ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА, С УЧЕТОМ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Удилова, Анастасия Андреевна

• Удилова, Анастасия Андреевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Удилова, Анастасия Андреевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................4

ГЛАВА 1. РАК ЖЕЛУДКА - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В УЛУЧШЕНИИ

РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА.........................................14

1.1. Современные подходы в лечении рака желудка....................................14

1.2.Основные принципы комбинированного лечения местно-распростраиенпого рака желудка..................................................................................17

1.3. Морфогенез рака желудка..............................................................24

1.4.Молекулярно генетические аспекты канцерогенеза при раке желудка..........................................................................................26

1.5.Генетические факторы, определяющие эффективность химиотерапии.....28

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................37

2.1.Характеристика группы исследования...............................................37

2.2.Классификации, использованные в работе..........................................42

2.3 .Характеристика методов обследования.............................................46

2.4.Характеристика методов лечения больных..........................................47

2.4.1.Предоперационная подготовка больных............................................47

2.4.2.Способы оперативного лечения больных..........................................48

2.4.3.Химиотерапия в послеоперационном периоде...................................53

2.5. Послеоперационный мониторинг больных............................................53

2.6.Молекулярио-генетические маркеры, изучаемые в работе........................54

2.7.Исследоваиие полиморфизмов гена ТУМБ и полиморфизмов гепа ТР53 у больных местно-распространенным раком желудка.................................55

2.8. Статистический анализ................................................................57

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА...........................59

3.1. Непосредственные результаты хирургического лечения больных местпо-

распространенньш раком желудка..........................................................59

3.1 Л .Характеристика объема оперативного вмешательства на желудке............61

3.1.2.Анализ объема лимфаденэктомии..................................................62

3.1.3.Анализ комбинированных оперативных вмешательств........................63

3.1.4. Осложнения в послеоперационном периоде......................................65

3.1.5.Анализ частоты развития послеоперационных осложнений в зависимости

от объема оперативного вмешательства.................................................76

3.2.Отдаленные результаты хирургического лечения больных местно-

распространенным раком желудка........................................................86

3.2.1.Объем оперативного вмешательства и отдаленные результаты лечения

больных местно-распространениым раком желудка....................................88

3.2.2.Клинико-морфологические характеристики опухоли и отдаленные результаты лечения больных местно-распространснным раком

желудка..........................................................................................94

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ВЗАИМОСВЯЗИ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ОПУХОЛИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА С ПОЛИМОРФИЗМАМИ ГЕНОВ М И ТР53......................................................................107

4.1.Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов генов ТУМБ и ТР53 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и с рецидивировапием рака желудка.........................................................107

4.2.Использовапие многомерного разведочного анализа для определения прогностической значимости клинико-морфологических факторов и

полиморфизмов гена ТУМБ.................................................................123

4.3.Отдаленные результаты лечения больных местпо-распространенным раком желудка с учетом молекулярно-гепетических особенное 1 ей

опухоли........................................................................................130

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................................143

ВЫВОДЫ.....................................................................................152

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................154

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................155

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................157

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА, С УЧЕТОМ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Рак желудка (РЖ) - вторая по частоте причина смерти 01 злокачественных новообразований в мире. В России рак желудка встречается более чем в 2.5 раза чаще, чем в западноевропейских странах и более чем в 6 раз чаще, чем в США. В структуре онкологической заболеваемости рак желудка по России занимает второе место, уступая лишь раку легкого у мужчин и раку молочной железы у женщин. По показателям смертности от рака желудка Россия занимает первое место в мире [16].

5-летняя выживаемость при I стадии составляет 58-89%, II - 34%, ШЛ - 20 %, ШВ-ГУ - 7 - 14 % [55].

Отдаленные результаты хирургического лечения рака желудка зависят от стадии заболевания, гистологической структуры опухоли, своевременности начатого лечения и радикальности выполненного оперативного вмешательства (чистота линии резекции и объем лимфадеиэктомии) [38].

Точное стадирование, как на дооперационном этапе, так и интраоперациониом, позволяет заранее спланировать и выбрать оптимальной объем оперативного вмешательства. Этому способствует совершенствование методов диагностики с целью раннего выявления заболевания.

В отношении улучшения непосредственных результатов лечения существует комплекс пери- и интраоперационпых мероприятий, направленных на профилактику возможных осложнений. Особенно высоки риски развития послеоперационных осложнений у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, что зачастую вынуждает выполнять таким больным меньшие по объему оперативные вмешательства, которые носят либо циторедуктивпый, либо паллиативный характер, что, в свою очередь, приводит к плохим отдаленным результатам, или вовсе отказывать им в оказании хирургического лечения. Улучшение как непосредственных, так и отдаленных результатов хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка с высоким периоперационным риском является важным аспектом и

связано с разработкой определенной хирургической тактики и более пристальным наблюдением за такими пациентами в послеоперационном периоде [47, 48].

В свою очередь, максимально радикальные операции в объеме R0 и расширение объема лимфаденэктомии позволяет улучшить отдаленные результаты лечения больных раком желудка [18].

Более половины пациентов с диагнозом рака желудка поступают на лечение с III или IV стадией заболевания, когда хирургическое лечение не достаточно эффективно [16,75]. Поэтому, несмотря на значительные достижения в хирургическом лечении рака желудка, даже при полном удалении первичной опухоли и увеличении объема лимфаденэктомии, часто отмечается прогрессировать заболевания за счет имплантационного метастазирования с диссеминацией опухоли по брюшине и развитием канцероматоза. Диссеминация опухоли и канцероматоз является наиболее частой причиной интраперитонеального рецидива заболевания и генерализации процесса, что обусловливает крайне неблагоприятный прогноз [25,103].

Имплантационный путь метастазирования рака желудка приводит к канцероматозу брюшины у 30-40% оперированных больных и является одной из ведущих причин смерти. Ряд морфологических форм рака (перстневидно-клеточный, недифференцированный, диффузный тип по классификации P.Lauren) отличаются высокой способностью к имплаптациоиному метастазированию. При этом, несмотря па отсутствие метастазов в регионарных лимфоузлах, комплексы опухолевых клеток могут обнаруживаться непосредственно в перигастральной клетчатке, что может рассматриваться как начальная стадия канцероматоза. При наличии у пациента рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования расширенная D2 лимфаденэктомия не приводит к улучшению отдаленных результатов [31,121].

Улучшение результатов хирургического лечения рака желудка также связывают с поиском возможностей предупреждения имплантационного

метастазирования, когда диссеминация по брюшине происходит в результате распространения опухолевых клеток в свободную брюшную полость, минуя лимфатический барьер [163].

В последние десятилетия возрос интерес к изучению эффективности внутрибрюшного введения противоопухолевых препаратов при раке желудка, как способа профилактики и лечения капцероматоза брюшины [42,78].

Наряду с этим продолжаются попытки улучшить отдаленные результаты с помощью адъювантной и неоадъювантной системной полихимиотераиии. Перспективность этих методов сомнений не вызывает, однако они направлены в основном на профилактику гематогенного и лимфогенпого метастазирования рака желудка [130].

Па сегодня перспективным подходом по улучшению результатов хирургического лечения больных раком желудка может стать поиск индивидуальных прогностических критериев, таких как молекулярло-генетические свойства опухоли и генетические составляющие организма человека, которые можно определить как генетический фон [3]. В связи с этим оценка молекулярно-генетических изменений в опухоли и генотипирование человека для определения влияния его генетического фона па рост опухоли, возможно, станет одним из факторов прогноза эффективности комбинированно лечения рака желудка.

В настоящее время активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику дополнительные молекулярные опухолевые маркеры, которые характеризуют степень агрессивности опухолевого процесса, позволяют прогнозировать клиническое течение и чувствительность опухоли к проводимой терапии. К этим онкологическим маркерам можно отнести структурные и функциональные повреждения, выявляемые в геноме опухолевой клетки. Подобные повреждения приводят к изменению генов-регуляторов клеточного цикла, показателей метастатической и инвазивиой активности, к повреждению генов, кодирующих адгезионные белки и факторы активности неоангиогеиеза, к аномальному метилированию регуляторных

областей генов-супрессоров, к изменению активности и экспрессии теломеразы в клетках опухолей и.т.д. Подобные онкологические маркеры являются достаточно чувствительными и специфичными, достаточно проемы в лабораторном исследовании, однако их применение требует тщательной научной разработки и подготовки для внедрения в клиническую практику [15].

Другим направлением в молекулярной онкологии являются

молекулярно-генетичсские исследования, связанные с характеристикой генетических составляющих организма пациента. Собственный генетический фон имеет большое влияние на рост опухоли, и определяет чувствительность к проведенной терапии [27]. Для этого проводятся генотипировапие пациента по полиморфным вариантам в генах, имеющих большое значение для канцерогенеза желудка или влияющих на детоксикацию лекарственных препаратов, используемых при лечении. Наличие определенных полиморфных вариантов в генах может значительно повышать риск развития рака желудка у пациента. Выявление молекулярно-генетических маркеров в опухоли и генетических факторов, оказывающих влияние па развитие рака желудка, а также на эффективность лекарственных средств, является важной научной и клинической задачей, решение которой, возможно, позволит выработать индивидуальный подход к лечению пациента [6,13].

Таким образом, поиск дополнительных индивидуальных прогностических факторов с целью улучшить результаты хирургического лечения больных местно-распространениым раком желудка, которыми могут стать молекулярпо-генетические особенности организма и опухоли, стало основанием для проведения данного исследования.

Цель и задачи планируемого исследования Оценить результаты радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка, с учетом клннико-

морфологических и молекулярно-генетических факторов в рамках комбинированного лечения.

Задачи работы

1. Изучить непосредственные результаты радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка в зависимое! и от объема оперативного лечения.

2. Оценить отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка в зависимости от обьема оперативного лечения и клинико-морфологических характеристик опухоли.

3. Провести анализ распределения полиморфных вариантов гена TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и гена ТР53{12 Arg>Pro, Ins 16bp) в группах больных местно-распространенным раком желудка с различными клиническими и морфологическими характеристиками опухоли.

4. Провести исследование связи полиморфных вариантов гена TYMS (R2/R3. G>C, Del 6bp) и гена ТР53(12 Arg>Pro, Ins 16bp) с эффективностью комбинированного лечения, включающего радикальное оперативное лечение и адыовантиую химиотерапию на основе 5-ФУ, у больных местно-распространенным раком желудка.

5. Определить клинико-морфологические и молекулярно-генетические факторы, имеющие прогностическую значимость для клинического течения рака желудка и эффективности химиотерапии в рамках комбинированного лечения у больных местно-распространенным раком желудка.

Научная новизна

Проведен анализ непосредственных и отдаленных резулыатв радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудком с высоким периоперационным риском в корреляции с объемом оперативного вмешательства. Показано, что при место-распространенном раке желудка выполнение субтотальной и предельно субтотальной дистальпых резекций желудка у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями при соблюдении микроскопически чистых краев резекции (R0) с расширенной лимфаденэктомией достоверно приводит к улучшению как непосредственных результатов лечения за счет снижения

количества послеоперационных осложнений, так и отдаленных результатов, повышая 3-х летнюю выживаемость.

Изучены клинико-морфологические характеристики опухоли в ассоциации с отдаленными результатами лечения больных местпо-распространенньш раком желудка после радикальных операций. Показано, ч то низкая степень дифференцировки опухоли, перстневидно-клеточный рак, диффузный тип по классификации P. Lauren, а также манифестация рака желудка у больных в возрасте моложе 60 лет достоверно ухудшают отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка.

Впервые в России проведено исследование полиморфных вариантов гена TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и ТР53(12 Arg>Pro, Ins 16bp) у больных местно-распрострапенпым раком желудка. Определена связь полиморфизмов генов TYMS и ТР53 с клииико-морфологическими характеристиками опухоли и эффективностью проводимой комбинированной терапии у больных местно-распространенным раком желудка. При исследовании полиморфизмов гена TYMS впервые показано, что у пациентов с генотипом А-6/А-6 достоверно чаще встречаются опухоли с высокой и умеренной степенью дифференцировки, а также интестинальный тип по классификации P. Lauren, генотип 2R/2R достоверно связан с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, сочетанный генотип 3G/3G с рецидивом рака желудка в течение первых 3-лет после операции на фоне комбинированного лечения с применением фторпиримидинов, тогда как сочетанный генотип 2G/3C напротив, достоверно связан с отсутствием рецидива. При исследовании полиморфизмов гена ТР53 впервые выявлено, что генотип Pro/Pro у больных ассоциирован с развитием рецидива рака желудка на фоне комбинированного лечения с применением фторпиримидинов, в то время как генотип Arg/Pro достоверно чаще определялся при отсутствии рецидива.

Показано, что 3-х летняя безрецидивная и общая выживаемость больных с генотипом 3R/3R (TYMS), которым проводилась адъюваитпая

химиотерапия с применением схем на основе производных 5-ФУ после радикально выполненных операций, достоверно ниже, чем у больных с генотипом 3R/2R. Генотип Pro/Pro {TP53) достоверно ассоциирован со снижением 3-х летней безрецидивной выживаемости по сравнению с Arg/Arg и Arg/Pro.

Практическая значимость

Показано, что у больных местпо-распространенпым раком желудка с отягощенным соматическим статусом выполнение субтотальиой и предельно субтотальной дистальиых резекций желудка с расширенной

лимфаденэктомией в рамках онкологического радикализма не повышает частоту послеоперационных интра- и экстраабдоминальпых осложнений, уменьшая послеоперационную летальность и койко-день, и не снижает 3-х летнюю выживаемость по сравнению с гастрэктомией.

Определены клииико-морфологические характеристики рака желудка, связанные с вероятностью развития рецидива опухоли после радикальных оперативных вмешательств, которые могут быть использованы в качестве факторов благоприятного и неблагоприятного прогноза заболевания у больных местно-распространеппым раком желудка.

Выявлены генотипы по генам TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и ТР53(12 Arg>Pro, Ins 16bp), имеющие связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли у больных местно-расирострапенным раком желудка. Определены генотипы у пациентов, которые характерны для благоприятного (TYMS: А-6/А-6, 2G/3C; ТР53: Arg/Pro) или агрессивного (TYMS: 2R2/R, 3G/3G; TP53: Pro/Pro) течения рака желудка, что подтверждает возможность их использования в качестве индивидуальных прогностических факторов в системе оценки клинического течения местио-распространенпого рака желудка.

Определены генотипы, которые достоверно связаны с более высокой чувствительностью опухоли к химиотерапии на основе 5-ФУ (TYMS: 3R/2R; ТР53: Arg/Arg, Arg/Pro) и с более низкой чувствительностью (TYMS: 3R/3R:

ТР53: Pro/Pro). Показана возможность использования гснотипирования пациентов для индивидуального прогноза эффективности комбинированного лечения с применением производных фторпиримидинов у больных месшо-распространенным раком желудка.

Положения, выносимые на защиту

1. Оперативное лечение больных местно-распространенным раком желудка с высоким периоиерационным риском в объеме субтотапьпои и предельно субтотальпой дистальных резекций желудка с расширенной лимфаденэктомией улучшает непосредственные результаты лечения, снижая количество интра- и экстраабдоминальных осложнений, и не ухудшает отдаленные результаты по сравнению с гастрэктомией.

2. На отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком достоверно влияют клипико-морфологические особенности опухоли, такие как низкая степень дифференцировки опухоли, перстневидно-клеточный рак, диффузный тип по классификации P.Lauren и возраст больных моложе 60 лет, ухудшая выживаемость больных после радикально выполненных операций.

3. Полиморфные варианты генов TYMS (R2/R3, G>C, Del6 bp) и ТР53{12А rg>Pro, Insl6bp) достоверно ассоциированы с клииико-морфологическими характеристиками рака желудка, такими как степень дифференцировки опухоли, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, а также с вероятностью развития рецидива на фойе комбинированного лечения.

4. Полиморфные варианты генов TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и ТР53 (72Arg>Pro, Insl6bp) ассоциированны с 3-х летней выживаемостью больных местно-распространенным раком желудка, которым проводилась адъюваитпая химиотерапия с применением схем на основе производных фторпиримидинов после радикально выполненных операций.

5. Клинико-морфологические характеристики опухоли (степень дифференцировки опухоли, тип по классификации P. Lauren, возраст больных) и генотнпирование больных по полиморфизмам генов TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и TP 53 (72Arg>Pro, Inslóbp) могут выступать в качестве индивидуальных факторов прогноза благоприятного или агрессивного течения рака желудка и эффективности комбинированной терапии.

Личный вклад соискателя

Автор принимал непосредственное участие в лечении нацистов (включая предоперационную подготовку, оперативное вмешательство, послеоперационный период), ведении больных, контрольном обследовании, сборе материала, анализе клинических и лабораторных данных и статистической обработке полученных результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в которых изложены основные положения диссертации, из них 4 в рецензируемых ВАК РФ и 3 в зарубежных изданиях.

Апробация работы Диссертация апробирована па кафедре факультетской хирургии №1 лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на VIII Съезде онкологов и радиологов стран Евразии и СНГ (Казань, 16 - 18 сентября 2014 г.); на XVIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 11-13 ноября 2014 г.); на конкурсе молодых ученых в рамках XVIII Российского онкологического конгресса (Москва, 11 - 13 ноября 2014 г.); на конкурсе молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 21-22 ноября, 2014 г.)

Работа является частью проекта «Новая система молекулярио-генетических маркеров в диагностике рака желудка», который стал номпнангом в категории «Лучший проект года», подноминации «Лучший научно-

исследовательский проект» Всероссийской премии в области онкологии ассоциации онкологов России IN VITA VERITAS (Санкт-Петербург, 12 сентября 2013г).

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Результаты проведенных научных исследований внедрены в практическую работу в Клинике факультетской хирургии им. H.H. Бурденко Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Использование основных положений диссертации в практической работе позволило с помощью клииико-морфологических характеристик и молекулярно-гепетических факторов осуществлять индивидуализированный подход в прогнозировании клинического течения рака желудка и выбора оптимального лечения больных местно-распространенным раком желудка.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращении и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками, содержит 26 таблиц, библиография включает 167 источников, из них 55 отечественных и 112 зарубежных.

ГЛАВА 1. РАК ЖЕЛУДКА-СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

В УЛУЧШЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

1.1. Современные подходы в лечении рака желудка

Рак желудка во всем мире продолжает оставаться в центре внимания медицинской пауки и практики и является одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем [16,54].

На состоявшемся в ноябре 2008 г. пленарном заседании в рамках XII Российского онкологического конгресса было предложено разделить рак желудка на 3 категории: ранний, местно-распростраиенпый и генерализованный [38]. Ранний рак желудка (Tis,Tl) подлежит хирургическому лечению, выживаемость без дополнительных методов противоопухолевого воздействия весьма высока, как правило более 90%. В лечении генерализованного рака желудка (М1), как и любого другого диссеминировапного онкологического заболевания, основным методом является химиотерапия и/ или таргетиые препараты. Однако, несмотря па явный прогресс, результаты лечения все еще далеки от приемлемых. Что касается местпо-распространенных форм, то они, конечно, представляют весьма разнородную rio распространенности и прогнозу группу опухолей (Т2-4N0-3M0).

Проблема улучшения результатов хирургического лечения рака желудка, как непосредственных, так и отдаленных, возникла с момента выполнения первых резекций желудка и гастрэктомий, что обусловлено высокой частотой заболеваемости, агрессивным течением и, как следствие этого, высокой смертностью.

Улучшение непосредственных результатов лечения осуществляется посредством комплекса пери- и иптраоперациоипых мероприятий, направленных на профилактику возможных осложнений. Особенно высоки риски развития послеоперационных осложнений у больных с тяжелыми

сопутствующими заболеваниями, что зачастую вынуждает выполнять таким больным меньшие по объему оперативные вмешательства, которые нося г либо циторедуктивпый, либо паллиативный характер, что, в свою очередь, приводи! к плохим отдаленным результатам, или вовсе отказывать им в оказании хирургического лечения [48].

Отдаленные результаты хирургического лечения местно-распространенного рака желудка нельзя признать удовлетворительными в связи с тем, что более половины пациентов с диагнозом рака желудка поступают па лечение с III или IV стадией заболевания, когда хирургическое лечение не достаточно эффективно. Причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения данной категории пациентов является прогрессирование заболевания: местный рецидив и генерализация процесса [75,16]. Так, 5-летняя выживаемость снижается с 65-80% у больных IB стадией до 10-24% у больных IIIB и до 0-13% с IV (Ml) стадией; с 48-60% при рТ2 до 10-22% при рТ4; с 63-90% в случае отсутствия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов до 25-45% при их наличии. Наряду с уменьшением показателя 5-летней выживаемости, при увеличении категории рТ, pN и стадии резко снижается и медиана выживаемости, что говорит о значительно более раннем развитии рецидивов и метастазов [55,59J.

Учитывая, что в настоящее время «золотым стандартом» лечения больных раком желудка остается хирургическое вмешательство, основными требованиями, выдвигаемыми современными хирургическими критериями для достижения успеха лечения является, прежде всего, максимально раннее выявление опухоли, а также ее резектабельность [158,165].

В свою очередь от стадии заболевания зависит характер выполненного оперативного вмешательства (радикальное - R0 или паллиативное - Rl, R2). что непосредственно влияет на прогноз больных в послеоперационном периоде. R0 - полное удаление опухоли и зон ее лимфогенного метастазирования, R1 - микроскопическая остаточная опухоль, элементы опухоли по линии резекции, R2 - макроскопическая остаточная опухоль [54 J.

К другим неблагоприятным прогностическим факторам оиюся1ея: метастатическое поражение лимфатических узлов и прорастание серозной оболочки, что в свою очередь в 2-3 раза ухудшает результаты лечения, а также определенные гистологические формы опухоли, такие как псрстисвидио-клеточный рак и недифференцированный рак, имеющие наиболее агрессивный характер роста [16,66,109].

В связи с тем, что большая часть больных поступает на лечение с меетпо-распространенными или генерализованными формами опухолевого процесса, радикальный характер операций во многих случаях носит условный характер. Поэтому, несмотря па то, что операция остается основным методом лечения местно-распространепного рака желудка, для улучшения отдаленных результатов требуется применения различных вариантов дополнительного противоопухолевого воздействия — то есть комбинированного лечения. Для улучшения результатов лечения применяют лучевую и химиотерапию. Последняя, в свою очередь, может являться единственным методом лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим раком желудка.

Однако на сегодняшний день вопрос об эффективности этих методов в комбинированной терапии рака желудка остается открытым, в связи с наличием большого количества методик и схем. Результатом является отсутствие стандартизированного подхода в лечении, а также не учитываю тся в достаточной мере объективные показатели прогноза заболевания и молекулярпо-генетическис особенности опухоли [44,137].

В связи с этим большой интерес представляет изучение молекулярпо-биологических маркеров, изменения которых находят в опухолевой клетке. Они несут дополнительную информацию о способности опухоли к пролиферации, инвазии, метастазировашно, а также могут предсказывать индивидуальную чувствительность к химиотерапии [32].

На фоне всех изменений происходящих в опухолевой клетке единственной известной константой при возникновении рака является наследственный генотип, с которым организм рождается и который не

изменяется в течение жизни. Он отвечает как за предрасположенное п> к возникновению каждого конкретного заболевания, так и за скорость его манифестации, клиническое течение, прогрессирование и час ючу рецидивирования. При выявлении связи носигельства генетических изменении (мутаций) с клинической картиной заболевания у каждого конкретного больного появится возможность не только прогнозировать течение заболевания, но и осуществлять индивидуальный подход в лечении рака желудка [15,22].

1.2. Основные принципы комбинированного лечения место-распространенного рака желудка

Хирургический метод является основным в лечении рака желудка. Совершенствование технического обеспечения оперативных вменкиельсп?, новые виды шовного материала, создание надежных сшивающих апиараюв, электро- и плазменных коагуляторов, а также совершенствование методой общей анестезии и послеоперационного периода сделали возможным выполнение обширных, комбинированных оперативных вмешательств в сочетании с расширенной диссекцией лимфатических узлов, что снизило частоту развития послеоперационных осложнений. Вместе с тем, прогресс в хирургической технике однозначно не коррелирует с улучшением отдаленных результатов. Если лечение опухолей ранних стадий достаточно успешно, то результаты хирургического лечения меспю - и регионарно-распространенных, инфильтративных, низко- и недифференцированных опухолей до насюяшего времени остаются малоутешительными. Пути улучшения отдаленных результатов лечения связаны с применением комбинированных методов, включающих лучевую и лекарственную терапию [7,38].

В зависимости от зоны поражения желудка при местпо-распространенных формах применяют три основных типа операции: дистальную субтотальную резекцию, проксимальную субтотальную резекцию и гастрэктомию. Ди стальная субтотальная резекция показана при раке

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Удилова, Анастасия Андреевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьев С.Г., Августнпович A.B., Тузиков С.А. и.др. Результапл расширенных и комбинированных операций по поводу рака желудка п кардио-эзофагеальиого перехода / Афанасьев С.Г. // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - №6- С.23.

2. Бабак O.A., Протас Ю.В. Хронический атрофический гастрит точка отсчета начала канцерогенеза / Бабак O.A. // Современная гастроэнтерология. — 2005. — № 5. - С.9.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващеико Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» / Баранов B.C. // Введение в предиктивиую медицину. — 2000. •— С.55.

4. Баранская Е.К. Клинический спектр предраковой патологии желудка / Баранская Е.К. // Рос. журнал гастроэнтерологии.- 2002.-№3.-С.7.

5. Белоус Т.А. Клиническая морфология рака желудка / Белоус Т.А.//Российский онкологический журнал. - 2001. -№1. - С.46.

6. Белявская В.А., Сметанникова H.A., Сметанникова М.А. и др. Поиск генов «прочности» и «бренности»: роль полиморфизма некоторых ключевых генов иммунологического гомеостаза в развитии патологий, сокращающих продолжительность жизни / Белявская В.А. // Молекулярная медицина. - 2005. - № 3. - С. 55.

7. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Мардыпский Ю.С., Титова JI.1I. Сравнительный анализ непосредственных результатов комбинированного и хирургического лечения рака желудка / Бердов Б.А // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С.419.

8. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Шорип М.В. Недифференцированный рак-желудка: клинические и демографические особенности, закономерности развития рецидивов и метастазов, результаты лечения / Бердов Б.А. ,/ Российский Онкологический Журнал. - 2008. - №5 - С.4.

9. Блохина Е.Б. Роль полиморфизма ферментов цикла фолиевоп кисло (ы (MTHFR, TS) в развитии острого лимфобластного лейкоза / Блохина Е.Б. // Педиатрия. - 2004. - № 12. - С. 69.

10. Ban де Велде К. Хирургическое и лекарственное лечение операбельно! о рака желудка: результаты двух рандомизированных исследований Голландской группы по раку желудка / Ваи де Велдс К. // Материалы II ежегодной Российской онкологической конференции,- М.. 1999. - С. 43.

11. Гарин A.M., Базин И.С., Нариманов М.Н. Обзор возможностей химиотерапии рака желудка / Гарин A.M. // Русский медицинский журнал.-2002.-Т. 1.- №2.-С. 39.

12. Гарин A.M. Взаимодействие и конкуренция разных методов лечения опухолей / Гарин A.M. // VIII Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. - М., 2004. - С. 35.

13. Гсрвас П.А. и др. Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации па эффективность неоадыоваитной химиотерапии злокачественных новообразований / Гервас П.А. // Сибирский онкологический журнал. -2009.-№4(34).-С. 41.

14. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Бесова II.С. Современные достижения в клинической химиотерапии злокачественных опухолей / Горбунова В.А. // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. -Т. 2.-№2.- С. 15.

15. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и геннотерапию наследственных заболеваний / Горбунова В.II. // С.-Пб..-1997.

16. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / Давыдов М.Н. ■ Вестник РОНЦ им. И. Н. Блохина РАМН - 2010. - Том 21. -Нрплож. 1 -№.2.-С. 160.

17. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д. и др. Принципы хирургическою лечения злокачественных опухолей в торако-абдоминальиой клинике / Давыдов М.Н. // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48.- № 4-5. - С. 468.

18. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения / Давыдов М.И. // Практическая онкология.- 2001. - №3(7) - С. 18.

19. Давыдов М.И., Туркин И.Н., Полоцкий Б.Е. Современная xnpypi пя рака желудка: ог D2 к D3 / Давыдов М.И. // Материалы IX Российскою онкологического конгресса — М., 2005,— С.41.

20. Денисов Е.В., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н. и др. Мутации в i ене-супрессоре ТР53 и их связь с особенностями клинического течения рака молочной железы / Денисов Е.В. // Сибирский онкологический журнал. -2008.-№2(26).-С. 32.

21. Джураев М.Д., Эгамбердиев Д.М., Мирзараимова С.С., Худойбердиева M.III. Результаты хирургического лечения при месшо-распросфапепном раке желудка / Джураев М.Д. // Онкология,—2008,—Т. 106.- № 4—С. 406.

22. Иванов В.И., Киселев Л.Л. Геномика в медицине / Иванов 15.14. / Академкнига. - М.,-2005. -2с.

23. Лавров H.A., Терехов В.М., Миронов A.B., Чернявский A.A. Влияние расширенной лимфаденэктомии (D2, D2.5, D3) на непосредственные результаты хирургического лечения рака желудка / Лавров H.A. // Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2009.- № 3.- С. 4.

24. Лойт A.A., Гуляев A.B., Михайлов Г.А. Рак желудка. Лимфогенпое метастазировапие / Лойт A.A. // Москва «МЕДпресс-информ»,- 2006 i.

25. Медведева Ю.Е., Алешкина Т.Н., Вашакмадзе Л.А.. Русаков 14.Г. Внугрибрюшпнная химиотерапия у больных распространенным раком желудка с использованием полимерпо-лскарствепиых комплексов / Медведева Ю.Е. // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. - № 1. — С. 16.

26. Мозговой С. И., Яковлева Э. В., Лииинг Д. А., Кононов А. В. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: классификация, меюдпка детекции и сложности гистопатологической интерпретации с позиции

современной практической гистохимии / Мозговой С. И.// Экеиерим. и клин, гастроэптерол. -2004. -№ 1 (внеочередной вып.). -С.114.

27. Москвина Л.В., Мальков П.Г. Современные предсгавлсиия о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка: научное издание / Москвина Л.В. // Архив патологии. - 2010.- №4 - С.58.

28. Немцова М.В., Хоробрых Т.В., И.И. Быков, A.A. Удилова, Чекупова 11.В. Молекулярио-гепетические маркеры в диагностике рака желудка /Немцова М.В. //Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - Новосибирск. - 2012 г. - 42с.

29. Перед С.Н., Климепков A.A., Стилиди И.С., Псревощиков А.Г.. Губи па Г.И. Рак желудка с высоким риском имплантацпопного мстастазирования: клинико-морфологические аспекты и резульпны хирургического лечения / Перед С.Н. // Материалы IX Российского онкологического конгресса. - 2007 г.

30. Неред С.Н., Климепков A.A., Стилиди И.С. Перстневидно-клеточный рак-желудка: клинико-морфологические аспекты, результаты хирургического лечения и прогноз / Неред С.Н. // Вопросы онкологии. -2006. - Том 52.-№3. - С. 294.

31. Неред С.Н., Климепков A.A., Стилиди И.С., Перевощиков А.Г., Гхбппа Г.И. Хирургическое и комбинированное лечение больных раком желудка с высоким риском имплаптационного мстастазирования / Неред С.Н. / Вопросы онкологии. - 2005. - № 1. - С. 75.

32. Залетаев Д.В., Пальцев М. А. Системы генетических и эпигенсмическпх маркеров в диагностике онкологических заболеваний / Залетаев Д.В. М.: ОАО «Издательство «Медицина». - 2009.-384с.

33. Роккас Ф. Инфекция Ii. pylori как фактор риска рака желудка: современные доказательства / Роккас Ф. //Рос. журнал гастроэнтерологии. 2002.-№3.-С.66.

34. Середина Т.А., Горева О.Б., Талабан В.О. и др. Исследование взапмосвя ш полиморфизма генов цитохромов Р4502С с эффективное гыо

неоадыовантпой химиотерапии у больных раком молочной железы /Середина Т.А. // Вестник МГУ. Серия: Биология, клиническая медпцпна,-2008.-Т. 6, вып. 3,ч. 1.- С. 19.

35. Сикорская Я.В., Модникова В.И., Аикудинова С.А. Предраковые заболевания желудка, ранняя диагностика рака /Сикорская Я.В. // Центрально-Азиатский медицинский журнал. - 2000. - Том 6. -Приложение 1.-С.65.

36. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Давтян А.Г. Сравнительный анализ клинических проявлений и особенностей метастазироваппя дифференцированной аденокарциномы и недифференцированного рака желудка / Скоропад В.Ю. // Сибирский онкологический журнал. - 2012. -№4(52). - С. 20.

37. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Ранний рак желудка (рТ1):факгоры прогноза, закономерности лимфогениого метастазироваиня, резулыаты хирургического лечения / Скоропад В.Ю. // Материалы IX Российского Онкологического Конгресса.-2005.

38. Скоропад В.Ю. Рациональная тактика лечения мссгно-распрострапенного рака желудка: место лучевой терапии / Скоропад

B.Ю. // Практическая онкология.- 2009 - №1 - С.28.

39. Стилиди И.С., Перед С.П. Современные представления об основных принципах хирургического лечения мсстно-распространсппо1 о рака желудка / Стилиди И.С // Практическая онкология. - 2009.- Т. 10.- № 1-

C.20.

40. Стилиди И.С., Перед С.Н., Свиридов А..А.. Глухов Е.В., Грпвцова JI.IO.. Шолохова Е.П. Сплеисохрапяющая D2 - лимфодиссекция в хирурпш рака тела и проксимального отдела желудка / Стилиди И.С. // Вес шик-Московского Онкологического Общества,- 2011.- № 12.- С. 4.

41. Тарасов В.А., Виноградова М.В., Клечиков В.З., Беляев A.M.. Апдреасяи А.Г. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка / Тарасов В.А. // Практическая онкология,- 2001. №3(7) - С.52.

42. Трякин A.A. Лечение местпо-распространенного рака желудка: роль химиотерапии / Трякип A.A. //Практическая онкология. - 2009. - Т. 10. № 1.-С. 36.

43. Тюляндин С.А. Адыоваптная терапия рака желудка: Время менян» взгляды /Тюляндин С.А. // Газета общества опкологов-химиотерапевгов. - №2 - 2014.-С.5.

44. Тюляндин С.А. Химиотерапия рака желудка / Тюляндин С.А.// М,-Практическая онкология.- №3.- 2001- С.44.

45. Харнас. С.С., Лсвкии В.В., Мусаев Г.Х. Рак желудка / Харпас. С.С. // М.. -2006. - 11с.

46. Черноусов А.Ф., Поликарпов С. А., Годжело З.А. Ранний рак и предопухолевые заболевания желудка / Черноусов А.Ф. // М.: Из/iAi.-2002.-256с.

47. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Вычужанин Д.В., Рогаль М.М. Хирургическое лечение мсстпо-распространсипого рака желудка / Черноусов А.Ф. // Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2010. -№1 .-С. 4.

48. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Левкин В.В., Ногтев 11.В. Непосредственные результаты гастрэктомии у больных кардиоэзофагеальпым раком /Черноусов А.Ф. //Врач.- 2012 г. - №6,- С. 56.

49. Чернявский A.A., Лавров H.A. Хирургия рака желудка и пищеводпо-желудочного перехода / Чернявский A.A. // Нижний Новгород: ДПКОМ.-2008.-360с.

50. Чернявский A.A., Лавров H.A., Миронов A.B. Отдаленные резулычиы расширенной лимфодиссекции у больных раком желудка при наличии метастазов в лимфатические узлы гепатодуодепальпой связки / Чернявский A.A. // Анналы хирургии.- 2007.- № 4.- С. 36.

51. Чернявский A.A., Лавров H.A., Терехов В.М. Отдаленные резулыаш расширенной лимфодиссекции при раке желудка / Чернявский A.A. А Материалы VII съезда онкологов России. - Москва. -2009.

52. Чернявский А.А., Лавров Ы.А. Современные подходы к хирургическом) лечению рака пищсводно- желудочного перехода / Чернявский А.А. / Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2008.- № 2.- С.13.

53. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В., Мамонтов А.С., Сидоров Д.В., Ложкин М.В., Пикин О.В. Пути улучшения результатов лечения больных раком желудка IV стадии /Чиссов В.И.//Спбпрекпй онкологический журнал.- 2005. №2. С.З.

54. Чиссов В.И., Дарьялова СЛ. Онкология / Чиссов В.И. // М., - 2007.

55. Чиссов В.П., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачеа венные новообразования в России в 2009 г. (заболеваемость и смертноеп>) Чиссов В.И. // М.: ФГУ МПИОИ им. П.А.Герцена Минздравсонра зви шя РФ.-2011.

56. В i rend га Kumar Sah, Ming-Min Chen et al. Reoperation for early postoperative complications after gastric cancer surgery in a Chinese hospital /Birendra Kumar Sah // World J Gastroenterol.2010.- 16(1).- P. 98.

57. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, et al (1999) Extended lymph node dissection for gastric cancer / Bonenkamp JJ. // N Engl J Med.- Vol. 340.-P.908.

58. Booton R., Ward Т., I-Ieighway J., Ashcroft L., Morris J., Thatcher N. Glutathione-S-transferase PI isoenzyme polymorphisms, platinum-based chemotherapy, and non-small cell lung cancer / Booton R. // J Thorac Oncol. -2006-Vol.1.-P.679.

59. Brenner H., Rothenbacher D., Arndt V. Epidemiology of stomach cancer / Brenner H. // Methods Mol. Biol. - 2009. - Vol.472. - P.467-477.

60. Burley S. K., Bonanno J. B. Structural genomics of proteins from conserved biochemical pathways and processes / Burley S.K. // Curr Opin Struct Biol. --2002.-12 (3).-P.383.

61. Burley S. K., Almo S. C., Bonanno J. В., Capel M., Chance M. R. et al. Structural genomics: beyond the human genome project / Burley S.K. ¡' Nat Genet. - 1999.- Vol.23(2). -P. 151.

62. Butler D., Smaglik P. Draft data leave geneticists with a moun- lain still to climb / Butler D. // Nature. — 2000. — Vol. 405. — P. 984.

63. Cahill D. P., Kinzler K. W., Vogelstein B., and Lengauer, C. Genetic instability and Darwinian selection in tumours / Cahill D.P. // Trends Cell Biol.- 1999.- 9: M57M60.

64. Chen J, Hunter DJ, Stampfer MJ, Kyte C, Chan W, Wetrnur JG. et al. Polymorphism in the thymidylate synthase promoter enhancer region modi lies the risk and survival of colorectal cancer / Chen J. // Canccr Epidemiol Biomarkers Prev.- 2003. - Vol.12. - P.958.

65. Choi J., Lim IT, Nam D.K., Kim M.S., Cho D.Y., Yi J.W., Kim H.C., Cho Y.K., Kim M.W., Joo II.J., Lec K.B., Kim K.B. Expression of thymidylate synthase in gastric cancer patients treated with 5-fluorouracii and doxorubiein-based adjuvant chemotherapy after curative resection / Choi J. // Br J Canccr. -2001.- Vol. 84(2). -P.186.

66. Crew K. D., Neugut A. I. Epidemiology of gastric cancer / Crew K.D. // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.12. - P.354.

67. Gunderson L.L., Sosin H. Adenocarcinoma of the stomach: areas of failure in a reoperation series (second or symptomatic look) clinicopathologic correlation and implications for adjuvant therapy / Gunderson L.L. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1982.-VoL8.-P.lll.

68. D'Angelica M., Gonen M., Brennan M.F. et al. Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma / D'Angelica M. // Ann Surg. -2004.- Vol.240. -P.808.

69. Dan L.Longo, Dan L.Longo, A. Manual of Oncology / Dan L.Eongo /" New York.-2011.- P. 19.

70. Danenberg P.V. Thymidylate synthetase - a target enzyme in cancer chemotherapy / Danenberg P.V. // Biochim Biophys Acta. - 1977.- Vol. 473. -P.73.

71. Danielson II., Kokkola A., Kiviluoto T. et al. Clinical outcome after dl vs d2-3 gastrectomy for treatment of gastric cancer / Danielson II. // Scandinavian Journal of Surgery-2007.-Vol.96.-P.35.

72. Deenen M.J., Cats A., Beijncn J.H., Schellens J.H.M. Part 4: Pharmacogenetic Variability in Anticancer Pharmacodynamic Drug Effect / Deenen M.J. // The Oncologist. 2011.- Vol.16.- P.1006.

73. Dumont P., Leu J. I., Delia Pietra A. C., 3rd George D. L. and Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential / Dumont P. // Nat. Genet. - 2003.- Vol. 33,- P. 357.

74. E.. Goekkurt, S. Hoehn, C. Wolschke, C. Wittmer, C. Stucber, D. K. Hosslcld. J. Stoehlmacher. Polymorphisms of glutathione S-transfcrases (GS I") and thymidylate synthase (TS) - novel predictors for response and survival in gastric cancer patients / E. Goekkurt // Br J Cancer. - 2006.- 30; 94(2). -P. 281.

75. Eds S. R. Hamilton, L. A. Altonen. World Health Organization classification of tumours. Pathology an genetics of tumours of the digestive system / hds S.R. // Lyon. - 2005, —P.314. 129.

76. Erika Ilitre, Barna Budai, Vilmos Adleff, Ferenc Czegle' di, Zsolt Ilorva' th. Fruzsina Gyergyay, Jo' zsef Lo" vey, Tibor Kova' cs, Zsolt Orosz, Istva'n La' ng, Miklo's Ka' sler and Judit Kralova' nszky. Influence of thymicKlate synthase gene polymorphisms on the survival of colorectal cancer patients receiving adjuvant 5-fluorouracil / Erika Llitre // Pharmacogenetics and Genomics.- 2005.- Vol. 15.-P.723.

77. Farina-Sarasqueta A., Gosens M.J., Moeiiand E., van Lijnschoten I., Lemmens V.E., Slooter G.D., Rutten H.J., van den Brule A.J. TS gene polymorphisms are not good markers of response to 5-FU therapy in stage III colon cancer patients / Farina-Sarasqueta A. // Anal Cell Pathol (Amst). - 2010.- 33(1 ).-P.l.

78. Fujimoto S., Takahashi M., Mutou T.., Kobayashi K., Toyosawa T. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of

postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma / Fujimoto S. // Cancer.- 1999.- Vol. 85. - P.529.

79. Gosens M.J. et al. Thymidylate synthase genotyping is more predictive lbr therapy response than immunohistochemistry in patients with colon cancer ' Gosens M.J. // Int. J. Canccr .-2008.- 123(8).- P. 1941.

80. Goto S., Iida T., Cho S., Oka M., Kohno S., Kondo T. Overexpression of glutathione S-transferase pi enhances the adduct formation of cisplatin with glutathione in human cancer cells / Goto S. // Free Radic Res. - 1999.-Vol.31.-P.549.

81. Grundmann E. Histologic types and possible initial stages in early gastric carcinoma / Gryndmann E. // Bcitr Pathol. - 1975. -154(3). - P.256.

82. Hartgrink H.H., van de Velde C.J., Putter H. et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized dutch gastric cancer group trial / Hartgrink H.H. // J. Clin. Oncol. - 2004. -Vol.22.-P.2069.

83.' Hartgrink H.H., van de Velde C.J., Putter FI. et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial / Hartgrink H.H. // J Clin Oncol.— 2004 —Vol. 22.-P.2069.

84. Hirose K., Kalayama K., Iida A., Yamaguchi A., Nakagawara G., Umcda S.. et al. Efficacy of continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the prophylaxis and treatment of peritoneal metastasis of advanced gastric cancer: evaluation by multivariate regression analysis / Hirose K. // Oncology.- 1999.-Vol.57.- P.106.

85. Hong S. J., Jeon E. J., Oh J. H., et al. The gene-reduction cflecl of chromosomal losses detected in gastric canccrs / Hong S.J. // BMC Gastroenterology.-2010.- Vol.10.-P. 138.

86. Horie N., Takeishi K. Identification of functional elements in the promoter region of the human gene for thymidylate synthase and nuclear factors that

regulate the expression of the gene / Ilorie N. // J. Biol. Chem. - 1997. ---Vol.272.-P. 18375.

87. ITsieh L.-L., Huang T.-Il., Chen I.-H. et al. P53 polymorphisms associated with mutations and loss of heterozygosity of the p53 gene in male oral squamous cell carcinomas in Taiwan / Hsieh L.-L. // Brit. J. Cancer. - 2005.-Vol. 92. - P. 30.

88. Lluang ZII., Hua D., Li LIT. The polymorphisms of TS and MTHFR predict survival of gastric cancer patients treated with Xuorouracil-basecl adjuvant chemotherapy in Chinese population / Huang ZH. // Cancer Chemother Pharmacol (in press).- 2008.

89. Humar B., Guilford P. /Hereditary diffuse gastric cancer: a manifestation of lost cell polarity / Humar B. // Cancer Sci. - 2009. - V. 100(7). - P. 115 1.

90. Ichikawa D., Kurioka IT, Yamaguchi T., Koike H., Okamoto K., Otsuji H.. Shirono K., Shioaki Y., Ikeda E., Mutoh F., Yamagishi II. Postoperative complications following gastrectomy for gastric canccr during the last decade / Ichikawa D. // Hepatogastroenterology. - 2004. -Vol.51. - №.56. - P.613.

91. Ishida Y., Kawakami K., Tanaka Y., Kanehira E., Omura K., Watanabe G. Association of thymidylate synthase gene polymorphism with its mRNA and protein expression and with prognosis in gastric cancer / Ishida Y. / Anticancer Res. - 2002. - Vol.22.- P.2805.

92. Isozaki LI., Okajima K., Fujii K. et al. Effectiveness of paraaortic lymph node dissection lor advanced gastric cance / Isozaki H. // Llepatogastroenterologv. -1999. — Vol.46(25). - P.549.

93. Jackman AL, Taylor GA, Gibson W, Kimbcll R, Brown M, Calvert All. Judson IR, Hughes LR. ICI D1694, a quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitor that is a potent inhibitor of L1210 tumor cell growth in vitro and in vivo: a new agent for clinical study / Jackman AL //Cancer Res. - 1991. -Vol.51(20).- P.5579.

94. Japanese Classification of Gastric Cancer. 2nd English Edition. JGCA Gastric Cancer. - 1998. - V. 1. - N 1. - P. 10.

95. Karpeh M.S., Kelscn D.P., Tepper J.E. Cancer of the Stomach / Karpeh M.S. // Cancer: Principles and Practice of Oncology. - NewKYork: Lippincott Williams & Wilkins. - 2001. - P. 1092.

96. Kavvakami K. et al. Different lengths of a polymorphic repeat sequence in the thymidylate synthase gene affect translational efficiency but not its gene expression / Kawakami K. // Clin. Cancer Res.7. - 2001, 4096^1101.

97. Kawakami K. et al. Functional polymorphism of the thymidylate synthase gene in colorectal cancer accompanied by frequent loss of heterozygosity.//' Jap. J. Cancer Res. -2002. Vol.93.- P. 1221.

98. Kawakami K. et al. Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers / Kawakami K. // Anticancer Res. - 1999.- Vol.91.-P. 3249.

99. Kawakami K., Watanabe G. Identification and functional analysis of single nucleotide polymorphism in the tandem repeat sequence of thymidylate synthase gene / Kawakami K. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63.- P.6004.

100. Kobayashi K., Okamoto T., Takayama S. et al. Genetic instability in intestinal metaplasia is a frequent event leading to well-differentiated early adenocarcinoma of the stomach / Kobaeashi K. // Europ. J. Cancer. 2000. -Vol.36.-P. 1113.

101. Kokkola A., Sipponcn P., Rautelin II. et al. The effect of Helicobacter pylori eradication on the natural course of atrophic gastritis with dysplasia / Kokkola A. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2002. Vol.16.- P. 515.

102. Kuniyasu T, Nakamura T, Tabuchi Y, Kuroda Y. Immunohistochemical evaluation of thymidylate synthase in gastric carcinoma using a new polyclonal antibody: the clinical role of thymidylate synthase as a prognostic indicator and its therapeutic usefulness / Kuniyasu T. // Cancer. - 1998. - Vol.83(7). -P.I300.

103. Kurita A., Takashima S., Takayama T., Doihara Y. Intraperitoneal chemotherapy for gastric carcinoma combined with peritoneal dissemination

by intraperitoneal catheter with a subcutaneous reservoir / Kurita A. '/ Jpn.J.Cancer-Chemother. - 1994. - Vol.21,№ 14 - P.2439.

104. Kurohara Y., Ghazizadeh M et all. Genome-wide screening of lastcr capture microdissected gastric signet rind cells carcinomas / Kurohara Y. // J Nippon Med Sch. - 2002.- Vol. 69.- 235.

105. Lancaster J.M., Brownlee IT.A., Wiseman R.W.., Taylor J. P53 polymorphism in ovarian and bladder cancer / Lancaster J.M. // Lancet.- 1995.-Vol. 346,-P.182.

106. Lauren P. Two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma / Lauren P. // Acta Pathol. -1965.-Vol. 64.-P. 31.42.

107. Lecomte T., Landi B., Beaune P., Laurent-Puig P., Loriot M.A. Glutathione S-transferase PI polymorphism (lie 1 ()5Val) predicts cumulative neuropathy in patients receiving oxaliplatin-based chemotherapy / Lecomte T. // Clin Cancer Res. - 2006-Vol.12.-P.3050.8.

108. Longley DB, Allen WL, McDermott U, Wilson TR, Latif T, Boyer J, et al. 1 he roles of thy m idyl ate synthase and p53 in regulating Las-mediated apoptosis in response to antimetabolites / Longley DB // Clin Cancer Res.- 2004.- Vol. 10.-P.3562.

109. Macdonald J. S. Gastric Cancer / Macdonald J.S. // IVth International Gastric Cancer Congress. - Monduzzi Editore. - 2001. - P.69.

110. Malats N., Camus-Radon A.M., Nyberg F., Ahrens W., Constantincscu V.. Mukeria A., Benhamou S., Batura-Gabrycl II., Bruske-Hohlfeld I.. Simonato L., Menezes A., Lea S., Lang M., Boffetta P. Lung cancer risk in nonsmokers and GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphism / Malats N. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2000 - Vol.9(8).- P.827.

111. Mandola M.V., Stoehlmacher .J, Zhang W., Groshen S., Yu M.C.. Iqbal S„ Lenz IT.J, Ladner R.D. A 6 bp polymorphism in the thymidylate synthase gene causes message instability and is associated with decreased intratumoral

TS mRNA levels / Mandola M.V.// Pharmacogenetics. -2004.- Vol.14. -P.319.

112. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancerrelated inflammation Mantovani A. // Nature. 2008. - Vol.454. - P.436.

113. Marcuello E., Altes A., del Rio E., Cesar A., Menoyo A., Baiget M. i Single nucleotide polymorphism in the 5' tandem repeat sequences of thymidylate synthase gene predicts for response to fluorouracil-based chemotherapy in advanced colorectal cancer patients / Marcuello E.// Int J Cancer . 2004. -Vol.112.-P.733.

114. Mari E., Floriani I.,Tinazzi A. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'Apparato Digerente) / Mari E // Ann Oncol. - 2000. - Vol. 11. - P. 837.

115. Marsh S., McLeod IIL. Cancer pharmacogenetic / Marshh S. // Br J Cancer. -2004- Vol. 90.- P.8.

116. Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, et al. Can sentinel node biopsy indicate rational extent of lymphadenectomy in gastric cancer surgery? Fundamental and new information on lymph node dissection / Maruama K // Langenbcek's Arch Surg. - 1999.- Vol.384. -P. 149.

117. McCulloch P., Ward J., Tekkis P.P. Mortality and morbidity in gastroesophageal cancer surgery: initial results of ASCOT multicentre prospectixc cohort study / McCulloch P. // BMJ — 2003.-Vol.327-P. 1192.

118. Mir O., Alexandre J., Tran A., Durand J.P., Pons G., Trcluycr J.M.. Goldwasser F. Relationship between GSTP1 Ile(105)Val polymorphism and docctaxel-induccd peripheral neuropathy: clinical evidence of a role of oxidative stress in taxane toxicity / Mir O. // Ann Oncol. - 2009. - Vol.20. P.736.

119. Morson BC, Sobin LH, Grundmann E, Johansen A, Nagayo T, Serck-I lanssen

A. Precancerous conditions and epithelial dysplasia in the stomach ' Morson

B.C. // J Clin Pathol. - 1980. - Vol. 33(8). - P.711.

120. Nagasubramanian R., Innocenti F., Ratain MJ. Pharmacogenetics in cancer treatment / Nagasubramanian R. // Annu Rev Med. - 2003- Vol. 54. - P.437.

121. Nakai K., Nakane Y., Kanbara T. ct al. Prognostic value of peritoneal washing cytology with positive findings for gastric canccr / Nakai K. // 4th International gastric cancer congress. - New York, 2001.- P.392.

122. Nobili S., Bruno L., Landini Let al. Genomic and genetic alterations inllucnce the progression of gastric cancer / Nobili S. // World J Gastroenterol. - 2011. V. 17(3).-P. 290.

123. Otsuji E; Yamaguchi T; Sawai K; Takahashi T. Characterization of signet ring cell carcinoma of the stomach / Otsuji E // J. Surg Oncol. -1998. - Vol. 67(4)-P.216.

124. Oliveira C, Louren90 GJ, Sagarra RA, Derchain SF, Segalla JG, Lima CS. Polymorphisms of glutathione S-transferase Mu 1 (GSTM1), 'I hela 1 (GSTT1), and Pi 1 (GSTP1) genes and epithelial ovarian cancer risk / Oliveira C. // Dis Markers. - 2012. - Vol.33(3).- P. 155.

125. Ott K., Lordick F., Becker K., Ulm K., Siewert J., Hofler II., Keller G. Glutathione-S-transferase PI, T1 and Ml genetic polymorphisms in neoadjuvant-trcatcd locally advanced gastric cancer: GSTM1-present genotype is associated with better prognosis in completely resected patients / Ott K. // Int J Colorectal Dis. M- 2008. - Vol.23.-P.773.

126. Ott K., Vogelsang LI., Mueller J., Becker K., Muller M.., Fink U., Siewert JR.. I-Ioiler H., Keller G./ Chromosomal instability rather than p53 mutation is associated with response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in gastric carcinoma / Ott K. // Clin Cancer Res. - 2003.- Vol.9(6).- P.2307.

127. Ottini L., Falchetti M., Lupi R. et al. Patterns of genomic instability in gastric cancer: clinical implications and perspectives / Ottini L. // Annals of Oncology.- 2006.-Vol.l7(7)-P.97.

128. Peters G.J., Backus H.II., Freemantle S., van Triest B., Codacci-Pisanelli G.. van der Wilt C.L., Smid K., Lunec J., Calvert A.LI., Marsh S., McLcod 11.1 .. Bloemena E., Meijer S., Jansen G., van Groeningcn C.J., Pinedo II.M.

Induction of thymidylate synthase as a 5-fluorouracil resistance mechanism / Peters G.J. // Biochim Biophys Acta. - 2002,- Vol.1587. - P. 194.

129. Pim D. and Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression / Pim D. // Int. J. Cancer.-2004.- Vol .108.-P.196.

130. Priestman T. Cancer Chemotherapy in Clinical Practice / Prietsman T. / Springer-Vcrlag London Limited.- 2008.

131. Pullarkat S.T., Stoehlmacher J., Ghaderi V., Xiong Y.P., Ingles S.A., Sherrod A., Warren R., Tsao-Wei D., Groshen S., Lenz H.J. Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy Pullarkat S.T.// Pharmacogenomics J. - 2001.- Vol.1.- P.65.

132. Qing-Fang Li, Ru-Yong Yao, Ke-wei Liu, IIong-Ying Lv, Tao Jiang and Jun Liang . Genetic Polymorphism of GSTP1: Prediction of Clinical Outcome to Oxaliplatin/5-FU-based Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer > Qing-Fang Li // J Korean Med Sci. - 2010. - Vol. 25(6).- P.846.

133. Rozen P. Cancer of the gastrointestinal tract: Early detection or earl} prevention? /Rozen P. // Eur. J. Cancer Prev. - 2004. - Vol. 13. - P.71.

134. Rugge M. et al. The long term outcome of gastric non-invasive neoplasia / Rugge M.//Gut-2003.-№.52.-P. 1 111.

135. Sayhan N., Yazici IT, Budak M., Bitisik O., Dalay N. P53 codon 72 genotypes in colon cancer. Association with human papillomavirus infection / Sayhan N. // Res Cominun Mol Pathol Pharmacol.- 2001.- Vol. 109. - P.25.

136. Shimoyama S. Current treatment Strategies for Early Gastric Cancer / Shimoyama S. // The Diversity of Gastric Carcinoma. - 2005.- P. 253.

137. Siewert J.R. Treatment strategy of locally advanced cancer / Siewert J.R. I1 Plenary lecture in the scientific program of the 3rd International Gastric Cancer Congress. Seoul, Korea. - 1999.

138. Soong II, Boedefeld WM, Heslin MJ, Wang K, Johnson MR, Diasio RB. Correlation between thymidylate synthase (TS) enhancer region sequence

variants and RNA and protein levels in colorectal normal mucosa and tumors / Soomg R // Proc Am Soc Clin Oncol.- 2003. - Vol.22. - P. 123.

139. Sulzyc-Bielicka V, Bielicki D, Binczak-Kuleta A, Kaczmarczyk M. Pioch W. Machoy-Mokrzynska A, Ciechanowicz A, Gol^biewska M, Drozd/.ik M. Thymidylate synthase gene polymorphism and survival of colorectal cancer patients receiving adjuvant 5-fluorouracil / Sulzyc-Bielicka V. // Genet Test Mol Biomarkers. - 2013.- Vol. 17(11). - P. 799.

140. Spire-Vayron de la Moureyre C., Debuysere H., Fazio F., Scrgent E., Bernard C., Sabbagh N., Marez D., Lo Guidice JM., D'halluin J.C., Broly F. Characterization of a variable number tandem repeat region in the thiopurinc S-methyltransferase gene promoter / Spire-Vayron de la Moureyre C. // Pharmacogenetics. - 1999. - Vol. 9(2). - P. 189.

141. Starinsky S., Figer A., Ben-Asher E., Geva R., Flex D., Fidder I III., /¡dan J., Lancet D., E. Genotype phenotype correlations in Israeli colorectal cancer patients / Starinsky S. // Int J Cancer. - 2005.- Vol.114.- P.58.

142. Stoehlmacher J., Park D.J., /hang W., Yang D., Groshen S., Zahedy S.. Lcnz H.J. A multivariate analysis of genomic polymorphisms: prediction of clinical outcome to 5-FU/oxaliplatin combination chemotherapy in refractory colorectal canee / Lenz H.J. // Br J Cancer. - 2004- Vol.91.- P.344.

143. Stoehlmacher J., Park DJ., Zhang W., Groshen S., Tsao-Wei DD., Yu MC.. Lenz HJ. Association between glutathione S-transferase PI, Tl, and Ml genetic polymorphism and survival of patients with metastatic colorectal cancer / Stoehlmacher J. // J Natl Cancer Inst. - 2002. - Vol.94. - P.936.

144. Suda Y, Kuwashima Y, Shioya T, Uchida K, Tanaka Y. The expression of thymidylate synthase and thymidine phosphorylase in the early-stage of gastric cancer / Suda Y. // Gan To Kagaku Ryoho. - 1999.- VoI.26(3).- P.321.

145. Taja-Chayeb L., Vidal-Millán S., Gutiérrez O., Ostrosky-Wegman P.. Dueñas-González A., Candelaria M. / Thiopurine S-methyltransferase gene (TMPT) polymorphisms in a Mexican population of healthy individuals and leukemic patients / Taja - Chayeb L. // Med Oncol. - 2008. - Vol.25(l).- P.56.

146. Testino G. Gastric preneoplastic changes / Testino G. // Recenti. Prog. Med. -2004.-Vol.95.-P.239.

147. Tommiska J., Eerola H., Heinonen M., Salonen L., Kaare M., Tallila J., Ristimaki A., von Smitten K., Aittomaki K., ITeikkila P., et al. Breast cancer patients with p53 Pro72 homozygous genotype have a poorer survival Tommishka J. // Clin Cancer Res.- 2005.- Vol.11.- P.5098.

148. Toyama T., Zhang Z., Nishio M., Hamaguchi M., Kondo N., Iwasc II., hvata H., Takahashi S., Yamashita H., Fujii Y. Association of TP53 codon 72 polymorphism and the outcome of adjuvant therapy in breast cancer patients / Toyama T. // Breast Cancer Res.- 2007.- Vol 9.R34.

149. Tsugane S., Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence / Tsugane S. // Gastric Cancer. - 2007 - Vol.10. -P.75.

150. Tsukuma IT, Oshima A., Narahara H., Morii T. Natural history of earh gastric cancer: a non concurrent, long term, follow up study / Tsukuma 11. // Gut -2000. - №.47. -№.11.- P.618.

151. Ulrich C.M., Bigler J., Velicer C.M., Greene E.A., Farin F.M., Potter J.D. Searching expressed sequence tag databases: discovery and confirmation of a common polymorphism in the thymidylatc synthase gene / Ulrich C.M. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2000. - Vol. 9.- P/1381.

152. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H., Ducreux M.P., Lacavc A.J., Van Cutsem E., PI anker M., Santos J.G., Piedbois P., Paillot B., Bodenstein IT, Schmoll IT.J., Bleiberg FI., Nordlinger B., Couvreur M.L.., Baron B., Wils J.A. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric canccr: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group / Vanhoefer U.// J Clin Oncol. - 2000.-Vol.18.-P.2648.

153. Vauhkonen M., Vauhkonen H., Sipponen P. Pathology and molecular biology of gastric cancer / Vauhkonen M. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2006. -Vol. 20(4).- P. 651.

154. Veli Vural, Ban§ Saylam, BLilent (^omgali, Arife Polat Diizgun, Mehmet Vasll Ozer, Faruk Co§lcun. D1 versus D2 dissection in stomach carcinoma: evaluation of postoperative mortality and complications / Veli Vural /7 Ulusal Cer Derg 2013; 29: 1-6. 252.

155. Viste A., Haugstvedt T., Eide G.E., Soreide O. Postoperative complications and mortality after surgery for gastric cancer / Viste A. // Ann Surg.- 1988.-Vol.207.-P. 7.

156. Wang YC., Chen CY., Chen SK., Chang YY., Lin P. p53 codon 72 polymorphism in Taiwanese lung cancer patients: association with lung cancer susceptibility and prognosis / Wang YC.// Clin Cancer Res. -1999.- Vol.5. -P.129.

157. Wang-Gohrke S., Becher IT, Kreienberg R. et al. Intron 3 16 bp duplication polymorphism of p53 is associated with an increased risk for breast cancer by the age of 50 years / Wahg - Gohrke S. // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol. 12.-№ 3. - P. 269.

158. Whiting J. K., Sigurdsson A., Rowlands D. C. et al. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions / Whitimg J.K. I1 Gut -2002. - №.50. -P.378.

159. Wobbe O. de Stcur, Johan L. Dikken, Ilenk TI. Llartgrink. Lymph Node Dissection in Resectable Advanced Gastric Cancer / Wobbe O. dc Setur /, Dig Surg.- 2013,-Vol.30.-P96.

160. Wu X., Zhao LL, Amos CI., Shete S., Makan N., Hong WK., et al. P53 genotypes and haplotypcs associated with lung cancer susceptibility and ethnicity / Wu Z. // J. Natl. Cancer Inst. - 2002. - Vol. 94.- P. 681.

161. Xu Y„ Yao L., Ouyang T., Li J., Wang T., Fan Z., Lin B„ Lu Y.. Xie Y. p53 Codon 72 polymorphism predicts the pathologic response to neoadjuvant

176

chemotherapy in patients with breast cancer / Xy Y. //^2lin Cancer Res.- 2005.-Vol.l 1.- P.7328.

162. Xue SL, Su I IF, Flu XQ, Deng X, Hu ML, Xic CY. Adjuvant combined systemic chemotherapy and intraperitoneal chemotherapy for locally advanced gastric cancer / Xue SL. // Oncol Lett. - 2012. - Vol.4(6).-P.1309.

163. Yonemura Y. A new treatment strategy for peritoneal dissemination -peritoneotomy intraoperative chemo- hyperthermia, and EPIC / Yonemura Y. // 4th International gastric canccr congress. - New York, 2001. - P.335.

164. Yonemura Y., Segawa M., Matsumoto H. et al. Surgical results of performing R4 gastrectomy for gastric cancer loeated in the upper third of the stomach / Yonemura Y. // Surg. Today. - 1994. - Vol.24. - P.488.

165. Yoshino K., Iiirakava K., Nakajima T. et al. Meeting report of the 74th Congress of the Japanese Gastric Cancer Association / Yoshino K. // Gastric-Cancer. - 2002. - №.5. - P. 185.

166. Zhang Q, Zhao YP, Liao Q, Hu Y, Xu Q, Zhou L, Shu FI. Associations between gene polymorphisms of thymidylate synthase with its protein expression and chemosensitivity to 5-fluorouracil in pancrcatic carcinoma cells Zhang Q. // Chin Med J (Engl).- 2011. - Vol. 124(2).-P.262.

167. Zhang WI-I, Chen XZ, Liu K, Chen XL, Yang K, Zhang B, Chen ZX, Chen J P. Zhou ZG, Hu JK. Outcomes of surgical treatment for gastric cancer patients: 11-year experience of a Chinese high-volume hospital / Zhang Wli. // Med Oncol.-2014,-Vol.31(9).- P.150.