4.1 Хроническая гипергликемия и прогноз при ХСН

4.2 Гипогликемии и хроническая сердечная недостаточность

Глава 5. Вариабельность гликемии и хроническая сердечная недостаточность

5.1 Сочетанное мониторирование уровня глюкозы и Холтеровское мониторирование электрокардиограммы

5.2 Различные аспекты хронической сердечной недостаточности и вариабельность гликемии

Глава 6. Оптимизация гликемического контроля у больных с сочетанием ХСН и сахарного диабета 2 типа

6.1 Активное снижение гликированного гемоглобина и течение сердечной недостаточности

6.2 Метформин и хроническая сердечная недостаточность

6.3 Возможность применения ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа при наличии ХСН

Глава 7. Диабетическая автономная кардиоваскулярная нейропатия и хроническая сердечная недостаточность

7.1 Диагностика ДКАН у больных хронической сердечной недостаточностью

7.2 Клиническое значение ДКАН при хронической сердечной недостаточности

Глава 8. Применение препаратов тиоктовой кислоты и ю-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и сахарным диабетом 2 типа

8.1 Возможности лечения препаратами тиоктовой кислоты у больных ХСН, страдающих сахарным диабетом 2 типа

8.2 Роль ю-з полиненасыщенных жирных кислот у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН

Глава 9. Обсуждение и обобщение

9.1 Сахарный диабет 2 типа и острая декомпенсация ХСН

9.2 Структура диабет-ассоциированных факторов

9.3 Патогенетические основы влияния сахарного диабета на течение ХСН

9.4 Управление диабет-ассоциированными факторами ХСН

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений

Список литературы

Список иллюстративного материала

Приложение 1. Структура факторов, способствующих острой декомпенсации ХСН и уравнивающих тяжесть сердечной недостаточности в группах больных

сахарным диабетом и без сахарного диабета 2 типа

Приложение 2. Структура диабет-ассоциированных факторов, отягощающих течение хронической сердечной недостаточности при наличии сахарного диабета

2 типа

Приложение 3. Патогенез диабет-обусловленных факторов прогрессирования

хронической сердечной недостаточности

Приложение 4. Алгоритм управления диабет-ассоциированными факторами, отягощающими течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая сердечная недостаточность у больных сахарным диабетом 2-го типа: выявление и коррекция отягощающих диабет-ассоциированных факторов»

Актуальность темы исследования

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой глобальную медико-социальную проблему. Несмотря на очевидные достижения в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, заболеваний клапанов сердца и нарушений сердечного ритма, а скорее во-многом благодаря перечисленным успехам вкупе с увеличением продолжительности жизни, распространенность хронической сердечной недостаточности непрерывно растет, достигая 7% в российской популяции [9]. В экономически развитых странах сердечная недостаточность является ведущей причиной госпитализаций среди лиц старше 65 лет [129]. Также наблюдается рост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД2). Так по результатам 751 популяционных исследований, включающих более 4 млн человек из 146 стран, распространенность сахарного диабета в развитых странах выросла с 4,9 % в 1980 до 9,0 % в 2014 году, при этом общая численность больных в мире выросла с 108 млн до 422 млн [173].

Известно, что у больных хронической сердечной недостаточностью выявляется в 1,5-2,0 раза повышенный риск развития новых случаев сахарного диабета 2 типа [185], в свою очередь наличие сахарного диабета сопровождается приблизительно в 2 раза повышенным риском развития новых случаев хронической сердечной недостаточности [186]. Эти данные подтверждают наличие тесной патогенетической связи в развитии обоих заболеваний. Закономерно выявляется высокая распространенность сочетания хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа. В частности, у больных сахарным диабетом распространенность клинически выраженной сердечной недостаточности приблизительно в 2,5 раза выше, чем в общей популяции взрослого населения [76], а распространенность сахарного диабета 2 типа у больных хронической сердечной недостаточностью варьирует, в зависимости от изучаемой популяции, в пределах 12-40 % [89].

Сочетание хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета характеризуется не только широкой распространенностью, но и тяжелым течением. Несмотря на расширение арсенала сахароснижающих препаратов и средств для лечения сердечной недостаточности, наличие сахарного диабета сопровождается в 1,4-2,0 раза большей частотой госпитализаций по поводу острой декомпенсации ХСН [172, 56] и в 1,8-2,0 раза большим риском смерти от всех причин у больных с хронической сердечной недостаточностью [29, 84]. Таким образом, выявление диабет-ассоциированных факторов, отягощающих течение ХСН при наличии СД2, разработка методов их диагностики, определение критериев для вмешательства и целевых значений для контроля, разработка методов управления этими факторами, является актуальной проблемой медицинской науки и терапевтической практики, решение которой позволит достичь улучшения прогноза больных с сочетанной патологией.

Степень разработанности темы исследования

Экспериментальные и клинические работы во многом раскрывают механизмы неблагоприятного влияния сахарного диабета на развитие и течение ХСН. С одной стороны, сахарный диабет тесно связан с кругом заболеваний, непосредственно приводящих к развитию ХСН. К последним можно отнести артериальную гипертензию и коронарный атеросклероз [7], ожирение и инсулинорезистентность [55]. С другой стороны, имеются доказательства существования специфического для сахарного диабета влияния на течение ХСН за пределами указанных выше распространенных заболеваний. Основным триггером диабетического влияния является хроническая гипергликемия - через механизмы глюкозотоксичности [61] в сочетании с нейрогормональной активацией [57] и вегетативным дисбалансом [1], гипергликемия приводит к структурным и функциональным изменениям миокарда, совокупность которых принято называть диабетической кардиомиопатией [91].

На сегодняшний день установлено, что зависимость между уровнем гликемии и прогнозом при ХСН носит «и-образный» характер [29]. Значение гликированного гемоглобина, ассоциированное с наиболее благоприятным

течением ХСН, находится на уровне 7,8 % [166]. При этом клинические исследования не выявили улучшение исходов при активном снижении гликированного гемоглобина ниже диапазона оптимальных значений [152]. Также выяснено, что антидиабетические препараты значимо различаются по влиянию на риск развития ХСН и течение существующей ХСН [17], поэтому основные усилия исследователей в настоящее время направлены на поиск новых классов сахароснижающих препаратов с благоприятным профилем кардиоваскулярной безопасности.

Вместе с тем, требуют дальнейшего изучения структура и удельное значение диабет-ассоциированных факторов, отягощающих течение ХСН. С практической точки зрения важно оценить место дисгликемии и каждого из ее компонентов в отдельности (гипергликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии) в ряду прочих тесно связанных между собой диабет-ассоциированных факторов, оказывающих влияние на течение ХСН. Также необходимо установить выраженность влияния диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии на течение и прогноз при ХСН.

Требуется выяснить, являются ли диабет-ассоциированные факторы корригируемыми. Также необходимо оценить терапевтический потенциал активного управления диабет-ассоциированными факторами ХСН. В частности, важно ответить на следующие вопросы - возможно ли добиться снижения гликированного гемоглобина у пациентов с исходным его уровнем выше оптимального значения, если возможно - то будет ли такое снижение сопровождаться позитивными эффектами с точки зрения течения ХСН. Не менее важно изучить фенотипы пациентов с исходным значением гликированного гемоглобина ниже диапазона оптимальных значений, что позволит структурировать подход в сахароснижающей терапии у таких пациентов.

Принципиальным вопросом является возможность и клинические эффекты управления вариабельностью гликемии. Также необходимо установить возможность медикаментозной терапии диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии и оценить влияние такой терапии на течение ХСН. Ответы

на поставленные вопросы позволят уточнить алгоритм диагностических и лечебных подходов у больных с сочетанием ХСН и СД2.

Цель исследования Изучить особенности течения хронической сердечной недостаточности при наличии сахарного диабета 2 типа для выявления отягощающих диабет-ассоциированных факторов и разработки алгоритма лечебно-диагностических мероприятий, направленных на коррекцию этих факторов.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ факторов, способствующих развитию острой декомпенсации ХСН, в группах с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа.

2. Сравнить потребность в повторных госпитализациях в связи ХСН и риск смерти в течение 5-летнего наблюдения после стационарного лечения по поводу острой декомпенсации ХСН при наличии и отсутствии сахарного диабета 2 типа.

3. Установить круг важнейших диабет-ассоциированных факторов, отягощающих течение ХСН при наличии СД2, и определить среди них место специфичных для сахарного диабета 2 типа механизмов.

4. Изучить функциональное состояние системы кровообращения и течение ХСН при наличии сахарного диабета 2 типа с точки зрения влияния дисгликемии. Определить диапазон оптимальных значений гликированного гемоглобина и суточных колебаний гликемии у больных с сочетанием ХСН и СД2.

5. Установить возможность коррекции течения хронической сердечной недостаточности при наличии СД2 путем контроля гликемии. Изучить эффекты применения метформина и ситаглиптина у больных ХСН в сочетании с СД2.

6. Определить у больных ХСН и сопутствующим СД2 оптимальный метод диагностики диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии (ДКАН). Выявить у больных с сочетанием ХСН и СД2 частоту ДКАН и

оценить ее влияние на течение и прогноз ХСН. Изучить клинические эффекты тиоктовой кислоты у больных с сочетанием ХСН и СД2. Разработать показания к применению тиоктовой кислоты у больных ХСН при наличии ДКАН.

7. Изучить у больных ХСН с сопутствующим СД2 соотношение полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в мембранах клеток и определить показания к применению ю-3 ПНЖК в этой группе пациентов.

Научная новизна

В ходе проведенного исследования и анализа полученных данных выявлено снижение порога развития острой декомпенсации ХСН (ОД-ХСН) при наличии СД2. Обнаружено, что в популяции госпитализированных с ОД-ХСН при отсутствии сахарного диабета достоверно чаще распространены дополнительные факторы, способствующие острой декомпенсации, такие как - фибрилляция предсердий, хроническая обструктивная болезнь легких и гипотония.

Обосновано наличие триады диабет-ассоциированных факторов, определяющих течение и прогноз ХСН у больных СД2 (кардиоваскулярные заболевания, хроническая болезнь почек и группа диабет-обусловленных факторов, триггером для которых выступает дисгликемия). Установлен независимый характер неблагоприятного влияния на течение ХСН диабет-обусловленных факторов, что проявляется в достоверно худшей выживаемости больных ХСН и СД2 при отсутствии перенесенного инфаркта миокарда и сохраненной или незначительно сниженной скорости клубочковой фильтрации.

Показана особая роль дисгликемии, являющейся триггером для развития диабет-обусловленных факторов ХСН - диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии и диабетической кардиомиопатии. Впервые показана связь выраженности клинических проявлений ХСН, результатов теста с ходьбой, электрофизиологических параметров сердца, желудочковых нарушений ритма, агрегационной активности тромбоцитов и повышенного риска сердечно -сосудистых исходов как с хронической гипергликемией, так и с выраженностью суточных колебаний уровня глюкозы, а также с частотой гипогликемии.

Объяснен феномен U-образной зависимости прогноза ХСН от уровня гликированного гемоглобина. Показана роль ХБП и гипогликемии у больных левой части U-образной кривой (т.е. при HbAlc < 7,0 %). Определено, что количественно больший вклад в неблагоприятный прогноз ХСН принадлежит пациентам правой части U-образной кривой (при HbAlc > 8,0 %). Установлено, что эта группа пациентов сохраняет терапевтический потенциал для более жесткого гликемического контроля. Определены целевые значения контроля гликемии у больных ХСН при наличии СД2: абсолютное снижение уровня HbAlc на > 1% в течение года (при исходном уровне HbAlc > 8 %) и достижение суточных колебаний гликемии в пределах MAGE < 5 ммоль/л.

Разработан метод диагностики диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии, определено клиническое значение ДКАН при наличии ХСН. Впервые обоснованы показания к назначению препарата тиоктовой кислоты и целевые значения показателей вариабельности сердечного ритма (SDNN > 33 мс) у больных ХСН и сопутствующим СД2.

Установлено влияние инсулинотерапии на соотношение юб/ю3-полиненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах у больных ХСН в сочетании с СД2. Обоснованы показания к применению препаратов ю3-полиненасыщенных жирных кислот у больных ХСН в сочетании с СД2.

Теоретическая и практическая значимость работы

Представлен круг важнейших диабет-ассоциированных факторов, отягощающих течение ХСН. Выявлено клиническое значение каждого из этих факторов и обнаружен их независимый характер. Доказан модифицируемый характер некоторых диабет-ассоциированных факторов - не только показана возможность коррекции дисгликемии и ДКАН, но и продемонстрирована клиническая эффективность от такого вмешательства в отношении ХСН.

Обоснована важность диагностики состояния гликемического контроля -определения уровня гликированного гемоглобина, расчета показателей вариабельности гликемии и выявление гипогликемических состояний у больных ХСН при наличии СД2. Определен диапазон оптимальных значений и

представлены целевые значения управления параметрами гликемического контроля у больных ХСН в сочетании с СД2. Продемонстрирована возможность снижения гликированного гемоглобина, вариабельности гликемии и частоты гипогликемических состояний путем обучения пациентов, использования ими средств самоконтроля и оптимизации сахароснижающей терапии. Показаны благоприятные клинические эффекты коррекции дисгликемии на течение ХСН.

Представлен оптимальный метод диагностики диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии при наличии хронической сердечной недостаточности. Обоснована необходимость диагностики диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии. Определены показания для применения тиоктовой кислоты у больных с сочетанием ХСН и сахарного диабета

2 типа, а также критерии оценки эффективности такого лечения.

Обоснована важность проведения Холтеровского мониторирования ЭКГ у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН с целью выявления желудочковых аритмий высоких градаций. Уточнены показания к применению ю-

3 полиненасыщенных жирных кислот в этой категории пациентов.

Представлен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий, направленных на выявление и управление диабет-ассоциированными факторами, отягощающими течение хронической сердечной недостаточности.

Методология и методы исследования Диссертационное исследование базировалось на применении общенаучных методов познания - теоретических и экспериментальных, а также специальных методов с использованием принципов доказательной медицины. В работе использованы следующие специальные методы исследования: клинические, лабораторные, инструментальные, аналитические и статистические. Интерпретация полученных научных результатов, формулировка выводов и положений основывались на логических методах исследования.

Положения, выносимые на защиту 1. У больных хронической сердечной недостаточностью при наличии СД2

снижается порог развития острой декомпенсации ХСН: при отсутствии

сахарного диабета у пациентов достоверно чаще встречаются дополнительные факторы, способствующие ОД-ХСН, такие как фибрилляция предсердий, хроническая обструктивная болезнь легких и гипотония. У больных ХСН наличие СД2 сопровождается увеличением риска смерти во время стационарного лечения по поводу ОД-ХСН, а также потребности в повторных госпитализациях и риска смерти в течение последующих 5 лет.

2. Неблагоприятное течение ХСН при наличии СД2 обусловлено действием диабет-ассоциированных факторов. Триаду отягощающих диабет-ассоциированных факторов ХСН составляют: 1) кардиоваскулярные заболевания, 2) хроническая болезнь почек и 3) группа факторов специфичных только для сахарного диабета (диабет-обусловленные факторы). Диабет-обусловленные факторы имеют самостоятельное значение, их влияние на течение ХСН носит независимый от кардиоваскулярной патологии и болезни почек характер. К диабет-обусловленным факторам относятся дисгликемия, диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия и диабетическая кардиомиопатия.

3. У больных ХСН и сопутствующим СД2 дисгликемия определяет выраженность клинических проявлений ХСН, снижение толерантности к ходьбе, изменения электрофизиологических параметров, развитие потенциально опасных нарушения сердечного ритма, повышенную агрегационную активность тромбоцитов и повышенный риск сердечнососудистых исходов. У больных ХСН в сочетании с СД2 клиническое значение имеет не только степень хронической гипергликемии, но и выраженность суточных колебаний уровня глюкозы, а также частота гипогликемии.

4. У больных ХСН и сопутствующим СД2 управление дисгликемией сопровождается замедлением прогрессирования ХСН, снижением желудочковой эктопической активности, снижением риска неблагоприятных

исходов. У пациентов с исходным уровнем HbAlc > 8 % терапевтической целью гликемического контроля является абсолютное снижение уровня HbAlc на > 1% в течение года, достижение суточных колебаний гликемии в пределах MAGE < 5 ммоль/л и исключение гипогликемии.

5. Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия является распространенным диабет-обусловленным фактором, отягощающим ХСН в сочетании с СД2. Наличие ДКАН ассоциируется с повышенным риском развития больших сосудистых событий (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, инсульт), снижением переносимости физической нагрузки и нарастанием клинических проявлений ХСН. Применение тиоктовой кислоты у больным ХСН, имеющих ДКАН, приводит не только к увеличению параметров вариабельности сердечного ритма, но и сопровождается отчетливым клиническим эффектом в виде поддержания стабильных результатов теста 6-минутной ходьбы.

Степень достоверности и апробация результатов Научные положения, выводы и рекомендации получены на большом клиническом материале (всего в исследовании наблюдались 1397 пациентов, из которых 807 имели сочетание ХСН и СД2), в исследовании использовались современные диагностические методы, результаты подвергнуты статистическому анализу и сопоставлены с имеющимися в литературе данными.

Результаты исследования внедрены клиническую практику ГБУЗ НО Городская клиническая больница №13 Автозаводского района г. Нижнего Новгорода, ГБУЗ НО «ДГВВ им. А.М. Самарина», г. Дзержинск, ГБУЗ НО «Павловская ЦРБ», ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России. Теоретические положения, полученные в ходе исследования, используются в учебном процесс на кафедре эндокринологии и внутренних болезней ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

Материалы исследования, начиная с 2006 года, представлены в виде постерных и устных докладов на 8 региональных и всероссийских научно -практических конференциях, на 6 конгрессах общества специалистов по сердечной недостаточности и российских национальных кардиологических конгрессах, на 3

всероссийских диабетологических и эндокринологических конгрессах, а также на 11 международных конференциях и конгрессах (Annual Meeting of the EASD, Acute Cardiovascular Care и др.).

Глава 1. Современные данные о синдроме хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа

Под хронической сердечной недостаточностью понимают синдром, характеризующийся типичными жалобами и симптомами (одышкой, слабостью, снижением переносимости физической нагрузки и отеками), обусловленными нарушениями структуры и функции сердца, приводящими к снижению сердечного выброса и / или повышению внутрисердечного давления в покое или при физической нагрузке. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) не является заболеванием, течение и прогноз ХСН определяется, в первую очередь, патологией, которая привела к ее развитию. Очевидно, что прогноз ХСН, например, при постинфарктном ремоделировании на фоне окклюзии коронарных артерий, при дилатационной кардиомиопатии и, к примеру, при митральном стенозе -существенно отличается, равно как и отличаются методы управления этим синдромом в различных клинических ситуациях. В тоже время необходимо заметить, что нозологические особенности определяют клинику и течение на ранних стадиях ХСН, но начиная с некоторой клинически выраженной стадии ХСН, постепенно нозологические черты размываются, и синдром ХСН начинает существовать, подчиняясь своей внутренней логике: прогредиентное течение, эпизоды обострений (острой декомпенсации), потребность в повторных госпитализациях, «парадоксальная эпидемиология» (инверсия влияния традиционных факторов риска, играющих ключевую роль на ранних этапах сердечно-сосудистого континуума), неблагоприятный прогноз. Именно исходя из такого понимания, уместно рассматривать взаимосвязь ХСН и сахарного диабета 2 типа. В данной главе представлены современные сведения о распространенности, патофизиологических механизмах и особенностях лекарственной терапии обсуждаемой сочетанной патологии.

* * *

1.1 Эпидемиологические данные Риск развития хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа

Эпидемиологические исследования и регистры (таблица 1.1) демонстрируют повышенный в 1,7 - 3,3 раза риск развития новых случаев ХСН при наличии сахарного диабета.

Таблица 1.1 - Риск развития ХСН при наличии СД в эпидемиологических исследованиях и регистрах ___

Исследование Популяция Время наблюдения (годы) Увеличение риска развития ХСН при наличии СД в многофакторном анализе

Framingham [158] 5209 20 RR 1,82 (мужчины) RR 3,75 (женщины)

Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) [177] 6814 лиц без явных ССЗ 4 Ж 1,99 (95% ДИ 1,08-3,68)

National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [192] 13643 лиц 19 RR 1,85 (95% ДИ 1,51-2,28)

Goyal A. et al. [186] 359 947 6 HR 1,71 (мужчины) HR 2,03 (женщины)

Nichols G.A. et al. [209] 8231 6 RR 2,5 (95% ДИ 2,3-2,7)

Cardiovascular Health Study [184] 5888 лиц > 65 лет 5,5 RR 1,74 (95% ДИ 1,38 - 2,19)

Heart and Soul study [88] 839 лиц с ХИБС 4,1 Ж 3,34 (95% ДИ 1,65-6,76)

(RR - относительный риск, НК - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал, ССЗ -сердечно-сосудистые заболевания, ХИБС - хроническая ишемическая болезнь сердца)

Взаимосвязь между уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) и риском развития новых случаев ХСН у больных без ИБС носит линейный характер, см. рисунок 1.1 [125].

Рисунок 1.1 - Частота случаев развития новых случаев ХСН в популяции лиц, не имеющих ИБС, в зависимости от HbA1c (НЬА1с - гликированный гемоглобин)

Риск развития сахарного диабета 2 типа у больных ХСН

В клинических исследованиях с участием больных ХСН выявляется повышенный в 1,5 - 2,0 раза риск развития новых случаев сахарного диабета, см. рисунок 1.2. Механизмы, объясняющие повышение частоты развития сахарного диабета при наличии ХСН не вполне изучены. Предполагается роль нейрогормональной активации в развитии характерной для ХСН инсулин -резистентности.

Рисунок 1.2 - Частота развития новых случаев сахарного диабета среди больных ХСН и в общей популяции взрослых

(*D. Preiss et al., 2009 [185], **D. Preiss et al., 2012[112], ***Centers for Disease Control and Prevention, 2012 [179], СД - сахарный диабет, ХСН - хроническая сердечная недостаточность)

Распространенность ХСН среди больных сахарным диабетом 2 типа

По данным эпидемиологических и регистровых исследований распространенность клинически выраженной ХСН в популяции пациентов СД приблизительно 2,5 раза выше, чем в общей популяции взрослого населения, рисунок 1.3.

11,8%*

______________ 4,5%**

Популяция больных СД Общая популяция

Рисунок 1.3 - Распространенность ХСН среди больных сахарным диабетом и в общей популяции

(*G.A. Nichols et al., 2001 [76], **Агеев Ф.Т. и соавт., 2006 [23], СД - сахарный диабет, ХСН -хроническая сердечная недостаточность)

Распространенность сахарного диабета среди больных с ХСН

Распространенность сахарного диабета при ХСН выше, чем в общей популяции, она варьирует в широких пределах от 12% до 40% в зависимости от изучаемой популяции [89].

Демографическая характеристика больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ХСН

Возраст больных с сочетанием сахарного диабета и ХСН в Российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН составил 66,0 ± 10,4 лет (без СД - 62,7 ± 12,0) [24]. У женщин риск развития ХСН при наличии сахарного диабета в два раза выше, чем у мужчин (см. строчку исследования Framingham в таблице 1.1). Половое соотношение определяется возрастом: в интервале 40-50 лет преобладают мужчины, в интервале 60-70 лет - женщины [24].

Влияние сахарного диабета на частоту госпитализаций в связи с ХСН

Регистровые и клинические исследования показывают, что пациенты с ХСН, страдающие сахарным диабетом, существенно чаще нуждаются в госпитализациях по поводу ХСН. Данные о сравнительной частоте госпитализаций по поводу ХСН, выявленные в клинических исследованиях SAVE, VALIANT и CHARM program, представлены на рисунке 1.4. Повышенная потребность в госпитализациях определила необходимость ввести случаи госпитализации по поводу ХСН в состав комбинированной конечной точки наряду с сердечно-сосудистой смертью при оценке кардиоваскулярной безопасности антидиабетических средств.

Рисунок 1.4 - Расчетная частота госпитализаций больных с ХСН в зависимости от наличия СД по данным клинических исследований [210]

(СД- сахарный диабет, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, SAVE - Survival and Ventricular Enlargement Trial, VALIANT - Valsartan in Acute myocardial Infarction Trial, CHARM -Candesartan in Heart Failure - Assessment of Mortality and Morbidity Program of Trials)

Влияние сахарного диабета на риск смерти при ХСН

Эпидемиологические данные наряду с клиническими исследованиями демонстрируют увеличение смертности больных с ХСН при наличии сахарного диабета (см. таблицу 1.2).

Таблица 1.2 - Влияние сахарного диабета на риск смерти больных с ХСН по данным популяционных и клинических ^ исследований_

Популяционные исследования Исследования Размер выборки Риск смерти при наличии СД по сравнению с лицами без СД

Rotterdam [210] 5540 Ж 3,19 (95% ДИ 1,80-5,65)

Olmsted Country [84] 665 RR 1,33 (95% ДИ 1,07-1,66)

United Kingdom [85] 1091 Ж 1,72 (95% ДИ 1,29-2,28)

Клинические исследования DIAMOND [149] 5491 RR 1,5 (95% ДИ 1,3-1,8)

VALLIANT [176] 14703 Ж 1,43 (95% ДИ 1,29-1,59)

CHARM [142] 7500 Ш. 1,60 (95% ДИ 1,34-1,68) /без инсулина Ш. 1,80 (95% ДИ 1,56-2,08) /с инсулином

I-PRESERVE [150] 4128 Ж 1,43 (95% ДИ 1,2-1,6)

(RR - относительный риск, HR - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал, I-PRESERVED - Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction, DIAMOND - Danish Investigators of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide Study, VALIANT - Valsartan in Acute myocardial Infarction Trial, CHARM - Candesartan in Heart Failure - Assessment of Mortality and Morbidity Program of Trials)

Видно, что значение отношения рисков варьирует в пределах от 1,3 до 3,19. В метаанализе 31 исследования, включающего более 41 тыс. пациентов с ХСН, отношение рисков (HR) при наличии СД оценено на уровне 1,4 (95%ДИ 1,41-1,62) [60].

1.2 Патогенетические основы неблагоприятного влияния сахарного диабета

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Починка Илья Григорьевич, 2020 год

Список литературы

1. Аблина, К.Н. Хроническая сердечная недостаточность при диабетической автономной кардионейропатии / К.Н. Аблина, С.В. Какорин, А.М. Мкртумян // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Пирогова. - 2015. - № 3(10). - С. 71-73.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2017. - № 20(1S). - С. 1-112.

3. Анемия и хроническая сердечная недостаточность / Т.А. Казанцева, Р. Раджан, М.А. Ефремовцева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 9(4). - С. 116-123.

4. Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при хронической сердечной недостаточности / Ю.А. Васюк, Е.Ю. Шупенина, Е.Н. Ющук, [и др.] // Рациональная Фармакотерапия. - 2006. - №2. - С. 61-66.

5. Влияние каптоприла на показатели углеводного обмена у больных застойной сердечной недостаточностью / Г.С. Галяутдинов, Б.А. Кузнецова, Н.С. Фокина [и др.] // Кардиология. - 1995. - №9(35). - С. 429435.

6. Влияние сахарного диабета 2-го типа на 5-летнюю выживаемость пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности / И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин, С.Н. Ботова [и др.] // Кардиология. - 2017. - № 57(9). - С. 14-19.

7. Галстян, Г.Р. Сердечная недостаточность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: влияние антидиабетической терапии / Г.Р. Галстян, М.Ю. Гиляров // Сахарный диабет. - 2016. - № 19(3). - С. 229-236.

8. Галяутдинов, Г.С. Содержание глюкозо-6-фосфата в скелетной мускулатуре больных хронической сердечной недостаточностью / Г.С. Галяутдинов // Кардиология. - 1995. - №9(35). - С. 63-69.

9. Истинная распространенность ХСН в европейской части Российской Федерации (госпитальный этап) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев [и др.] // Журнал сердечная недостаточность. - 2011. - №12(2). - С. 63-68.

10. Климонтов, В.В. Вариабельность гликемии при сахарном диабете / В.В. Климонтов, Н.Е. Мякина. - Новосибирск: ИПЦ НГУ, 2016. - С. 197-198.

11. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) / В.Ю. Мареев, И.В. Фомин, Ф.Т. Агеев [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2017. - №18(1). - С. 3-40.

12. Кобалава, Ж.Д. Кардиоренальные взаимодействия при декомпенсации хронической сердечной недостаточности / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, М.А. Ефремовцева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - № 12 (2). - С. 138-146.

13. Козиолова, Н.А. Выбор сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом 2 типа очень высокого сердечно-сосудистого риска / Н.А. Козиолова, А.И. Чернявина, Е.А. Полянская // Артериальная гипертензия. - 2016. - № 4 (22). - С. 330-348.

14. Конышева, М.С. Влияние снижения гликированного гемоглобина на течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа / М.С. Конышева, Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка [и др.] // Медицинский альманах. - 2010. - № 2(11). - С. 75-78

15. Метаболические предпосылки нарушений ритма сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа / Л.Г. Стронгин, К.Г. Корнева, К.Н. Конторщикова [и др.] // Сахарный диабет. - 2006. - № 1. - С. 42-44.

16. Неклапанная фибрилляция предсердий и диабетическая нефропатия: эпидемиология, прогноз и выбор антикоагулянтной терапии / Н.А. Козиолова, Е.А. Полянская, М.В. Суровцева [и др.] // Кардиология. - 2018. - №58(4). - С. 81-95.

17. Новое положение по хронической сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов у больных сахарным диабетом: комментарии российских экспертов / М.Н. Мамедов, И.З. Бондаренко, Ю.В. Мареев [и др.] // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. - 2018. - № 20(6). - С. 43-50.

18. Обрезан, А.Г. Хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет: патогенез и возможности лечения / А.Г. Обрезан, Н.В. Куликов // Кардиология. - 2018. - № 58(7). - С. 85-94.

19. Особенности состояния микроциркуляции у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, Н.Н. Шилина [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2015. - №1. - С. 35-39.

20. Попов, К.А. Предикторы и методы диагностики нарушений автономной иннервации миокарда у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа / К.А. Попов, А.Ю. Токмакова, И.З. Бондаренко // Сахарный диабет. - 2017. - № 20 (3). - С. 185-193.

21. Починка, И.Г. Вариабельность гликемии и желудочковые нарушения ритма у больных хронической' сердечной' недостаточностью, страдающих сахарным диабетом 2-го типа / И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин, Ю.В. Стручкова // Кардиология. - 2013. - № 9. - С. 47-51.

22. Предикторы выживаемости больных хронической сердечной недостаточностью, страдающих сахарным диабетом 2 типа / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, Д.Я. Алейник [и др.] // Сахарный диабет. - 2004. - №4. - С. 14-18.

23. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН / Ф.Т. Агеев , Ю.Н. Беленков , И.В. Фомин [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2006. - №7(1). - С. 112-115.

24. Сахарный диабет как этиологическая причина ХСН в Европейской части Российской Федерации (Исследование ЭПОХА-ХСН, госпитальный этап)

/ И.В. Фомин, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2012. - №1(69). - С. 3-8.

25. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / Под ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой. - М.: ООО «Издательство Медицинское информационное агентство», 2012. - C. 59-81.

26. Стронгин, Л.Г. Гликемический контроль и течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, М.С. Конышева [и др.] // Сахарный диабет. - 2012. - № 2. -С. 17-21

27. Стронгин, Л.Г. Диагностика кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической сердечной недостаточностью / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, С. Н. Ботова // Клиническая геронтология. - 2007. - №8. - С. 10-14

28. Стронгин, Л.Г. Нарушения ритма сердца и метаболический контроль у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.Г. Стронгин, К.Г. Корнева, Е.И. Панова // Кардиология. - 2005. - № 11. - C. 46-49.

29. Стронгин, Л.Г. Особенности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка // Кардиология. - 2005. - № 2. - С. 33-36.

30. Стронгин, Л.Г. Прогностическое значение кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных с сочетанием сахарного диабета 2-го типа и хронической сердечной недостаточности / Л.Г. Стронгин, С.Н. Ботова, И.Г. Починка // Кардиология. - 2010. - № 2. - С. 26-29

31. Стручкова, Ю.В. Патогенетические аспекты нарушений ритма сердца при сочетании хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа и оптимизация лечения у больных: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04. / Стручкова Юлия Владимировна. - Нижний Новгород, 2011. - 94 с.

32. Стручкова, Ю.В. Применение тиоктовой кислоты при диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 тип, страдающих хронической сердечной недостаточностью /

Ю.В. Стручкова, И.Г. Починка, Е.П. Морозова // Медицинский альманах.

- 2011. - № 3(16). - С. 168-171

33. Стручкова, Ю.В. Сочетанное мониторирование (ЭКГ-МТ и CGMS) в изучении аритмогенных факторов у пациентов с сахарным диабетом 2 тип, страдающих хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Стручкова, Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 2(2). - С. 84-88

34. Фомин, И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать / И.В. Фомин // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 8. - С. 7-13.

35. Шестакова, М.В. Роль тканевой ренин-ангиотензин-альдостероной системы в развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистых осложнений / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2010. -№3. - С. 14-19.

36. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова [и др.] // Сахарный диабет. - 2017. - № 20(1). - С. 13-41.

37. Эрлих, А.Д. Фибрилляция предсердий в сочетании с сахарным диабетом. Возможности использования ривароксабана / А.Д. Эрлих // Атеротромбоз.

- 2018. - №2. - С. 68-74.

38. Эффективность и безопасность применения метформина у больных ХСН и СД типа 2. Результаты исследования «Рациональная Эффективная Много компонентная терапия в БОрьбе с сахарным диабетом у больных с ХСН» (РЭМБО-СД ХСН) / Ю.В. Лапина, О.Ю. Нарусов, В.Ю. Мареев [и др.] // Кардиология. - 2008. - № 48 (3). - С. 50-58.

39. Юрьева, М.Ю. Значение гипергликемии и вариабельности гликемии у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена / М.Ю. Юрьева, И.В. Дворяшина // Кардиология. - 2017. - №4(57). - С. 38-46.

40. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) / P. Ponikowski, A.A. Voors, S.D. Anker, [et al.] // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37 (27). - P. 2129-2200.

41. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population / M.J. Young, A.J.M. Boulton, A.F. MacLeod, [et al.] // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36 (2). -P. 150-154.

42. Abnormal cardiac function in diabetic patients with autonomic neuropathy in the absence of ischemic heart disease / B. Zola, J.K. Kahn, J.E. Juni, [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1986. - Vol. 63, №1. -P. 208-214.

43. Activation of the Nkx2.5-Calr-p53 signaling pathway by hyperglycemia induces cardiac remodeling and dysfunction in adult zebrafish / Y. Sun, Q. Wang, Y. Fang, [et al.] // Disease Models & Mechanisms. - 2017. - №10. - P. 1217-1227.

44. Acute heart failure in patients with diabetes mellitus: clinical characteristics and predictors of in-hospital mortality / J.T. Parissis, P. Rafouli-Stergiou, A. Mebazaa, [et al.] // Int J Cardiol. - 2012. - Vol. 157(1). - P. 108-113.

45. Acute heart failure patient profiles, management ant in-hospital outcome: results of the Italian Registry on Heart Failure Outcome / F. Oliva, A. Mortara, G. Cacciatore, [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2012. - Vol. 14(11). - P. 1208-1217.

46. Adrenergic and reflex abnormalities in obesity-related hypertension / G. Grassi, G. Seravalle, R. Dell'Oro, [et al.] // Hypertension. - 2000. - Vol. 36(4). - P. 538542.

47. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure / G.H. Bardy, K.L. Lee, D.B. Mark, [et al.] // N Engl J Med. - 2005. -Vol. 352. - P. 225-237.

48. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials / H. Abuissa, P.G. Jones, S.P. Marso, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol. 46 (5). - P. 821-826.

49. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure / J.J. McMurray, M. Packer, A.S. Desai, [et al.] // N Engl J Med. - 2014. - Vol. 371.

- P. 993-1004.

50. Anter, E. Atrial fibrillation and heart failure: treatment considerations for a dual epidemic / E. Anter, M. Jessup, D.J. Callans // Circulation. - 2009. - Vol. -119(18). - P. 2516-2525.

51. Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas / R.I. Shorr, W.A. Ray, J.R. Daugherty, [et al.] // JAMA.

- 1997. -Vol. 278(1). - P. 40-43.

52. Antithrombotic Therapy for Secondary Prevention in Patients with Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease / Y. Park, F. Franchi, F. Rollini, [et al.] // Circ J. - 2016. - Vol. 80(4). - P. 791 -801.

53. Aronson, D. Effect of beta-blockade on heart rate variability in decompensated heart failure / D. Aronson, A.J. Burger // Int J Cardiol. - 2001. - Vol. 79(1). - P. 31-39.

54. Aronson, D. Pharmacologic modulation of autonomic tone: implications for the diabetic patient / D. Aronson // Diabetologia. - 1997. - Vol. 40(4). - P. 476-481.

55. Aroor, A.R. Insulin Resistance and Heart Failure: Molecular Mechanisms / A.R. Aroor, C.H. Mandavia, J.R. Sowers // Heart Fail Clin. - 2012. - Vol. 8(4). - P. 609-617.

56. Association Between Diabetes and 1-Year Adverse Clinical Outcomes in a Multinational Cohort of Ambulatory Patients With Chronic Heart Failure: Results From the ESC-HFA Heart Failure Long-Term Registry / M. Dauriz, G. Targher, C. Laroche, [et al.] // Diabetes Care. - 2017. - Vol. 40(5). - P. 671-678.

57. Associations between glycaemic control and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system in participants with type 2 diabetes mellitus and hypertension / T.P. Griffin, D. Wall, G.A. Browne, [et al.] // Ann Clin Biochem. - 2018. -Vol. 55(3). - P. 373-384.

58. Autonomic nervous function and its relationship to cardiac performance in middle-aged diabetic patients without clinically evident cardiovascular disease / J. Mustonen, M. Uusitupa, E. Lansimies, [et al.] // J Intern Med. - 1992. - Vol. 232(1). - P. 65-72.

59. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia / H.C. Gerstein, J. Bosch, [et al.] ORIGIN Trial Investigators // N Engl J Med.

- 2012. - Vol. 367. - P. 319-328.

60. Boudina, S. Diabetic cardiomyopathy revisited / S. Boudina, E.D. Abel // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 3213-3223.

61. Brownlee, M. The Pathobiology of Diabetic Complications / M. Brownlee // Diabetes. - 2005. - Vol. 54(6). - P. 1615-1625.

62. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes / B. Neal, V. Perkovic, K.W. Mahaffey, [et al.] // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 377(7). -P. 644-657.

63. Cardiac resynchronization therapy reduces the risk of cardiac events in patients with diabetes enrolled in the multicenter automatic defibrillator implantation trial with cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT) / D.T. Martin, S. McNitt, R.W. Nesto, [et al.] // Circ Heart Fail. - 2011. - Vol. 4.

- P. 332-338.

64. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes / H.H. Parving, B.M. Brenner, J.J. McMurray, [et al.] // N Engl J Med. - 2012. -Vol. 367. - P. 2204-2213.

65. Cardiovascular autonomic neuropathy contributes to left ventricular diastolic dysfunction in subjects with Type 2 diabetes and impaired glucose tolerance undergoing coronary angiography / W. Dinh, R. Futh, M. Lankisch, [et al.] // Diabet Med. - 2011. - Vol. 28(3). - P. 311-318.

66. Cardiovascular Autonomic Neuropathy Is an Independent Risk Factor for Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Patients with Type 2 Diabetes / J. Jin, W. Wang, L. Zhu [et al.] // Biomed Res Int. - 2017. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5468548/

67. Cardiovascular risk associated with acarbose versus metformin as the first-line treatment in patients with type 2 diabetes: A nationwide cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism / C. H. Chang, Yi.C. Chang, J.W. Lin [et al.]. - 2015. - Vol. 100, Issue 3. - P. 1121-1129.

68. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia / D.L. Bhatt, P.G. Steg, M. Miller, [et al.] // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380. -P. 11-22.

69. Chronic kidney disease in US adults with type 2 diabetes: an updated national estimate of prevalence based on Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) staging / R.A. Bailey, Y. Wang, V. Zhu, [et al.] // BMC Res Notes. -2014. - Vol. 7. - P. 415.

70. Classification of ventricular arrhythmias based on parallel hierarchies of frequency and form / R.J. Myerburg, K.M. Kessler, R.M. Luceri, [et al.] // Am J Cardiol. - 1984. - Vol. 54. - P. 1355-1358.

71. Clinical and neurological criteria for the diagnosis and staging of diabetic polyneuropathy / P.J. Dyck, J.I. Karnes, J. Daube, [et al.] // Brain. - 1985. - Vol. 108. - P. 861-880.

72. Clinical diagnosis of diabetic polyneuropathy with the diabetic neuropathy symptom and diabetic neuropathy examination scores / J.W. Meijer, E. Bosma, J.D. Lefrandt, [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26(3). - P. 697-701.

73. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes and heart failure: systematic review of observational studies involving 34000 patients / D.T. Eurich, D.L. Weir, S.R. Majumdar, [et al.] // Circ Heart Fail. -2013. - Vol. 6, Issue 3. - P. 395-402.

74. Comparison of efficacy of implanted cardioverter-defibrillator in patients with versus without diabetes mellitus / S.M. Wittenberg, J.R. Cook, W.J. Hall, [et al.] // Am J Cardiol. - 2005. - Vol. 96. - P. 417-419.

75. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised

clinical trials / R.M. Lago, P.P. Singh, R.W. Nesto // Lancet. -2007. - Vol. 370.

- P. 1129-1136.

76. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors / G.A. Nichols, T.A. Hillier, J.R. Erbey, [et al.] // Diabetes Care. - 2001.

- № 24. - P. 1614-1619.

77. Coronary-Artery Bypass Surgery in Patients with Left Ventricular Dysfunction / E. J. Velazquez, K.L. Lee, M.A. Deja, [et al.] // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1607-1616.

78. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta-analysis of randomised controlled trials / R. Faris, M. Flather, H. Purcell, [et al.] // International journal of cardiology. - 2002. - Vol. 82(2). - P. 149-158.

79. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes / S.D. Wiviott, I. Raz, M.P. Bonaca [et al.] // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380. - P. 347-357.

80. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction / J.J.V. McMurray, S.D. Solomon, S.E. Inzucchi, [et al.] // N Engl J Med. - 2019.

- Vol. 381. - P. 1995-2008.

81. Diabetes and antiplatelet therapy: from bench to bedside / J.R. Rivas Rios, F. Franchi, F. Rollini, [et al.] // Cardiovasc Diagn Ther. - 2018. - Vol. 8(5). - P. 594-609.

82. Diabetes and outcomes after left ventricular assist device placement / J. Butler, R. Howser, P.M. Portner, [et al.] // J Card Fail. - 2005. - Vol. 11(7). - P. 510515.

83. Diabetes in Cardiovascular Disease: A Companion to Braunwald's Heart Disease / ed. by D.K. McGuire, N. Marx. - Philadelphia: Elsevier, 2015. - P. 383.

84. Diabetes in heart failure: prevalence and impact on outcome in the population / A.M. From, C.L. Leibson, F. Bursi [et al.] // Am J Med. - 2006. - Vol. 119. - P. 591-599.

85. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology / R.M. Cubbon, B. Adams, A. Rajwani, [et al.] // Diab Vasc Dis Res. - 2013. -Vol. 10, №4. - P. 330-336.

86. Diabetes mellitus, blood glucose and the risk of atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis of cohort studies / D. Aune, T. Feng, S. Schlesinger, [et al.] // J Diabetes Complications. - 2018. - Vol. 32(5). - P. 501-511.

87. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies / N. Sarwar, P. Gao, S.R. Seshasai, [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375 (9733). -P. 2215-2022.

88. Diabetes, glycemic control, and new-onset heart failure in patients with stable coronary artery disease: data from the heart and soul study / J.P. van Melle, M. Bot, P. de Jonge, [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 20842089

89. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure / M.R. MacDonald, M.C. Petrie, N.M. Hawkins, [et al.] // Eur Heart J. - 2008. - № 29. - P. 1224-1240.

90. Diabetic Cardiology / ed. by M. Fisher, J.J. McMurray. - Chichester: John Wiley & Sons, 2007. - P. 119.

91. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms and therapeutic targets / P.K. Battiprolu, T.G. Gillette, Z.V. Wang [et al.] // Drug Discov Today Dis Mech. - 2010. - Vol. 7, Issue 2. - P. 135-143.

92. Diabetic manual for the doctor and patient / E.P. Joslin, [et. al.]. - Philadelphia: Lea & Febiger, 1948. - P. 280.

93. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial / M. Gheorghiade, M. Böhm, S.J. Greene, [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

94. Effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality of diabetic patients with severe heart failure / U.C. Hoppe, N. Freemantle, J.G.F. Cleland, [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 722-724.

95. Effect of diabetes on short- and long-term outcomes after left ventricular assist device implantation / V.K. Topkara, N.C. Dang, T.P. Martens, [et al.] // J Heart Lung Transplant. - 2005. - Vol. 24(12). - P. 2048-2053.

96. Effect of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes (LIVE) - a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial / A. Jorsal, C. Kistorp, P. Holmager, [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2017. - Vol. 19. - P. 69-77.

97. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / L. Tavazzi, A.P. Maggioni, R. Marchioli, [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 372 (9645). - P. 1223-1230.

98. Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial / J.P. Seferovic, B. Claggett, S.B. Seidelmann // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2017. - Vol. 5(5). - P. 333-340.

99. Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / R.R. Holman, R.L. Coleman, J.C.N. Chan, [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2017. - Vol. 5, Issue 11. - P. 877886.

100. Effects of Cardiac Autonomic Dysfunction on Mortality Risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial / R. Pop-Busui, G.W. Evans, H.C. Gerstein, [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33(7). - P. 15781584.

101. Effects of glycaemic variability on cardiac remodelling after reperfused myocardial infarction: Evaluation of streptozotocin-induced diabetic Wistar rats using cardiac magnetic resonance imaging / M. Joubert, J. Hardouin, D. Legallois [et al.] // Diabetes Metab. - 2016. - Vol. 42. - P. 342-350.

102. Effects of high-dose a-lipoic acid on heart rate variability of type 2 diabetes mellitus patients with cardiac autonomic neuropathy in Korea / S.J. Lee, S.J. Jeong, Y.C. Lee, [et al.] // Diabetes Metab J. - 2017. - Vol. 41. - P. 275-283

103. Effects of hypoglycemia on myocardial susceptibility to ischemia-reperfusion injury and preconditioning in hearts from rats with and without type 2 diabetes / K.B. P^lestik, N.R. Jespersen, R.V. Jensen, [et al.] // Cardiovasc Diabetol. -2017. - Vol. 16. - P. 148. URL: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0628-1

104. Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure: a double-blind, randomised controlled clinical trial of efficacy and safety / D. Nathanson, B. Ullman, U. Lofstrom, [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55. - P. 926-935.

105. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction: a randomized clinical trial / K.B. Margulies, A.F. Hernandez, M.M. Redfield, [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 316.

- P. 500-508.

106. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie / D. Ziegler, H. Schatz, F. Conrad, [et al.] // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20(3). - P. 369373.

107. Effects of Vildagliptin on Ventricular Function in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: A Randomized Placebo-Controlled Trial / J.J.V. McMurray, P. Ponikowski, G.B. Bolli // JACC Heart Fail. - 2018. - 6(1).

- C. 8-17.

108. Efficacy and safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial / L. Ryden, P.W. Armstrong, J.G.F. Cleland, [et al.] // Eur Heart J.

- 2000. - Vol. 21. - P. 1967-1978.

109. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender,

and diabetic status. A meta-analysis of major clinical trials / P.G. Shekelle, M.W. Rich, S.C. Morton, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2003. -Vol. 41. - P. 1529-1538.

110. Efficacy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT-HF / P.C. Deedwania, T.D. Giles, M. Klibaner, [et al.] // Am Heart J. - 2005. - Vol. 149. - P. 159-167.

111. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes / B. Zinman, C. Wanner, J.M. Lachin [et al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 373. -P. 2117-2128.

112. Eplerenone and new-onset diabetes in patients with mild heart failure: results from the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) / D. Preiss, D.J. van Veldhuisen, N. Sattar [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2012. - Vol. 14. - P. 909-915.

113. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms / F. Zannad, J.J. McMurray, H. Krum, [et al.] // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 11-21.

114. ESC 2015 Late-Breaking Clinical Trial. ARTS-HF: Finerenone versus eplerenone in patients with worsening chronic heart failure with type 2 diabetes mellitus/or chronic kidney disease: main results of the ARTS-HF trial [Электронный ресурс] / Presented by G Filippatos // ESC: escardio.org. -Режим доступа: https://www.escardio.org/static file/Escardio/Press-media/Press%20releases/2015/Congress/ARTS-HF Filippatos.pdf.

115. Exenatide protects against hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis by improving mitochondrial function in H9c2 cells / G. Chang, D. Zhang, J. Liu, [et al.] // Exp Biol Med (Maywood). - 2014. - Vol. 239. - P. 414-422.

116. Fang, Z.Y. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications / Z.Y. Fang, J.B. Prins, T.H. Marwick // Endocr Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 543-567.

117. Ferrannini, E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A "Thrifty Substrate" Hypothesis / E. Ferrannini, M. Mark, E. Mayoux // Diabetes Care. -2016. - Vol. 39(7). - P. 1108-1114.

118. Fisher, V.L. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus: current perspectives / V.L. Fisher, A.A. Tahrani // Diabetes Metab Syndr Obes. - 2017. - Vol. 10. - P. 419-434.

119. Garg, R. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure / R. Garg, S. Yusuf // J Am Med Assoc. - 1995. - Vol. 273. - P. 1450-1456

120. Glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake via p38alpha MAP kinase-mediated, nitric oxide-dependent mechanisms in conscious dogs with dilated cardiomyopathy / S. Bhashyam, A.V. Fields, B. Patterson, [et al.] // Circ Heart Fail. - 2010. - Vol. 3. - P. 512-521.

121. Glycemic Control and Heart Failure Among Adult Patients with Diabetes / C. Iribarren, A. J. Karter, A.S. Go, [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2668-2673.

122. Grisanti, LA. Diabetes and Arrhythmias: Pathophysiology, Mechanisms and Therapeutic Outcomes / L.A. Grisanti // Front Physiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1669.

123. Guidance for industry diabetes mellitus: evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes [Электронный ресурс] / Center for Drug Evaluation and Research. - 2008. - Режим доступа: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/diabetes-mellitus-evaluating-cardiovascular-risk-new-antidiabetic-therapies-treat-type-2-diabetes

http: //www. ema.europa.eu/d 2012/06/WC500129256.pdf

125. HbA1c as a risk factor for heart failure in persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / A. Pazin-Filho, A. Kottgen, A.G. Bertoni, [et al.] // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 2197-2204.

126. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, doubleblind trial / F. Zannad, C.P. Cannon, W.C. Cushman, [et al.] // Lancet. - 2015. -Vol. 385. - P. 2067-2076.

127. Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD clinical trial / M. Komajda, J.J. McMurray, H. Beck-Nielsen, [et al.] // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 824-831.

128. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME trial / D. Fitchett, B. Zinman, C. Wanner, [et al.] Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37 Issue 19. - P. 1526-1534.

129. Heart Failure: a companion to Braunwald's Heart Disease / ed. by D. L. Mann, G. M. Felker. - Philadelphia: Elsevier, 2016. - 745 p.

130. Heart rate variability in chronic heart failure / S. Guzzetti, R. Magatelli, E. Borroni, [et al.] // Auton Neurosci. - 2001. - Vol. 90 (1-2). - P. 102-105.

131. High prevalence of renal dysfunction and its impact on outcome in 118,465 patients hospitalized with acute decompensated heart failure: a report from the ADHERE database / J.T. Heywood, G.C. Fonarow, M.R. Costanzo, [et al.] // J Card Fail. - 2007. - Vol. 13. - P. 422-430.

132. Hippisley-Cox, Ju. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all-cause mortality: cohort study in primary care / Ju. Hippisley-Cox, C. Coupland // BMJ. - 2016. - Vol. 354. - P. i3477.

133. Hoffman, R.P. Hypoglycemic symptom variation is related to epinephrine and not peripheral muscle sympathetic nerve response / R.P. Hoffman, C.A. Sinkey, E.A. Anderson // J Diabetes Complications. - 1997. - Vol. 11(1). - P. 15-20.

134. Horwich, T.B. Glucose, obesity, metabolic syndrome, and diabetes relevance to incidence of heart failure / T.B. Horwich, G.C. Fonarow // J Am Coll Cardiol. -2010. - Vol. 55, № 4. - P. 283-293.

135. Hyperglycemia can delay left ventricular dysfunction but not autonomic damage after myocardial infarction in rodents / B. Rodrigues, K.T. Rosa, A. Medeiros, [et al.] // Cardiovasc Diabetol. - 2011. -Vol. 10. - P. 26. - URL: https://doi.org/10.1186/1475-2840-10-26

136. Hypo- and Hyperglycemia Predict Outcome in Patients With Left Ventricular Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Data From EPHESUS Journal of Cardiac Failure / C. Ukena, D. Dobre, F. Mahfoud, [et al.] // Journal of Cardiac Failure. - 2012. - Vol. 18, Issue 6. - P. 439-445.

137. Hypoglycaemia associated with use of inhibitors of angiotensin converting enzyme / R.M. Herings, A. de Boer, B.H. Stricker, [et al.] // Lancet. - 1995. -Vol. 345 Issue 8959. - P. 1195-1198.

138. Immediate heart-rate response to standing: simple test for autonomic neuropathy in diabetes / D.J. Ewing, I.W. Campbell, H. Murray, [et al.] // BMJ. - 1978. -Vol. 1. - P. 145-147.

139. Impact of Diabetes Mellitus on Early and Midterm Outcomes After Transcatheter Aortic Valve Implantation (from a Multicenter Registry) / F. Conrotto, F. D'Ascenzo, F. Giordana, [et al.] // Am J Cardiol. - 2014. - Vol. 113(3). - P. 529-534.

140. Impact of Diabetes Mellitus on Outcomes After Transcatheter Aortic Valve Implantation / Y. Abramowitz, H. Jilaihawi, T. Chakravarty, [et al.] // Am J Cardiol. - 2016. - Vol. 117(10). - P. 1636-1642.

141. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study / R.B. Devereux, M.J. Roman, M. Paranicas [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, №19. - P. 2271-2276.

142. Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme /

M.R. MacDonald, M.C. Petrie, F. Varyani [et al.] // Eur Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 1377-1385.

143. Impact of long-term glycemic variability on development of atrial fibrillation in type 2 diabetic patients / J. Gu, Y.Q. Fan, J.F. Zhang, [et al.] // Anatol J Cardiol. - 2017. - Vol. 18(6). - P. 410-416.

144. Impact of type 2 diabetes mellitus on sympathetic neural mechanisms in hypertension / R.J. Huggett, E.M. Scott, S.G. Gilbey [et al.] // Circulation. -2003. - Vol. 108, Issue 25. - P. 3097-3110.

145. Impaired glucose tolerance and insulin resistance in heart failure: underrecognized and undertreated? / M.A. Mamas, C. Deaton, M.K. Rutter [et al.] // J Card Fail. - 2010. - Vol. 16. - P. 761-768

146. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure / D.T. Eurich, S.R. Majumdar, F.A. McAlister, [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 2345-2351.

147. Incidence and predictors of hyperkalemia in patients with heart failure: an analysis of the CHARM Program / A.S. Desai, K. Swedberg, J.J.V. McMurray, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 50 - P. 1959-1966.

148. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study / E.J. Benjamin, D. Levy, S.M. Vaziri, [et al.] // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P. 840-844.

149. Influence of diabetes and diabetes-gender interaction on the risk of death in patients hospitalized with congestive heart failure / I. Gustafsson, B. Brendorp, M. Seibaek [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2004. -Vol. 43. - P. 771-777.

150. Influence of diabetes and diabetes-gender interaction on the risk of death in patients hospitalized with congestive heart failure / I. Gustafsson, B. Brendorp, M. Seibaek [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 771-777.

151. Influence of diabetes on cardiac resynchronization therapy with or without defibrillator in patient with advanced heart failure /

J.K. Ghali, J. Boehmer, A.M. Feldman, [et al.] // J Card Fail. - 2007. - Vol. 13. - P. 769-773.

152. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes / F.M. Turnbull, C. Abraira, R.J. Anderson [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52, Issuell. - P. 2288-2298.

153. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture / A. Risso, F. Mercuri, L. Quagliaro, [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 281, №5. - P. 924-930.

154. Is the Blood Pressure Paradox Observed in All Heart Failure Patients? [электронный ресурс] / F.M. Cunha, P. Lourenfo, M. Couto, [et al.] // Biomed Res Int. - 2013. - 350289. - Режим доступа: doi: 10.1155/2013/350289.

155. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study / K. Swedberg, M. Komajda, M. Bohm, [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 875-885.

156. Jia, G. Diabetic Cardiomyopathy / G. Jia, M.A. Hill, J.R. Sowers // Circulation Research. - 2018. - Vol. 122. - P. 624-638.

157. Kalantar-Zadeh, K. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure / K. Kalantar-Zadeh, G. Block, T. Horwich // J Am Coll Cardiol. - 2004. - Vol. 21. - 43(8). - P. 1439-1444.

158. Kannel, W.B. Diabetes and cardiovascular disease: The Framingham study / W.B. Kannel, D.L. McGee // JAMA. - 1979. - Vol. 241 (19). - P. 2035-2038.

159. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease // Kidney Int Suppl. - 2013. - Vol. 3. - P. 1-150.

160. Kostis, J.B. The association of heart failure with insulin resistance and the development of type 2 diabetes / J.B. Kostis, M. Sanders // Am J Hypertens. -2005. - Vol.18 (5 Pt 1). - P. 731-737.

161. Left ventricular dysfunction and outcome at two-year follow-up in patients with type 2 diabetes: The DYDA study / G. Cioffi, P. Faggiano, D. Lucci, [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2013. - Vol. 101, Issue 2. - P. 236-242.

162. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes / S.P. Marso, G.H. Daniels, K. Brown-Frandsen, [et al.] // N Engl J Med. - 2016. - Vol. 375. - P. 311-322.

163. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome / M.A. Pfeffer, B. Claggett, R. Diaz, [et al.] // Engl J Med. - 2015. - Vol. 373. - P. 22472257.

164. Long-Term Results of Valve Operations in Patients with Diabetes / S.J. Huddleston, E. Goheen, I. Opoku-Asare, [et al.] // World Journal of Cardiovascular Surgery. - 2012. - Vol. 2. - P. 61-65.

165. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability / F. J. Service, G. D. Molnar, J. W. Rosevear, [et al.] // Diabetes. - 1970. - Vol. 19. -№ 9. - P. 644-655.

166. Mean HbA1c and mortality in diabetic individuals with heart failure: a population cohort study / D.H. Elder, J.S. Singh, D. Levin [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2016. - Vol. 18. - P. 94-102.

167. Mechanistic Evaluation of Glucose-lowering Strategies in Patients With Heart Failure (MEASURE-HF). US National Library of Medicine: ClinicalTrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02917031 (дата обращения 15.06.2019).

168. Metformin treatment is associated with a low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nationwide cohort study / C. Andersson, J.B. Olesen, P.R. Hansen, [et al.] // Diabetologia. - 2010. -Vol. 53. - P. 2546-2553.

169. Methods of investigation for cardiac autonomic dysfunction in human research studies / L. Bernardi, V. Spallone, M. Stevens, [et al.] // Diabetes Metab Res Rev. - 2011. - Vol. 27(7). - P. 654-664.

170. Mortality and morbidity reduction with Candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials / J.B. Young, M.E. Dunlap, M.A. Pfeffer, [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2618-2626.

171. N-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia / J. Bosch, H.C. Gerstein, G.R. Dagenais, [et al.] // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 309-318.

172. Nasir, S. Congestive heart failure and diabetes mellitus: balancing glycemic control with heart failure improvement / S. Nasir, D. Aguilar // Am J Cardiol. -2012. - Vol. 110 (9). - P. 50B-57B.

173. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants / NCD Risk Factor Collaboration // Lancet. - 2016. - Vol. 387. - P. 1513-1530.

174. Negishi, K. Echocardiographic feature of diabetic cardiomyopathy: where are we now? / K. Negishi // Cardiovasc Diagn Ther. - 2018. - Vol. 8(1). - P. 47-56.

175. Neuroadrenergic and reflex abnormalities in patients with metabolic syndrome / G. Grassi, R. Dell'Oro, F. Quarti-Trevano, [et al.] // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, №7. - P. 1359-1365.

176. Newly diagnosed and previously known diabetes mellitus and 1-year outcomes of acute myocardial infarction: the VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial / D. Aguilar, S.D. Solomon, L. Kober, [et al.] Circulation.

- 2004. - Vol. 110. - P. 1572-1578.

177. Novel metabolic risk factors for incident heart failure and their relationship with obesity: MESA / H. Bahrami, D.A. Bluemke, R. Kronmal, [et al.] // J Am Coll cardiol. - 2008. - Vol. 51 (18). - P. 1775-1783.

178. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction / B. Rauch, R. Schiele, S. Schneider, [et al.] // Circulation.

- 2010. - Vol. 122. - P. 2152-2159.

179. Percentage of Adults Aged 18 Years or Older with Diagnosed Diabetes Reporting Visual Impairment by Age, United States, 1997-2011 [Электронный ресурс] / Centers for Disease Control and Prevention. - Режим доступа: www.cdc.gov/diabetes/statistics/incidence/fig3.htm

180. Persistent Hyperglycemia is Associated With Left Ventricular Dysfunction in Patients With Acute Myocardial Infarction / M. Kosuge, K. Kimura, T. Ishikawa, [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 69. - P. 23 -28.

181. Pioglitazone initiation and subsequent hospitalization for congestive heart failure / A.J. Karter, A.T. Ahmed, J. Liu, [et al.] // Diabet Med. - 2005. - Vol. 22, Issue 8. - P. 986 -993.

182. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08) / E. Erdman, B. Charbonnel, R.G. Wilcox, [et al.] PROactive investigators // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 2773-2778.

183. Predictor of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure / S.J. Pocock, D. Wang, M.A. Pfeffer, [et al.] Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 6575.

184. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study / J.S. Gottdiener, A.M. Arnold, G.P. Aurigemma, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P. 1628-1637.

185. Predictors of development of diabetes in patients with chronic heart failure in the Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program / D. Preiss, S. Zetterstrand, J.J. McMurray, [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 915-920.

186. Predictors of incident heart failure in a large insured population: a one million person-year follow-up study / A. Goyal, C.R. Norton, T.N. Thomas, [et al.] // Circ Heart Fail. - 2010. - Vol. 3. - P. 698-705.

187. Prevalence of atrial fibrillation in community-dwelling Japanese aged 40 years or older in Japan: analysis of 41,436 non-employee residents in Kurashiki-city / Y. Iguchi, Kimura K, Aoki J, [et al.] // Circ J. - 2008. - Vol. 72(6). - P. 909-913.

188. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy / L.A. Nikolaidis, D. Elahi, T. Hentosz, [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 955-961.

189. RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial / P.D. Home, S.J. Pocock, H. Beck-Nielsen, [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 2125-2135.

190. Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heart failure patients with diabetes / D. Aguilar, B. Bozkurt, K. Ramasubbu, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 54. - P. 422-428.

191. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study / F.A. McAlister, J. Ezekowitz, M. Tonelli, [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1004-1009.

192. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study / J. He, L.G. Ogden, L.A. Bazzano, [et al.] // Arch Intern Med. - 2001. - Vol. 161. - P. 996-1002.

193. Samuel, V.T. Integrating Mechanisms for Insulin Resistance: Common Threads and Missing Links / V.T. Samuel, G.I. Shulman // Cell. - 2012. - Vol. 148, №5. P. 852-871.

194. SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus / B.M. Scirica, D.L. Bhatt, E. Braunwald, [et al.] // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369. - P. 1317-1326.

195. Schaan, B.D. Relationship between cardiovascular dysfunction and hyperglycemia in streptozotocin-induced diabetes in rats / B.D. Schaan, P. Dall'Ago, C.Y. Maeda, E. Ferlin, [et al.] // Braz J Med Biol Res. - 2004. - Vol. 37, №12. - P. 1895-1902.

196. Schernthaner, G. Is the Use of DPP-4 Inhibitors Associated With an Increased Risk for Heart Failure? Lessons From EXAMINE, SAVOR-TIMI 53, and TECOS / G. Schernthaner, A. Cahn, I. Raz // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39 (Supplement 2). - P. 210-218.

197. Separate and joint effects of systemic hypertension and diabetes mellitus on left ventricular structure and function in American Indians / J.N. Bella, R.B.

Devereux, M.J. Roman, [et al.] // Am J Cardiol. - 2001. - Vol. 87, №11. - P. 1260-1265.

198. Silent diabetic cardiomyopathy in everyday practice: a clinical and echocardiographic study / B. Loncarevic, D. Trifunovic, I. Soldatovic, [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. - 2016. - Vol. 16(1). - P. 242.

199. Smooke, S. Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure / S. Smooke, T.B. Horwich, G.C. Fonarow // Am Heart J. - 2005. - Vol. 149. - P. 168-174.

200. Spironolactone in patients with heart failure / B. Pitt, A. Perez, [et al.] // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 342. - P.132-134.

201. Streptozotocin-induced hyperglycemia exacerbates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction / T. Shiomi, H. Tsutsui, M. Ikeuchi, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 42, №1. - P. 165-172

202. Sun, Y. The link between diabetes and atrial fibrillation: cause or correlation? / Y. Sun, D. Hu // J Cardiovasc Dis Res. - 2010. -Vol. 1(1). - P. 10-11

203. Sympathetic nerve activity in type 2 diabetes mellitus; a promising potential therapeutic target / D. Kobayashi, H. Murai, S. Usui, [et al.] // Austin J Endocrinol Diabetes. - 2014. - Vol. 1, №2. - P. 1007.

204. Targeted GLUT-4 deficiency in the heart induces cardiomyocyte hypertrophy and impaired contractility linked with Ca(2+) and proton flux dysregulation / A.A. Domenighetti, V.R. Danes, C.L. Curl, [et al.] // J Mol Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 48, №4. - P. 663-672.

205. TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes / J.B. Green, M.A. Bethel, P.W. Armstrong, [et al.] // N Engl J Med. -2015. - Vol. 373. - P. 232-242.

206. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for mechanical circulatory support: executive summary / D. Feldman, S.V. Pamboukian, J.J. Teuteberg, [et al.] // J Heart Lung Transplant. - 2013. - Vol. 32. - P. 157-187.

207. The association between glucose abnormalities and heart failure in the population-based Reykjavik study / I.S. Thrainsdottir, T. Aspelund, G. Thorgeirsson, [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol 3. - P. 612-613.

208. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure / the DIGITALIS Investigation Group // N Engl J Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 525-533.

209. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update / G.A. Nichols, C.M. Gullion, C.E. Koro, [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1879-1884.

210. The prognosis of heart failure in the general population: The Rotterdam Study / A. Mosterd, B. Cost, A.W. Hoes, [et al.] // Eur Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 1318-1327.

211. The prognostic impact of hyperglycemia on clinical outcomes of acute heart failure: Insights from the heart function assessment registry trial in Saudi Arabia / A. Aljohar, K.F. Alhabib, T. Kashour, [et al.] // Journal of the Saudi Heart Association. - 2018. - Vol. 30, Issue 4. - P. 319-327.

212. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure / M. Rauchhaus, A.L. Clark, W. Doehner, [et al.] // J Am Coll Cardiol. -2003. - Vol. 42. - P. 1933-1940.

213. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial / A.S. Ametov, A. Barinov, P.J. Dyck, [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26(3). - P. 770-776.

214. Thiazolidinediones, metformin, andoutcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study / F.A. Massoudi, S.E. Inzucchi, Y. Wang, [et al.] / Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 583-590.

215. Transcatheter versus surgical aortic valve replacement in patients with diabetes and severe aortic stenosis at high risk for surgery: an analysis of the PARTNER Trial (Placement of Aortic Transcatheter Valve) / B.R. Lindman, P. Pibarot, S.V. Arnold, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63(11). - P. 1090-1099.

216. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two-year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy / M. Reljanovic, G. Reichel, K. Rett, [et al.] // Free Radic Res. - 1999. - Vol. 31(3). - P. 171179.

217. Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: a nested case-control study from the UK. General Practice Research Database / M.R. MacDonald, D.T. Eurich, S.R. Majumdar, [et al.] // Diabetes Care. -2010. - Vol. 33. - P. 1213-1218.

218. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) / UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - № 352. - P. 854-865.

219. Vinik, A.I. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy / A.I. Vinik, D. Ziegler // Circulation. - 2007. - Vol. 115, №3. - P. 387-397.

220. Waziri, B.I. Direct effects of glucose administration on heart rate, myocardial contraction, and duration of cardiac cycle in frog's heart / B.I. Waziri, A. Shahzad // J Pract Cardiovasc Sci. - 2018. - №4. - P. 29-32.

Список иллюстративного материала

Таблица 1.1 - Риск развития ХСН при наличии СД в эпидемиологических

исследованиях и регистрах...........................................................................................16

Рисунок 1.1 - Частота случаев развития новых случаев ХСН в популяции лиц, не

имеющих ИБС, в зависимости от НЬА1с....................................................................17

Рисунок 1.2 - Частота развития новых случаев сахарного диабета среди больных

ХСН и в общей популяции взрослых..........................................................................17

Рисунок 1.3 - Распространенность ХСН среди больных сахарным диабетом и в

общей популяции..........................................................................................................18

Рисунок 1.4 - Расчетная частота госпитализаций больных с ХСН в зависимости от

наличия СД по данным клинических исследований ................................................19

Таблица 1.2 - Влияние сахарного диабета на риск смерти больных с ХСН по данным

популяционных и клинических исследований...........................................................20

Рисунок 1.5 - Общее представление по патогенезе тканевых повреждений,

обусловленных гипергликемией..................................................................................23

Рисунок 1.6 - Биохимические механизмы глюкозотоксичности..............................25

Рисунок 1.7 - Изменения симпатической и парасимпатической активности при

инсулинорезистентности и сахарном диабете...........................................................28

Таблица 1.3 - Эволюция развития диабетической кардиомиопатии.......................29

Рисунок 1.8 - Молекулярные механизмы развития диабетической кардиомиопатии

......................................................................................................................................... 30

Рисунок 1.9 - Зависимость между уровнем гликированного гемоглобина и риском

смерти у больных с сочетанием сахарного диабета и ХСН ....................................31

Рисунок 1.10 - Возможность использования различных групп сахароснижающих

препаратов у больных СД2 при наличии ХСН..........................................................43

Таблица 2.1 - Количество исследуемых больных и продолжительность наблюдения ......................................................................................................................................... 59

Таблица 2.2 - Диагностические критерии сахарного диабета.................................60

Таблица 2.3 - Этапы исследования и объем клинического материала....................61

Рисунок 2.1 - Дизайн исследования: этапы, фрагменты, сформированные группы,

объем выборки и продолжительность наблюдения...................................................61

Таблица 2.4 - Используемые классификации ХСН...................................................65

Таблица 2.5 - Шкала оценки клинического состояния..............................................66

Таблица 2.6 - Оценка ФК ХСН по результатам Т6МХ.............................................67

Рисунок 2.2 - Методика расчета MAGE на основании мануальной обработки

результатов CGM...........................................................................................................69

Таблица 2.7 - Диагностические методики, используемые в исследовании............71

Рисунок 3.1 - Распространенность сахарного диабета 2 типа в различных

популяциях.....................................................................................................................75

Рисунок 3.2 - Сравнение распространенности сахарного диабета 2 типа среди больных с ОД-ХСН и больных инфарктом миокарда по данным госпитальных

регистров........................................................................................................................76

Таблица 3.1 - Сравнительная клиническая характеристика больных с ОД-ХСН .. 76 Рисунок 3.3 - Доля больных сахарным диабетом 2 типа при ОД-ХСН в различных

возрастных категориях.................................................................................................80

Рисунок 3.4 - Гендерное соотношение при ОД-ХСН в различных возрастных

категориях при наличии сахарного диабета 2 типа (А) и его отсутствии (Б).........80

Рисунок 3.5 - Соотношение гемодинамических вариантов хронической сердечной

недостаточности при наличии и отсутствии сахарного диабета..............................81

Рисунок 3.6 - Сахароснижающая терапия на момент индексной госпитализации 84 Рисунок 3.7 - Сравнение уровней госпитальной летальности при наличии и

отсутствии сахарного диабета 2 типа..........................................................................86

Таблица 3.2 - Сравнительная клиническая характеристика больных с ОД-ХСН с

различным исходом госпитализации..........................................................................87

Рисунок 3.8 - Результаты многофакторного анализа риска наступления летального исхода в течение госпитализации по поводу ОД-ХСН ............................................. 88

Таблица 3.3 - Результаты многофакторного анализа риска смерти в течение

госпитализации по поводу ОД-ХСН...........................................................................88

Таблица 3.4 - Клиническая характеристика пациентов в зависимости от потребности в повторном стационарном лечении по поводу ХСН в течение

ближайших 12 месяцев после индексной госпитализации в связи с ОД-ХСН......89

Таблица 3.5 - Результаты многофакторного анализа потребности в повторных

госпитализациях по поводу ОД-ХСН в течение 12 месяцев....................................90

Рисунок 3.9 - Кривые 18-месячной выживаемости пациентов, госпитализированных по поводу ОД-ХСН, с учетом случаев смерти в индексную

госпитализацию ............................................................................................................. 91

Рисунок 3.10 - Кривые выживаемости пациентов, госпитализированных по поводу ОД-ХСН, без учета случаев смерти в индексную госпитализацию: А) в течение 18

месяцев после выписки, Б) начиная с 320 дня после выписки.................................92

Таблица 3.6 - Сравнительная клиническая характеристика больных с различным

исходом в течение 18 месяцев.....................................................................................93

Рисунок 3.11 - Кривые выживаемости пациентов изучаемой когорты в зависимости

от гемодинамического варианта ХСН........................................................................94

Рисунок 3.12 - Результаты многофакторного анализа риска наступления летального

исхода в течение 18 месяцев после выписки..............................................................95

Таблица 3.7 - Результаты многофакторного анализа риска смерти в течение 18

месяцев после выписки из стационара........................................................................95

Рисунок 3.13 - Кривые выживаемости в течение 5 лет.............................................96

Таблица 3.8 - Сравнительная клиническая характеристика больных с различным

исходом в течение 5 лет................................................................................................96

Рисунок 3.14 - Результаты многофакторного анализа риска наступления летального

исхода в течение 5лет после выписки.........................................................................98

Таблица 3.9 - Результаты многофакторного анализа риска смерти в течение 5 лет

после выписки из стационара......................................................................................98

Рисунок 3.15 - Кривые выживаемости больных с ОД-ХСН в зависимости от наличия перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе...........................................99

Таблица 3.10 - Частота наступления летального исхода в стационаре в зависимости от перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе и наличия сахарного диабета 100 Рисунок 3.16 - Кривые выживаемости пациентов, госпитализированных по поводу ОД-ХСН: А) у больных без инфаркта миокарда в анамнезе, Б) у больных,

перенесших инфаркт миокарда в анамнезе..............................................................101

Рисунок 3.17 - Кривые выживаемости в зависимости от скорости клубочковой фильтрации: А) в общей когорте больных с ОД-ХСН, Б) при наличии СД2, В) при

отсутствии СД2............................................................................................................102

Рисунок 3.18 - Кривые выживаемости больных с ОД-ХСН в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа: А) при рСКФ > 45 мл/мин, Б) при рСКФ < 45

мл/мин...........................................................................................................................103

Таблица 3.11 - Причины смерти в изучаемой когорте............................................103

Рисунок 4.1 - Схематичное изображение зависимости между уровнем гликированного гемоглобина и риском развития новых случаев ХСН у лиц, не

имеющих ИБС.............................................................................................................107

Рисунок 4.2 - Схематичное изображение зависимости между уровнем гликированного гемоглобина и прогнозом больных сахарным диабетом, имеющих

ХСН...............................................................................................................................108

Рисунок 4.3 - Распределение гликированного гемоглобина в изучаемой когорте

больных ХСН и СД2...................................................................................................109

Рисунок 4.4 - Относительная частота наступления смерти в различных категориях уровня гликированного гемоглобина: А) в течение 18 месяцев, Б) в течение 5 лет

.......................................................................................................................................110

Рисунок 4.5 - Продолжительность дожития в различных категориях уровня

гликированного гемоглобина: А) в течение 18 месяцев, Б) в течение 5 лет.........111

Рисунок 4.6 - Относительный риск наступления летального исхода в различных категориях гликированного гемоглобина: А) в течение 18 месяцев, Б) в течение 5 лет..................................................................................................................................111

Таблица 4.1 - Клиническая характеристика больных СД2 и ХСН, относящихся к различным категориям гликированного гемоглобина............................................113

Рисунок 4.7 - Доля больных СД2, имеющих уровень креатинина более 150 мкмоль/л, в зависимости от регистрации гипогликемии во время индексной

госпитализации по поводу ОД-ХСН.........................................................................115

Рисунок 4.8 - Доля летальных исходов, наступивших в течение 18 месяцев после стационарного лечения по поводу ОД-ХСН, в зависимости от регистрации

гипогликемии во время индексной госпитализации...............................................116

Таблица 5.1 - Классификация желудочковых аритмий по R.J. Myerburg.............119

Таблица 5.2 - Клиническая характеристика пациентов в исследовании с сочетанным

мониторированием......................................................................................................119

Таблица 5.3 - Состояние гликемического контроля по результатам НМГ у 20

пациентов.....................................................................................................................120

Таблица 5.4 - Нарушения сердечного ритма, выявленные при Холтеровском

мониторировании электрокардиограммы.................................................................120

Рисунок 5.1 - Ассоциация между ЖАВГ и MAGE: А) распределение MAGE в подгруппах с наличием и отсутствием ЖАВГ, Б) ROC-кривая с указанием AUC

.......................................................................................................................................122

Рисунок 5.2 - Доля больных с ЖАВГ подгруппах с различным уровнем MAGE 122 Рисунок 5.3 - Фрагмент записи Холтеровского мониторирования ЭКГ,

демонстрирующий пароксизм неустойчивой желудочковой тахикардии............123

Рисунок 5.4 - Пример сочетанного непрерывного мониторирования уровня

глюкозы и суточного мониторирования ЭКГ..........................................................125

Таблица 5.5 - Сравнение показателей вариабельности гликемии, полученных при мануальной обработке НМГ с показателями, рассчитанными по данным

дискретного контроля гликемии в 8 точках.............................................................126

Рисунок 5.5 - Методика расчета MAGE на примере пациента К...........................127

Таблица 5.6 - Распределение процедур по визитам.................................................128

Таблица 5.7 - Исходная характеристика пациентов................................................129

Таблица 5.8 - Исходное состояние гликемического в когорте 80 пациентов.......130

Рисунок 5.6 - Дисперсия QT в различных категориях MAGE...............................131

Таблица 5.9 - Нарушения сердечного ритма, выявленные при Холтеровском мониторировании, и электрофизиологические параметры, определяемые при

электрокардиографии..................................................................................................131

Рисунок 5.7 - Зависимость между суточными колебаниями гликемии и желудочковыми нарушениями ритма высоких градаций: А) Доля больных с ЖАВГ в различных категориях по уровню MAGE, Б) Уровень MAGE в подгруппах в

зависимости от наличия ЖАВГ.................................................................................133

Рисунок 5.8 - Результаты многофакторного анализа шансов наличия желудочковых аритмий высоких градаций у больных ХСН при наличии СД2 в зависимости от

возраста, толерантности к ходьбе и вариабельности гликемии.............................134

Таблица 5.10 - Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и параметры гликемического контроля в подгруппе пациентов, получающих

двойную антитромбоцитарную терапию с АСК и клопидогрелем........................135

Рисунок 5.9 - Ассоциация между выраженностью суточных колебаний гликемии и АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов: А) Корреляция между уровнем MAGE и степенью агрегации тромбоцитов , Б) Степень агрегации тромбоцитов в

различных категориях MAGE....................................................................................136

Рисунок 5.10 - Примеры гликемических кривых и агрегатограмм пациентов: А) из

примера №1, Б) из примера №2.................................................................................137

Таблица 5.11 - Динамика показателей тяжести ХСН и состояния гликемического

контроля в течение 6 месяцев....................................................................................138

Рисунок 5.11 - Понедельная динамика MAGE от в течение 6 месяцев в когорте

больных СД2, страдающих ХСН...............................................................................139

Рисунок 5.12 - Абсолютное значение динамики Т6МХ в различных категориях

Median-MAGE6-o..........................................................................................................140

Таблица 5.12 - Частота наступления летального исхода в течение 6 месяцев в

зависимости от исходного уровня MAGE................................................................141

Таблица 6.1 - Распределение процедур исследования по визитам........................144

Таблица 6.2 - Исходная клиническая характеристика изучаемой когорты..........145

Рисунок 6.1 - Движение пациентов по визитам.......................................................147

Таблица 6.3 - Показатели тяжести ХСН в изучаемой когорте в течение 12 месяцев

.......................................................................................................................................148

Рисунок 6.2 - Динамика показателей тяжести ХСН в изучаемой когорте в течение

12 месяцев....................................................................................................................149

Таблица 6.4 - Показатели гликемического контроля в изучаемой когорте в течение

12 месяцев....................................................................................................................150

Рисунок 6.3 - Динамика показателей гликемического контроля в изучаемой когорте

в течение 12 месяцев...................................................................................................150

Рисунок 6.4 - График распределения АИЬЛ1с через 12 месяцев...........................151

Рисунок 6.5 - Связь между достигнутым снижением ИЬЛ1с и прогрессированием ХСН в течение 12 месяцев: А) распределение АИЬЛ1с в подгруппах с

прогрессированием и отсутствием прогрессирования ХСН, Б) ЯОС-кривая......152

Рисунок 6.6 - Результаты многофакторного анализа риска прогрессирования ХСН

.......................................................................................................................................153

Таблица 6.5 - Процедуры исследования эффектов метформина............................156

Таблица 6.6 - Клиническая характеристика групп метформина и контроля........157