Хордомы основания черепа: методы хирургического и комбинированного лечения. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.28, доктор медицинских наук Сидоркин, Дмитрий Владимирович

• Сидоркин, Дмитрий Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сидоркин, Дмитрий Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.7 стр.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История изучения хордом основания черепа.18 стр.

1.2.Особенности эмбрионального развития хорды и онтогенетические причины происхождения хордом.26 стр.

1.3. Общие сведения о морфологии хордом.29 стр.

1.4. Эпидемиология.35 стр.

1.5. Хирургическая тактика лечения хордом основания черепа в наиболее крупных сериях наблюдений.37 стр.

1.6. Радиологические методы лечения хордом в публикациях разных лет.44 стр.

1.7. Исследования эффективности химиотерапии хордом.54 стр.

1.8. Таргетные препараты в лечении хордом.57 стр.

1.9. Основные вопросы тактики лечения хордом основания черепа, которые не имеют однозначного ответа.61 стр.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II. 1. Характеристика клинического материала.63 стр.

11.2. Методы диагностики.66 стр.

II. 3. Хирургические методы лечения.69 стр.

11.4. Исследование катамнеза.71 стр.

II. 5. Статистический анализ полученных данных. 73 стр.

II. 6. Радиологические методы лечения хордом основания черепа .77 стр.

Глава III. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХОРДОМ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА (результаты собственных исследований).80 стр.

Глава IV. КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ТОПИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ КРАНИАЛЬНЫХ ХОРДОМ (результаты собственных исследований)

IV.1, Клинические проявления краниальных хордом.102 стр.

IV.2 Диагностика хордом основания черепа методами нейровизуализации.107 стр.

IV.3. Предсказание поведения краниальных хордом на основе МРТ-и KT- признаков.120 стр.

IV.4. Локализация краниальных хордом.126 стр.

Глава V. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ КРАНИАЛЬНЫХ ХОРДОМ

V.l. Оперативные доступы, применявшиеся при первой госпитализации.140 стр.

V.2. Радикальность удаления при операциях удаления впервые выявленных краниальных хордом.148 стр.

V.3.Послеоперационные осложнения.156 стр.

V.4. Послеоперационная летальность.158 стр.

V.5. Этапное хирургическое лечение.167 стр.

V.6. Операции, в связи с продолженным ростом хордом основания черепа .170 стр.

V.7. Особенности хирургической тактики при удалении краниальных хордом на основании опыта анализируемой серии.181 стр.

V.8. Окципитоспондилодез.190 стр.

V.9. Отдалённые исходы и выживаемость.199 стр.

V.10. Прогностические факторы на основании статистического анализа выживаемости.200 стр.

Глава VI. МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ.,. 208 стр.

Глава VII. РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В СОСТАВЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ХОРДОМ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА (хирургия + лучевая терапия)

VII.1. Проблема лучевой терапии хордом основания черепа

219 стр.

VII.2. Исследование влияния на выживаемость лучевой терапии в дозе менее 70 грей с применением установок предшествующих поколений без трёхмерного планирования и наведения).221 стр.

VII.3. Исследование ближайших результатов лучевой терапии на установке "Novalis" в составе комплексной терапии (хирургия + лучевая терапия). 223 стр.

VII.4. Радиохирургия (описание клинических наблюдений).240 стр.

VII.5. Протонное облучение (биологические основы использования и описание клинических наблюдений). 243 стр.

Глава VIII. КРАНИАЛЬНЫЕ ХОРДОМЫ У ДЕТЕЙ (локализация, хирургическое лечение, лучевая терапия, отдалённые результаты). 248 стр.

Глава IX. Алгоритм выбора тактики лечения хордом основания черепа . 265 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хордомы основания черепа: методы хирургического и комбинированного лечения.»

Хордомы являются редкими дизонтогенетическими опухолями, которые развиваются из эмбриональных остатков спинной струны (хорды) на всём протяжении её эмбрионального замещения, от сфеноокципитального сочленения до крестцово-копчиковой области. Для хордом характерно инфильтративное поражение костей и быстрое рецидивирование. В редких случаях, отмечена способность к метастазированию.

От числа внутричерепных первичных новообразований, хордома составляет 0,1 - 0,2 % [30, 107, 262]. На долю краниальных хордом • приходится 35-40%. В крестцово-копчиковой области локализуются 4560% всех хордом. Реже, хордомы возникают на уровне шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника.

Хордомы основания черепа встречаются во всех возрастных группах. По данным института нейрохирургии им*. H.H. Бурденко, 86% больных это лица в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст - 40 лет, старше 65 лет - 4%, дети составляют 10% больных с хордомами основания черепа.

По данным Samii А. с соавт. (2007 год), 5-летняя выживаемость составила 65%, 10-летняя - 39% [244]. Термин "хордома" не отражает сути данного патологического процесса [73]. Ошибочным является использование окончания "-ома", которое подразумевает доброкачественный процесс, тогда как данная опухоль характеризуется t

1 инфильтративным поражением основания, черепа и частым продолженным ростом.

Основным методом лечения для этих опухолей остаётся хирургический. Однако различные вопросы тактики хирургического лечения, в частности, выбора оперативного доступа и степени радикальности удаления краниальных хордом, остаются до сих пор дискутабельными. Одни хирурги считают, что необходимо максимальное удаление опухоли [244, 68, 73]. В стремлении к радикальности, ряд исследователей широко применяли этапное хирургическое лечение [111]. Другие, добиваются хороших результатов, проводя повторные операции частичного удаления при продолженном росте опухоли, стремясь главным образом не ухудшить неврологический статус [172].

Результаты хирургического лечения больных с хордомами основания черепа, нельзя считать удовлетворительными. Объём субтотального и тотального удаления, по данным разных исследователей находится в пределах от 40% случаев [73] до 78% случаев [68]. В тоже время, послеоперационная летальность при хордомах основания черепа достигает 5% [111].

Существенное различие у разных хирургов, можно наблюдать и в выборе оперативного доступа к хордомам основания черепа. Одни авторы отдают предпочтение вентральным экстрадуральным доступам, трансоральному и трансмаксиллярному [73]. Другие, использовали только латеральные транскраниальные доступы, такие как птериональный, субтемпорально-инфратемпоральный, транскондилярный и др. [111]. Ряд авторов приводят широкий спектр хиругических маршрутов, не применив, однако трансорального доступа ни в одном случае [30, 244].

Преимущественной локализацией краниальных хордом является область турецкого седла, ската и краниовертебрального перехода. Удаление опухоли в этой области требует использования всего арсенала современных средств базальной хирургии специализированного нейрохирургического отделения, а так же междисциплинарного подхода с участием смежных специалистов, в том числе реаниматологов с опытом лечения больных с бульбарными нарушениями, спинальных нейрохирургов, владеющих навыками стабилизации краниовертебрального перехода, отоляринологов, офтальмологов, рентгенологов, радиологов и других.

Необходимо более пристальное изучение особенностей техники резекции хордом, ввиду высокого процента послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности.

Низкие показатели выживаемости не позволяют относить хордомы к опухолям, которые лечатся только хирургически. Все больше исследователей приходят к выводу о необходимости адъювантной лучевой терапии [73, 244]. Некоторые авторы приводят анализ результатов лучевой терапии после биопсии опухоли и без хирургического удаления [209].

Нет, однако, единого мнения по поводу того, какой вид1 лучевой терапии наиболее эффективен; протонное облучение или облучение лёгкими частицами, каково место современных методов стереотаксической радиотерапии и радиохирургии. Связано это с тем, > что хордомы можно условно называть "радиорезистентными", то есть не чувствительными к воздействию средних доз лучевой терапии применительно к опухолям основания черепа. Сложность заключается в 1 подведении больших доз энергии с высокой точностью к относительно крупным объёмам опухоли на основании черепа. Добиться прогресса в этой области можно только используя современные технические средства (пример отделения лучевой терапии и радиохирургии Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко).

Выбор тактики лечения краниальных хордом основывается только на исследованиях 3 класса, поскольку не существует рандомизированных исследований относительно эффективности хирургии или радиотерапии [288, 285]. Анализ литературы, в том числе с использованием поисковых систем Medline, Sciencedirect, BioMedNet и др., позволил обнаружить лишь 5 публикаций, написанных нейрохирургами в период с 1995 по 2007 гг, где серии наблюдений превышают 40 больных (самая крупная серия больных с краниальными хордомами - 74 больных). При том, что анализ в каждой из этих публикаций объединял материал из 2, 3 или из 4 клиник. В среднем, в год на одну клинику приходилось менее 3 больных с краниальными хордомами. Число наблюдений, в этих исследованиях, недостаточно для выработки рекомендаций по лечению больных с данной патологией. В большинстве исследований, цифры выживаемости не приводятся, по причине малого числа наблюдений. Соответственно, и статистический анализ результатов лечения на основе отдалённых исходов чаще отсутствует. Настоящее исследование по материалам Института Нейрохирургии им. H.H. Бурденко по числу больных занимает место в ряду наиболее крупных серий наблюдений, что предоставляет возможность для исследователей внести* реальный вклад в решение данной проблемы.

Таким образом, исследования по широкому кругу вопросов связанных с лечением краниальных хордом являются актуальными.

Л/В/ (вопрос терминологии). Настоящая работа посвящена "хордомам основания черепаНо термин ".краниальные хордомы" так же употребим, поскольку объединяет немногочисленные случаи хордом, которые не имеют непосредственной связи с основанием черепа (различные варианты эктопии краниальных хордом).

Цель исследования.

Целью исследования является улучшение результатов лечения больных с хордомами основания черепа. Задачи исследования.

1. Изучить варианты локализации и направления роста краниальных хордом с позиции оперативных доступов к опухолям сфено-окципитального сочленения, ската и краниовертебрального перехода.

2. Изучить отдалённые результаты лечения больных с данной патологией.

3. Выявить прогностически значимые факторы и определить эффективность хирургического лечения больных с хордомами основания черепа в ближайшем и в отдалённом послеоперационном периоде, в том числе на основе показателя "выживаемости".

4. Обосновать дифференцированную хирургическую тактику лечения больных с хордомами основания черепа.

5. Провести проспективное исследование эффективности комбинированного лечения: хирургическое удаление и стереотаксическая радиотерапия.

6. Выработать рекомендации по лечению хордом основания черепа.

Научная новизна.

Предложено различать среди классических хордом три патоморфологических варианта по степени дифференцировки.

На основании анализа репрезентативного клинического материала, данных методов нейровизуализации, и интраоперационных находок, предложены изменения и дополнения в топическую классификацию краниальных хордом.

Описана многовариантность клинического течения и развития хордом основания черепа, свидетельствующая о неоднородности биологического поведения хордом.

Выявлены статистически значимые факторы, влияющие на результаты хирургического лечения в раннем послеоперационном периоде и на отдалённые исходы.

Проведено обобщение и всестороннее изучение применяющихся хирургических методов лечения, что позволило обосновать дифференцированную хирургическую тактику лечения больных с хордомами основания черепа различной локализации.

Получены данные об отдалённых результатах комбинированного лечения хордом основания черепа (хирургическое удалением- лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) менее 70 Грей (Гр)).

Обнаружена и оценена эффективность нового метода лечения хордом основания черепа (в составе комплексной терапии) -стереотаксической радиотерапии на установке "Новалис" в СОД 70 Гр и более. Выявлена возможность этого метода подводить более высокую, чем ранее, эффективную для хордомы дозу облучения, без превышения толерантности окружающих здоровых структур.

Практическая значимость.

В зависимости от степени дифференцировки при классических хордомах, требуется различная тактика комбинированного лечения.

Разработана и внедрена в практику рабочая топическая классификация краниальных хордом.

Выявлены прогностические клинические и нейровизуализационные факторы, которые являются основанием для дифференцированного подхода в лечении хордом основания черепа.

Стали известны показатели выживаемости, являющиеся важнейшим объективным инструментом в оценке эффективности проводимого лечения злокачественных новообразований, к числу которых принадлежат хордомы. Цифры выживаемости могут быть использованы для оценки новых методов лечения в последующих исследованиях.

В работе описана и внедрена в повседневную практику Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко оптимальная тактика хирургического и комбинированного лечения (хирургия + стереотаксическая радиотерапия в СОД более 70 Гр) больных с хордомами основания черепа, что расширило возможности и улучшило результаты лечения больных с данной патологией.

Представленные результаты исследования могут быть использованы в работе нейрохирургических стационаров при лечении хордом основания черепа.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для хордом характерно агрессивное поведение: инвазивный рост и быстрое рецидивирование. Краниальные хордомы представляют большую трудность для лечения, поскольку локализуются в области медиального основания черепа. В случае возникновения этих опухолей на основании черепа прогноз для большинства больных неблагоприятный, даже в случае активной хирургической тактики. В литературе высказывалось мнение о радиорезистентности хордом. Однако применение некоторых современных методик позволяет добиться прогресса в лечении-больных с данной патологией.

2. В пределах гистологической группы - классическая хордома целесообразно выделять три подгруппы по степени дифференцировки. Больные с низкодифференцированными классическими хордомами имеют худший прогноз, что следует учитывать при решении вопроса о назначении радиотерапии.

3. Существует большое разнообразие вариантов локализации краниальных хордом. Краниальные хордомы можно классифицировать в зависимости от локализации на следующие основные группы: селлярные - 34%, хордомы ската (кливусные) - 32%, краниовертебральные - 27%, краниофациальные - 5%. Кроме того, встречаются распространённые хордомы основания черепа - 1%. Следует выделять и ещё одну немногочисленную группу - Эктопия краниальных хордом (вне связи с медиальным основанием черепа) -1%. В большинстве случаев опухоль поражала преимущественно медиальное основание черепа - 60%. Однако в 40% случаев хордомы располагались параселлярно и паракливусно.

4. При исследовании прогностических факторов обнаружен худший прогноз для больных имевших бульбарные нарушения до операции. Выживаемость для больных с селлярными хордомами была лучше, чем для больных с локализацией опухоли на уровне краниовертебрального перехода. Прогноз для больных с диаметром опухоли менее 4 см лучше, чем при больших размерах опухоли.

5. Возможности для радикального удаления хордом основания черепа выше при первой госпитализации, поэтому больные с хордомами должны лечиться в специализированных нейрохирургических центрах. Выбор оперативного доступа зависит от распространённости и преимущественного направления роста опухоли. Радикальность удаления влияет на прогноз. Анализ выживаемости показал лучший прогноз для больных после радикального и субтотального удаления. В ряде случаев, хордомы могут быть удалены из экономных доступов. При лечении упорно рецидивирующих хордом показано проведение повторных паллиативных операций. При локализации хордомы на уровне краниовертебрального перехода, высока частота развития нестабильности. Окципитоспондилодез с применением современных стабилизирующих конструкций обеспечивает хорошие функциональные результаты и предупреждает возникновение осложнений угрожающих жизни.

6. Лучевая терапия в дозе менее 70 Гр, не улучшает прогноз при сравнении с группой оперированных больных, которым лучевая терапия не проводилась.

7. Современные методы лучевой терапии, способные

1 доставлять высокую дозу к мишени на основании черепа, улучшают результаты лечения. Стереотаксическая радиотерапия больных с хордомами основания черепа на линейном ускорителе лёгких частиц "Новалис" с СОД 70 Гр и более позволяет добиться хорошего и удовлетворительного результата у большинства больных (83%). Лучшие результаты получены после лучевой терапии в СОД 75 Гр и более.

Апробация и практическая реализация работы.

Основные положения диссертации внедрены в практику НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. Материалы работы и отдельные её фрагменты-были доложены на съездах и конференциях: The 8th Asian Oceanian International Congress On Skull Base Surgery, 1-4 November Dubai United ArabEmirates; 13th Congress of the European Association of Neurosurgical Societies (EANS), Glasgow, UK, September 2-7, 2007; на IV Съезде нейрохирургов России, Москва, 18-22 июня 2006 года; на Международной конференции, стран Причерноморья, Ольгинка, Краснодарский край, 2-4 октября 2007 года; на IV Съезде нейрохирургов Украины, Днепропетровск, 27-29 мая 2008 года; на Международном конгрессе по нейроонкологи, Краснодар, 28-31 мая 2008 года; на Межрегиональной научной конференции памяти академика Н.Н.Бурденко "Актуальные вопросы современного практического здравоохранения", Пенза, 5-6 июня 2008 года; на сессии ученого совета институт нейрохирургии им. академика Н.Н.БУРДЕНКО (по итогам научно-исследовательских работ, завершенных в 2008 г.) 19-20 марта 2009 г.; на V Съезде нейрохирургов России, 23-25 июня 2009 года.

Отдельные фрагменты работы представляются с 2002 года в ежегодных лекциях ординаторам и аспирантам.

Сведения о патентовании.

Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 1/2008 г. от 20.10.2008 г. под наименованием "Топическая классификация краниальных хордом".

Работа проводилась на базе Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН. Полученные результаты являются плодом совместной работы многих сотрудников Института. Без постоянной поддержки коллективов отделений радиологи и радиохирургии, нейрорентгенологического и патоморфологического отделений, без доброго отношения коллег клинических отделений, выполнение этого исследования было бы не возможно.

Считаю своим долгом выразить искреннюю благодарность моему научному консультанту - профессору У.Б.Махмудову и моему учителю -директору НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН, академику РАМН и РАН, профессору А.Н. Коновалову.

Автор глубоко признателен всем, кто был в какой-то мере причастен к данной работе. Особую признательность хочется выразить операционным и реанимационным сёстрам, медсёстрам клинических отделений, которые плечом к плечу с хирургами участвовали в операциях и выхаживали больных с такой тяжёлой патологией.

Заключение диссертации по теме «Нейрохирургия», Сидоркин, Дмитрий Владимирович

Выводы Pearlman A.W., Friedman М. делают, опираясь, главным образом, на случаи сакральных хордом. Эффективными названы дозы выше 70000 рад (70 Гр), а дозы менее 40000 рад - не .оказывающими положительного действия. В то же время, с увеличением суммарной дозы, растёт и риск осложнений. Повторные курсы облучения, так же сопровождаются большим числом осложнений, поэтому необходимо проведение оптимального курса лучевой терапии при первом обращении.

По данным Phillips T.L., Newman Н. (1974 год), дозы облучения выше 60 Грей были более эффективны, чем низкие дозы [223]. Raffel С. с соавторами в 1985 году [229] заключили, что доза фотонной лучевой терапии должна быть больше 55 Грей.

Техника гиперфракционирования показала результаты аналогичные обычному фракционированию (малыми фракциями) в исследовании выживаемости с длительным катамнезом, о чём указывалось выше (Catton С, O'Sullivan В, Bell R с соавт. 1996 г. [60]).

Рад- внесистемная единица поглощённой дозы ионизирующих излучений; соответствует энергии излучения 100 эрг, поглощённой веществом массой 1 грамм; 1 рад = 0,01 Дж/кг = 2,388 х 10"6 кал/г; 1 рад = 10"2Гр (грей).

Длительное время (по крайней мере, до 1990 годов) среди исследователей не было единого мнения о величине дозы лучевой терапии для хордом, особенно для краниальных хордом. Связано это было с тем, что исследования- были не рандомизированные, ретросективные, серии наблюдений содержали малое число наблюдений, больные имели разный объём опухоли, смешивался опыт из разных клиник, использовались разные техники облучения. Плохие результаты применения высоких доз, при использовании старой техники, могли быть связаны с лучевыми некрозом нормальных тканей. Всё это породило мнение о радиорезистентности хордом.

Улучшение ответа в зависимости от дозы, обнаружено в исследованиях с использованием с протонной' техники. Это позволяет надеяться, что новые технологии в фотонной технике, такие как модуляция и трёхмерное планирование и наведение, обеспечат лучшие результаты в лечении хордом.

По мнению Liebsch N., Munzenrider J. (2003 г.), доброкачественные опухоли основания черепа, такие как менингиомы и шванномы обычно лечатся относительно низкими дозами (54-60 Грей), которая может быть доставлена фотонной техникой. Атипические и злокачественные менингиомы и саркомы требуют значительно более высоких доз (68-76 Грей), для чего необходимо использовать методы способные с высокой точностью доставить такие дозьк[175].

Протонное облучение краниальных хордом.

Преимущества использования протонного пучка перед обычными фотонными техниками в лечении опухолей основания черепа доказаны исследованиями 1970-90-х годов [58, 59, 201, 200,159, 277].

Характеристики "глубина-доза" для фотонов высокой энергии и протонов является качественно различной. Ткани, на входе в область пучка фотона высокой энергии, могут получить большую дозу, чем опухоль-мишень.

Uebsch N., Munzenrider J. в 2003 году представили самую большую серию наблюдений больных с хордомами основания черепа, получавшими протонное облучение в сочетании с лучевой терапии фотонами (Главный госпиталь Массачусетса) [175]. С 1975 по 2000 год 348 больных с хордомами< основания черепа. Параллельно анализируются больные с хондросаркомами, 244 больных за тот же период. Среди хордом-18% были больные с хондроид-хордомами: По возрасту, больные распределились от 1 до 80 лет, средний, возраст40 лет. Все больные лечились амбулаторно, и- ни- у кого не было задокументированных метастазов. Использовался протонный пучок и* фотонная техника высокой энергии (от, 4 до 10fMeV). Детям, в возрасте до 4 лет при планировании и лечениииспользовалась общая анестезия: ЗО-планирование лечения- основывалось на КТ. Комбинированное облучение фотонное и протонное проводилось за 1 день в дозе за одну фракцию 1,8 Грей или 1,92 CGE (CGE - cobalt Grey equivalent dose, доза определена как доза эквивалентная по кобальту).

Суммарная доза была от 66 до 83 CGE. Местный контроль расценивается как отсутствие видимого роста в облученной опухоли по сравнению с исходными' снимками (КТ, МРТ) и, улучшения или стабилизации неврологического статуса. 'Безрецидивный 5-летний период для хордом составил 78%, 10-летний - 54%. Результаты у мужчин лучше чем у женщин. Безрецидивный 5-летний период у мужчин составил 81%, у женщин - 65%, 10-летний - 65% и 42% соответственно. Больные с хондросаркомами имели значительно лучшие показатели выживаемости чем с хордомами: 91% против 80% к 5-ти годам, 88% против 54% к 10-ти годам. Следует отметить, что цифры безрецидивного периода и полной выживаемости отличаются незначительно или совпадают, что можно использовать для сравнения результатов разных авторов, где приводится только один показатель. Для больных с хондросаркомами не было различия в выживаемости по полу.

Рандомизированное проспективное клиническое исследование эффективности лучевой терапии хордом и хондросарком основания черепа и шейного отдела позвоночника проводится с 1985 года, окончание планируется в 2026 г (Slater J.M. с соавт.) [270]. Протон-фотонную технику лучевой терапии используют в Главном Госпитале Массачусетса (MGH) и Лаборатории Лоуренс Беркли (LBL). Облучение ионами гелия и с 1991 года протонами проводится в Университетском медицинском центре Лома Линда. Больные случайно распределены на две группы: 69.6 или 75,6 CGE путём комбинированной протон-фотонной техники. Больные высокого риска (женщины с хордомами) с 1993 года получают 75,6 либо 82,9 CGE. Обнаружена большая чувствительность к лучевой терапии хордом у мужчин по сравнению с женщинами. В 1997 году подведены итоги исследования по протонной лучевой терапии хондросарком* основания черепа. Были1 получены превосходные результаты, и по этой причине, эта часть триала (исследования) была прекращена.

Обсуждая проблему рецидивов, Liebsch N. и Munzenrider J. приводят результаты разных группы больных других исследователей [175]. При анализе причин рецидивов, обнаружено, что чаще рецидивы связаны с недостаточной дозой. Ограничение дозы в планировании были из-за близкого расположения опухоли и нормальных структур, таких как ствол, спиной мозг, зрительные нервы и хиазма. Лучевая толерантность этих структур значительно ниже предписанной на опухоль дозы (Austin J.Р. с соавторами 1993 год [37]). У части больных продолженный рост был за пределами облучённой области. Трое больных имели "краевые рецидивы". Рецидив в единичных случаях наблюдался по ходу хирургического доступа; или на отдалении [37]. В другом исследовании (Fagundes М.А. с соавт. 1995 год [96]), у большинства больных с рецидивами, рост опухоли возобновлялся в том же месте. А именно, 63 больных из 204 больных с хордомами основания черепа и шейного отдела позвоночника. У троих было поражение в регионарные лимфоузлы. У 7 больных были обнаружены метастазы в лёгкие, ещё у 7-ми - в кости»[96].

При* обсуждении» осложнений протон-фотонной лучевой терапии; Liebsch N. и Munzenrider J. приводят цифры других исследователей [175]. По данным Santoni R. с соавторами от- 1998 года, лучевое поражение височной^доли* в группе из 96 больных с хордомами^ было к 2 годам у 8%, к 5 годам - у 19% больных [248]. Трое больных оперированы по поводу лучевого некроза, проведена резекция поражённой части» височной доли. Зрительные нарушения были у 12 (4,4%) из 274 больных, получавших лучевую терапию'в>дозе от 63,4 до 79,4 CGE (Habrand J.L. с соавт. 1989 год) [126]. При проспективном исследовании Schoenthaler R с соавторами (1996 год), у 15 из 33 больных выявлена значительная потеря слуха через 2 и 5 лет после облучения [253].

Несмотря на очевидное улучшение результатов лечения у больных с опухолями основания черепа, протоны не являются "волшебными пулями" [175]. Конформная- протонная терапия не представляет собой революционного развития в лечении злокачественных болезней. Скорее это эволюционное продвижение в практической радиотерапии, обеспечивающее улучшение дозного распределения.

Радиохирургия. Стереотаксическя радиохирургия сочетает точность стереотаксического наведения и преимущества однократного облучения высокой дозой (20 Грей) [160]. Преимуществом метода является, крутое падение дозы, которое: позволяет доставлять высокую дозу к мишени, и избегать повреждения окружающих критических структур:. Радиохирургия является альтернативой фракционнойг радиотерапии? для небольших объёмов опухоли остающихся после микрохирургии и для фокусированного. лечения рецидивов после предыдущей- лучевой1 терапии- В* сериях? из= Питсбурга все опухоли были меньше 30 мм в диаметре, и удалены от хиазмы и зрительных нервов не менее чем на 5 мм. Фракционированная стереотаксическая; радиотерапия;, т.е: стереотаксическая облучение несколькими фракциями, может быть отнесена к особой форме трёхмерной конформной радиотерапии (З-й СКТу.

Суц^естеую^ие современные /ие^ хордом основания черепа; это дорогостоящее и, длительное по времени лечение, требующее большой нагрузки для больных, их родственников, и медицинского; персонала. Тем• не менее, это: обеспечивает значительное улучшение результатов по сравнению с обычной супервольтной техники лучевой терапии [128].

1.71 Исследования эффективности химиотерапии хордом.

В: литературе длительное время, не было публикаций, в; которых анализировалась бы несколько случаев применения цитостатиков« у больных с. хордомами. Имеются* лишь ретроспективные описания! отдельных наблюдений.

Эффект от химиотерапии определяется в следующих терминах: "полный ответ" - исчезновение всей? опухоли; в; течение 44 недель,, "частичный ответ" - уменьшение объёма опухолиже менее чемжа 50%.

Некоторые исследователи выделяют понятие "минимальный ответ" (minor response) [247].

Действие классических химиопрепаратов в целом направлено на прерывание синтеза ДНК или, деления клеток [247]. Опухоли с относительно низкой митотической активностью в меньшей степени отвечают на такое воздействие. Многие химиопрепараты имеют дополнительные механизмы воздействия, такие как выработка свободных радикалов или индукция апоптоза. В 2003, году Samuels B.L. обнаружил 20- публикаций в англоязычной литературе с описанием результатов применения химиотерапии при хордомах у 41 больного (из монографий' "Хордомы и хондросаркомы основания* черепа и позвоночника" под редакцией Harsh G.R.) [247]. Все публикации являлись клиническими наблюдениями отдельных больных. Только 5 публикаций пришлись на 90-е годы, а большинство опубликовано до 1990s года. Не-было публикаций, посвящённых-биологии химиотерапии при. данном виде1 опухолей. В целом, исследователи высказывают мнение о неэффективности- химиотерапии, при, рецидивах^ и метастазирующих хордомах.

Samuels B.L. провёл анализ этих сообщений [187, 104, 41, 256, 129]. Полный и почти полный ответ был у 5-ти больных, частичный, минимальный, либо клиническое улучшение - у 13 из 41 больного. У остальных больных1 положительного эффекта не было, или сообщения были^некорректными и не внушали доверия ("anecdotal"). Поскольку у некоторых больных химиотерапия проводилась в* комбинации с хирургическим удалением лучевой'терапией; эффект химиотерапии трудно отделить от других методов лечения.

Опираясь на проведённый анализ, Samuels B.L. в 2003 году предположил, что некоторые режимы, применяющиеся в лечении сарком, могут оказаться эффективными при рецидивах дедифференцированных и классических хордом с высокой митотической активностью. В частности Samuels BL называет следующие схемы: ифосфамид+дакарбазин (ifosfamide+dacarbazine), доксорубицин+ифосфамид (doxorubicin+ifosfamide), гемцитабин (gemcitabine), винорелбин (vinorelbine), доксил (doxil).

Таким образом, до 2004 года результаты клинических исследований в области химиотерапии* хордом не публиковались. Следовательно, рекомендации по применению тех или иных схем, на тот момент, не существовало.

Bi 2005. году опубликованы результаты 2 фазы проспективных клинических испытаний рубитекана, 9-Nitro-Camptothecln (производное алкалоида камптотецина, ингибитор топоизомеразы 1, блокирует репликацию1 ДНК) [65]. Лечению проводилось у больных с хордомами» (15 человек), саркомами мягких тканей, гастроинтестинальными стромальными опухолями. Доза составляла 1,5 мг/м?/в день в течение 5 дней и 2 дня перерыв. Лечение проводилось с 2000 по 2003 год. ХордомыТге имели прогрессии в течение 3-х месяцев у 47% больных, а в течение б-ти месяцев - у 33%. У одного больного наступило заметное уменьшение объёма-хордомы селлярной области. Хотя результаты не выглядят впечатляющими, авторы рекомендуют применение препарата в лечении неоперабельных или метастазирующих хордом.

В'июле 2007 в США начата 1 фаза клинических исследований нового препарата энзастаурина (enzastaurin hydrochloride) у детей и юношей. Энзастаурин - ингибитор некоторых энзимов, с эффектом антиангиогенеза. Планируется проводить лечение большого спектра опухолей, и в том числе больных с хордомами (http//clinicaltrials.gov).

1.8. Таргетные препараты в лечении хордом.

Успехи в идентификации молекулярных аномалий опухолевых клеток, и в понимании их роли в процессах канцерогенеза, позволили разработать новые методы диагностики, прогнозирования и лечения онкологических заболеваний. Важным шагом в развитии этого направления стало создание специфических ингибиторов ряда рецепторных тирозинкиназ, Imatinib (Gleevec), Erlotinib (OSI-774, Tarceva), Sunitinib (SU 11248, Sutent), Gefinitib (Iressa) и др., называемых так же "таргетными" (т.е. молекулярно-нацеленными) препаратами [274, 164]. Ведутся активные исследования возможности применения, а так же эффективности лечения ингибиторами тирозинкиназы целого ряда злокачественных заболеваний крови (хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза и др.) и некоторых солидных опухолей (злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака лёгкого, рака почек, рака предстательной железы семиномы, сарком (в т.ч. остеосаркомы), глиобластомы [235] и др.) [164]. Иматиниб - один из первых ингибиторов рецепторной тирозинкиназы, зарегистрированный в клинической практике. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Всг-АЫ-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Всг-АЫ. Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor (PDGF)). In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток опухолей, экспрессирующих kit-мутации. Применяется для лечения хронического миелолейкоза, В 1998г. была проведена I фаза клинических испытаний ингибитора Abl-тирозинкиназы STI571 (Гливек, иматиниб мезилат) при бластном кризе хронического миелолейкоза [92]. С 2001 года проводятся исследования I-III фазы эффективности иматиниба при лечении злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) [139, 242, 293, 43].

Обоснование применения при хордомах иматиниб мезилата получено Tamborini Е., который представил результаты патоморфологического исследования у 31 больного с хордомами; в большинстве случаев расположенных в крестцово-копчиковой области [284]. Поиск был направлен на обнаружение рецепторов PDGFRB, PDGFRA, и KIT методами иммунопреципитации и "Western blot" анализа методом иммуногистохимии: Выявлена, высокая экспрессия лиганда platelet-derived growth' factor (PDGF) receptor - PDGFR-(3, и< низкая экспрессия PDGFR-a, и KIT. Назначение иматиниб мезилата будет нацелено на все три рецептора^ тирозин-киназы. Аналогичные результаты были получены при^ исследовании 14 хордом основания черепа Orzan F. с соавторами в 2007 году [213].

Fasig J. Н. с соавторами обнаружили» PDGFR^, epidermal-growth factor receptor (EGFR), KIT и HER2 в 100%, 67%, 33% и 0% случаев соответственно [98].

Первый опыт использования иматиниб мезилата в лечении больных с хордомами представлен Gasali P.G., Messina A., Stacchiotti S. с соавт. в 2004 году из Национального Института Опухолей Италии (г. Милан) [56]. Лечение первого больного иматиниб мезилатом начато в августе 2002 года. У всех 6 больных был положителен PDGFRB, и у 4 больных PDGFRB определялся методом фосфорилирования. В пяти, случаях хордома локализовалась в сакральной области, и в одном случае на основании черепа в скате. Иматиниб назначали в дозе 800 мг в сутки. До назначения препарата все больные оперированы в объёме частичного удаления, проведена лучевая терапия в дозе от 57 до 70 грей, и у всех зафиксирован продолженный рост. У первого больного через год от начала лечения по данным компьютерной томографии обнаружена частичная резорбция опухоли. В предшествующие месяцы на магнитно-разонансных томограммах зафиксировано снижение уровня накопления контраста в опухоли, а по данным позитронно-эмиссионной томографии (PET) понижение содержания глюкозы. Аналогичные изменения обнаружены и у всех последующих больных. В четырех случаях наступил регресс клинических проявлений. Первый больной умер через 17 месяцев от начала лечения.

Таким образом, было обнаружено противоопухолевое действие иматиниба мезилат в отношение хордом что, послужило основанием для продолжения клинических- исследований^ (http//clinicaltrials.gov). Одним из критериев назначения иматиниб мезилат, бало обнаружение в биопсийных препаратах хордомы биомолекулярнымиг или иммуногистохимическими исследованиями мишеней для данного препарата: PDGFRß и(или) PDGFB. Исследовался свежий или замороженный материал. Если таковой не доступен, то допускается исследование препарата из парафинового блока. Первая оценка эффективности проводилась через 3 месяца от начала лечения. Вторая оценка результатов включает полную выживаемость и отсутствие прогрессии опухоли позднее 24 месяцев от начала лечения.

Предварительные результаты исследования доложены на ежегодной конференции Американского Общества Клинической Онкологии в 2007 году (ASCO Annual- Meeting) [273]. Пролечено 55 больных, среди которых 60% составляли сакральные хордомы, 25% с локализацией в позвоночнике, и 15% - хордомы основания черепа. Противоопухолевый ответ обнаружен у 44 больных (37 больных стабилизация клинически, у 7 (16%) больных опухоль уменьшилась в объёме). Сделан вывод, что международные усилия по таргетной (молекулярно-нацеленной) терапии хордом оправданы.

В случаях рецидивов хордомы- на фоне лечения иматинибом, предложено сочетание иматиниба в дозе 400 мг в день и цисплатина (25 мг/м2/в неделю) (Casali P.G. с соавт., 2007, результаты применения у 6 больных) [57].

Другой возможностью для таргетной медикаментозной терапии может стать обнаруженная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), c-MET и HER2/neu обнаруженные в исследовании 12 больных (Weinberger P.M. с соавт., 2005 г.) [298]. И хотя имеется одно сообщение об успешном лечении больного с сакральной хордомой и метастазом в лёгкое сочетанием препаратов cetuximab + gefitinib (Hof Н. с соавт. 2006 г.) [140], это направление в лечении хордом может стать перспективным. Среди препаратов блокирующих EGFR и с-МЕТ, которые уже применяются с успехом при. лечении других онкологических заболеваний, являются gefitinib (iressa), cetuximab, трастузумаб. Herseptin блокирует ErbB2/Her2 [29].

Таким образом, анализ публикаций вышедших до 2004 года, свидетельствует о неэффективности традиционных цитостатиков при рецидивах и метастазирующих хордомах.

Успехи в идентификации молекулярных, аномалий опухолевых клеток, и в; понимании их роли в процессах канцерогенеза, позволили разработать новые методы диагностики, прогнозирования и лечения онкологических заболеваний. Важным шагом' в развитии этого направления стало создание специфических ингибиторов ряда рецепторных тирозинкиназ, Imatinib (Gleevec), Sunitinib (SU 11248,

Sutent) и др., называемых так же "таргетными" (т.е. молекулярно-нацеленными) препаратами [274,164].

Предварительные результаты применения иматиниб мезилата в дозе 800 мг в сутки при лечении больных с хордомами, показали высокую эффективность препарата [273]. В случаях рецидивов хордомы на фоне лечения иматинибом, предложено сочетание иматиниб мезилат в дозе 400 мг в день и небольшой дозы цисплатина (25 мг/м2/в неделю) (Casali P.G. с соавторами, 2007, результаты применения у 6 больных) [57].

Изучение современных возможностей и перспектив применения ингибиторов рецепторной^ тирозинкиназы (медикаментозное лечение новым*поколением химиопрепаратов в составе комплексного лечения), представлено анализом зарубежных-публикаций, которое изложено, в настоящем разделе ("Обзор литературы"). По техническим причинам, к момёнту завершения' настоящей работы, имеются лишь единичные наблюдения использования этих препаратов у больных с хордомами. 1.9. Основные вопросы тактики лечения хордом основания черепа, которые не имеют однозначного ответа.

Суммируя литературные данные, можно выделить несколько ключевых вопросов, которые дискутируются в различных публикациях, посвящённых проблеме лечения краниальных хордом.

Каков оптимальный объём удаления хордом основания черепа при проведении операции в связи с впервые выявленной опухолью? Нужно ли стремиться к максимальному удалению, считая^ вероятность появления нового неврологического дефицита после операции-второстепенной проблемой? В какой мере особенности топографии опухоли должны определять выбор доступа, или основным- здесь является предпочтение хирурга-эксперта? Крайне мало освещены в литературе вопросы этапного хирургического лечения больных с данной патологией. Неясна тактика хирурга при лечении больных с продолженным ростом хордомы;

Требуют максимально возможного исследования прогностические факторы, влияющие на исходы, поскольку статистически достоверные исследования, по данным зарубежной литературы, редки, а отечественные просто отсутствуют. Даже цифры, выживаемости приводятся в единичных публикациях.

Данные о послеоперационной летальности, послеоперационных осложнениях, месте операций* стабилизации краниовертебрального перехода, так же мало представлены в специализированных изданиях и* неодинаковы.

В литературе нет единого мнения по вопросу об эффективности^ лучевой терапии краниальных хордом; в частности это видно из главы; посвящённой хордомам, популярного справочника Greenberg M.S. -"Handbook of neurosurgery" 2001 и 2005 гг. [122]. Главный вопрос -"каково место радиотерапии в лечении хордом. основания черепа?" Должна ли лучевая терапия назначаться всем больным» после операции в составе комбинированного лечения; либо вопрос о её назначении следует ставить в случае рецидива (продолженного роста). Определённая ясность достигнута только для протонного облучения и стереотаксической радиохиругии на установках "гамма-нож". Результаты стереотаксической радиотерапии представлены малым, числом наблюдений, что диктует проведения собственного исследования.

Современная стратегия лечения краниальных хордом не представлена ни в одном литературном источнике.

Глава 111 МАТЕРИАЛ ^МЕТОДЫ

Ш1 Характеристика клинического материала.

Включение в исследуемую группу основывалось на трёх основных критериях:

1) патоморфологический диагноз — хордома; установленный в отделении патоморфологии Института; Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, согласно классификации ВОЗ от 2000!и 2002 гг. [146,105],

2) больной^ оперирован в условиях Институтам Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко (у части оперированных больных дополнительно проведена лучевая терапия или (и) радиохирургия)>

3) локализация» хордомы - "краниальная" (преимущественно! на основании черепа, в том; числе с поражением краниовертебрального сочленения; то есть распространяющиеся на верхние шейные позвонки);

В работе анализируется 223 больных?: с краниальными хордомами, которым проведено 386 операций, и 53 больным проведено> комбинированное лечение (лучевая терапия или (и) радиохирургияДанные о 220: больных сведены в электронную базу, ещё 3 больных, которым, проведено комбинированное лечение (хирургическое удаление + лучевая терапия), были< анализированы после проведения статистического анализа 220 больных и рассматриваются в главе, посвященной вопросам радиологического лечения краниальных хордом. Полный список историй; болезни оперированных пациентов можно посмотреть в приложении № 1.

Ретроспективно анализировано 152 больных-(68%), оперированных с 1979 по 2003 гг. С2004годашсследование:является: проспективным нерандомизированным и; включает» 73 наблюдения (32% от всего клинического материала), оперированных с использованием единого протокола предоперационного обследования, интраоперационного обеспечения и послеоперационного катамнестического наблюдения.

Электронная база данных по краниальным хордомам содержит сведения обо всех больных с опухолями головы (преимущественно основания черепа), которые были оперированы в институте нейрохирургии им академика Н.Н.Бурденко РАМН с 1985 по 2007 гг., и ещё о двух больных впервые оперированных в 1979 и 1981 годах соответственно. Карта больного, которая заполнялась на каждого больного, есть в приложении № 2. Диагноз "хордомы" во всех случаях верифицирован в отделении патоморфологии института:

Всего в базе данных 220 больных с краниальными хордомами. Лица, мужского пола (среди- взрослых и детей) - 93« человека (42%), женского - 127 человек (58%). Взрослые (лица 18-ти лет и старше) - 197 больных,(90%), дети (лица до 18-ти лет) - 23 больных (10%) (таблица-3).

Средний возраст в группе "взрослые" - 41 год. Максимальный, возраст на момент первой операции - 72 года. Мужчин в<этойгруппе-79 (40%), женщин.- 118 (60%).

В'группе "дети", средний возраст составил 11,5 лет. Самый ранний возраст больного был 2 года и 7 месяцев, самому старшему ребёнку было 16 лет. Мальчиков - 14 (61%), девочек' - 9 (39%). Тендерное представительство для детей противоположно тому; что наблюдается у взрослых.

Все хордомы, основания черепа поражали медиальное основание черепа и в большей или меньшей степени имели отношение к скату или* (и) к селлярной^ области. Чаще, можно было определить сторонность поражения. В группе "взрослые" хордомьк располагались с акцентом вправо у 100 больного (51%), влево-у 90 больного (45,5%), не выявлено латерализации* у 7 больных (3,5%). В группе "дети" опухоль имела акцент вправо в 12 случаях (52%), влево - в 8 случаях (35%), не имела латерализации у 3 больных (13%). Таким образом, хордомы основания черепа в одинаковой степени поражают как правую, так и левую стороны.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Возможности для радикального удаления хордом основания черепа выше при первой госпитализации, поэтому больные с хордомами должны лечиться в специализированных нейрохирургических центрах. Выбор оперативного доступа зависит от распространённости и преимущественного направления роста опухоли. Так как, радикальность удаления влияет на прогноз, необходимо стремится к максимально возможному удалению хордом основания черепа, избегая при этом инвалидизирующего неврологического1 дефицита и угрожающих жизниюсложнений.

Учитывая высокий риск послеоперационных' осложнений, при^ планировании операции предпочтение отдаётся экстрадуральному удалению из экономных доступов.

В случае этапного хирургического лечения, интервал между этапамихирургическоголечения для хордом основания черепа должен быть в пределах 3 месяцев, и по возможности^не превышать 1 месяца. Поскольку даже за, период три- месяца часто наблюдается продолженный рост опухоли, полностью уничтожающий все1 результаты предшествующей операции.

Всем больным с хордомами основания черепа, в случаях не тотального удаления, показана консультация радиолога в течение 3-х месяцев после операции.

При планировании лучевой терапии больным с хордомами основания черепа, показано проведение стереотаксической радиотерапии. СОД необходимая для контроля опухолевого роста хордомьь выше, чем для большинства других опухолей основания» черепа. К таким методам, относится стереотаксическая радиотерапия на установке "Новалис" в СОД 70 Грей и более.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сидоркин, Дмитрий Владимирович, 2009 год

1. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 2004. - 135 с.

2. Виноградова Т.П. Опухоли костей. М.: Медицина, 1973. - С. 5053.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. Ю.А.Данилова. М.: Практика, 1999. - С. 346-348.

4. Диагностическая найрорадиология / под ред. В.Н. Корниенко, И.Н. Пронина-М., 2006.

5. Корицкий Г.Э. К вопросу о гистогенезе и локализации хордом. // Харьковский медицинский журнал. 1914. - № 1. - С. 62-73.

6. Кушель Ю.В. Анатомо-хирургическое обоснование трансмедуллярного ретрофарингеального и трансцервикального ретрофарингеального доступов к основанию черепа: дис. . к-та мед. наук: шифр спец, 14.00.28 / НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. М., 1999.-163 с.

7. Махмудов У.Б., Мухаметжанов Д.Ж., Усачёв Д.Ю. Двухэтапное хирургическое лечение гигантской хордомы ската с ростом в ротоглотку и заднюю черепную ямку // Журнал вопросы нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко. 1998. - № 2. - С. 28- ЗГ.

8. Махулько-Горбацевич Г.С., Рохлин Л.Л. Клиника, патоморфология и гистогенез хордом // Украинский медицинский архив. 1929. - № 1-2. -С. 23-54.

9. Минкин С.Ю. Вертебральные хордомы // Хирургия. 1937. - N9 1. - С. 104-114.

10. Мусаев Э.Р. Опухоли, крестца (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. . к-та мед. наук: шифр спец. 14.00.14 / Рос. онкол. науч. центр им. Н.Н.Блохина. М., 1999.

11. Мухаметжанов Д.Ж. Микрохирургия латеральных и заднее-латеральных доступов к основанию черепа: дис. . д-ра мед. наук: шифр спец. 14.00.28, 14.00.02 / НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. М^, 1998. - 375 с.

12. Нейрохирургическая анатомия. Атлас / М.В. Пуцилло, А.Г.Винокуров, А.И. Белов; под ред. А.Н.Коновалова. М.: Антидор, 2002.-Т. 1.-С. 11.

13. Паливец А.Ю. Хордома крестцово-копчиковой локализации (лечение, профилактика рецидивирования и осложнений): автореф. дис. . к-та, мед. наук: шифр спец. 14.00.14 / Ин-т проблем онкол. им. Р.Е.Кавецкого. Киев, 1990. - 111 с.

14. Свигун В.С. Дизонтогенетические опухоли хордомы: автореф. дис. . д-ра мед. наук: шифр спец. 763 онкология / ЦНИИ травм, и ортопед. - М., 1970. - 30 с.

15. Сидоркин Д.В. Яремное отверстие: варианты строения и оперативные доступы: дис. . к-та мед. наук: шифр спец. 14.00.28 / НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. М., 2002. - 220 с.

16. Трунин Ю.К., Шкарубо А.Н., Краснопёров И.В. и др.. Трансоральное удаление хордомы ската черепа / Журнал вопросы нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко. 1994. - № 1. - С. 34-36.

17. Усачев Д.Ю. Тактика хирургического лечения внутричерепных хордом: автореф. дис. . к-та мед. наук: шифр спец. 14.00.28 / НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. М., 1998. -154 с.

18. Усов С.А. Сравнительная эмбриология осевого скелета. М. -1911.

19. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / пер. с англ. под общ. ред. С.Е.Бащинского, С.Ю.Варшавского М.: Медиа Сфера, 3-е изд., 2004. - С. 149-154.

20. Халафян A.A. STATISTICA 6. Статистический анализ данных / М.: Бином-Пресс, 2008. 512 с.

21. Хирургия опухолей основания черепа / под ред. А.Н.Коновалова. М., 2004. - 372 с.

22. Черекаев В.А. Хирургия опухолей основания черепа, распространяющихся в глазницу и околоносовые пазухи: дис. . д-ра. мед. наук: шифр спец. 14.00.28/ НИИ-нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. М., 1995.-202 с.

23. Шиманский В.Н. Менингиомы основания задней черепной ямки: клиника, диагностика и хирургическое лечение: дис. . д-ра. мед. наук: шифр спец. 14.00.28 / НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. М., 2005.-345 с.

24. Шкарубо А.Н., Казначеев В.М., Фомин Б.В., Пахомов Г.А., Бочаров О.В., Буланова Т.В. Трансоральное удаление хордомы основания черепа с предварительным окципитоспондилодезом // Нейрохирургия. 2002. - № 1. - С. 48-52.

25. Шкарубо' А.Н. Дизэмбриогенетические опухоли селлярно-сфеноидальной локализации (клиника, диагностика, трансназально-транссфеноидальная микрохирургия): дис. . к-та. мед. наук: шифр спец. 14.00.28 / НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. М., 1994. - 228 с.

26. Щеголев Г.Г. Краткий курс эмбриологии человека. М. - Л.: Госиздат, 1926. - 175с.29; Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И.Давыдов и др.; под общ. ред. М.И.Давыдова, Г.Л.Вышковского. М.: РЛС-2005, 2004. - С. 59.

27. Al-Mefty О., Borba L.A.B. Skull base chordomas: a management challenge // J. Neurosurg. 1997. - Vol. 86. - P. 182-189.

28. Amendola B.E., Amendola M.A., Oliver E. et al.. Chordoma: role of radiation therapy // Radiology. 1986. - Vol. 158. - P. 839-843.

29. Ando K., Furusawa Y., Suzuki M: et al.. Relative Biological Effectiveness of the 235 MeV Proton Beams at the National Cancer Center Hospital East //J. Radiat. Res. 2001. - Vol. 42. - P. 79-89.

30. Arnautovic K.I., Al-Mefty-O. Surgical seeding of chordomas // J: Neurosurg. 2001. - Vol. 95. - P. 798-803.

31. Arnold H., Herrmann H.D. Skull base chordoma with cavernous sinus involvement. Partial or radical tumour-removal? // Acta Neurochir. 1986. -Vol. 83.-P. 31-37.

32. Asano S., Kawahara N., Kirino T. Intradural spinal seeding of a clival chordoma // Acta Neurochir. 2003. - Vol: 145. - P. 599-603.

33. Ashida K. How are capsule and septumformed during the growth of human hepatocellular carcinoma // Hepatology. -1995. Vol. 22'. - P. 199.

34. Austin J.P., Urie M.M., Cardenosa G., et al.. Probable-causes of recurrence in patients with chordomas and chondrosarcoma of the-base of skull and cervical spine // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - Vol. 25. -P. 439-444.

35. Austin-Seymour M., Munzenrider J., Goitein M. et al.. Fractionated proton radiation therapy of chordoma and low-grade chondrosarcoma of the base of the skull // J. Neurosurg. 1989. - Vol. 70. - P. 13-17.

36. Austin-Seymour M., Munzenrider J.E., Goitein M. et al.. Progress in Low-LET Heavy Particle Therapy: Intracranial and Paracranial Tumors and Uveal Melanomas // Radiation Research. 1985. - Supplement 8. - 219-S226.

37. Austin-Seymour M., Munzenrider J., Linggood R., et al.. Fractionated proton radiation therapy of cranial and intracranial tumors // Am. J. Clin. Oncol. 1990. Vol! 13 (4). - P. 327-30.

38. Azarelli A., Quagliaolo V., Cerasoli S. et al.. Chordoma: natural history and treatment results in 33 cases. // J. Surg. Oncol. 1988. - Vol. 37. -P. 185-191.

39. Babu R.P., Sekhar L.H., Wright D.C. Extreme lateral transcondylar approach: technical improvements and lessons learned // J. Neurosurg. -1994. Vol. 81.-P. 49-59.

40. Benjamin R.S., Rankin C., Fletcher C., et al.. Phase III doserandomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results [abstract] // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22. -P. 816.

41. Benk V., Liebsch N.J., Munzenrider. J.E. et al.. Base of skull and cervical spine chordomas in children treated by high-dose irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - Vol. 31. - P. 577-581.

42. Berdal P. Cranial chordomas involving the paranasal sinuses // J. Laryngol. Otol. -1964. Vol. 78. - P. 906-919.

43. Bertalanffy H., Gilsbach J.M., Seeger W., et al.. Surgical anatomy and clinical application of the transcondylar approach to the lower clivus // Skull base surgery / Ed. M.Samii. Basel: Karger, 1994. - P. 1045-1048.

44. Bertalanffy H., Kawase T., Seeger W., Toya S. Microsurgical anatomy of the transcondylar approach to the lower clivus and anterior craniocervical junction // Surgical anatomy for microsurgery. Tokyo: V. Sci. Medi Publications, 1993. - P. 167-175. .

45. Bertalanffy H., Seeger W. The dorsolateral, suboccipital, transcondylar, approach, to the lower clivus and anterior portion of the craniocervical junction // Neurosurgery. 1991. - Vol. 29. - P: 815-821.

46. Bjornsson J., Wold-L.E., Ebersold'M.J., et al:.: Chordoma of the mobile spine: a clinicopathologic analysis of 40 patients // Canser. 1993. -Vol. 71. - P: 735-740.

47. Bobra L.A., Al-Mefty O., Mrak R.E., et al.. Cranial chordomas in children and adolescents // J. Neurosurg. 1996. - Vol. 84; - P. 584-591.

48. Bouropoulou V., Bosse A., Roessner A., et al.. Immunohistochemical investigation of chordomas: Histogenetic and^ differential diagnostic aspects // Curr. Top. Pathol. 1989. - Vol. 80. - P. 183-203.

49. Brandal P., Bjerkehagen B., Danielsen H., Heim S. Chromosome 7 abnormalities are common in. chordomas // Cancer Genetics and Cytogenetics. 2005. - Vol. 160. - P. 15-21.

50. Brooks J.J., LiVoIsi V.A., Trojanowski J.Q. Does chondroid chordoma exist? // Acta Neuropathol (Berlin). 1987. - Vol. 72. - P. 229-235.

51. Capps F.G.W. Glomus jugulare tumors of the middle ear // J. Laryng. and Otol. 1952. - Vol. 66. - P. 302-314.

52. Casali P.G., Messina A., Stacchiotti S. et al.. Imatinib'mesylate inchordoma 11 Cancer. 2004. - Vol. 101(9). - P. 2086-97.

53. Castro J.R., Linstadt D.E., Bahary J.P. et al.. Experience in charged particle irradiation of tumours-of the skull base: 1977-1992 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. - Vol. 29. - P. 647-656.

54. Castro J.R., Petti P.L., Blakely E.A., Linstadt D.E. Particle radiation therapy // Textbook of radiotherapy / Ed. Leibel S.A., PhillipsT.L. -Philadelphia: WB Saunders, 1998. P. 1223-1240.

55. Catton C., O'Sullivan B., Bell R. et al.. Chordoma: long-term follow-up after radical photon irradiation // Radiotherapy and'Oncology. 1996. -Vol. 41.-P. 67-72.

56. Cermak J. Klinischer Krankheitsverlauf eines intrakraniellen Chordoms // Wiener Zschr. Nervenh. 1954. - Bd. 9, № 3. - S. 320-329.

57. Chambers P:, Schwinn C.P. Chordoma. A clinicopathologic study of metastasis // Am. J. Clin. Pathol. 1979. - Vol. 72. - P. 765-776.

58. Cheng E.Y., Ozerdemoglu R.A., Transfeldt E.E. et al.. Lumbosacral chordoma. Prognostic factors and treatment // Spine. 1999. - Vol. 24. - P. 1639-1645.

59. Chetiyawardana A.D. Chordoma: results of treatment // Clin Radiol. 1984. - Vol. 35. - P. 159-161.

60. Chugh R., Dunn R., Zalupski M.M. et al.. Phase II Study of 9-Nitro-Camptothecinjin Patients With Advanced Chordoma or Soft Tissue Sarcoma //Journal of. Clinical Oncology.-2005.-Vol. 23, № 15.- P. 3597-3604.

61. Coenen H. Das Chordom 11 Bruns' Beitr. Z. klin. Chir. 1925. - Bd. 133.-S. 1-77.

62. Coffin C.M., Swanson P.E., Wick M.R., Dehner L.P. Chordoma in childhood and adolescence: a clinicopathologic analysis of 12 cases // Arch. Pathol. Lab. Med. 1993. - Vol. 117. - P. 927-933.

63. Colli B.O., Al-Mefty O. Chordomas of the craniocervical junction: follow-up review and prognostic factors // J. Neuroserg. 2001. - Vol. 95. - P. 933-943.

64. Corraddu M., Floris F., Nurchi G.C. et al.. Chordoma of the cervical spine: case report // J. Neurosurg. Sci. 1994. - Vol. 38. - P. 51-53.

65. Crawford T. The staining reactions of chordoma // J. Clin. Pathol. -1958.-Vol. 11.-P. 110-113.

66. Crockard A. Evaluation of spinal laminar fixation by a new, flexible stainless steel cable (Sof wire): early results // Neurosurgery. 1994. - Vol. 35.-P. 892-898.

67. Crockard A., Macaulay E., Plowman P.N. Stereotactic radiosurgery VI. Posterior displacement of the brainstem facilitates safer high dose radiosurgery for clival chordoma // Br. J. Neurosurg. 1999. - Vol. 13. - P. 65-70.

68. Crockard A., Steel Т., Plowman N. et al.. A multidisciplinary team approach to skull base chordomas // J. Neurosurg. 2001. - Vol. 95. - P. 175183.

69. Crockard H.A. The transmaxillary approach to the clivus / Ed. Sekhar L.N., Janecka I.P. // Surgery of Cranial Base Tumors. New York: Raven Press, 1993. - P. 235-244.

70. Crockard H.A. Transoral approach to intra-extradural tumors / Ed. Sekhar L.N., Janecka I.P. // Surgery of Cranial Base Tumors. New York: Raven Press, 1993. - P. 225-234.

71. Crockard H:A., Tammam A., Mendoza N; Magnetic resonance imaging-compatible posterior cervical implant for occipitocervical stabilization. Technical note//J. Neurosurg. -1998: Vol. 89: — Pi 852-856.

72. Crumley R.L., Gutin P.H. Surgical access for clivus chordoma: The University of California, San Francisco, experience // Arch: Otolaryngol. Head Neck Surg:-1989.-Vol. 115. P. 295-300.

73. Cummings BJ., Hodson D.I., Bush R.S: Chordoma: the results of megavoltage radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 19831 -Vol. 9.-P. 633-642.

74. Cushing H. Tumors of the Nervus Acusticus. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1917. - 296 p:80« Dahlin D.C., MacCarty C.S. Chordoma. A study of fifty-nine cases // Cancer. 1952. - Vol: 5. - P: 1170-1178.

75. Dandy W.E. Removal cerebellopontine acoustic tumors through a unilateral approach// Arch. Surg:-1934.- Vol: 291 P: 337-344:

76. Delank K.S., Kn'egsmann J., Drees PL et al.. Metastasizing chordoma of the lumbar spine // Eur. Spine J: 2002: - Vol: 11; - P: 167-171:.

77. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D: et al:. Efficacy.- and^ safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 472-80.

78. Derome P.J. Surgical management of tumours invading the skull base//Can. J. Neurol. Sci. 1985. - Vol. 12. - P. 345-347.

79. Dickersin G.D; Diagnostic Electron Microscopy. New York, NY: Igadu-Shoin, 1988.-Pi 448-453.

80. Dorfman H.D., Czerniak B. Bone cancers // Cancer. 1995. - Vol. 75. -P. 203-210:

81. Dow G.R., Robson D.K., Jaspan T., Punt J. Intradural cerebellar chordoma in a child: a case: report and review of the literature ¡// Child's Nervous System. 2003. - Vol. 19. - P. 188-191.

82. Dreghorn C.R., Newmans RLH, Hardy- G.J., Dickson R.A. Primary tumors of the axial skeleton: experience of-the Leeds Regional Bone Tumor Registry // Spine. 1990. - Vol. 15. - P. 137-140.

83. Duncan W., Arnott S.J., Jack W.J.L. The Edinburgh experience of treating sarcomas of soft tissues and bone with neutron irradiation // Clin. RadioL 1986;,-Vol: 37: - P. 317-320.

84. Erdem E., Angtuaco E.C., Van Hemert R; et al.. Comprehensive review of intracranial chordoma // Radiographics. 2003. - Vol. 23. - P; 9951009.

85. Ericksson B:, Gutenberg B., Kindblom I.E. Chordoma: a clinicopathologic and prognostic study of a Swedish national series // Acta. Orthop; Scand; -1981. Vol: 52. - P. 49-58:N

86. Fagundes M.A., Hug E.B., Liebsch N.J. et al.. Radiatiomtherapy for chordomas of the base of skull and cervical spine: patterns of failure and outcome after relapse // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - Vol. 33.1. P. 579-584.

87. Falconer M.A., Bailey I.C., Duchen L.W. Surgical treatment of chordoma and chondroma of the skull base // J. Neurosurg. 1968. - Vol. 29.-P. 261-275.

88. Fasig J.H., Dupont W. D., LaFleur B. J. et al.. Immunohistochemical analysis of receptor tyrosine kinase signal transduction activity in chordoma // Neuropathology and Applied Neurobiology. 2007. - Vol. 34. - P. 95-104.

89. Fisch-U. Infratemporal fossa approach to tumors of the temporal bone and base of the skull // J. Laryngol. Otol. 1978. - Vol. 92. - P. 949967.

90. Fisch U., Pillsbury H.C. Infratemporal fossa'approach to lesions in the temporal bone and base of the skull // Arch. Otolaryngol. 1979. - Vol. 105. - P. 99-107.

91. Fischbein N.J., Kaplan M.J., Holliday R.A., Dillon W.P. Recurrence of clival chordoma along the surgical pathway // Am. J. Neuroradiol. 2000. -Vol. 21.-P. 578-583.

92. Fleming G.F., Heimann P.S., Stephens J.K. et al.. Dedifferentiated chordoma: response to aggressive chemotherapy in two cases // Cancer. -1993. Vol. 72. - P. 714 - 718.

93. Fletcher C., Unni K.K., Mertens F. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissueand Bone. Lyon: IARC Press, 2002. - 428 p.

94. Foote R.F., Ablin G., Hall W. Chordoma in siblings // California Med.- 1958. Vol. 88. - P. 383-386.

95. Forsyth P.A., Cascino T.L., Shaw E.G. et al.. Intracranial chordomas: a clinicopathological and prognostic study of 51 cases // J. Neurosurg. -1993. Vol. 78. - P. 741-747.

96. Foweraker K.L., Burton K.E., Maynard S.E. et al.. High-dose Radiotherapy in the Management of Chordoma and Chondrosarcoma of the Skull Base and Cervical Spine: Part 1 — Clinical Outcomes // Clinical oncology. 2007. - Vol. 19 (7). - P. 509-516.

97. Friedman I., Harrison D.F.N., Bird E.S. The fine structure of chordoma with particular reference to the physaliphorous cell // J. Clin. Pathol. -1962. Vol. 15. - P. 116-125.

98. Gardner G., Cocke E.W., Robertson J.T. et al.. Combined approach surgery for removal of glomus jugulare tumors // Laryngoscope. 1977. -Vol. 87.-P. 665-688.

99. Gay E., Sekhar L.N., Rubinstein E. et al.. Chordomas and chondrosarcomas of the cranial base: results and follow-up of 60 patients // Neurosurgery. 1995. - Vol. 36. - P. 887-897.

100. George B., Lot G., Velut S. Chordomes // Neurochirurgie. 1993. -Vol. 39 (Suppl 1).-P. 50-54.

101. Gilsbach J.M., Sure U., Mann W. The supracondylar approach to the jugular tubercle and hypoglossal canal // Surg. Neurol. 1998. - Vol. 50.- P. 563-570.

102. Glasscock M.E., Harris P.F., Newsome G. Glomus tumors: diagnosis and treatment // Laryngoscope. 1974. - Vol. 84. - P. 2006-2032.

103. Glasscock M.E., Jackson C.G., Dickins J.R.E., Wiet R.J. The surgical management of glomus tumors // Laryngoscope. 1979. - Vol. 89. - P. 1640

104. Goel A. Chordoma and chondrosarcoma: relationship to the internal carotid artery 11 Acta. Neurochir. 1995. - Vol. 133. - P. 30-35.

105. Goitein M., Abrams M: Multi-dimensional treatment planning: l.Delineatoin of anatomy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983. - Vol. 9.- P. 777-787.

106. Goitein M. 3D treatment planning for heavy charged1 particles // Radiation and environmental biophysics. 1992. - Vol. 31. - P. 241-245.

107. Goitein M. Compensation for inhomogeneities in charged particle radiotherapy using computed tomography // Inti J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1978'. Vol. 4. - P. 499-508.

108. Grahl 0. Eine Echondrosis physalifora spheno-occipitalis (chordom des Türkensattels) ungewöhnlichen Umfangs mit interessanten klinischen Folgen.-Göttingen, 1903.

109. Gray S.W., Singhabhandhu B:, Smith R.A., Skandalakis J.E. Sacrococcygeal'chordoma: report of a case and review of the literature // Surgery. 1975. - Vol. 78. - P. 573-582.

110. Greenberg M.S. Handbook of neurosurgery. Fifth edition. New York: Thieme Medical Publishers, 2001. P. 444-445.

111. Güthert H., Henkel O. Metastasierendes Chordom der Lendenwirbelsäule // Zbl. Path. 1941. - Bd. 77. - S. 376.

112. Gutin P.H., Leibel S.A., Hosobuchi Y. et al.. Brachytherapy of recurrent tumours of the skull base and spine with iodine-125 sources // Neurosurgery. 1987. - Vol. 20. - P. 938-945.

113. Gwak H.S., Yoo H.J.,. Youn S.M. et al.. Hypofractionated stereotactic radiation therapy for skull base and upper cervical chordoma and chondrosarcoma: preliminary results // Stereotact. Funct. Neurosurg. -2005.-Vol. 83.-P. 233-43.

114. Habrand J.L., Austin-Seimour M., Birnbaum S. et al.. Neurovisual outcome following proton radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. - Vol. 16. - P. 1601-1606.

115. Harner S.G., Beatty C.W., Ebersold M.J. Impact cranioplasty on headache after acoustic neuroma removal // Neurosurgery. 1995. - Vol. 36. - P. 1097-1100.

116. Harsh G.R., Janecka I.P., Mankin H.J. et al.. Chordomas and chondrosarcomas of the skull base and spine. New York, Stuttgart: Thieme, 2003.-372 p.

117. Harwick R.D., Miller A.S. Craniocervical chordomas // Am. J. Surg. -1979. Vol. 138. - P. 512-516.

118. Hasegawa Т., Ishii D., Kida Y. et al.. Gamma knife surgery for skull base chordomas and chondrosarcomas // J. Neurosurgery. 2007. - Vol. 107. - P. 752-757.

119. Hasse. Ein neuer Fall von Schleimgeschwulst am Clivus // Virchorus Arch. path. Anat. 1857. - Bd. 11. - S. 395.

120. Hässner S. Über Chordome unter gleichzeitiger Mitteilung eines Falles von seltener Grösse // Virch. Arch. 1912. - Bd. 210. - H. 3. - S. 385.

121. Healey J.H., Lane J.M. Chordoma: a critical review of diagnosis and treatment // Orthop. Clin. Nort. Am. 1989. - Vol. 20. - P. 417-426.

122. Heffelfinger M.J., Dahlin D.C., MacCarty C.S. et al. Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base // Cancer. 1973. - Vol. 32. - P. 410420.

123. Heffelfinger M.J., Dahlin D.C., MacCarty C.S., Beabout J.W. Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base // Cancer. 1973. -Vol. 32.-P. 410-420.

124. Heros R.C. Lateral suboccipital approach for vertebral and vertebrobasilar artery lesions // J. Neurosurg. 1986. - Vol. 64. - P. 559-562.

125. Heros R.C. The far lateral inferior suboccipital approach / Ed. R.H.Wilkins, S.S. Rengachary // Neurosurgery, Update II. New York: McGraw-Hill, 1991. - P. 106-109.

126. Higinbotham N.L., Phillips R.F., Farr H.W., Hustu H.O. Chordoma: thirty-five-year study at Memorial Hospital // Cancer. 1967. - Vol. 20. - P. 1841-1850.

127. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al.. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors // Science. -1998. Vol. 279. - P. 577-80.

128. Hof H.,.Welzel T., Debus J. Effectiveness of cetuximab/gefitinib in the therapy of a sacral chordoma // Onkologie. 2006. - Vol. 29. - P. 572574.

129. Holton J.E., Steel T., Euxsuwong M. et al.. Skull base chordomas: correlation of tumour doubling time with age, mitosis and Ki67 proliferation index // Neuropathol*. Appl. Neurobiol. 2000. - Vol. 26. - P. 497-503.

130. Horwitz T. Chordal Ectopia and its possible Relation to Chordoma // Arch. Path. -194!. Vol. 31. - P. 354.

131. Husain F. Chordoma of the thoracic spine // The journal of bone and joint surgery. 1960. - Vol. 42. - № 3. - P. 569-564.

132. Ikeda H., Honjo J., Sakurai H. et al.. Dedifferentiated chordoma, arising in irradiated sacral chordoma // Radiat. Med. 1997. - Vol. 15. - P. 109-111.

133. International classification of diseases for oncology. Ed. Fritz A. etal. 3rd ed. World Health Organization, Geneva, 2000. - 240 p.

134. Ishida T., Dorfman H.P. Chondroid chordoma versus low-grade chondrosarcoma of the base the skull: can immunohistochemistry resolve the controversy? // J. Neurooncol. 1994. - Vol. 18. - P. 199-206.

135. Ishizaki M. The formation of capsule and septum inhuman hepatocellular carcinoma // Virchows Arch. 2001. - Vol. 438. - P. 574-580.

136. Iwasa Y., Nakashima Y., Okajima H., Morishita S. Sacral chordoma in early childhood: clinicopathological and immunohistichemicalstudy // Pediatr. Dev. Pathol. 1998. - Vol. 1. - P. 420-426.

137. James D., Crockard H.A. Surgical access to the base of skull and upper cervical spine by extended maxillotomy // Neurosurgery. 1991. -Vol. 29.-P. 411-416.

138. Janecka I.P., Tiedemann K. Skull base surgery: anatomy, biology and technology. Philadelphia: Lippincott-Raven publishers, 1997. - 300 p:

139. Jeffrey P.B., Biava C.G., David R.L. Chondroid chordoma: hyalinized chordoma,without cartilaginous differentiation // Am. J. Clin. Pathol. 1995. -Vol. 103.-P. 275-279.

140. Kaiser T.H., Pritchard D.J., Unni K.K. Clinicopathologic study of sacrococcygeal chordoma // Canser. -1984. Vol. 53. ~ P. 2574-2578.

141. Kamrin R.P., Potanos J.N., Pool J.L. An evaluation of the diagnosis and treatment of chordoma // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1964. -Vol. 27. - P. 157-165.

142. Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer // Evaluation of Chemotherapy Agents/ Ed. Macleod C.M. New York: Columbia University Press, 1949. - P. 191-205.

143. Kelley M.J., Korczak J.F., Sheridan E. et al.. Familial chordoma, a tumor of notochordal remnants, is linked to chromosome 7q33 // The American Journal of Human Genetics. 2001. - Vol. 69. - P. 454-460.

144. Kim T.D., Song S.H., Kim Y. et al.. Occipital Chondroid Chordoma //J. Korean Neurosurg. Soc. 1989. - Vol. 18 (6). - P. 951-955.

145. Klebs E. Bin Fall von Ecchondrosis spheno-occipitalise amy-lacea // Virchows. Arch. Path. Anat. 1864. - Vol. 31. - P. 396-399.

146. Koehler A.M., Preston W.M. Protons in radiation therapy; comparative dose distributions, photons, and electrons // Radiology. 1972. -Vol. 104.-P. 191-195.

147. Kondziolka D., Lunsford-L.D., Flickinger J.C. The role of radiosurgery in the management of chordoma and chondrosarcoma of the cranial base // Neurosurgery. 1991. - Vol. 29. - P. 38-46.

148. Konovalov A.N. / First International Skull Base Congress. Abstracts. Hannover, Germany, 1992. - P. 103.

149. Korten A., Berg H., Spincemaille G.H. et al.. Intracranial chondrosarcoma: Review of the literature and report of 15 cases //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - Vol. 65. - P. 88-92.

150. Kozlowski K., Barylak A., Campbell J. et al.. Primary sacral bone tumors in children (report of 16 cases with a short literature review) // Australas. Radiol. 1990. - Vol. 34. - P. 142-149.

151. Krause D.S., Van Etten R.A. Tyrosine Kinases as Targets for Cancer Therapy // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 172-87.

152. Krayenbiihl H., Yasargil M.G. Cranial chordomas // Prog. Neurol. Surg. 1975. - Vol. 6. - P. 380-384.

153. Krishnan S., Foote R.L., Brown P.D. et al.. Radiosurgery for cranial base chordomas and chondrosarcomas // Neurosurgery. 2005. - Vol. 56. -P. 777-784.

154. Kulamarva G., Wilbourn M., Anand R. et al.. Metastasising chordoma to the mandible from a rare vertebral site: the first reported case // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, &

155. Endodontics. 2007. - Vol. 104(2). - P. 240-242.

156. Kunitomo K. The development and reduction of the tail and of the caudal end of the spinal cord // Carnegie Inst. Wash. Pub. -1918. Vol. 271. -P. 163-197.

157. Kyoshima K., Kobayashi S., Tanaka Y. et al.. Fixation by means of bone graft and plating of atlanto-occipital instability as a consequence of extensive surgery of a clivus chordoma. Case report // Neuro-Orthopedics. -1989.-Vol. 7.-P. 101-105.

158. Kyoshima K., Matsuo K., Kushima H. et al.. Degloving transfacial approach with le fort I and nasomaxillary osteotomies: alternative transfacial approach // Neurosurgery. 2002. Vol. 50. - P. 813-821.

159. Kyoshima K., Oikawa S., Kanaji M. et al.. Repeat operations in the management of clival chordomas: palliative surgery // Journal of Clinical Neuroscience. 2003. - Vol. 10(5). - P. 571-578.

160. Leksell L. The Stereotaxic Method and Radiosurgery of the Brain // Acta Chir. Scand. 1951. - Vol. 102. - P. 316-319.

161. Liao C.M., Kao H.W., Hseuh C.J. et al.. Cerebellar Metastasis from Extraosseous Chordoma of the Coccygeal Region: A Case Report // Chin. J. Radiol. 2006. - Vol. 31. - P. 309-315.

162. Liebsch N., Munzenrider J. Proton radiotherapy for cranial base chordomas / Chordomas and chondrosarcomas of the skull base and spine // Ed. G.R. Harsh. New York: Thieme, 2003. - P. 307-314.

163. Link A., Warstat K. Zur Kenntnis der malignen Chordome in der Sakro-kokzygealregion, zugleich ein Beitrag zur Frage der Genese und1.kalisation maligner Chordome überhaupt // Bruns' Beitr. z. klin. Chir. -1922. Bd. CXXVII. - S. 618-626.

164. Liu A.L, Wang Z.C., Sun S.B. et al.. Gamma knife radiosurgery for residual skull base chordomas // Neurologycal Research. 2008. - Vol. 30(6). -P. 557-61.

165. Luschka H. Ueber gallertartige Auswuchse am Clivus Blumenbachii // Virchows. Arch. path. Anat. 1857. - Bd. 11. - S. 8-12

166. Lynn-Macrae A'., Haines G.K., Altman K.W. Primary chordoma of the lateral nasal wall: case report and review // Ear Nose Throat J. 2005. -Vol. 84.-P. 593-595.

167. Maira G., Pallini R., Anile C. et al.. Surgical treatment of clival' chordomas: the transsphenoidal approach revisited // J. Neurosurg. 1996. -Vol. 85.-P. 784-792.

168. Malcolm G.P., Ransford A.O., Crockard H.A. Treatment of non-rheumatoid occipitocervical instability. Internal, fixation with the Hartshill-Ransford loop//J. Bone Joint Surg. Br. 1994. -Vol. 76.-P. 357-366.

169. Masui K., Kawai S., Yonezawa T. et al.. Intradural retroclival chordoma without bone involvement // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). 2006. -Vol. 46.-P. 552-555.

170. McMaster M.L., Goldstein A.M., Bromley C.M. et al.. Chordoma: incidence and survival patterns in the United States, 1973-1995 // Cancer Causes Control. 2001. - Vol. 12. - P. 1-11.

171. Mehnert F., Beschorner R., Küker W. et al.. Retroclival Ecchordosis Physaliphora: MR Imaging and Review of the Literature // Am. J.

172. Neuroradiol.-2004.-Vol. 25.-P. 1851-1855.

173. Meis J.M., Giraldo A.A. Chordoma. An immunohistochemical study of 20 cases//Arch. Pathol. Lab. Med: 1988.-Vol. 112.-P. 553:

174. Mertens F., Kreicbergs A., Rydholm A. et al. Clonal chromosome aberrations in three sacral chordomas // Cancer Genet. Cytogenet. 1994: -Vol. 73.-P. 147-151.

175. Meyers S.P., Hirsch W.L., Curtin H.D. et al.. Chordomas of the skull base: MR features // Am. J. Neuroradiol. 1992. Vol. 13. - P. 16271636.

176. Miller R.H., Woodson G.E., Neely J.G., Murphy E.C. A surgical approach to chordomas at the base of the skull // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1982. - Vol. 90. - P. 251-255.

177. Mirra J. Bone Tumors. Philadelphia; Lea&Febiger, 1989. - 667 P.

178. Muller H. Lieber das Vorkommen von Resten der Chorda dorsalis bei Meeschen nach der Geburt und über ihr Verhältnis zu den^ Gallertgeschwulsten am Clivus // Ztschr. Rat. Med: 1858. - Bd. 2. - S. 202229.

179. Munzenrider J.E., Liebsch N.J. Proton therapy for tumors of the skull base // Strahlenther Oncol. 1999. - Vol. 175 Suppl 2. - P. 57-63.

180. Muthukumar N., Kondziolka D., Lunsford L.D., Flickinger J.C. Stereotactic radiosurgery for chordoma and chondrosarcoma: further experiences // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - Vol. 41. - P. 387-392.

181. Naka T., BoltzeC., Kuester D. et al.. Histogenesis of intralesionaK fibrous septum in chordoma // Pathol. Res. Pract. 2005. - Vol. 201. - P. 443-447.

182. Naka T., Boitze C., Kuester D'. et al.. Intralesional fibrous septumin chordoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 122 lesions // Am. J. Clin. Pathol. 2005. - Vol. 124. - P. 288-294.

183. Naka T., Boitze C, Kuester D. et al.. Alteretions of Gl-S checkpoint in chordoma: the prognostic impact of p53 overexpression // Cancer. 2005. - Vol. 104. - P. 1255-1263.

184. Naka T., Boitze C., Samii A. et al. Skull base and nonskall base chordomas: clinicopathologic and immunohistochemical study with special reference to nuclear pleomorphism and proliferative ability // Cancer. -2003. Vol. 98. - P. 1934-1941.

185. Nishigaya K., Kaneko M., Ohashi Y., Nukui H. Intradural retroclival chordoma without bone involvement: No tumor regrowth 5 years after operation: Case report // J. Neurosurg. 1998. - Vol. 88. - P. 764-768.

186. Noël G.; Feuvret l., Ferrand R. et al.. Radiotherapeutic factors in the management of cervical-basal chordomas and chondrosarcomas // Neurosurgery. 2004. - Vol. 55. - P. 1252-1262.

187. O'Connell J.X., Renard L.G., Liebsch N.J. et al. Base4 of skall chordoma: a correlative study of histologic and clinical features of 62 cases // Cancer. 1994. - Vol. 74. - P. 2261-2267.

188. Oikawa S., Kyoshima K., Goto T. et al.. Histological study on local invasiveness of clival chordoma. Case report of autopsy // Acta. Neurochir. (Wien). 2001. - Vol. 143. - P. 1065-1069.

189. O'Neill P., Bell B.A'., Miller J.D. et al.. Fifty years of experience with chordomas in southeast Scotland // Neurosurgery. 1985. - Vol. 16. -P. 166-170.

190. Ooi LP. Evidence that "myofibroblast-like" cells are the cellular source of capsular collagen in hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. -1997. Vol. 26. - P. 198-807.

191. Orzan F., Terreni M.R., Longoni M. et al. Expression study of thetarget receptor tyrosine kinase of Imatinib mesylate in skull base chordomas //Oncol. Rep. 2007. - Vol. 18(1). - P. 249-52.

192. Paavolainen P., Teppo L. Chordoma in Finland 11 Acta. Orthop. Scand. -1976. Vol. 47. - P. 46-51.

193. Perneczky A. The posterolateral approach to the foramen magnum // Surgery in and around the brain stem and the third ventricle / Ed. M.Samii;

194. Berlin: Springer, 1986. P. 460-466.

195. Persson S., Kindblom LG., Angervall L Classical and chondroid chordoma; A ligh-microscopic, histochemical^ ultrustructural and immunohistichemical'analysis of the various cell types // Pathol. Res. Pract. -1991. Vol. 187. - P. 828-838.

196. Peyron A. Atlas du Cancer. Paris, 1932.

197. Phillips T.L, Newman H. Chordoma. // Central nervous systemtumours / Ed. T.J. Deeley. Bristol: Butterworths, 1974. - P. 184-203.

198. Photon Treatment Planning Collaborative Working Group, TepperJ.E., Shank B. Three-dimensional display in planning radiation therapy: a clinical perspective // Int. I. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 21. - P. 79-89.

199. Piraud G. La Notochorde. Embryologie generale et experimentale. Vestiges et tumeurs. Paris: Thesis medicine, 1933.

200. Powell S.N., Harsh G.R. // Ed. G.R. Harsh / Chordomas and chondrosarcomas of the skull base and spine. New York: Thieme, 2003. - P. 295.

201. Powell S.N., Kachnick L.A., Anne P.N. // Ed. Yarn J.R., Stratton M., McMillan T.J. / Molecular Biology for Oncologists. London: Chapman and Hall, 1996.-P. 176.

202. PowellS.N., McMillan T.J. The repair fidelity of restriction enzyme-induced double-strand breaks in plasmid DNA correlates with radioresistance in human tumor cell lines // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. - Vol. 29. - P. 1035-1040.

203. Raffel C., Wright D.C., Gutin P.H., Wilson C.B. Cranial chordoma: clinical presentation and results of operative and radiation therapy in twenty-six patients // Neurosurgery. -1985. Vol. 17. - P. 703-710.

204. Raju M.R. Proton radiobiology, radiosurgery and radiotherapy // Int. J. Radiat. Biol. 1995. - Vol. 67. - P. 237-259.

205. Rhomberg W., Bohler F., Novak H. et al.. A Small Prospective Study of Chordomas Treated with Radiotherapy and Razoxane // Strehlentherapie und Onkologie. 2003. - Vol. 179 (4). - P. 249-253.

206. Rhoton A.L., Seone E. Surgical anatomy of the skull base // Chordomas and chondrosarcomas of the skull base and spine / Ed. G.R.Harsh. New York: Thieme, 2003 - P. 57-79.

207. Ribbert H. Lieber die Ecchondrosis physalifora sphenooccipital^ // Centralbl. Allg: Path. Path. Anat. 1894. - Bd. 5. - S. 457-61.

208. Ribbert H. Ueber die experimentelle Erzeugung einer Ecchondrosis physalifora //J'erhandl. Kong. inn; Med. 1895. - Bd. 13.-S. 455-464.

209. Rich J.N., Reardon D.A., PeeryT. et al.. Phase II trial of gefitinib in recurrent glioblastoma // J. Glin. Oncol. 2004. - Vol. 22. - P. 133-42.

210. Rich T.A., Schiller A., Suit H.D. et al.. Clinical and pathologic review of 48 cases of chordoma // Cancer. 1985. - Vol. 56. - P. 182-187:

211. Rosenberg A.E. Pathology of chordoma and chondrosarcoma of the axial skeleton // Chordomas and chondrosarcomas of the skull base and spine / Ed. G.R. Harsh. New York, Stuttgart: Thieme, 2003.- P; 8-12.

212. Rubin B:P., Singer S., Tsao C. et al.. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors //^^Cancer. Res. 2001. - Vol. 61. -P. 8118-21.

213. Russel D.S., Rubinstein L.J. Pathology of Tumors of the Nervous System. London: Edward Arnold, 1989; - P. 664-765.

214. Samii A., Gerganov V.M., Herold C. et al.. Chordomas of the skull base: surgical management and outcome // J. Neurosurg. 2007. - Vol. 107. -P. 319-324.

215. Samii M. Chordomas and chondrosarcomas of the cranial base: results and follow-up of 60 patients (comment) // Neurosurgery. 1995. -Vol. 36.-P. 896-897.

216. Samson I.R., Springfield D.S., Suit H.D., Mankin H.J. Operative treatment of sacrrococcygeal chordoma: a review of twenty-one cases // J. Bone Joint Surg. Am. 1993. - Vol. 75. - P. 1476-1484.

217. Samuels B.L. Chemotherapy of recurrent or metastatic disease // Chordomas and chondrosarcomas of the skull base and spine / Ed. G.R.Harsh. New York, Stuttgart: Thieme, 2003. - p. 354-358.

218. Sawyer J.R., Husain M., Al-Mefty O. Identification of isochromosome lq as a recurring chromosome aberration in skull base chordomas: a new marker for aggressive tumors? // Neurosurg. Focus. -2001.-Vol. 10.-P. 1-6.

219. Saunders W.M., Chen G.T.Y., Austin-Seymour M. et al.. Precision, high dose radiotherapy: 11. Helium ion treatment of tumours adjacent to critical central nervous system structures // Int. I. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1985.-Vol. 11.-P. 1339-47.

220. Schindel J., Markowicz H., Tikva P. Chordoma arising from ectopic notochord cells // Arch, otolaryng. 1966. - Vol. 84. - P. 441-443.

221. Schisano G., Tovi D. Clivus chordomas // Neurochirurgia (Stuttg). -1962.-Vol. 5.-P. 99-120.

222. Schulz-Ertner D., Haberer T., Jäkel O. et al.. Radiotherapy for chordomas and low-grade chondrosarcomas of the skull base with carbon ions // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2002. - Vol. 53 (10). - P. 36-42.

223. Schulz-Ertner D., Karger C.P., Feuerhake A. Effectivness.fo carbon ion radiotherapy in the treatment of skull-base chordomas // International1 JornaLof Radiation Oncology, Biology, Physics. 2007. - Vol. 68. - P. 449457.

224. Scimeca P.G., James-Herry A.G., Black. K.S. et al.. Chemotherapeutic treatment of malignant chordoma in children // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1996. - Vol: 18. - P. 237-240:

225. Seeger W. Atlas of topographical anatomy of the brain and surrounding structures. New York: Springer, 1978.

226. Sekhar L.N., Janecka I.P., Jones N.F. Subtemporal-infratemporal and basal subfrontal approach to extensive cranial base tumours // Acta Neurochir. 1988. - Vol. 92. - P. 83-92.

227. Sekhar L.N., Janecka I.P. Surgery of cranial base tumors. New York: Raven Press, 1993.

228. Sekhar L.N., Schramm V.L., Jones N.F. et al.. Operative exposure and management of the petrous and upper cervical internal carotid artery // Neurosurgery. -1986. Vol. 19. - P. 967-982.

229. Sekhar L.N., Schramm V.L., Jones N.F. Operative management of large neoplasms of the lateral and posterior cranial base // Tumors of the cranial base / Ed. L.N. Sekhar, V.L. Schramm. New York: Futura, 1987.

230. Sen C, Triana A. Cranial chordomas: results of radical excision //

231. Neurosurg Focus. 2001. - Vol. (10)3: E3

232. Sen C.N., Sekhar L.N. An extreme lateral approach to intradural lesions of the cervical spine and foramen magnum // Neurosurgery. 1990. -Vol. 27.-P. 197-204.

233. Sen C.N., Sekhar L.N. Extreme lateral transcondylar and transjugular approach // Surgery of the cranial base / Ed. L.N. Sekhar, I.P. Janecka. New York: Raven Press, 1993.

234. Sen C.N., Sekhar L.N., Schramm V.L., Janecka I.P. Chordoma and chondrosarcoma of the cranial base: an 8-year experience // Neurosurgery. -1989. Vol. 25. - P. 931-941.

235. Sen C.N., Sekhar L.N. The subtemporal and preauricular infratemporal approach to intradural structures ventral to the brain stem // J. Neurosurg. -1990. Vol. 73. 345-354.

236. Shugar J.M.A., Som P.M., Krespi Y.P. et al.. Primary chordoma of the maxillary sinus // Laryngoscope. -1980. Vol. 90. - P. 1825-1830.

237. Sims E., Doughty D., Macaulay E. et al.. Stereotactically delivered cranial radiation therapy: a ten-year experience of linac-based radiosurgery in the UK // Clin. Oncol. 1999. - Vol. 11. 303-320.

238. Slater J.M., Archambeau J.O., Miller D.W. et al.. The proton treatment center at Loma Linda University Medical Center: rationale for and description of its development // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. -Vol. 22.-P. 383-389.

239. Shapiro M.J., Neues D.K. Technique for removal of glomus jugularetumors // Arch. Otolaryngol. 1964. - Vol. 79. - P. 219-224.

240. Spjut H.J., Luse S.A. Chordoma: an electron microscopic study // Cancer. -1964. Vol. 17. - P. 643-656.

241. Stacchiotti S., Ferrari S., Ferraresi V. et al. Imatinib mesylate in advanced chordoma: A multicenter phase II study // Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. (June 20 Supplement). 2007: 10003. Vol 25. - № 18S.

242. Steeghs N., Nortier J., Gelderblom H. Small Molecule Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of- Solid Tumors: An Update of Recent Developments // Annals of Surgical Oncology. 2007. - Vol. 14. - P. 942953.

243. Stewart MJ. Malignant sacrococcygeal chordoma // J. Pathol. Bacterid. 1922. - Vol. 25. - P. 40-62.

244. Stuer C., Schramm J., Schaller C. Skull base chordomas: management and results // Neurol. Med. Cir. (Tokyo). 2006. - Vol. 46. - P. 118-125.

245. Suit H.D., Urie M.U., Efird J.T. Proton beams in clinical radiation therapy // Principles & Practice of Oncology. -1992. Vol. 6. - P. 1-15.

246. Sundaresan N. Chordomas // Clin. Orthop. 1986. - Vol. 204. - P. 135-142.

247. Sundaresan N., Galicich J.H., Florence C.H.C. et al. Spinal chordomas // J. Neurosurg. 1979. - Vol. 50. - P. 312-9.

248. Sundaresan N., Rosenthal D.I., Schiller A.L., Krol G. Chordomas // Tumors of the Spine: Diagnosis and Clinical / Ed. N. Sandaresan, H.H.Schmidek, A.L. Schiller, D.I. Rosenthal. Philadelphia: WB Saunders, 1990.-P. 192-213.

249. Tai P.T.H., Bauman G. // Chordomas and chondrosarcomas of the skull base and spine / Ed. G.R. Harsh. New York: Thieme, 2003. - P. 299

250. Tai P.T.H., Craighead P., Bagdon F. Optimization of radiotherapy for patients with cranial chordoma: review of dose-response ratios for photon technique // Cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 749-756.

251. Tao Z.Z., ChenS.M., LiuJ.F. et al.j. Paranasal sinuses chordoma in pediatric patient, a case report and literature review // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2005. - Vol. 69 (10). - P. 1415-1418.

252. Tamborini E., Miselli F., Negri T. et al. Molecular and biochemical analyses of platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) B, PDGFRA, and KIT receptors in chordomas // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12(23). - P. 6920-8.

253. The periodic health examination: 2. 1987 update. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination // CMAJ. 1998. - Vol. 138. - P. 618-626.

254. Tsujii H., Mizoe J., Kamada T. et al.. Overview of clinical experiences on carbon ion radiotherapy at NIRS // Radiotherapy and Oncology. 2004. - Vol. 73. - P. S41-S49.

255. Tuite G.F., Veres R., Crockard H.A. et al.. Pediatric transoral surgery: indications, complications, and long-term outcome // J. Neurosurg. 1996. - Vol. 84. - P. 573-583.

256. Tzortzidis F., Elahi F., Wright D. et al.. Patient outcome at long-term follow-up after aggressive microsurgical resection of cranial base chordomas // Neurosurgery. 2006. - Vol. 59. - P. 230-237.

257. Uggowitzer M.M., Kugler C., Groell R. et al.. Drop metastases in a patient with a chondroid chordoma of the clivus // Neuroradiology. 1999. -Vol. 41.-P. 504-507.

258. Uhrenholt L., Stimpel H. Histochemistry of sacrococcygeal chordoma // Acta Patol. Microbiol. Immunol. Scand A. 1985. - Vol. 93.1. P. 203-204.

259. Unni K.K. Dahlin's Bone Tumors: General Aspects and Data on 11,087 Cases. 5th ed. Philadelphia: Lippincott - Raven, 1996. - P. 291-303.

260. Urano M., Goitein M., Verhey L.J. et al.. Relative biological effectiveness of modulated proton beams in various murine tissues // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - Vol. 10. - P. 509-514.

261. Wang Y.P., Lee K.S., Chen Y.J., Huang J.K. Extraosseous chordoma' of the retropharyngeal space // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004. - Vol. 130. - P. 383-385.

262. Warnick R.E., Raisanen J., Kaczmar T. et al.. Intradural chordoma of the tentorium cerebelli: Case report // J. Neurosurg. 1991. - Vol. 74. - P. 508-511.

263. Watkins L., Khudados E.S., Kaleoglu M. et al.. Skull base chordomas: a review of 38 patients, 1958-88 // Br. J. Neurosurg. 1993. -Vol. 7. - P. 241-248.

264. Weinberger P.M., Yu Z., Kowalski D. et al.. Differential expression of epidermal growth factor receptor, c-Met, and HER2/neu in chordoma compared with 17 other malignancies // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005. - Vol. 131. - P. 707-711.

265. Wild C., Frühling L. Les chordomes de I'extremiti cephalique // Rev. laring. 1950.-T. 71.-P. 153.

266. Wold L.E., Laws E.R. Cranial chordomas in children and young adults//J. Neurosurg.-1983.-Vol. 59. P. 1043-1047.

267. Wright D. Nasopharyngeal and cervical chordoma some aspects of their development and treatment // J. of Laryng. Otology. - 1967. - Vol. 81.-P. 1337-1354.

268. Yashkin P.N., Silin D.I., Zolotov V.A. et al.. Relative biological effectiveness of proton medical beam at Moscow Synchotron determined by the Chinese Hamster Cells assay // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. -Vol. 31.-P. 535-540.

269. York J.E., Kaczara. A., Abi-Said D. et al.]. Sacral chordoma: 40-year experience at a major cancer center // Neurosurgery. 1999. - Vol. 44. - P. 74-80.

270. Zenker F.A. Ueber die Gallertgeschwulste des Clivus Blumenbacchii (Ecchondrosis prolifera, Virchow) // Virchows Arch. path. Anat. 1857. - Bd. 12.-P. 108-110.