Хроническая трансплантационная нефропатия: клинико-морфологические сопоставления и факторы прогрессирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Столяревич, Екатерина Сергеевна

• Столяревич, Екатерина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Столяревич, Екатерина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинико-функциональные проявления ХТН

1.2. Морфологические проявления ХТН

1.3. Клинико-морфологические сопоставления

1.4. Современные взгляды на механизмы возникновения ХТН

1.4.1 Значение антиген-зависимых механизмов в возникновении

1.4.2 Значение антиген-независимых механизмов в 17 возникновении ХТН

1.4.3 Современные концепции патогенеза ХТН 24 1.5 Факторы, влияющие на скорость прогрессирования ХТН

1.5.1 Артериальная гипертония как фактор прогрессирования ХТН

1.5.2 Протеинурия как фактор прогрессирования ХТН

1.5.3 Морфологические факторы прогрессирования ХТН

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-функциональные методы исследования

2.2.2. Морфологические методы исследования

2.3. Диагностические критерии ХТН

2.4. Характеристика и оценка проявлений и возможных факторов 42 риска ХТН

2.5. Статистическая обработка данных

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Причины хронической дисфункции трансплантата на поздних сроках после АТП.

3.2 Морфологическая характеристика ХТН у обследованных больных

3.3 Клиническая характеристика ХТН у обследованных больных

3.4 Клинико-морфологические варианты ХТН

3.4.1 Значение особенностей раннего послеоперационного

63 периода для формирования морфологической картины ХТН

3.4.2 Клинико-морфологические корреляции при ХТН

3.5 Факторы, влияющие на скорость прогрессирования ХТН

3.5.1 Прогностическое значение отдельных клинических 73 факторов

3.5.2 Прогностическое значение отдельных морфологических 78 факторов

3.5.2.1 Значение выраженности ТИС для прогноза ХТН

3.5.2.2 Влияние гломерулярной патологии на скорость 82 прогрессирования ХТН

3.5.2.3 Влияние сосудистой патологии на скорость 89 прогрессирования ХТН

3.5.2.4 Значение морфологических признаков острого 90 отторжения для прогрессировать ХТН

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая трансплантационная нефропатия: клинико-морфологические сопоставления и факторы прогрессирования»

Актуальность темы: Хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН) является одной из основных причин отдаленных потерь трансплантата, что в значительной степени снижает эффективность аллотрансплантации почки (АТП) на сегодняшний день. Однако, несмотря на то, что эта проблема находится в центре внимания международной нефротрансплантологии, природа и механизмы прогрессирования этой патологии до настоящего времени остаются невыясненными. В течение последних лет представления о них в значительной степени изменялись. Первоначально под ХТН, обозначавшейся ранее как хроническое отторжение трансплантата (ХОТ), подразумевали специфический иммунный ответ иммунной системы реципиента на трансплантационные антигены донора. В дальнейшем широкое распространение получила концепция, согласно которой развитие ХТН является частным случаем адаптивной гемодинамической реакции трансплантированной почки в ответ на снижение массы действующих нефронов [24, 25]. На сегодняшний день большинство авторов рассматривают ХТН как прогрессирующий нефросклероз, в формировании которого играют роль и антиген-зависимые, и неспецифические факторы. Однако взаимосвязь и взаимное влияние этих факторов, как и конкретные патогенетические механизмы их действия, еще недостаточно изучены.

В отличие от вопросов о природе и патогенетических механизмах ХТН, которые являются предметом широкой дискуссии, вопрос о клинико-морфологической структуре этой патологии мало освещен в современной литературе. Тем не менее, общепринятое определение ХТН как нефропатии, проявляющейся неуклонным снижением почечных функций при отсутствии на это других причин, подразумевает Г неоднородность этой патологии. Морфологическое определение ХТН также позволяет говорить о ней как о собирательном понятии, включающем в себя случаи нефросклероза, возможно различного по происхождению, при отсутствии других объясняющих его причин. Необходимыми для постановки такого диагноза являются только тубуло-интерстициальный склероз и атрофия канальцев, тогда как характерные поражения клубочков и сосудов могут быть представлены в различных сочетаниях, а могут и отсутствовать [123].

Таким образом, и клиническое и морфологическое определение ХТН допускают гетерогенность этой патологии. Действительно, морфологические проявления, клиническая картина и особенности ее течения отличаются значительным полиморфизмом. Вместе с тем их систематизация, изучение клинико-морфологических корреляций с выделением характерных вариантов ХТН, а также выяснение патогенетических механизмов ее прогрессирования имеют ключевое значение для углубления представлений о природе этой патологии и закономерностях ее течения, что, в свою очередь, является необходимой предпосылкой для разработки рациональных терапевтических подходов.

В свете сказанного целью представляемой диссертационной работы явилось изучение клинико-морфологической картины ХТН с выделением ее характерных вариантов, выявление механизмов прогрессирования этой патологии и их взаимосвязи. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи: 1. Определить удельный вес ХТН в структуре поражений трансплантированной почки, выявляемых на поздних сроках после аллотрансплантации.

2. Изучить связи между клинической симптоматикой и морфологической картиной ХТН.

3. Выделить характерные клинико-морфологические типы ХТН.

IL

4.0пределить клинические и морфологические факторы прогрессирования ХТН и оценить прогностическое значение каждого из них.

Научная новизна работы

Впервые изучена связь между морфологическими проявлениями ХТН и особенностями раннего послеоперационного периода, что позволило уточнить природу некоторых морфологических признаков. В частности удалось показать, что морфологическим эквивалентом дисфункции PAT, выявляемой в 3 месяца после трансплантации почки, является гломерулосклероз при лишь умеренном тубуло-интерстициальном склерозе.

Уточнена взаимосвязь между отдельными клиническими и морфологическими проявлениями ХТН. Проведены клинико-морфологические сопоставления, на основании которых впервые выделены характерные варианты этой патологии.

Получены новые данные о патогенетическом значении различных клинических и морфологических факторов в прогрессировании ХТН и уточнена взаимосвязь между ними.

Продемонстрировано, что артериальная гипертензия является независимым фактором прогрессирования ХТН, в то время как влияние протеинурии на прогноз нефропатии имеет, как правило, вторичный характер и не является самостоятельным (опосредовано через АГ).

Установлено, что такие морфологические факторы, как хроническая трансплантационная гломерулопатия и васкулопатия, так же, как и морфологические признаки острого отторжения трансплантата, самостоятельного значения для прогрессирования ХТН не имеют.

Практическая значимость работы

Выделение отдельных клинико-морфологических вариантов этой патологии и выяснение их патогенетических механизмов имеет ключевое значение для разработки оптимальных терапевтических подходов. Полученные данные обосновывают необходимость обеспечения сохранности массы действующих нефронов трансплантата. Кроме того, результаты проведенной работы, демонстрирующей значение ряда клинических и морфологических факторов для прогноза нефропатии, являются основанием для практических рекомендаций по изменению постгрансплантационного мониторинга и включению в него, помимо оценки динамики АД и протеинурии, и контрольных биопсий ренапьного аплотрансплантата (PAT).

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Столяревич, Екатерина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Хроническая трансплантационная нефропатия является наиболее частой причиной дисфункции трансплантата в отдаленные сроки после трансплантации почки.

2. Клиническая картина ХТН коррелирует с характером доминирующих морфологических изменений: наиболее высокая экскреция белка и артериальная гипертония характерны для хронической трансплантационной гломерулопатии, несколько более низкие уровни протеинурии и АД наблюдаются при гломерулосклерозе, при изолированном тубуло-интерстициальном склерозе клиническая картина характеризуется лишь умеренной артериальной гипертонией и минимальной протеинурией.

3. На основании клинико-морфологических корреляций можно выделить три основных варианта ХТН:

I - гломерулярный, характеризующийся доминированием клубочковых изменений (по типу хронической трансплантационной гломерулопатии) и яркой клинической картиной;

Н-тубуло-интерстициальный- проявляющийся преобладанием тубуло-интерстициального поражения с присоединением гломерулосклероза на поздней стадии. Протекает со скудной клинической симптоматикой и усилением протеинурии и артериальной гипертонии при присоединении гломерулосклероза.

Ill- «изолированный» гломерулосклероз, протекающий с умеренными артериальной гипертонией и протеинурией.

4. Между выраженностью тубуло-интерстициального склероза и тяжестью склеротических изменений сосудов, а также наличием гломерулосклероза имеется тесная корреляция.

5. «Изолированный» гломерулосклероз является морфологическим эквивалентом утраты массы действующих нефронов в раннем послеоперационном периоде с исходом в стойкую дисфункцию трансплантата, выявляемую повышением креатинина плазмы крови через 3 месяца после трансплантации почки.

6. Снижение массы действующих нефронов трансплантата -важнейший фактор прогрессирования ХТН. Его функциональным эквивалентом является повышение креатинина плазмы крови, а морфологическими проявлениями - тубуло-интерстициальный склероз и гломерулосклероз.

7. Артериальная гипертония является другим важнейшим патогенетическим механизмом ХТН. Протеинурия не имеет самостоятельного патогенетического значения, и ее влияние на скорость прогрессирования ХТН опосредовано через артериальную гипертонию. Между выраженностью артериальной гипертонии и протеинурии при ХТН имеется тесная взаимосвязь. i

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании полученных данных для клинической практики может быть предложен комплекс следующих мер:

Осуществление мероприятий, в том числе на этапе заготовки и консервации донорской почки, направленных на обеспечение сохранности массы действующих нефронов трансплантата.

Дополнение комплекса исследований в раннем послеоперационном периоде контрольной биопсией трансплантата через 3 месяца после операции.

Использование электронной микроскопии нефробиоптата для более точной диагностики поражений трансплантированной почки, проявляющихся ее дисфункцией в поздние сроки после операции (в том числе для верификации хронической трансплантационной гломерулопатии как частного случая хронического отторжения трансплантата).

Мониторинг АД и адекватная гипотензивная терапия у больных с ХТН с целью снижения и устранения артериальной гипертонии, что позволит замедлить темпы прогрессирования нефропатии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Столяревич, Екатерина Сергеевна, 2002 год

1. Варшавский В.А. Клиническая морфология гломерулопатий // Автореф. дис. докт. мед. наук.-М.- 1978.-c.38

2. Ильинский И.М., Розенталь P.JI. Патология почечных аллотрансплантатов. // Рига: Зинтане 1990. - с.64-65.

3. Ким И.Г. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы риска хронического отторжения // Автореф. дис. канд. мед. наук,- М.-1999.- с.25

4. Ратнер М.Я. Оценка почечных функций и классификация их расстройств при заболевании почек // Ренапьные дисфункции / Ратнер М.Я., Серов В.В., Томилина Н.А. М.: Медицина-1977.-с. 32-42.

5. Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипертензия. // М.: Медицина 1993.-c.254.

6. Тареева И.Е. Нефрология. // М.: Медицина 2000. -с.414.

7. Томилина Н.А. Нефропатия отторжения (диагностика, клинические варианты течения, антикоагулянтно-анти-агрегантная терапия) // Автореф. Дис. докт. мед. наук.-М.- 1988.-с.38

8. Томилина Н.А. Расстройства функций почечного аллотрансплантата //Ренальные дисфункции/ Ратнер М.Я., Серов В.В., Томилина Н.А.-М.: Медицина.- 1977.-c.221-250.

9. Шумаков В.И., Левицким Э.Р., Порядин Н.Ф.// Синдром отторжения при трансплантации почки. -М.: Медицина 1982.-е. 106-107; 190-191.

10. Ю.Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А. и др. Трансплантация почки // Трансплантология, руководство под редакцией академика Шумакова В.И.- М.: Медицина.-1995.- с. 194-196.

11. Шумаков В.И., Ильинский И.М., Белецкая Л.В., Малов И.П. и др. Гистологические и иммуноморфологические исследования хронического отторжения трансплантированных почек. // Вестник трансплантологии и искусственных органов 2000 N3: стр.30-34.

12. Alfrey E.J., Lu A.D., Carter J.T.et al. The dual kidney transplant registry // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.1099

13. Almond H.S., Matas A., Gillingham K.,et al. Risk factors for chronic rejection in renal allograft recipients // Transplantation-1993,- Vol.55,-p.752-757.

14. H.Azuma H, Nadeau К, Mackenzie H S, Brenner В et al. Nephron mass modulates the hemodynamic cellular and molecular response of the rat renal allograft.// Transplantation.- 1997.- V.63.- N4.- p.519-528

15. Baker R.J., Hernandez-Fuentes M.P., Brookes P.A. et al Comparison of the direct and indirect pathways of allorecognition in chronic allograft failure. // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.449

16. Basadonna G.P., Matas A.J.,et al. Early versus late acute renal allograft rejection: Impact on chronic rejection // Transplantation -1993.-Vol. 55.-p.993-995.

17. Barrientos A., Potoles J., Herrero J.A. et al. Glomerular hyperfiltration as a nonimmunologic mechanism of progression of chronic renal rejection // Transplantation -1994,- Vol. 57.- N5.-p.753-755.

18. Benigni A., Remuzzi G. How renal cytokines and growth factor contribute to renal disease progression // Am J Kidney Dis -2001 -Vol.37.- N1 Suppl.2 - pp.21-24

19. Bhathena D.B. Glomerular size and the association of focal glomerulosclerosis in long-surviving human renal allografts. // J Am Soc Nephrol 1993 - V4.- N6 -p. 1316

20. Bohle A., Gartner H.V., Laberke H.G., Kruck F. The kidney: structure and function. // ed. Shattauer. Stuttgart; New York. 1989.

21. Bock H.A. Chronic rejection and hypertension: a chicken-and-egg problem// Nephrol. Dial. Transplant.: Editional Comments.- 1995.-p.l 126-1128.

22. Bohmig G.A., Exher M ., Watschinger В., et al. C4d deposits in renal allografts are associated with inferior graft outcome // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.l 15

23. Brenner B.M., Milford E.L. Nephron underdosing : a programmed cause of chronic renal allograft failure // Am. J. Kidney Dis.-1993-Vol.21-p. 66-72.

24. Brenner B.M. and Mackenzie H.S. Nephron endowment and pathogenesis of chronic renal failure.// Late graft loss/ ed.Touraine J.L.Jraeger J., Betuel H., et al.- Dordrecht/ Boston/ London.- 1997,-p.93-100.

25. Burke B.A., Chavers B.M., Gilingham K.J. et al. Chronic renal allograft rejection in first 6 month posttransplant // Transplantation-1995.- Vol.60.-p.l413-1417.

26. Cecka J.M., The UNOS Scientific Renal Transplant Registry.// Clin. Transplant. 1999 .-p.1-21

27. Kasiske B.L.,Kalil R.S.N., Lee H.S.,et al. Histopathfinding associated with chronic progressive decline in renal allograft function // Kidney Int.-1991.- Vol. 40.-p.514-524.

28. Colvin R. The renal allograft biopsy. // Kidney Int.-1996- Vol. 50.-p.1069-1082

29. Cosio F.G., Pelletier R.P., Falkenhain M.E., et al. Impact of acute rejection and early allograft function on renal allograft survival // Transplantation- 1997,- Vol.63.-p.1611-1615.

30. Cosio FG, Frankel WL, Pelletier RP. Focal segmental glomerulosclerosis in renal allografts with chronic nephropathy: implications for graft survival.// Am J Kidney Dis -1999- Vol.34,-N4,-pp.731-8

31. Cosio F.G., Pelletier R.P.,Sedmak D.D. et al Pathologic classification on chronic allograft nephropathy: pathogenic and prognostic implication.//Transplantation- 1999,- Vol.67.- N5.-p.690-696.

32. Cosio F.G., Dillon J.J., Falkenhain M.E. et al. Racial difference in renal allograft survival: the role of systemic hypertension. // Kidney Int.-1995- Vol. 47.-N4,- p.l 136-1141

33. Curtis J.J. Treatment of hipertension in renal allograft patients: does drug selection make a difference? // Kidney Int.-1997- Vol.63: p.75-77

34. Diamond J.R., Tilney N.L., Frye J. et al. Progressive albuminuria and glomerulosclerosis in a rat model of chronic renal allograft rejection. // Transplantation- 1992,- Vol.54.-N4.-p.710-716.

35. Dirks J.H., Brenner B.M. Mechanisms of injury in progressive renal disease: insights from experimental data: Summary and concluding remarks. // Kidney Int.-1994- Vol. 45.-Suppl.45,- p.22-24

36. Dische F. Renal pathology // Oxford universiti press 1995.-p.216

37. Emery V.C and Soderberg-Naucler C. Viral infection and their impact on chronic renal allograft disfunction. // Transplantation- 2001.-Vol.71.- N11 .-p.24-31.

38. Frei U.,Schindler R., Wieters D et al. Pre-transplant hypertension: a major risk factor for chronic progressive renal allograft disfunction? // Nephrology dialisis trans -1995-V.10-p. 1206-1211

39. Furness L . Histopathology of chronic renal allograft disfimction.W Transplantation- 2001 .-Vol.71.- N11 -Suppl.5 .-pp. S31-S37.

40. Gilbert R.E., Cooper M.E. The tubulointerstitium in progressive diabetic kidney disease: more than an aftermath of glomerular injury? //Kidney Int.- 1999,-Vol. 56.-p.l627-1637

41. Gouldesbrough DR.,Axelsen RA. Arterial endothelialitis in chronic renal allograft rejection: a histopathological and immunocytochemical study. // Nephrol Dial Transplant.-1994.- Vol 9,- N1.- p35-40

42. Grimm P.G, Nickerson P, Jeffery J, Rush D,N. Quantitation of fibrosis in 6 month protocol transplant biopsies predict outcome. // J Am Soc Nephrol 1998 .-V9-p.l74-182

43. Grimm P.G, Nickerson P, Jeffery J et al. Neointimal and tubulointerstitial infiltration by recipient mesenhymal cells in chronic renal allograft rejection // N Engl J Med.- 2001.- V.345.- N2,- p.93-97.

44. Halloran P., Melk A., Barth C. Rethinking allograft nephropathy: The concept of accelerated senescence.// J Am Soc Nephrol 1999 - V10 -p.167-181

45. Hayry P. Cronic rejection: an update on the mechanism.// Transplant. Proc.-1998.- Vol.30.-p.3993-3995

46. Hayry P., Myllarniemi M., Ramirez L.C. et al Immunobiology and pathology of chronic rejection // Transplant. Proc.-1997.- Vol.29.-p.77-78

47. Heemann U.V., Kribben A. The role of adhesion molecules in chronic rejection // Late graft loss/ ed.Touraine J.L.,Traeger J., Betuel H., et al.- Dordrecht/ Boston/ London.- 1997,- p.63-67.

48. Heemann V.W., Azuma H., Tullius S.G. et al. The contribution of reduced functioning mass to chronic kidney allograft disfunction in rats. \\ Transplantation- 1994.-Vol.58.-N12.-pp.l317-1322.

49. Herrera-Acosta J. The role of systemic and glomerular hypertension in progressive glomerular injury // Kidney Int.-1994.-Vol.45.-Suppl.45.-p.6-10.

50. Hostetter Т.Н. Chronic transplant rejection// Kidney Int.-1994.-Vol. 46.- p. 266-279.

51. Isoniemi H.,Nurminen H.,Tikkanen MJ.,et al Risk Factors Predicting Chronic Rejection of Renal Allografts. // Transplantation. 1994,-V.57.- N1.- p.68-72

52. Isoniemi H., Taskinen E., Hayry P. Histological chronicalograft damage index accurately predicts chronic renal allograft rejection. // Transplantation. 1994,-V58.-N11

53. Kahan B.D.and Ponticelli C. Principles and Practica of Renal Transplantation

54. Kasiske B.L. Clinical correlates to chronic renal allograft rejection// Kidney Int.-1997.- Vol. 52.- Suppl.63.-p.71-74.

55. Kasiske B.L, Heim-Duthoy K.L., Tortorice K.L. The variable nature of chronic declines in renal allograft function // Transplantation- 1991,-Vol. 51-N2.-pp330-334.

56. Kim H.C., Suk J., Joo J., et al Risk factor for chronic rejection in renal allograft recipients // Transplant. Proc.-1996.- Vol.28.-p.1456-1457

57. Kim Y.S., Jeong H.J., Kim M.S. Is kidney graft biopsy indicated in recipients vith newly developed microscopic hematuria? // Clin Transplant 1998 - Vol. 12 -N2 - p. 104-108

58. K00 D.D.H., Welsh K.J., McLaren A.J. et al. Cadaver versus living donor kidney: impact of donor factors on antigen induction before transplantation.// Kidney Int.-1999.- Vol. 56,- p.1551-1559.

59. Kreis N.A. and Ponticelli C. Causes of late renal allograft loss: chronic allograft dysfunction , death, and other factors// Transplantation-2001.-Vol. 71.-S5.-№ll.-p. 2-10

60. J.Laine, L.Krogerus, H.Jalanko . К Ronnholm, C.Holmberg Renal allograft histology and correlation with function in children on triple therapy. // Nephrol Dial Transplant -1995- V10.- p.95-102

61. Legendre C., Thervet E., Skhiri H. Et al Histologic features of chronic allograft nephropathy revealed by protocol biopsies in kidney transplant recipients // Transplantation- 1998.-Vol. 65.-Nll.-ppl506-1509.

62. Lemstrom K, Koskinen P., and and Hyary P. Molecular mechanisms of chronic renal allograft rejection// Kidney Int.-1995- Vol.52.-p.2-10.

63. Lindholm A.,Ohlman S., et al. The impact of acute rejection episodes on long-term graft function and out-come in 1347 primary renal transplants treated by 3 cyclosporine regimens // Transplantation-1993.-Vol.56.-p.307-315.

64. Mackenzie H.S., Azuma H., Rennke H.G. et al. Renal mass as a determinant of late allograft outcome: Insights from experimental studies in rats// Kidney Int.- 1995,- Vol.48.-p.538-542.

65. Mannon RB, Kopp JB, Ruiz P et al. Chronic rejection of mouse kidney allografts.// Kidney Int.- 1999,- V.55.- N5.- p.1935-44

66. Marcantoni C., Jafar Т.Н., Oldrizzi L. et al The role of systemic hypertension in the progression of nondiabetic renal disease. // Kidney Int.-2000- Vol. 57,- Suppl.75.- p.214

67. Mauiyyedi S., Pelle P.D., Saidman S.et al. Chronic humoral rejection: identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by CD4 deposits in peritubular capillaries // J Am Soc Nephrol 2001 -V.12.- N3 -p.574-582

68. Massy Z.A., Guijarro C. and Kasiske B.L. Clinical predictors of chronic renal allograft rejection // Kidney Int.- 1995.- Vol.48.-p.85-88.

69. Massy Z.A., Guijarro C. et al. Chronic renal allograft rejection: Immunjlogic and nonimmunologic risk factors // Kidney Int.- 1996.-Vol.49.-p.518-524.

70. Meier-Kriesche H-U., Ojo A.O., Amdorfer J.A. Recipient age as an independent risk factor for chronic renal allograft failure. // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.l 113-1114.

71. Meier-Kriesche HU, Ojo AO, Leavey Sfet al. Gender differences in the risk for chronic renal allograft failure// Transplantation.- 2001.-V.71.- N3.-p 429-32

72. Miles A.M.V., Sumrani N., John S. et al The effect of kidney size on cadaveric renal allograft outcome.// Transplantation.-1996.- Vol.41.-N6,- pp.894-897

73. Modena FM, Hostetter TH, Salahudeen et al. Progression of kidney disease in chronic renal transplant rejection.// Transplantation -1999 Vol.52.- N2 .-pp.239-244

74. Modlin C, Goldfarb D, Novick AC. Hyperfiltration nephropathy as a cause of late graft loss in renal transplantation. // World J Urol 1996; V.14.-N4.- p-256-64

75. Monga G., Mazzucco G., Messina M. Et al. Intertubular capillary changes in kidney allografts: a morphologic investigation on 61 renal specimens.// Mod. Pathol.-1992.- Vol.5.- p.125-130

76. Moreso F., Seron D., Anunciada A.J., et al. Recipient body surface area as a predictor of posttransplant renal allograft evolution. // Transplantation -1998- Vol.65 pp.671-676

77. Mourad G, Delmas S., Vela C. Et al. Risk factor in chronic renal allograft rejection: a case-control study at a single center. // Transplant. РГОС.-1996,- Vol.28.-p.2822

78. Nahas A.M.E. Mechanisms of experimental and clinical renal scarring// Oxford Textbook of Clinical Nephrology/ ed. Davison, Cameron, Grunfeld, et al. 1998.- Vol.3.-p.l749-1776.

79. Nankivell BJ.,Kuypers D.R.J., Fenton-Lee C.A. Histological injury and renal transplant outcome : the cumulative damage hypothesis // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.l 149-1150.

80. Neilson E.G. Tubulointerstitial injury and its role in progressive renal damage : summary and concluding remarks. // Kidney Int.-1994.-Vol.45- Suppl.45.- p.S 116-S117

81. Neumayer H.H. Huls S., Schreiber M. Kidney from pediatric donor: risk versus benefit. // Clin. Nephrol. -1994- Vol.41.- N2.- pp. 94-100

82. Nicholson ML, McCulloch ТА, Harper SJ. Early measurement of interstitial fibrosis predicts long-term renal function and graft survival in renal transplantation.//Br J Surg -1996-Vol.83.-N8,-pp.1082-5

83. Pallardo L.M., Sanchez J., Puig N.,et al Chronic rejection in 500 kidney transplant patients treated with ciclosporine: incidense and risk factor. // Transplant. Proc.-1995.- Vol.27.-p.2215-2216

84. Paul L.C. Chronic allograft nephropathy: an update. // Kidney Int.-1999.- Vol.56.- N3.-p.783-93

85. Paul L.C. and Benediktsson H. Post-transplant hypertension and chronic renal allograft failure // Kidney Int.-1995.- Vol.48.-p.34-37.

86. Paul L.C., Muralidharan et al. Immunological mechanism of chronic rejection.// Late graft loss / ed.Touraine J.L.,Traeger J., Betuel H., et al.- Dordrecht/ Boston/ London.-1997. -p. 295-296.

87. Paul L.C. Chronic renal transplant loss // Kidney Int.-1995.- Vol.47.-p.1491-1499.

88. Paul L.C., Sijpkens Y.W.J Early biomarkers for late graft loss. // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.l 149-115C.

89. Paul L.C Immunologic risk factor for chronic renal allograft dysfunction.W Transplantation- 2001 .-Vol.71.- NII .-Suppl.5 .-pp. 17-24.

90. Peddi V.R., Dean D E., Hariharan S. Proteinuria following renal transplantation: correlation with histopathology and outcome // Transplant. Proc.-1997.- Vol.29.-p.l01-103.

91. Puyoo O., Rostaing L., Benard E. Et al. Risk factor of chronic rejection after renal transplantation: retrospective study of 201 patients. // Transplant. Proc.-1998.- Vol.30.-p.2804-2806.

92. Piazza A., Poggi E., Borelli L et al. Relevance of posttransplant HLA Class I and class II antibodies on renal graft outcome // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.478-480

93. Poli F., Scalamogna M., Mascaretti M. Genomic HLA-DR compatibility in long surviving transplants. // Transplantation 1993; Vol.56.-N1.- p.97-100

94. Ritz E. Hypertonic und Niere. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 47 (11).-1997.-p.1297-1301.

95. Ritz E.,Schomig M., Wagner J. Counteracting progression of renal disease. A look into the future.// Kidney Int.-2000.- Vol. 57.-Suppl.75.- p.71-76

96. Roodnat J J, Mulder P G H Proteinuria and death risk in renal transplant population // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p. 1170-1171.

97. Rosenkranz A R and Mayer G. Proteinuria in the transplanted patients // Nephrol. Dial. Transplant.- 2000.-Vol.15.-p. 1290-1292.

98. Sanchez-Fructuoso Al, Prats D, Marques M, et al. Does renal mass exert an independent effect on the determinants of antigen-dependent injury?// Transplantation.- 2001.- V.71.- N3.- p.381-6

99. Sanders C.E., Jr. and J.J. Curtis. Role of hypertension in renal allograft dysfunction// Kidney Int.- 1995,- Vol. 48,- Suppl.52.-p.43-47.

100. Sayegh M. Why do we reject a graft? Role of indirect allorecognition in graft rejection.//Kidney Int.- 1999,-Vol. 56.-p.l967-1979.

101. Seron D, Moreso F, Ramon JM, et al . Protocol renal allograft biopsies and the design of clinical trials aimed to prevent or treat chronic allograft nephropathy. // Transplantation.- 2000.- Vol.69.-N9.- p. 1849-55

102. Seron D., Moreso F., Bover J., et al. Evaluation of biopsy changes in early diagnosis of chronic transplant nephropathy.// Late graft loss / ed.Touraine J.L.,Traeger J., Betuel H., et al.- Dordrecht /Boston/ London.-1997.-p. 25-30.

103. Sibley K. Histopathology of chronic rejection.// Late graft loss / ed.Touraine J.L.,Traeger J., Betuel H., et al.- Dordrecht/ Boston/ London.-1997.-p.l3-23.

104. Sijpkens Y.W.J., Bruijn J.A., Paul L.C. Chronic allograft nephropathy categorised in chronic interstitial and vascular rejection // Transplant. Proc.-2001.- Vol.33.-p.1153.

105. Soles K. Graft atherosclerosis and chronic rejection in the kidney. // Transplant. Proc.-1997.- Vol.29.-p.2541.

106. Soles K. Renal allograft histopathology // Nephrol. Dial. Transplant.- 1995.- p. 44-50.

107. Striker L.J. Nephron reduction in man- lessions from the Os mouse// Nephrol. Dial. Transplant.- 1998,-Vol. 13.-p.543-545.

108. Supon P, Constantino D, Hao P, et al. Prevalence of donor-specific anti-HLA antibodies during episodes of renal allograft rejection.// Transplantation .- 2001.- V.71.- N4,- p.577-80

109. Terasaki P.I., Koyama H., Cecka J.M et al. The hyperfiltration hypotesis in human renal transplantation. // Transplantation.- 1994,-V.57.- N10,- p.1450-1454

110. Thorogood J., Van Houwelingen J.C., Van Rood J. J., et al. Factors Contributing to Long- Term Kidney Graft Survival in Eurotransplantat // Transplantation -1992.-Vol.54.-Nl.-p.l52-158.

111. Weber M. and Candinas D. Immunologic maching between donor and recipient for solid organ transplantation // Current Opinion in Organ Transplantation-1997.- Vol.62.- p.151-156.

112. Vanrenterghem Y.F.C. Role of acute rejection in chronic rejection // Transplant. Proc.- 1998.-Vol.30.-pl240-1211.

113. Vaskonen T, Mervaala E, Nevala R et al. Development of chronic allograft rejection and arterial hypertension in Brown Norway rats after renal transplantation // Blood Press.- 2000.- V.9.- N2-3,- p. 162-8

114. Vathsala A, Veiani R, Schoenberg L, et al. Proteinuria in cyclosporine-treated renal transplant recipients. // Transplantation 1990.-V49.-N1,- p.35-41

115. Vella J.P., Spadafora-Ferreira M., Murphy B. Et al. Indirrect allorecognition of major histocompability complex allopeptides in human renal transplant recipients with chronic graft dysfunction. // Transplantation.- 1997,- V.64.- N6.- p.795-800.

116. Wada J., Shikata K., Makino H. Novel approaches to unravel the genesis of glomerulosclerosis by new methodologies in molecular genetics.// Nephrol. Dial. Transplant.- 1999.-Vol.14,- p.2551-2553.

117. Walls J. Role of proteinuria in progressive renal disease // Am. J. Kidney Dis.-2001.- Vol 37 Suppl 2,- p. 13-19.

118. Worthington J.E., Martin S., Dyer P.A. An association between posttransplant antibody production and renal transplant rejection. // Transplant. Proc.- 2001.-Vol.33.-p.475-476.

119. Zeier M., Opelz G., Schwenger V. Effect of donor and recipient gender on longterm outcome in kidney transplantation. // XXXVII congress of the ERA EDTA. Sept 17-20 Nice. France.

120. Ziai F., Nagano H., Kusaka M et al. Renal allograft protection with losartan in Fisher-»Lewis rats: hemodinamic, macrophages and cytokines. // Kidney Int.- 2000,- Vol. 57,- p.2618-2625.