Исследование золпидема в химико-токсикологическом отношении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Егорова, Елена Ивановна

• Егорова, Елена Ивановна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Егорова, Елена Ивановна

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения о золпидеме. Показания к медицинскому применению. Побочное действие. Противопоказания.

1.2. Поведение в организме. Токсичность. Токсикологическое значение.

1.3. Способы доказательства золпидема в биологических средах.

1.4. Количественное определение золпидема.

1.5. Выделение золпидема из биологических объектов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ОБНАРУЖЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЗОЛПИДЕМА.

3.1. Исследование отношения золпидема к реактивам осаждения и окрашивания.

3.2. Изучение хроматографического поведения золпидема. Варианты ВЭТСХ.

3.3. УФ- и ИК-спектроскопическое исследование золпидема.

3.4. Идентификация и определение золпидема методом ВЭЖХ.

3.5. ГХ и ГХ/МС в анализе золпидема.

Выводы к главе

ГЛАВА 4. ИЗОЛИРОВАНИЕ, ОБНАРУЖЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗОЛПИДЕМА В ТРУПНОМ МАТЕРИАЛЕ.

4.1. Теоретические предпосылки к прогнозированию оптимальных условий изолирования золпидема.

4.2. Методика исследования модельных смесей биологического субстрата с золпидемом.

4.3. Схема химико-токсикологического анализа трупного материала на золпидем.

Выводы к главе 4.

ГЛАВА 5. ИЗОЛИРОВАНИЕ, ОБНАРУЖЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗОЛПИДЕМА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ.

5.1. Выделение золпидема из биологических жидкостей.

5.2. Определение золпидема в моче.

5.3. Исследование мочи после принятия терапевтических доз золпидема.

5.4. Определение золпидема в крови.

5.5.Изучение влияния процессов биодеградации на определение золпидема в моче.

5.6. Схема химико-токсикологического анализа на золпидем в биологических жидкостях.

Выводы к главе 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование золпидема в химико-токсикологическом отношении»

Проблема нарушения сна имеет не только медицинские, но и социальные аспекты, важность которых трудно переоценить. С нарушениями сна связано наибольшее число жалоб при любых заболеваниях. Эти расстройства лидируют по распространенности, влиянию на жизнедеятельность, экономическим и временным потерям [38, 39]. У 28-45% популяции встречается инсомния [14]. Другие авторы считают, что нарушения сна отмечаются почти у половины населения планеты [13].

Поэтому снотворные средства (гипнотики) и лечение инсомний постоянно привлекают к себе внимание ' специалистов и практикующих врачей. Интерес к этим проблемам обусловлен высокой частотой нарушений сна у людей всех возрастных категорий, особенно людей пожилого возраста, большим разнообразием причин, вызывающих бессонницу, и проблемами, которые связаны с приемом гипнотиков, как при кратковременном, так и при длительном их применении [1].

Основным вопросом лечения инсомний в настоящее время является не столько недостаточная эффективность применяемых лекарственных средств, сколько недостаточная безопасность лечения этими препаратами [11, 12].

Появление нового третьего поколения снотворных препаратов, в том числе производных имидазопиридина, стало значительным шагом в лечении инсомний [106, 109, 110, 115, 116, 117, 126, 132, 143, 154]. Одним из главных представителей этого класса является золпидем, который широко и эффективно используется в медицинской практике за рубежом, а в последние годы и в России как средство фармакотерапии для лечения нарушений сна [3,4,17,18,36,130,133,144].

Однако любое неоправданное назначение и применение препарата может создавать значительные проблемы для больных. Так в связи с нежелательными побочными явлениями со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, галлюцинации, эйфория, нарушение координации движений, антероградная амнезия), золпидем может быть использован в немедицинских целях. Немедицинское применение препарата может приводить к тяжелой интоксикации, а значительное превышение рекомендованных доз золпидема способно вызывать лекарственный делирий [61]. Несмотря на сравнительно невысокий наркогенный потенциал [61], может вызывать пристрастия и присутствовать в сфере незаконного оборота психоактивных веществ. При одновременном применении с опийными и опиоидными анальгетиками, барбитуратами, антидепрессантами, седативными, антигистаминными средствами, алкоголем наблюдается взаимное усиление действия, что является причиной интоксикаций различной степени тяжести [136, 138, 163, 167, 168].

По данным зарубежных авторов и центра ВОЗ по мониторингу лекарственных препаратов зарегистрированы случаи привыкания, формирования психической и физической зависимости и злоупотреблений золпидемом [23, 90, 102, 168].

В соответствии с решением Постоянного комитета по контролю наркотиков Минздрава Российской Федерации золпидем внесен в список №1 сильнодействующих веществ.

Встречаются случаи острых и смертельных отравлений [118, 121, 128, 137].

В связи с этим золпидем имеет токсикологическое значение. Для своевременной и объективной диагностики интоксикаций, учитывая нехарактерность клинической картины, особое значение приобретают результаты химического анализа.

Критический обзор доступной литературы показал, что фармакологическому и клиническому изучению золпидема посвящена значительная часть литературы [10, 31, 82, 89, 90, 93, 94, 95, 96, 97, 103, 140, 159, 166], информация же о его химико-токсикологическом анализе недостаточна. Все названное делает актуальным разработку методик выделения золпидема, идентификции и количественного определения его из биологических жидкостей и субстратов для целей клинической лабораторной диагностики и химико-токсикологического анализа при злоупотреблениях и экспертизе отравлений.

Цель и задачи. Целью диссертационной работы является исследование по разработке и оптимизации методик изолирования, обнаружения и количественного определения золпидема для нужд его химико-токсикологического анализа.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- Теоретически прогнозировать и экспериментально подтвердить оптимальные условия изолирования золпидема и применить полученные данные для разработки методик выделения его из биологических объектов.

- Предложить эффективные способы очистки золпидема, выделенного из биологических объектов.

- Провести изучение хроматографического поведения золпидема на различных сорбентах и в различных системах растворителей ВЭТСХ с целью введения в ХТС скрининг.

- Исследовать возможности идентификации золпидема в извлечениях из биосубстратов с помощью химических и современных инструментальных методов.

- Разработать чувствительные методики количественного определения золпидема с применением УФ-спектрофотометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хроматографии - масс-спектрометрии.

- Изучить пригодность разработанных методик обнаружения и определения для химико-токсикологического анализа золпидема.

Научная новизна. Впервые разработана научно-обоснованная методология химико-токсикологического анализа биологических объектов при интоксикациях золпидемом.

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность прогнозирования оптимальных условий экстрагирования золпидема в зависимости от рКа, рН среды и природы органического растворителя.

Изучены хроматографические параметры золпидема на пластинках ВЭТСХ, Сорбфил, Merck, Силуфол и разработаны условия его обнаружения при ХТС. Установлено, что золпидем укладывается в условия ХТС скрининга лекарственных соединений, имеющих токсикологическое значение.

Разработаны методики идентификации золпидема на основе реакций окрашивания и методов ВЭТСХ, ВЭЖХ, ГХ/МС, ИК- и УФ-спектроскопии.

Изучены спектральные характеристики золпидема в различных растворителях, разработаны методики его количественного определения на основе УФ-спектрофотометрии, ВЭЖХ, ГХ/МС и приведены параметры валидационной оценки.

Разработаны схемы химико-токсикологического анализа биологических объектов при диагностике интоксикаций золпидемом.

Установлено влияние процессов биодеградации на определение золпидема в моче при различных сроках хранения.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

Разработанные методики пробоподготовки, изолирования, очистки извлечений, обнаружения и количественного определения золпидема рекомендованы для использования в химико-токсикологических лабораториях для аналитической диагностики отравлений, а также в учебном процессе на кафедрах токсикологической и фармацевтической химии фармацевтических ВУЗов.

По результатам исследований подготовлен проект информационного письма «Химико-токсикологический анализ золпидема в биологических жидкостях».

Методики химико-токсикологического анализа золпидема внедрены в практику работы судебно-химического отделения ГУЗОТ Краевого Бюро судебно-медицинской экспертизы, г. Пермь; СХО Бюро судебно-медицинской экспертизы Минздрава Республики Бурятия, г. Улан-Удэ; СХО ГУ Бюро судебно-медицинской экспертизы Минздрава Республики Марий-Эл, г. Йошкар-Ола; Государственного клинического лечебно-профилактического учреждения «Бюро судебно-медицинской экспертизы», г. Киров; а также в учебный процесс на занятиях интернов-аналитиков на кафедре фармацевтической химии ФДПО и ФЗО и токсикологической химии Пермской государственной фармацевтической академии.

Разработанные методики включены в практику судебно-медицинских и химико-токсикологических лабораторий через постоянно действующие курсы специализации и усовершенствования врачей-лаборантов и врачей судебно-медицинских экспертов в региональном учебно-методическом центре аналитической диагностики наличия наркотических средств, психотропных и других токсических веществ Пермской государственной фармацевтической академии (2006-2009 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 11 статей, из которых - 2 в изданиях перечня ВАК.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены с опубликованием на 2-nd Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacology (Perm, 26-27 October 2006); на научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)», Ростов-на-Дону, 16-17 октября 2006 г.; на XIV и XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2007, 2008 гг., Москва); на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (27-28 ноября 2007 г., Пермь); на научно-практической конференции «Фармация XXI века: достижения, проблемы и пути их решения» (25-26 апреля 2008 г., Санкт-Петербург); на Российской научно-практической конференции ПГФА, проводимой в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (13-15 ноября 2008 г., Пермь); на Межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (23-24 апреля 2009 г., Санкт

Петербург); на X Международном научном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине», посвященном 50-летнему юбилею РУДН, Москва, 9-12 декабря 2009 г.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 26 рисунков. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 170 источников, из них 82 — на иностранных языках, и приложения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Егорова, Елена Ивановна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Исследовано отношение золпидема к осадителъным реактивам. В 12 из 20 реакций наблюдались аморфные осадки. Наиболее чувствительной является реакция с реактивом Драгендорфа — 0,57 мкг вещества в пробе. При исследовании реакций окрашивания наиболее чувствительной оказалась реакция с реактивом Марки — 13,0 мкг.

2. Проведено углубленное изучение хроматографического поведения золпидема методом ВЭТСХ. Избраны системы растворителей для последующего их использования при ХТА биологических объектов на золпидем. Избраны способы и реакции детектирования золпидема. Определена чувствительность каждого детектирующего реагента. Показано, что при ХТС исследовании золпидем легко идентифицируется по величине ИГ, красно-оранжевому окрашиванию с реактивом Марки и собственной сиреневой флуоресценции при 365 нм.

3. Установлена возможность использования методов УФ-, ИК-спектроскопии, ВЭЖХ, ГХ, ГХ/МС для доказательства золпидема.

4. Разработана методика количественного определения золпидема УФ-спектрофотометрией в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты при 295 нм. Определены параметры количественной оценки золпидема методом абсолютной калибровки ВЭЖХ на приборном комплексе «Милихром А-02». ГХ/МС количественное определение проведено медом внутреннего стандарта по наиболее важному ионному фрагменту золпидема 235 т/г.

5. Теоретически прогнозированы и экспериментально подтверждены оптимальные условия выделения золпидема с учетом рКа и рН среды. Показано, что оптимальными экстрагентами для золпидема при ЖЖЭ следует считать метиленхлорид, хлороформ, эфир при рН 8-9.

6. Разработаны условия очистки от соэкстрактивных балластных веществ при ХТА золпидема, заключающиеся в сочетании ХТС с центрифугированием и обязательной фильтрацией аналита через мелкопористый стеклянный фильтр с безводным натрия сульфатом.

7. Высокая чувствительность используемых методов анализа позволила значительно сократить количество исследуемого объекта (особенно при ВЭЖХ и ГХ/МС), минимизировать и оптимизировать процесс пробоподготовки, максимально снизить влияние соэкстрактивных веществ.

8. Продемонстрирована возможность применения разработанных методик для выделения золпидема из биосубстрата (ткань печени) до 71-76% из 25 г органа при содержании в нем 0,5 и 1 мг анализируемого вещества; до 78,73% из 5 мл плазмы крови; до 94,11% из 15 мл мочи при содержании в обоих случаях по 0,25 мг золпидема в пробе. Показана применимость разработанных методик для анализа реальной мочи (после принятия терапевтических доз золпидема 10,0 мг). Представлены параметры валидационной оценки методик определения.

9. Проведено исследование по изучению влияния процессов биодеградации на определение золпидема в моче при различных сроках и условиях хранения. Установлено, что замораживание проб мочи позволяет продлить сроки хранения объекта для анализа на золпидем до 1 года.

10. Составлены схемы химико-токсикологического анализа на золпидем в трупном материале и биологических жидкостях.

126

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Егорова, Елена Ивановна, 2011 год

1. Аведисова, A.C. Гипнотики: от фенобарбитала к ивадалу /А.С.Аведисова // Русский медицинский ж. — 2002. - №2. — С. 60-65.

2. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И.Аладышева, В.В.Беляев, В.В.Береговых // Фармация. 2008. - №7. - С. 9-14.

3. Александровский, Ю.А. Ивадал новейшее достижение в лечении нарушений сна / Ю.А.Александровский, А.С.Аведисова // Клиническая психофармакология. - 1999. - №1. — С. 30-33.

4. Александровский, Ю.А. Применение золпидема (иводала) при лечении нарушений сна / Ю.А.Александровский, В.В.Андросова // Ж. неврологии и психиатрии. 2001. - №9. - С. 22-26.

5. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований /

6. A.Альберт, Е.Сержент М.: Химия, 1964. — 179 с.

7. Аналитическая хроматография / К.И.Сакодынский,

8. B.В.Бражников, С.А.Волков и др. М.: Химия, 1993. - 464 с.

9. Аналитическое изучение золпидема спектральными методами / Ю.А.Хомов, Е.И.Егорова, Е.Б.Бабушкина и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XV Рос. нац. конгр. Москва, апрель 2008. -М., 2008. С. 567-568.

10. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я.Берштейн, Ю.Л.Каминский // Л.: Химия, 1986. 200 с.

11. Бидлинмейер, Б.М. Препаративная жидкостная хроматография / Б.М. Бидлинмейер. М.: Мир, 1990. - 358 с.

12. Борисова, Е.О. Золпидем — современный эффективный препарат для лечения бессоницы / Е.О.Борисова // Фарматека. — 2001.-№3.-С. 40-42.

13. Борисова, Е.О. Снотворные средства: проблемы и достижения / Е.О.Борисова // Клиническая медицина. 2001. - №10. - С. 4449.

14. Борисова, Е.О. Использование снотворных средств: проблемы и достижения / Е.О.Борисова // Новые лекарственные препараты. -2002. № 4. - С. 3-24.

15. Вейн, A.M. О сне / А.М.Вейн // Современная психиатрия. 1998. - № 3. - С. 4-6.

16. Вейн, A.M. Принципы современной фармакотерапии инсомнии / А.М.Вейн, Я.И.Левин // Ж. неврологии и психиатрии. — 1998. -№5. С.39-42.

17. Винникова, М.А. Применение препарата ивадал при болезнях зависимости / М.А.Винникова, Т.П.Небаракова // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. Москва, апрель 2002. — М., 2002. С. 14-15.

18. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В.Рейхарт и др. // Фарматека. 2005. - №1. - С.77-78.

19. Горьков, В.А. Лечение бессоницы и потребление снотворных средств, в России / В.А.Горьков, С.А.Кобина, Ю.Ю.Чурилин // Фарматека. 1999. - №5. - С. 15-19.

20. Горьков, В.А. Эволюция фармакологии снотворных средств: от алкоголя к золпидему / В.А.Горьков, В.А.Раюшкин, Ю.Ю.Чурилин // Журнал неврол. и психиатр. — 1999. т. 99. — С. 63-67.

21. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических и сильнодействующих веществ (обзор). / Е.В.Дегтерев, А.В.Гаевский, Е.А.Зенкова // Хим.-фарм. журнал. — 1998.- № 8. С. 48-54.

22. Диагностика смертельных отравлений некоторыми веществами, используемыми токсикоманами // Ю.И.Соседко, Д.В.Богомолов, Ю.А.Николкина, Ю.И.Пиголкин // Судебно-медицинская экспертиза. 2000. - №6. — С. 13-15.

23. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / С.К.Еремин, Б.Н.Изотов, Н.В.Веселовская М.: Мысль, 1993. - 272 с.

24. Еремин, С.К. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в химико-токсикологическом анализе лекарственных соединений / С.К.Еремин, Б.Н.Изотов // Журнал аналитической химии. 1988. - T.XLIV. - С. 5-19.

25. Золпидем и зопиклон: развитие зависимости // Безопасность лекарств. 2000. - №1. - 17 с.

26. Изотов, Б.Н. Экстракция органических соединений в модельных системах ткань печени — водные растворы / Б.Н.Изотов, Э.Г.Николаева, И.А.Козлова // Судебно-медицинская экспертиза. 1996. - №4. - С. 35-38.

27. Исследование наркотических средств с предварительной пробоподготовкой методом твердофазной экстракции // А.В.Беляев, Т.В.Понкратов, В.И.Сорокин, Е.П.Семкин // Новые лекарственные препараты. — 2001. №7. - С. 23-25.

28. Исследования по обнаружению золпидема при химико-токсикологических анализах / Ю.А.Хомов, Е.И.Пантелеева, Н.В.Кокшарова, М.В.Сединина // Вестник ПГФА. Научн.-практич. журнал. г.Пермь. 2007. - №2 - С. 187-190.

29. Казицына, Л.А. Применение УФ -, ИК и ЯМР - спектроскопии в органической химии / Л. А.Казицына, Н.Б.Куплетская - М.: Высшая школа, 1971. - 264 с.

30. Карасек, Ф. Введение в хромато масс - спектрометрию / Ф.Карасек, Р.Клемент - М.: Мир, 1993. - 236 с.

31. Кислун, Ю.В. Химико-токсикологический анализ лекарственных соединений. Системы аналитического "скрининга". ГЖХ "Скрининг" / Ю.В.Кислун // Современные методы химико-токсикологического анализа.: науч. тр. М., 1986. - С. 89 - 112.

32. Ковров, Г.В. Лечение инсомнии /Г.В.Ковров, Я.И.Левин // Русский медицинский ж. 2002. - №28. - С. 1294-1298.

33. Кокорина, Н.О. Опыт применения высокоэффективной микроколоночной жидкостной хроматографии в химическом отделении СМЭ г. Новосибирска / Н.О.Кокорина, Г.Г.Шамовский // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики. 1999. - №4. — С. 138-143.

34. Комплексный химико-токсикологический анализ просидола // С.С.Катаев и др. // Судебно-медицинская экспертиза. 2001. -№4. - С. 34-37.

35. Крылова, Е.А. ГХ/МС определение золпидема в крови / Е.А.Крылова, Ю.А.Хомов, С.С.Катаев // Вестник РУДН, серия Медицина. 2010. - №4. - С. 264-269.

36. Левин, Я.И. Влияние ивадала и депакина хроно на структуру сна у больных эпилепсией / Я.И.Левин, Б.А.Тарасов // Ж. Неврологии и психиатрии. — 2003. №3. С.22-27.

37. Левин, Я.И. Ивадал в лечении нарушений сна у больных ишемическим инсультом / Я.И.Левин, Э.Т.Садыкова // Лечение нервных болезней. — 2002. №1. С. 13-15.

38. Левин, Я.И. Ивадал в лечении нарушений сна у больных эпилепсией / Я.И.Левин, Б.А.Тарасов // Лечение нервных болезней. 2002. - №2. С.30-32.

39. Левин, Я.И. Инсомния и принципы ее лечения / Я.И.Левин // Современная психиатрия. — 1998. №3. — С.6-10.

40. Левин, Я.И. Проблема инсомнии в общемедицинской практике / Я.И.Левин, А.М.Вейн // Российский медицинский ж. 1996. -№3. - С.16-19.

41. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д.Машковский. В 2 т. Т. 1. 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 31.

42. Мелентьев, А.Б. Влияние среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами / А.Б.Мелентьев // Судебно-медицинская экспертиза. 2003. - №2. - С. 40-43.

43. Мелентьев, А.Б. Определение клофелина в крови методом газовой хроматографии — масс-спектрометрии / А.Б.Мелентьев // Судебно-медицинская экспертиза. 2001. - №4. - С. 28-31.

44. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографиии с масс-селективным детектором / А.Б.Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. — 2002. №4. - С. 15-20.

45. Методические указания по химико-токсикологическому анализу веществ, вызывающих одурманивание. М.: МЗ СССР, - 198£> 122 с.

46. Мирошниченко, И.И. Фармацевтические и фармакокинетические характеристики препарата сновител (I^J) / И.И.Мирошниченко, С.В.Емшанова, А.П.Зуев // Человек и лекарство: тез. докл. XIV Рос. нац. конгр. Москва, апрель 20 07 -М., 2007.- 849 с.

47. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений: Пер. с анг. / К.Наканиси М.:Мир, 1965. - 640 о.

48. НД 42-13447-05. Золпидема тартрат субстанция.

49. НД 42-7103-03. Таблетки ивадала 10 мг.

50. Николаева, Э.Г. Изолирование амитриптилина из трупного материала ацетонитрилом /Э.Г.Николаева // Суде(5и0 медицинская экспертиза. 1990. - № 1. - С. 39 - 40.

51. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств / Г.И.Барану и др. // Фарматека. 2002. - №11. - С. 71-74.

52. Онегова, Н.С. Фармацевтический и химико-токсикологическийанализ лекарственных смесей, содержащих пропифеназон-автореф. дис.канд. фарм. наук. Пятигорск, 2002. - 24 с.

53. Определение золпидема в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Ю.А.Хомов, Е.И.Пантелеева Ю.Н.Карпенко, Н.В.Кокшарова // Человек и лекарство: тез.до^д XIV Рос. нац. конгр. Москва, апрель 2007. М., 2007. - 786

54. ОФ ТСХ, ВЭЖХ и спектроскопия ЯМР в скрининге наркотических веществ. / Под ред. Е.В.Метелевой. Пермь, 1999. - С. 5-14.

55. Панов, В.А. Сочетание различных методов для определения лекарственных веществ при комбинированных отравлениях / В.А.Панов, А.Н.Лаврешин, Е.С.Мизелева // Проблемы экспертизы в медицине. — 2002. № 4. - С. 35-37.

56. Раменская, Г.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств (фармакогенетика и фармакокинетика) / Г.В.Раменская // Фармация. 2004. - №3. - С. 42.

57. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 2007. - 15-е изд. - М., С. 339-343.

58. Саломатин, Е.М. Судебно-химический анализ трупного материала на наличие лекарственных и наркотических соединений / Е.М.Саломатин, Э.Г.Николаева // Судебно-медицинская экспертиза 1999.- №3. - С. 21-22.

59. Сиволап, Ю.П. Фармакотерапия в наркологии (краткое справочное руководство) / Ю.П.Сиволап, В.А.Савченков. — М.: Медицина, 2000. С. 106-108.

60. Сильверстейн, Р. Спектрофотометрическая идентификация органических соединений / Р.Сильверстейн, Г.Басслер, Т.Моррил; Под ред. А.А.Мальцева. М.: Мир, 1977. - 590 с.

61. Симонов, Е.А. Наркотики: методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А.Симонов, Б.Н.Изотов, А.В.Фесенко. -М.: Анахарсис, 2000. 130 с.

62. Симонов, Е.А. Наркотические средства и психотропные вещества, контролируемые на территории Российской Федерации / Е.А.Симонов, Л.Ф.Найденова, С.А.Ворнаков. — М., 2003. 411 с.

63. Смит, А. Прикладная ИК спектроскопия / А.Смит: пер. с англ. - М.:Мир, 1982. - 328 с.

64. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2009. 1760 с.

65. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л.Стыскин, Л.Б.Ициксон, Е.В.Брауде. — М.: Химия, 1986. 288 с.

66. Судебно-медицинская экспертиза смертельных отравлений наркотическими веществами / О.В. Кригер и др. // Судебно-медицинская экспертиза.-2001 .-№2.-С. 9-14.

67. Сычев, К.С. Материалы и методы пробоподготовки в хроматографии: твердофазное концентрирование и адсорбционная очистка / К.С.Сычев, В.А.Даванков // Сорбционные и хроматографические процессы. — 2004. — Т.4. — Вып. 1. С. 5-28.

68. Терапевтические, токсические и летальные концентрации лекарственных и других химических веществ. М. - 1996. — Т. 26. - № 1 (Дополнение). - 16 с.

69. Титова, A.B. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе / А.В.Титова // Фармация. 1989. -№ 1. - С. 80 - 83.

70. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: учеб. пособие / под ред. Н.И.Калетиной. М. - 2008. - 1016 с.

71. Фармако- и токсикокинетические параметры лекарственных, наркотических и других токсических веществ: Информационное письмо. РЦСМЭ МЗ РФ. - М. - 1999. - 20 с.

72. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А.Харкевич М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006. - С. 187-188.

73. Химико-токсикологический анализ золпидема /Ю.А.Хомов, Е.И.Егорова, Н.В.Кокшарова, Е.А.Шилова // Вестник РУДН, серия Медицина. 2009. - №4. - С. 469-473.

74. Хомов, Ю.А. К анализу золпидема / Ю.А.Хомов, Е.И.Егорова, Н.В.Кокшарова // «Фармация XXI века: достижения, проблемы и пути их решения», 25-26 апреля 2008 г.: материалы . — СПб, 2008. С. 176-178.

75. Хомов, Ю.А. Исследования в области химико-токсикологического анализа азотсодержащих соединенийосновного характера: автореф. дне. . докт. фарм. наук Пермь. -1996. 50 с.

76. Хомов Ю.А. Валидация методики ВЭЖХ определения золпидема в биологических жидкостях / Ю.А.Хомов, Е.И.Егорова, М.Дайех // Вестник РУДН, серия Медицина. 2010. - №3. - С.

77. Хубер, JI. Применение диодно-матричного детектирования в ВЭЖХ / Л.Хубер М.: Мир, 1993. - 95 с.

78. Цивилько, М.А. Сравнительный анализ действия ивадала и радедорма при инсомниях в структуре пограничных психических расстройств / М.А.Цивилько, Н.П.Волкова // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. Москва, апрель 2002. — М., 2002. С. 490.

79. Шаршунова, Н. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии/ Н.Шаршунова, В.Шварц, Ч.Михалец. М.: Мир, 1980. Т.1. С. 91-103.

80. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д.Шатц, О.В.Сахартова. Рига: Зинатне, 1998. - 390 с.

81. Шилова, Е.А. Количественное определение золпидема в моче методом газовой хроматографии — масс-спектрометрии / Е.А.Шилова, Е.И.Егорова // Вестник ПГФА. Пермь. - 2009. — №5. - С. 165-167.

82. Шмыров, В.И. Открытое многоцентровое исследование золпидема (ивадала) при лечении инсомнии / В.И.Шмыров, Л.Б.Клочкова // Фарматека. 2001. - №5. - С. 32-43.

83. Шталь, Э. Хроматография в тонких слоях / Э.Шталь. — М: Мир, 1965. 508 с.

84. Эпштейн, H.A. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / H.A.Эпштейн // Хим,-фармац. журн. 2004. - №4. - С. 40-56.

85. Ahrens, J. Behandlung von Schlafstörungen mit Zolpidem Wirksamkeit ohne Abhangigkeitspotential // Therapiewoche. — 1993.- S. 1942-1944.

86. Allain, H. General safety profile of Zolpidem: safety in elderly, overdose and rebound tffects / H.Allain, J.Monti // Europ. Psychiatry. 1995. - Vol. 12. - P. 21-29.

87. Baselt, R. Disposition of toxic drugs and chemicals in man, 4-th ed. /R. Baselt, R.Cravey. California: Chemical Toxicology Institute Foster City. 1995. - P. 788

88. Baselt, R. Disposition of toxic drugs and chemicals in man, 5-th ed. California: Chemical Toxicology Institute Foster City. — 2000. — P. 896

89. Berlin, I. Comparizon of the effects of Zolpidem and triazolam on memory functions, psychomotor performances and postular sway in healthy subjects / I.Berlin, D.Warot, T.Hergueta // J. Clin. Psychopharmacol. 1993. - Vol. 13.-P. 106-113.

90. Besset, A. Effects of Zolpidem on the architecture and cyclical structure of sleep in poor sleepers // Drug Exp. Clin. Res. 1995. -Vol. 21. - P. 161-169.

91. Biggio, G. Enhancement of GABAergic transemission by Zolpidem, an imidazopyridine with preferential affinity for type I benzodiazepine reseptors / G.Biggio, A.Consas, M.Corda // Europ. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 161. P. 173-180.

92. Blois, R. Effect of Zolpidem on sleep in healthy subjects: a placebo- controlled trial with polysomnograthic recording // Clin. Ther. — 1993. Vol. 15. - 797-809.

93. Bocca, M.L. Residualeffects of zolidem and zopiclone and placebo on driving perfomance and ocular saccades / M.L.Bocca, F.L.Doze,

94. Etard // Psychopharmacology. 1999. - Vol. 143. - P. 373-379.

95. Buttlender, R. Zolpidem dependence in a patient with formet polysubstance abuse / R.Buttlender, C.Schotz, H.Muller // Pharmacopsychiat. 1997. - Vol. 339. - P. 809.

96. Byrnes, J. Benzodiazepine receptor binding of nonbenzodiazepines in vivo: alpidem, Zolpidem and zopiclone / J.Byrnes, D.Greenblatt,

97. Miller // Brain Res. Bull. 1992 - Vol. 29. - P. 905-908.

98. Casas, M. Combination variety phases for extractions drugs / M.Casas, L.Berruetta, B.Gallo // J. Pharm. Biochem. Anal. 1993. -Vol. 11. - P. 277 - 284.

99. Castro, A. Determinación de Zolpidem en plasma por cromatografía liquida de alta resolution y detección de fluorescencia / A.de Castro, O.Quiniela, M.Concheiro // XV Congreso Español de Toxicología. Rev. Toxicol. 2003. - Vol. 20. - P. 146.

100. Cavallaro, R. Tolerance and withdrawal with Zolpidem / R. Cavallaro, M.Regazzetti, G.Covelli // The Lancet 1993 - Vol. 342. - P. 374-375.

101. Clarenbach, P. Neue schlafmittel: Zopiclon and Zolpidem // Akt Neurologie 1996 - Vol. 23. - P. 82-87.

102. Clarke's analysis of drugs and poisons, London: Pharmaceutical press. Electronic version, 2004.

103. Clerck, J. Development of a Radioimmunoassay for the determination of Zolpidem in biological samples / J.Clerck, P.Daenens//Analyst/- 1997.-Vol. 122. -№10.-P. 1119-1124.

104. Cluydts, R. Athree Weeks multicenter general practitioner study of Zolpidem in 651 patients with insomnia // R.Cluydts, J.Roeek, A.Jolie // Acta Therap. 1993. - Vol. 19. - P. 73-79.

105. Coleman, D.E. Hallucinations with Zolpidem and Fluoxetine in an impaired driver / D.E.Coleman, K.Ota // J. Forensic Sci. 2004. -Vol. 49, №2. - P. 1-2.

106. Dawling, S. The use solid-phase extractions for analytical screening basic drugs / S. Dawling, N.Ward, E.Essex // Ann. Clin. Biochem. -1990. Vol. 27. - P. 472 - 477.

107. Elko, C. Zolpidem — associated hallucinations and serotonin reuptake inhibition: a possible interaction / C.Elko, J.Burgess, W.Robertson // J. Tox. Clin. Tox. 1998. - Vol. 36. - P. 195-203.

108. Elliot, S.P. The extraction power the chloroform / S.P.Elliot, K.A.Hale // J. Analyt. Toxicol. 1998. - Vol. 22. - P. 279 - 289.

109. Ethyl acetate for the extractions of the drugs // D.Lo, T.Chao, S.Ng-Ong, Y.Yao // J. Forensic science. 1997. - Vol. 90. - P. 205 - 214.

110. Evans, S. Zolpidem and triazolam in humans: Behavioral and subjective effects and abuse liability / S.Evans, F.Funderburk, R.Griffiths // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - Vol. 255. - P. 1246-1255.

111. Fairweather, D. The effects of acute and repeated doses of Zolpidem on subjective sleep, psychomotor performance and cognitive function in elderly volunteers / D.Fairweather, J.Keer, I.Hindmarch // Eur. J. Clin. Pharm. 1992. - Vol. 43. - P. 597-601.

112. Freeman, H. Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in insomnia / H.Freeman, A.Puech, T.Roth // Elsevier. 1996. - P. 8-20.

113. Ganzoni, E. Zolpidem in insomnia: a 3-year post-marketing surveillance study in Switzerland / E.Ganzoni, J.Santoni, V. Chevillard // International medical Research 1995. — Vol. 23. — P. 61-73.

114. Gamier, R. Acute Zolpidem poisoning: analysis of 344 cases / R.Garnier, E.Guerault, D.Muzard // J. Toxicol. Clin. Toxicol. — 1994. P. 391-404.

115. Gericke, C. Chronic abuse of Zolpidem / C. Gericke, A.Ludolph // JAMA. 1994, Vol. 22. - P. 1721.

116. Giroud, C. Determination of zaleplon and Zolpidem by liquid chromatography — turbo-ionspray mass spectrometry: application to forensic cases / C.Giroud, M.Augsburger, A.Menetrey // J. Chromatography B 2003.-Vol. 789. - P. 131-138.

117. Gock, S. Acute Zolpidem overdose report of two cases / S.Gock, S.Wong, N.Nuwayhid // J. Anal. Toxicol. - 1999. - Vol.23. - №6. -P. 559-562

118. Guinebault, P. High perfomance liquid chromatographic determination of Zolpidem, a new sleep inducer, in biological fluids with fluorometric detection / P.Guinebault, C.Dubruc, P.Hermann // J. Chromatogr. Biomed. Appl./ 1986. - Vol. 383. - P. 208-211.

119. Hempel, G. Direct determination of Zolpidem and its main metabolites in urine using capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection / G.Hempel, G.Blaschke // J. of Chromatography / 2005. - Vol. 675. - P. 131-137.

120. Hoehns, J. Zolpidem: a nonbenzodiazepine hypnotic for treatment of insomnia / J.Hoehns, P.Perry // Clinical Pharmacy. — 1993. Vol. 12. - P. 814-828.

121. Holm, K.J. Zolpidem: an update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia / K.J.Holm, K.L.Goa // Drugs. 2000. - Vol. 59. - P. 865-889.

122. Keller, T. GC/MS determination of Zolpidem in postmortem specimens in a voluntery intoxication / T.Keller, A.Schneider, E.Tutsch-Bauer // Forensic Sei. Int. 1999. - Vol. 106. - №2. - P. 103-108.

123. Kintz, P. Drug-facilitated sexual assualt and analytical toxicology: the role of LC-MS/MS A case involving Zolpidem / P.Kintz, M.Villain, V.Dumestre-Toulet // J. Clin. Forensic Med. 2005. -Vol. 12. - №1. - P. 36-41.

124. Kummer, J. Long term Polysomnographie study of theefficacy and safete of Zolpidem in elderly psychiatric in patients with insomnia / J.Kummer, L.Guendel, J.Linden // International medical Research — 1993. Vol. 21. - P. 171-184.

125. Langer, S. Imidazopyridines as a tool for the characterization of benzodiazepine receptors: apropozal for a pharmacologicalclassification as omega receptor subtypes / S.Langer, S. Arbilla // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - Vol. 29. - P. 763-766.

126. Langtry, H. Zolpidem: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potencial / H.Langtry, P.Benfeld // Drugs. 1990. - Vol. 40. - P. 291-313.

127. Lavoisy, J. Apport du Zolpidem dans la prise en charge des troubles du sommeil / J.Lavoisy, B.Zivkovic, J. Benavides // L'Encephale. -1992. Vol. XVIII. - P. 379-392.

128. Levine, B. Zolpidem distribution in postmortem cases / B.Levine, S.Wu, J.Smialek // J. Forensic Sci. 1999. - Vol. 44. - №2. - P. 369-371.

129. Licciardello, L. Safety and efficacy of Zolpidem therapy in sleep disorders: a multicenter trial in hospitalized patient / L.Licciardello, P.Licini // Current Therapeutic Research 1992. - Vol. 52. - P. 652658.

130. Lichtenwalner, M. A fatality involving Zolpidem / M.Lichtenwalner, R.Tully // J. Anal. Toxicol. 1997. - Vol. 21. - №7. - P.567-569.

131. Lloyd, K. Specificity within the GABA receptor supramolecular complex: a' consideration of the new coi-receptor selective imidazopyridine hepnotic Zolpidem / K.Lloyd, B.Zivkovic // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - Vol. 29. - P. 781-783.

132. Logan, B. Zolpidem and driving impairment / B.Logan, F.Couper // J. Forensic Sci. 2001. - Vol. 46. - P. 105-110.

133. Lorizio, A. Zolpidem: a double — blind comparizon of the hypnotic activity and safety of a 10 mg fersus 20 mg dose / A.Lorizio, M.Terzano, L.Parrino // Curr. Ther. Res. Clin Exp. 1990. - Vol. 47. - P. 889-898.

134. Maarek, L. The safety and efficacy of Zolpidem in insomnia patients: a long-term open study in general practice / L. Maarek, P.Cramer, P.Attali // J. Int. Med. Res. 1992. - Vol. 20. - P. 162-170.

135. Meeker, J.E. Zolpidem tissue concentrations in a multiple drug related death ivolving Ambien / J.E.Meeker, C.W.Som, E.c.Macapagal // J. Anal. Toxicol. 1995. - Vol. 19. - №6. - P.531-534.

136. Mercurio, M. Zolpidem (Ambien): exposure assessment of a new nonbenzodiazepine GABA agonist / M.Mercurio, F.Deroos, R.Hoffman // Vet. Hum. Tox. 1994. - Vol. 36. - P. 371.

137. Monti, J. Comparative hypnotic and withdrawal effects of Zolpidem, triazolam and placebo in insomnia patients / J.Monti, D.Monti, P.Attali // J. Sleep Res. 1992. - Vol. 1. - P. 153.

138. Monti, J. Sleep in patients with chronic insomnia during long-term Zolpidem administration / J.Monti, D.Monti // Clin. Psychoparmacol. 1996. - Vol. 11. - P. 255-260.

139. Oxidative metabolism of Zolpidem by human liver cytochrome P450S / L.Pichard et al. // Grug Metabolism and Disposition. -1995. Vol.23. - №11. - P. 1253-1262.

140. Ramsey, C. Zolpidem as a fatigue countermeasure / C.Ramsey, S.McGlohn // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 62. - P. 444452.

141. Ravishankar, A. Zolpidem tolerance and dependence: two case reports / A.Ravishankar, T.Carnwath // J. Psychopharmacol. 1998 -Vol. 12. - P. 103-104.

142. Richens, A. Effects of Zolpidem on saccadic eye movements and psychomotor performance: a double blind, placebo controlled study in healthy volunteers / A.Richens, A.Mercer, D.Jones // Brit. J. Clin. Pharm. 1993. - Vol. 36. - P. 61-65.

143. Roger, M. Multicetnter double-blind controlled comparison of Zolpidem and triazolam in elderle patients with insomnia / M.Roger, P.Attali, J.Coquelin // Clin Therap. 1993. - Vol. 15. - P. 127-136.

144. Rush, C.R. Discriminative stimulus effects of Zolpidem in pentobarbital trained subjects: II. Comparison with triazolam and caffeine in humans / C.R.Rush, S. Madakasira, N.H.Goldman // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997 - Vol. 280. - P. 174-188.

145. Rush, C.R. Zolpidem, triazolam and temazepam: behavioral and subject rated effects in normal volunteers / C.R.Rush, R.R.Griffeine // J. Clin. Psychopharmacol. - 1996 - Vol. 16. - P. 146-157.

146. Sakkas, P. Dependence of Zolpidem: a case report / P.Sakkas, C.Psarros, V.Masdrakis // Europ. Psychiat. 1999. - Vol. 14, №6. -P. 358-359.

147. Schlich, D. Long-term treatment of insomnia with Zolpidem: a multicentre general practioner study of 107 patients / D.Schlich, C.Heritier, J.Coyuelin // J. Int. Med. Res. 1991. - Vol. 19. - P. 271-279.

148. Silvestri, R. Rebound insomnia after abrupt discontinuation of hypnotic treatment double-blind randomized comparison of Zolpidem versus triazolam / R. Silvestri, F.Ferrillo, L.Murri // Human Psychopharmacol. 1996 - Vol. 11. - P. 225-233.

149. Steinberg, R. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов Золпидем и Зопиклон: толерантность и потенциал к привыканию / R.Steinberg // Новые лекарственные препараты. 2002. — №4. — С. 25-40.

150. Thome, J. Zolpidem — abhungigkeit und depression im senium / J.Thome, M.Ruchsow, M.Rusler // Psychiat Prax. 1995. - Vol. 22. -P. 163-166.

151. Tracqui, A. A fatality involving to unusual compounds — Zolpidem and Acepromazine / A.Tracqui, P.Kintz, P.Mangin // The American

152. Journal of Forensic Medicine and Pathology. 1993. - Vol. 14. - P. 309-312.

153. Ware, C. Minimal rebound insomnia after treatment with Zolpidem / C.Ware, J.Walsh, M.Sharf// Neuropsychopharmacol. 1997. - Vol. 20. -P. 116-125.

154. Wheatley, D. Zolpidem and placebo a stude in general practice patients suffering from insomnia in: Imidazopyridines in sleep disorders / D. Wheatley, J.Souvanet, S.Langer // Raven Press, New-York. 1988. - P. 305-316.

155. Winek, C.L. Acute overdose of Zolpidem / C.L.Winek, W.W.Wahba, J.K.Janssen // Forensic Sei. Int. 1996. - Vol. 78. - №3. - P. 165168.

156. Wyss, P.A. Acute overdose of Zolpidem / P.A.Wyss, D.Radovanovic, P.J.Meier-Abt // Schweiz. Med. Wochenschr. 1996. - Vol. 126. -№18. - P. 750-756.

157. Zeany, B.A. Determination of Zolpidem hemitartrate by quantitative HPTLC and LC/ B.A.Zeany, A.A.Moustafa, N.F.Farid // J. of pharmaceutical and biomedical analysis. 2003. — Vol. 33. -P. 393401

158. Zolpidem extraction in breast milk / J.Pons et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol. 37. - P. 245-248.