Характеристика и регуляция кардиального пейсмекерного канала I#3f#1/HCN, разработка научных подходов к созданию биологических пейсмекеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор медицинских наук Загидуллин, Науфаль Шамилевич

• Загидуллин, Науфаль Шамилевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Загидуллин, Науфаль Шамилевич

Список условных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Структура, свойства и модуляция I/HCN канала и возможности создания биологических пейсмекеров.

1.1. Механизмы пейсмекерной активности.

1.2. Ионная проницаемость через If канал.

1.3. Модуляция If канала.

1.4. Биологические пейсмекеры и эмбриональные стволовые клетки.

1.5. Модуляция кардиогенной клеточной дифференцировки

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Электрофизиологические методы.

2.2. Молекулярно-биологические эксперименты.

2.3. Манипуляции с эмбриональными стволовыми клетками

2.4. Изоляция нативных кардиомиоцитов.

Глава 3. Электрокардиофизиологическая характеристика кардиоспецифических HCN изоформ, экспрессированных в овариальных клетках китайских хомячков.

3.1. Свойства HCN 1, HCN2 и HCN4 изоформ канала 1г в 86 модификации «вся клетка» в физиологическом растворе

3.2. Свойства изоформ HCN 1, 2, 4 по данным метода «вся 95 клетка» в высококалиевом растворе.

3.3. Сравнение электрофизиологических показателей изоформ HCN в физиологическом и высококалиевом растворах.

3.4. Свойства кардиоспецифических HCN изоформ по данным метода «один канал».

Глава 4. Модуляция HCN-токов Р-субъединицей калиевых каналов MiRPl, экспрессированных в овариальных клетках китайских хомячков.

4.1. Влияние р-субъединицы калиевого канала MiRPl на изоформу HCN

4.2. Влияние Р-субъединицы калиевого канала MiRPl на изоформу HCN2.

4.3. Влияние р-субъединицы калиевого канала MiRPl на изоформу HCN4.

Глава 5. Прямые доказательства проведения кальция через HCN канал и человеческий нативный If ток при физиологических концентрациях кальция.

5.1. Доказательства HCN2 канала в патче.

5.2. Доказательства проведения кальция через HCN2 канал при экспрессии в овариальных клетках китайских хомячков.

5.3. Кальций проницаем для If тока в нативных крысиных и человеческих кардиомиоцитах.

5.4. HCN2 проводит кальций в присутствии Na+или К+.

5.5. Влияние кальция на ионную селективность и проводимость HCN канала.

Глава 6. Электрофизиологическая и морфологическая идентификация пейсмекероподобных клеток в эмбриональных стволовых клетках мышей.

6.1. Использование предсердного натрийуретического протеина в качестве промотора для идентификации пейсмекероподобных клеток.

6.2. Создание эмбриональных тел и визуализация клеток с векторами.

6.3. Иммуноблоттинг эмбриональных телец.

6.4. Электрофизиологическая идентификация флюоресцирующих эмбриональных стволовых клеток.

Глава 7. Влияние факторов дифференцировки эндотелина-1, 176 ретиноевой кислоты и нейрорегулина-1 на ANP-EGFP-позитивные линии в эмбриональных стволовых клетках.

7.1. Эндотелии-1, нейрорегулин-1 и ретиноидная кислота как факторы дифференцировки.

7.2 Влияние эндотелина-1 на дифференцировку кардиомиоцитов в эмбриональных стволовых клетках.

7.3 Влияние нейрорегулина-1 на дифференцировку кардиомиоцитов в эмбриональных стволовых клетках.

7.4 Влияние ретиноевой кислоты на дифференцировку кардиомиоцитов в эмбриональных стволовых клетках.

Глава 8. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика и регуляция кардиального пейсмекерного канала I#3f#1/HCN, разработка научных подходов к созданию биологических пейсмекеров»

Актуальность проблемы. Широко известно, что частота сердечных сокращений (ЧСС) является важным фактором риска у больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью [Шальнова С.А. и соавт., 2005; Gilman М. et al, 1993]. В связи с тем, что кардиальная проводящая система генерирует и синхронизирует сокращения сердца, её дисфункция может приводить к аритмиям и нарушениям проводимости различных степеней тяжести, вплоть до внезапной смерти. Ионный канал (If) активирующийся при гиперполяризации, регулируя ритм сердца, является определяющим для спонтанной диастолической деполяризации синоатриального узла (СА). Четыре изоформы данного канала HCN 1-4 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel) различаются не только своим распределением в тканях сердца и нервной системы, но и кинетикой, амплитудой и другими электрофизиологическими свойствами [Moosmang S. et al., 2001] и являются переносчиком ионов не только К+ и Na+ но и Са2+ [Yu X. et al., 2004]. В связи с тем, что кальций является важным внутриклеточным мессенджером, важной задачей представляется изучение электрофизиологических свойств тока ионов кальция через канал If. В последние годы интенсивно разрабатываются варианты трансплантации биологических пейсмекеров (БП), созданы селективные блокаторы канала If, что требует глубокого понимания особенностей механизмов его фунционирования [Kehat I. et al., 2001; Barbutti A. et al., 2007]. Идентификация изоформы HCN, наиболее близкой по своим свойствам к нативному каналу If, является необходимой предпосылкой путем трансфекции клеток-кандидатов для создания искусственных биологических пейсмекеров, которые будут использованы в терапевтических целях при поражении СА узла.

Несмотря на то, что изменение внеклеточного раствора в случае нативных кардиомиоцитов (КМЦ), в частности, повышение концентрации калия, меняет кинетику тока и проницаемость ионов через канал If [Leitch S., 1995; Azene E. et al., 1999], подобные исследования в трансфицированных клетках, экспрессирующих некоторые изоформы HCN, проведены не были.

Р-субъединицы всех калиевых каналов обладают рядом важных свойств, модулирующих изменение проводимости, селективности и других параметров. Однако, по данным различных авторов, неоднозначным является воздействие Р-субъединицы канала HCN MiRPl (MinK-related protein, белок, относящийся к семейству MinK), кодируемый геном KCNE2, на его электрофизиологические свойства: от снижения кинетики активации канала до увеличения плотности тока [Altomare С. et al., 2003; Qu J. et al., 2004]. Точное знание модулирующих свойств Р-субъединицы канала HCN позволит создать биологические пейсмекеры с заданными электрофизиологическими характеристиками, которые могут быть использованы для лечения больных с различными поражениями синоаурикулярного узла.

Другой способ получения биологических пейсмекеров заключается в использовании эмбриональных стволовых клеток (ЭСК), которые дифференцируются в различные клетки организма и, в том числе, в кардиомиоциты (КМЦ), и представляют собой удобную модель для исследования механизмов дифференцировки пейсмекерных клеток [Gassanov N. et al., 2004]. В настоящее время факторы дифференцировки КМЦ исследованы не достаточно.

Селекция КМЦ в направлении пейсмекерных клеток (ПК), в том числе с использованием факторов дифференцировки, таких как сосудистый цитокин эндотелии-1, нейрорегулин-1 и ретиноевая кислота, является перспективным направлением развития клеточных терапевтических стратегий для регенерации и/или репарации кардиальной проводящей системы и создания биологических пейсмекеров.

Цель исследования. Изучение механизмов функционирования и регуляции If/HCN канала и селекция пейсмекероподобных клеток из эмбриональных стволовых клеток.

Задачи исследования:

1. На основании микроэлектродных экспериментов представить характеристику кардиоспецифических субъединиц каналов HCN1 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel), HCN2 и HCN4. Определить HCN изоформу, наиболее близкую по электрофизиологическим параметрам нативному If току, в качестве кандидата для создания биологических пейсмекеров при поражении синоатриального узла.

2. Определить патогенез нарушений электрофизиологических свойств изоформ HCN1, 2 и 4 при повышении уровне калия.

3. В микроэлектродных и молекулярно-биологических исследованиях изучить влияние Р-субъединицы калиевых каналов MiRPl (MinK-related peptide) на кардиоспецифические изоформы канала HCN1, 2 и 4 в моделях трансгенной экспрессии изоформ в овариальных клетках китайских хомячков.

4. Установить патогенетические механизмы предсердного аритмогенеза путем исследования проведение ионов кальция через канал изоформы HCN2 при его трансгенной трансфекции в овариальных клетках китайских хомячков и в человеческих предсердных и неонатальных крысиных кардиомиоцитах.

5. На модели эмбриональных стволовых клеток, экспрессирующих зеленый флюоресцирующий белок EGFP (enhanced green fluorescent protein) под транскрипционным контролем атриумспецифичного промотора гена ANP (atrial natriuretic peptide), изучить возможности выделения по морфологическим критериям EGFP-ANP-позитивной сублинии клеток с фенотипом пейсмекерных клеток.

6. Определить влияние факторов дифференцировки - эндотелина-1, нейрорегулина-1 и ретиноевой кислоты - на клетки EGFP-ANP-позитивной сублиний эмбриональных стволовых клеток.

Научная новизна. В ходе решения поставленных задач получены следующие новые научные результаты:

Установлены электрофизиологические характеристики кардиоспецифичных изоформ HCN при их экспрессии в овариальных клетках китайских хомячков. Получены прямые доказательства проводимости ионов Са через канал HCN2, что может быть важным в определении патогенетических механизмов предсердных аритмий и возможностей их лечения. Показана модуляция электр окардио физиологических свойств кардиоспецифичных изоформ HCN1, HCN2 и HCN4 р-субъединицей MiRPl.

Для создания биологического пейсмекера выделены трансгенные линии эмбриональных стволовых клеток, экспрессирующие EGFP под транскрипционным контролем кардиоспецифичного промотора, в том числе линии клеток со свойствами пейсмекерных клеток. Оценен эффект факторов дифференцировки эндотелина-1, нейрорегулина-1 и ретиноевой кислоты на линии эмбриональных стволовых клеток, экспрессирующие EGFP под контролем кардиоспецифичного промотора: эндотелии-1 увеличивает концентрацию пейсмекероподобных клеток, нейрорегулин-1 не влияет на

7 О данный показатель, а ретиноевая кислота в концентрациях 10" — 10" обладает эмбриотоксическим действием, в концентрации менее 10"9 — увеличивает концентрацию клеток, схожих с кардиомиоцитами предсердий.

Научно-практическая значимость:

1) В микроэлектродных экспериментах установлены электрофизиологические свойства кардиоспецифичных изоформ HCN1, HCN2 и HCN4. Наиболее близкой по электрофизиологическим свойствам к нативному каналу If оказалась изоформа HCN2, что позволяет считать её кандидатом для создания биологических пейсмекеров.

2) Показано, что в растворе с высоким содержанием калия в изоформе HCN1 и, в первую очередь, в HCN4 происходит замедление активации тока через канал, что проявляется снижением ЧСС. Данная модель исследования и полученные результаты могут быть использованы при изучении влияния гиперкалиемии плазмы крови на состояние сердечно-сосудистой системы.

3) В микроэлектродных экспериментах показано модулирующее влияние р-субъединицы калиевых каналов MinK-related peptide (MiRP)l на электрофизиологические свойства и экспрессию HCN канала. При создании биологического пейсмекера коэкспрессия Р-субъединицы MiRPl способна модулировать свойства канала в зависимости от выбранной изоформы HCN.

4) Присутствие кальциевого тока в канале I/HCN, как важного клеточного мессенджера, может иметь значение для понимания механизмов развития некоторых сердечно-сосудистых заболеваний и состояний, а также в исследованиях аритмогенных свойств канала If.

5) Среди эмбриональных стволовых клеток, трансфицированных геном EGFP под контролем кардиоспецифичного промотора, по морфологическим критериям возможно выделение линии клеток, обладающих пейсмекероподобным фенотипом.

6) В связи с тем, что эндотелии-1 способствует дифференцировке кардиальных эмбриональных стволовых клеток в сторону пейсмекероподобного фенотипа, данный фактор роста может быть использован для увеличения количества пейсмекероподобных клеток в данной клеточной линии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кардиоспецифичные изоформы HCN1, HCN2 и HCN4 при экспрессии в овариальных клетках китайских хомячков обладают различной кинетикой активации.

2. В растворе с высоким содержанием калия в несколько раз возрастает амплитуда токов у всех изоформ; изоформы HCN1 и HCN4 замедляют активацию тока ионов через канал, что может быть причиной отрицательного хронотропного действия при гиперкалиемии.

3. Р-субъединица калиевых каналов MiRPl модифицирует функции канала HCN: увеличивает плотность тока в HCN2 и HCN4, кинетику активации всех изоформ HCN, экспрессию мембранных белков HCN2 и HCN4 и дифференцировано действует на вероятность нахождения канала в открытом/закрытом состояниях, доступность, вероятность открытия и, в то же время, увеличивает амплитуду открытия канала для всех изоформ.

4. Установлено проведение тока ионов Са через изоформу HCN2 и нативные крысиный и человеческий токи канала If.

5. В эмбриональных стволовых клетках возможно выделение клеток, экспрессирующих зеленый флюоресцирующий белок EGFP (enhanced fluorecsent protein) под транскрипционным контролем атриумспецифичного промотора гена ANP (atrial natriuretic peptide). В ANP-EGFP-позитивной линии клеток клетки веретенообразной формы обладали электрофизиологическими характеристиками пейсмекерных клеток.

6. Эндотелии-1 направляет дифференцировку ANP-EGFP-позитивных клеток в сторону пейсмекероподобного фенотипа и увеличивает их количество в популяции. Нейрорегулин-1 не обладает таким действием. Ретиноевая кислота в низкой концентрации способствует дифференцировке ANP-EGFP-позитивных клеток в сторону фенотипа предсердных клеток, а в более высоких - обладает тератогенным действием.

Апробация работы и публикации. Результаты исследований были представлены на Всероссийском конгрессе молодых кардиологов (Москва, 2004), конгрессе Немецкого общества кардиологов (Манхайм, 2005), конгрессе Европейского общества кардиологов (Вена, 2007), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2007, 2008), Конгрессе по кардиоваскулярной терапии и профилактике (Москва, 2008), обсуждены на заседании проблемной комиссии по кардиологии Башкирского государственного медицинского университета и межкафедральном совещании Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. По материалам диссертации опубликовано 23 работы, в том числе 9 - в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК, и из них 3 - в иностранных журналах.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 244 страницах компьютерного текста, содержит 105 рисунков, 30 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 270 наименований, включающего 5 отечественных и 265 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Загидуллин, Науфаль Шамилевич

221 ВЫВОДЫ

1. Изоформы кардиального тока If HCN1, HCN2 и HCN4 при трансгенной экспрессии, по данным микроэлектродных исследований, обладают различной кинетикой активации. Самая высокая скорость активации присуща изоформе HCN1, средняя - HCN2 и низкая - HCN4. Наибольшим сходством с нативным If обладает изоформа HCN2, что позволяет считать её оптимальным кандидатом для создания биологического пейсмекера путем трансфекции клеток-носителей.

2. Основным патогенетическим механизмом отрицательного хронотропного эффекта на сердце при гиперкалиемических состояниях является увеличение в 2-4 раза амплитуды токов всех изоформ HCN и смещение кривой активации тока в сторону отрицательных значений в изоформах HCN1 и HCN4.

3. Р-субъединица калиевых каналов MiRPl (Mink-related peptide) может быть использована для модификации электрофизиологических свойств биологического пейсмекеров. В исследованиях типа «вся клетка» MiRPl увеличивает плотность тока в HCN2 и HCN4, кинетику активации всех HCN изоформ, экспрессию мембранных белков HCN2 и HCN4, а типа «один канал» дифференцированно действует на вероятность нахождения каналов в открытом/закрытом состояниях, доступность, вероятность открытия, и в то же время увеличивает амплитуду открытий канала всех изоформ.

4. Одним из патогенетических механизмов предсердного аритмогенеза может быть проведение тока ионов кальция в экспериментальных моделях через канал HCN2 при трансгенной экспрессии в овариальных клетках китайских хомячков, а также через канал If нативных крысиных и человеческих кардиомиоцитов при физиологической экстраклеточной концентрации кальция с низкими амплитудой, вероятностью открытия и проводимостью, подтвержденное активацией канала с циклическим аденозинмонофосфатом и ингибированием с блокатором канала If ивабрадином.

5. Из эмбриональных стволовых клеток получены клетки, экспрессирующие зеленый флюоресцирующий белок EGFP (enhanced green fluorescent protein) под транскрипционным контролем кардиоспецифичного промотора гена ANP (atrial natriuretic peptide) по морфологическим признакам веретенообразной формы, обладающие электрофизиологическими характеристиками пейсмекерных клеток, которые могут быть использованы при создании биологических пейсмекеров.

6. Инкубация ANP-EGFP-позитивных клеток с фактором дифференцировки эндотелином-1 направляет их дифференцировку в сторону пейсмекероподобного фенотипа и увеличивает с дозозависимым эффектом их абсолютное и относительное количество. Нейрорегулин-1 не оказывает действие на дифференцировку предсердных кардиомиоцитов. Ретиноевая кислота способствует дифференцировке эмбриональных стволовых клеток в сторону фенотипа предсердных клеток.

7. Разработаны научные подходы к созданию биологических пейсмекеров на основе изоформы HCN2, обладающей электрофизиологическими свойствами нативного канала If, а также ANP-EGFP-позитивных пейсмекероподобных клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток, для их использования при лечении некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, синдрома слабости синусового узла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изоформа HCN2, как наиболее близкая по своим характеристикам к нативному току If, является оптимальной для конструирования биологических пейсмекеров.

2. Для изучения некоторых патологических состояний, таких как электролитный дисбаланс, может быть использовано микроэлектродное исследование трансгенно трансфекцированных изоформ HCN в овариальных клетках китайских хомячков.

3. При создании биологических пейсмекеров необходимо учитывать возможности дифференцированного действия Р-субъединицы калиевых каналов MiRPl на электрофизиологические свойства различных изоформ HCN.

4. Для создания биологических пейсмекеров при поражении синоатриального узла сердца с помощью морфологических критериев возможно идентифицировать пейсмекероподобные клетки в эмбриональных стволовых клетках среди клеток, экспрессирующих EGFP под транскрипционным контролем кардиоспецифичного промотора. Возможно увеличение пула данных клеток in vitro при их инкубации с фактором

5 7 дифференцировки эндотелином-1 в концентрации 10" до 10" моль. Для предупреждения тератогенного действия следует использовать ретиноевую

7 9 кислоту в концентрации от 10" до 10* моль.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Загидуллин, Науфаль Шамилевич, 2009 год

1. Де Луна А.Б. Руководство по клинической электрокардиологии. -М., 1993.-522 с.

2. Загидуллин, Н.Ш. Возможности конструкции биологических водителей ритма при поражении синусового узла / Н.Ш. Загидуллин, Ш.З. Загидуллин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2007. № 2. - С. 59-62.

3. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертензии / Р.Г. Оганов // Современные взгляды на гипертоническую болезнь. М., 1996. — С. 192.

4. Оганов, Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике / Р.Г. Оганов // Кардиология. 1999. - № 2. - С. 4-10.

5. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин Результаты эпидемиологического исследования / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов и соавт. // Кардиология. 2005. - № 10. - Р. 45-50.

6. A caudorostral wave of RALDH2 conveys anteroposterior information to the cardiac field / T. Hochgreb, V.L. Linhares, D.C. Menezes et al. // Development. 2003. - № 130. - P. 5363-5374.

7. A family of hyperpolarization-activated mammalian cation channels / A. Ludwig, X. Zong, M. Jeglitsch et al. // Nature. 1998. - № 393. - P. 587591.

8. A fluorescent reporter gene as a marker for ventricular specification in ES-derived cardiac cells / N. Meyer, M. Jaconi, A. Landopoulou et al. // FEBS Lett.-2000.-№478.-P. 151-158.

9. A hyperpolarizationactivated inward current (If) in ventricular myocytes from normal and failing human hearts / UC. Hoppe, E. Jansen, M. Siidkamp, D.J. Beuckelmann // Circulation. 1998. - № 97. - P. 55-65.

10. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kuurinaha, S. Kimura et al. // Nature. 1998. - № 332.-P. 411-415.

11. Abbott, G.W. A superfamily of small potassium channel subunits: Form and function of the MinK-related peptides (MiRPs) / G.W. Abbott, S.A.N. Goldstein //Rev. Biophysics. 1998. -№ 31. - P. 357-398.

12. Abbott, G.W. MiRPl forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia / G.W. Abbott, F. Sesti, I. Splawski, M.E. Buck et al. // Cell. 1999. - № 97. - P. 175-187.

13. Abi-Gerges, N. Functional expression and regulation of the hyperpolarization activated non-selective cation currents in embryonic stem cell-derived cardiomyocytes / N. Abi-Gerges, G. Ji, Z. Lu et al. // J. Physiol. 2000. — №523.-P. 377-389.

14. Action potential propagation failures in long-term recordings from embryonic stem cell-derived cardiomyocytes in tissue culture / P. Igelmund, B.K. Fleischmann, I.V. Fischer et al. // Pflugers Arch. 1999. - № 437. - P. 669679.

15. Actions of mibefradil, efonidipine and nifedipine block of recombinant T-and L-type Ca channels with distinct inhibitory mechanisms / T.S. Lee, T. Kaku, S. Takebayashi et al. // Pharmacology. 2006. - № 78. - P. 11-20.

16. Actions of vasoactive intestinal peptide and neuropeptide Y on the pacemaker current in canine Purkinje fibers / F. Chang, I.S. Cohen, D. DiFrancesco et al. // Circ. Res. 1994. - № 74. - P. 157-162.

17. Acute effects of zatebradine on cardiac conduction and repolarization / L. Sen, G. Cui, L.M. Zhou et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2002. -№ 7.-P. 29-38.

18. Adult human mesenchymal stem cells carrying HCN2 gene perform biological pacemaker function with no overt rejection for 6 weeks in canine heart / A.N. Plotnikov, I.N. Shlapakova, M.J. Szabolcs et al. // Circulation. -2005. -№ 112.-P. 218-221.

19. Akhurst, R.J. Transforming growth factor betas in mammalian embryogenesis. / R.J. Akhurst, D.R. Fitz-Patrick, D. Gatherer et al. // Prog. Growth Factor Res. 1990. -№2., Vol. 3.-P. 153-168.

20. Alcolea S. Replacement of connexin 40 by connexin 45 in the mouse: impact on cardiac electrical conduction / S. Alcolea, T. Jarry-Guichard, J. de Bakker // Circ. Res. 2004. -№ 94. - P. 100-109.

21. Analysis of factors causing hyperkalemia /К. Takaichi, F. Takemoto, Y. Ubara, Y. Mori // Intern. Med. 2007. - № 46, Vol. 12. - P. 823-829.

22. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina / J.S. Borer, K. Fox, P. Jaillon G. Lerebour // Circulation. 2003. - № 107.-P. 817-822.

23. Anti-anginal and antiischemic effects of of the If inhibitor ivabradine versus atenolol in stable angina. A4-month randomized, double-blind, multicenter trial / J.C. Tardif, I. Ford, M. Tendera, K. Fox // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24., Suppl. - P. 20.

24. Atrial fibrillation is associated with increased spontaneous calcium release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial myocytes / L. Hove-Madsen, A. Llach, A. Bayes-Genis et al. // Circulation 2004. № 110. - P. 13581363.

25. Atrial natriuretic factor in Purkinje fibers of rabbit heart / M.B. Anand-Srivastava, G. Thibault, C. Sola et al. // Hypertension. 1989. - № 13. - P. 789-798.

26. Atrial natriuretic factor in the impulse conduction system of rat cardiac ventricles / M. Cantin, G. Thibault, H. Haile-Meskel et al. // Cell Tissue Res.- 1989.-№256.-P. 309-325.

27. Atrial-like phenotype is associated with embryonic ventricular failure in retinoid X receptor alpha -/- mice / E. Dyson, H.M. Sucov, S.W. Kubalak et al. // Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1995. -№ 92. - P. 7386-90.

28. Atrial-like phenotype is associated with embryonic ventricular failure in retinoid X receptor alpha -/- mice / Dyson E., Sucov H.M., Kubalak S.W. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - № 92. - P. 7386-7390.

29. Azene, E. Molecular basis of the effect of potassium on heterologously expressed pacemaker (HCN) channels / E. Azene, T. Xue, R.A. Li // J. Physiol. 2003. № 547. - P. 349-356.

30. Azene, E.M. Non-equilibrium behavior of HCN channels: Insights into the role of HCN channels in native and engineered pacemakers / E.M. Azene, T. Xue, E. Gordon et al. // Cardiovascular Research. 2005. - № 67. - P. 263273.

31. Bader, C. Voltage-clamp study of the light response in solitary rods of thr tiger salamander / C. Bader, P. MacLeish, E.A. Schwartz // J. Physiol. 1979. -№331.-P. 253-284.

32. Barbutti, A. The pacemaker current: from basic to the clinics / A. Barbutti, M. Baruscotti, D. DiFrancesco // J. Cardiovasc Electrophysiol. 2007. —№ 18. -P. 342-347.

33. Biel, M. Cardiac HCN channels: Structure, Function, and Modulation / M. Biel, A. Schneider, Ch. Wahl // Trends in Cardiovascular Medicine. 2002. — №5.-P. 206-213.

34. Biological pacemaker created by fetal cardiomyocyte transplantation / G. Lin, J. Cal, H. Jiang et al. // J. Biomed. Sci. 2005. - № 12, Vol. 3. - P. 513519.

35. Biological pacemaker implanted in canine left bundle branch provides ventricular escape rhythms that have physiologically acceptable rates / A.N. Plotnikov, E.A. Sosunov, J. Qu et al. // Circulation. 2004. - № 109. - P. 506-512.

36. Borer, J.S. Therapeutic effects of If blockade: Evidence and perspective / J.S. Borer // Pharmacological Research. 2006. - № 53. - P. 440^145.

37. Bradycardic and Proarrhythmic Properties of Sinus Node Inhibitors / J. Stieber, K. Wieland, G. Stoeckl et al. // Mol. Pharmacol. 2006. - № 69., Vol. 4.-P. 1328-37.

38. Brenner, J.S. ТгрСЗ regulates hypertrophy-associated gene expression without affecting myocyte beating or cell size /J.S. Brenner, R.E. Dolmetsch //PLoS ONE. 2007. - № 2. - E. 802-812.

39. Brown, H.F. How does adrenaline accelerate the heart? / H.F. Brown, D. DiFrancesco, S.J. Noble //Nature. 1979. -№ 280(5719). - P. 235-236.

40. Bucchi, A. Current-dependent Block of Sinoartreal Node Ir Channels by Ivabradine / A. Bucchi, M. Baruscotti, D. DiFrancesco // J. Gen. Physiol. -2002. -№ 120.-P. 1-13.

41. С terminus-mediated control of voltage and cAMP gating of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels / C. Viscomi, C.

42. Altomare, A. Bucchi et al. // J. Biol. Chem. 2001. - № 276. - P. 2993029934.

43. Calcineurin-dependent cardiomyopathy is activated by TRPC in the adult mouse heart / H. Nakayama, B.J. Wilkin, I. Bodi, J.D. Molkentin // FASEB J. -2006.-№20.-P. 1660-1670.

44. Calcium influx through hyperpolarization-activated cation channels (Ih channels) contributes to activity evoked neuronal secretion / X. Yu, K.L. Duan, C.F. Shang et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - № 101. -P. 1051-1056.

45. Calcium influx through If channels in rat ventricular myocytes / X. Yu, X.W. Chen, P. Zhou et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007. - № 292. - P. 1147-1155.

46. Camm J. Electrophysiological Effects of a Single Intravenous Administration of Ivabradine (SI6257) in Adult Patients with Normal Baseline Electrophysiology / J. Camm, C-P. Lau // Drugs. 2003. - № 4., Vol. 2. - P. 83-88.

47. Canine ventricular KCNE2 expression resides predomantly in Purkinje fibers / M., Pourrier, S. Zicha, J. Ehrlich et al. // Circ. Res. 2003. - № 93. - P. 189-191.

48. Cardiac specific expression of the green fluorescent protein during early murine embryonic development /М. Fleischmann, W. Bloch, E. Kolossov et al. // FEBS Lett. 1998. - № 440. - P. 370-376.

49. Cardiomyocytes differentiated in vitro from embryonic stem cells developmentally express cardiac-specific genes and ionic currents / V. Maltsev, A. Wobus, H. Phwedel et al. // Circ. Res. 1994. - № 75. - P. 233-244.

50. Cellular expression and functional characterization of four hyperpolarization-activated pacemaker channels in cardiac and neuronal tissues / S. Moosmang, J. Stieber, X. Zong et al. // Eur. J. Biochem. 2001. - № 268. - P. 16461652.

51. Chamber-specific differentiation of Nkx2.5-positive cardiac precursor cells from murine embryonic stem cells / K. Hidaka, J. Lee, H. Kim et al. // FASEB J. 2003. - № 17. - P. 740-742.

52. Chandrasekhar, K.D. KCNE1 subunits require co-assembly with K+ channels for efficient trafficking and cell surface expression / K.D. Chandrasekhar, T. Bas, W.R. Kobertz // J. Biol. Chem. 2006. - № 281. - P. 40015-40023!

53. Characterization and enrichment of cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells / C. Xu, S. Police, N. Rao, M.K. Carpenter // Circ. Res. -2002. -№91. -P. 501-508.

54. Characterization of a pluripotent stem cell line derived from a mouse embryo / A.M. Wobus, H. Holzhausen, P. Jakel, J. Schoneich // Exp. Cell. Res. -1984.-№ 152.-P. 212-219.

55. Characterization of the hyperpolarizationactivated current, If, in ventricular myocytes from human failing heart / E. Cerbai, R. Pino, F. Porciatti et al. // Circulation. 1997.-№95.-P. 568-571.

56. Chen S. Properties of hyperpolarization-activated pacemaker current defined by coassembly of hcnl and hcn2 subunits and basal modulation by cyclic nucleotide / S. Chen, J. Wang, S.A. Siegelbaum // J. Gen. Physiol. 2001. -№ 117.-P. 491-504.

57. Chen, J. Voltage sensing and activation gating of HCN pacemaker channels / J. Chen, D.R. Piper, M.C. Sanguinetti // Trends Cardiovasc. Med. 2002. -№ 12.-P. 42-45.

58. CIBIS II Investigators and committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II): a randomized trial // Lancet. 1999. - № 353. - P. 9-13.

59. Cloning and expression of a cDNA encoding an endothelin receptor / H.Arai, S. Hori, I. Aramori et al. // Nature. 1999. - № 348. - P. 730-732.

60. Coassembly of K(V)Lqtl and Mink (Isk) proteins to form cardiac I-Ks potassium channel / M.C. Sanguinetti, M.E. Curran, A. Zou et al. // Nature. -1996.-№384.-P. 80-83.

61. Commitment and differentiation of cardiac myocytes / J. Litvin, A. Montgomery, A. Gonzalez-Sanchez et al. // Trends Cardiovasc. Med. -1992.-№ 2.-P. 27-32.

62. Comparison of connexin expression patterns in the developing mouse heart and human fetal heart / S.R. Coppen, R.A.Kaba, D. Halliday et al. // Mol. Cell. Biochem. -2003. -№ 242. P. 121-127.

63. Competency of embryonic cardiomyocytes to undergo Purkinje fiber differentiation is regulated by endothelin receptor expression / N. Kanzawa, C.P. Poma, K. Takebayashi-Suzuki et al. // Development. 2002. - № 129. -P. 3185-3194.

64. Consigli, S.A. Immunolocalization of basic fibroblast growth factor during chicken cardiac development / S.A. Consigli, J. Silverstein // J. Cell. Phys. -1991.-№ 146.-P. 379-385.

65. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise / P. Colin, B. Ghaleh, X. Monnet et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. - № 284. - P. 676-682.

66. Coppen, S.R. Connexin 45 (alpha 6) expression delineates an extended conduction system in the embryonic and mature rodent heart / S.R. Coppen, N.J. Severs, R.G. Gourdie // Dev. Genet. 1999. - № 24. - P. 82-90.

67. Cui J., Melman Y., Palma E. Cyclic AMP regulates the HERG K(+) channel by dual pathways / J. Cui, Y. Melman, E. Palma // Curr. Biol. 2000. - № 10.-P. 671-674.

68. Defective "pacemaker" current (Ih) in a zebrafish mutant with a slow heart rate / K. Baker, K.S. Warren, G. Yellen, MC. Fishman // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - № 94. - P. 4554-4559.

69. Denyer, J.C. Pacemaking in rabbit isolated sino-atrial node cells during Cs+ block of hyperpolarization-activated current If / J.C. Denyer, H.F. Brown // J. Physiol. 1990. -№ 429. - P. 401-409.

70. Deschenes, I. Modulation of Kv4.3 current by accessory subunits / I. Deschenes, G.F. Tomaselli //FEBS Lett. 2002. - № 528. - P. 183-188.

71. Development of the cardiac conduction system / A.F. Moorman, F. de Jong, M.M. Denyn, W.H. Lamers // Circ. Res. 1998. - № 82. - P. 629-644.

72. Developmental changes in ionic current activity in the embryonic murine heart / M.P. Davies, R.H. An, P. Doevendans et al. // Circ. Res. 1996. - № 78.-P. 15-25.

73. Developmental changes in i3-adrenergic modulation of L-Type Ca-channels in embryonic mouse heart / R.H. An, M.P. Davies, P.A. Doevendens et al. // Circ. Res. 1996. - № 78. - P. 371-378.

74. Developmental Pattern of ANF Gene Expression Reveals a Strict Localization of Cardiac Chamber Formation in Chicken / A. Houweling, S. Somi, J.B. Maurice et al. // Anat. Rec. 2002. - № 266. - P. 93-102.

75. Developmental regulation of connexin 40 gene expression in mouse heart correlates with the differentiation of the conduction system / B. Delorme, E. Dahl, T. Jarry-Guichard et al. // Dev. Dyn. 1995. - № 204. - P. 358-371.

76. DiFancesco, D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue / D. DiFancesco // Annu. Rev. Physiol. 1993. - № 55. - P. 455-472.

77. DiFrancesco, D. Characterization of single pacemaker channels in cardiac sino-atrial node cells / D. DiFancesco // Nature. 1986. - № 324. - P. 470473.

78. DiFrancesco, D. Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic AMP / D. DiFrancesco, P. Tortora // Nature. 1991. - № 351.-P. 145-147.

79. DiFrancesco, D. Dual allosteric modulation of pacemaker (f) channels by cAMP and voltage in rabbit SA node / D. DiFancesco // J. Physiol. 1999. -№515. -P. 367-376.

80. DiFrancesco, D. Heart rate lowering by specific and selective 1(f) current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease / D. DiFrancesco, J.A. Camm // Drugs. 2004. - № 64, Vol. 16. - P. 1757-1765.

81. DiFrancesco, D. The effects of manganese and barium on the cardiac pacemaker current, if, in rabbit sino-atrial node myocytes / D. DiFrancesco, F. Porciatti, I.S. Cohen // Experientia. 1991. - № 47. - P. 449-452.

82. DiFrancesco, D., Mangoni M. Modulation of single hyperpolarization-activated channels (i(f)) by cAMP in the rabbit sino-atrial node / D. DiFrancesco, M. Mangoni // J. Physiol. Lond. 1994. - № 474. - P. 473-482.

83. Diminished growth of atrioventricular cushion tissue in stage 24 retinoic acid-treated chicken embryos / H.G. Bouman, M.L. Broekhuizen, A.M.Baasten et al. // Dev. Dyn. 1998. - № 213. - P. 50-58.

84. Distribution and prevalence of hyperpolarizationactivated cation channel (HCN) mRNA expression in cardiac tissues / W. Shi, R. Wymore, H. Yu et al. // Circ. Res. 1999. -№ 85. - P. 1-6.

85. Dominant-negative suppression of HCN channels markedly reduces the native pacemaker current 1(f) and underminesspontaneous beating of neonatal cardiomyocytes / F. Er, R. Larbig, A. Ludwig et al. // Circulation. 2003. — № 107.-P. 485-489.

86. Dong, H. Effects of endothelin-1 on differentiation of cardiac myocyte induced from rabbit bone marrow stromal cells / H. Dong, Z. Zhang, Z. Zhou //Chin. Med. J.-2006.-№ 119, Vol. 10.-P. 832-839.

87. Effects of aldosterone on transient outward K+ current density in rat ventricular myocytes / J.P. Benitah, E.Perrier, A.M. Gomez, G.Vassort // J. Physiol.-2001.-№ 537.-P. 151-160.

88. Effects of Heart Rate Reduction with Ivabradine on Exercise-Induced Myocardial Ischemia and Stunning / X. Monnet, B. Ghalen, P. Colen et al. // J. Phar. Exper.Ther. 2000. - № 299. - P. 1133-1139.

89. Effects of high potassium and the bradycardic agents ZD7288 and cesium on heart rate of rabbits and guinea pigs / S.P. Leitch, E.S. Claire, H.F. Brown, D.J. Paterson // J. Cardiovasc. Res. 1995. - № 25. - P. 300-306.

90. Eistetter, H.R. Pluripotent stem cell lines can be established from disaggregated mouse morulae / H.R. Eistetter // Develop. Growth and Differ. 1989. - № 31. - P. 275-282.

91. Electromechanical integration of cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells / I. Kehat, L. Khimovich, O. Caspi et al. // Nat. Biotechnol. 2004. - № 22, Vol. 10. - P. 1282-1289.

92. Electrophysiological effects of si6257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea pigs ardiac preparations: comparison with UL-FS 49 / C. Thollon, C. Cambarrat, J. Vian et al. // Br. J. Pharmacol. 1994. - № 112. -P. 37-44.

93. Embryonic retinoic acid synthesis is essential for heart morphogenesis in the mouse / K. Niederreither, J. Vermot, N. Messaddeq et al. // Development.- 2001. -№ 128.-P. 1019-1031.

94. Embryonic stem cells differentiate in vitro into cardiomyocytes representing sinusnodal, atrial and ventricular cell types / V. Maltsev, J. Rohwedel, J. Heschler, A. Wobus // Mech. Dev. 1993. - № 44. - P. 41-50.

95. Embryonic stem cells: a model to study structural and functional properties in cardiomyogenesis / J. Hescheler, B.K. Fleischmann, S.Lentini et al. // Cardiovasc. Res. 1997. -№ 36. - P. 149-162.

96. Endothelin induces differentiation of ANP-EGFP expressing embryonic stem cells towards a pacemaker phenotype / N. Gassanov, F. Er,

97. N. Zagidullin, UC. Hoppe // FASEB J. 2004. - № 18, Vol. 14. - P. 17101712.

98. Endothelin-1 Suppression of Rat Adipocyte Precursor Cell Differentiation in Serum-Free Culture / O. Shihinora, Murata Y., Shimizu M. et al. //Endocrinology. 1992. -№ 130. - P. 2031-2036.

99. Enrichment of cardiac pacemaker-like cells: neuregulin-1 and cyclic AMP increase If-current density and connexin 40 mRNA levels in fetal cardiomyocytes / A. Ruhparwar, F. Er, U. Martin et al. // Med. Biol. Eng. Comput. 2007. - № 45. - P. 221-227.

100. Evans, M.J. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryo / M.J. Evans, M.H. Kaufman //Nature. 1981. -№ 291. - P. 85-100.

101. Evidence for insulin-like growth factor-I regulation of chick aortic elastogenesis / J.A. Foster, M.L. Miller, M.R. Benedict, R.A. Richmann // Matrix. 1989.-№ 9.-P. 328-335.

102. Expression and function of a biological pacemaker in canine heart / J. Qu, A.N. Plotnikov, P.J. Danilo et al. // Circulation. 2003. - № 108, Vol. 8.-P. 1106-1109.

103. Expression pattern of connexin gene products at the early developmental stages of the mouse cardiovascular system / B. Delorme, E. Dahl, T. Jarry-Guichard et al. // Circ. Res. 1997. - № 81. - P. 423-437.

104. Fain, G. Contribution of a caesium-sensitive conductance inrease to the rod photoresponse / G. Fain, F. Quant, B. Bastian // Nature. 1978. - № 272. -P. 467-469.

105. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel / R. Milanesi, M. Baruscotti, T. Gnecchi-Ruscone, D. DiFrancesco // N. Engl. J. Med. 2006. - № 354. - P. 151-157.

106. Field, L.J. Transgenic mice in cardiovascular research / L.J. Field // Annu. Rev. Physiol. 1993. - № 55. - P. 97-114.

107. Fischman, D.A. The use of replication-defective retroviruses for cell lineage studies of myogenic cells / D.A. Fischman, T. Mikawa // Methods Cell Biol. 1997. - № 52. - P. 215-227.

108. Fishman, M.C. Fashioning the vertebrate heart: earliest embryonic decisions / M.C. Fishman, K.R.Chien // Development. 1997. - № 124. - P. 2099-2117.

109. Frace, M. External K+ increases Na+ conductance of the hyperpolarization-activated current in rabbit cardiac pacemaker cells / M. Frace, F. Maruoka, A. Nova // Eur. J. Physiol. 1992. - № 421. - P. 97-99.

110. From funny current to HCN channels: 20 years of excitation / E.A.Accili, C.Proenza, M.Baruscotti, D.DiFrancesco // News Physiol. Sci. -2002. -№ 17.-P. 32-37.

111. Functional characteristics of ES cell-derived cardiac precursor cells identified by tissue-specific expression of the green fluorescent protein / E. Kolossov, B. Fleischmann, Q. Liu et al. // J. Cell. Biol. 1998. - № 143. -P. 2045-2056.

112. Gardner, D.G. Retinoids and cell growth in the cardiovascular system / D.G. Gardner, S. Chen // Life Sci. 1999. - № 65. - P. 1607-1613.

113. Genetically selected cardiomyocytes from differentiating embronic stem cells form stable intracardiac grafts / M.G. Klug, M.H. Soonpaa, G.Y. Koh, L.J. Field // J. Clin. Invest. 1996. - № 98. - P. 216-224.

114. Gepstein L. Derivation and potential application of human embryonic stem cells / L. Gepstein // Circ. Res. 2002. - № 91. - P. 866-876.

115. Gillum, R. Pulse rate, coronary heart disease and death: The NHANES I epidemiological follow-up study / R. Gillum, D. Makus, J. Feldman // Am. Heart J.-1991.-№ 121.-P. 172-177.

116. Gordie, R.G. Endotheli-induced conversion of embryonic heart muscle cells into impulse-conducting Purkinje fibers / R.G. Gordie, Y. Wei, D. Kim // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. - № 95. - P. 6815-6818.

117. Hansson, M. Presence of immunoreactive atrial natriuretic peptide in nerve fibres and conduction system of the bovine heart / M. Hansson, S. Forsgren // Anat. Embryol. 1993. -№ 188. - P. 331-337.

118. HCN2 and HCN4 isoforms self-assemble and co-assemble with equal preference to form functional pacemaker channels / G.M. Whitaker, D. Angoli, H. Nazzari et al. // J. Biol. Chem. 2007. - № 282, Vol. 31. - P. 22900-22909.

119. HCN-overexpression in newborn and adult ventricular myocytes: distinct effects on gating and excitability / J. Qu, A. Barbutti, L. Protas et al. // Circ. Res. -2001. -№ 89. P. 8-14.

120. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingem study / W.B. Kannel, C. Kannel, R.S.Jr. Paffangarger et al. // Am. Heart J. 1987. - № 113.-P. 1489-1494.

121. Heart rate reduction via selective 'funny' channel blockers / A.Bucchi, A.Barbuti, M.Baruscotti, D.DiFrancesco // Current Opinion in Pharmacology. 2007. - № 7. - P. 208-213.

122. Heart-rate Reduction During Exercise Induced Myocardial Ischemia and Stunning / X. Monnet, B. Ghalen, P. Colen et al. // Eur. Heart J. 2004. -№25.-P. 579-586.

123. Hemodynamic-dependent patterning of endothelin converting enzyme-1 expression and differentiation of impulse-conducting Purkinje fibers in theembryonic heart / C.E. Hall, R. Hurtado, K.W. Hewett et al. // Development. -2003.-№ 131.-P. 581-592.

124. Heteromeric HCN1-HCN4 channels: a comparison with native pacemaker channels from the rabbit sinoatrial node. / C. Altomare, B. Terragni, C. Brioschi et al. // J. Physiol. 2003. - № 549. - P. 347-359.

125. Ho, W.K. High selectivity of the 1(f) channel to Na+ and K+ in rabbit isolated sinoatrial node cells / W.K. Ho, H.F. Brown, D. Noble // Pflugers Arch. 1998. - № 426. - P. 68-74.

126. Hodgkin, A.L. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve / A.L. Hodgkin, A.F. Huxley // J. Physiol. 1957. - № 117. - P. 500-544.

127. Hoppe UC, Marban E, Johns D.C. Molecular dissection of cardiac repolarization by in vivo Kv4.3 gene transfer / UC. Hoppe, E. Marban, D.C. Johns//J. Clin. Invest. 2000. - № 105.-P. 1077-1084.

128. Hoppe, UC. Adenovirus-mediated inducible gene expression in vivo by a hybrid ecdysone receptor / UC. Hoppe, E. Marban, D.C. Johns // Molecular Therapy. 2000. - № 1. - P. 159-64.

129. Hoppe, UC. Characterization of the Hyperpolarization activated Inward Current (If) in Isolated Human Atrial Myocytes / UC. Hoppe, D.J. Beuckelmann // Cardiovasc. Res. 1998. - № 38. - P. 788-801.

130. Hoppe, UC. Distinct gene-specific mechanism of arrhythmia revealed by cardiac gene transfer of two long QT disease genes, HERG and KCNE1 / UC. Hoppe, E. Marban, D.C. Johns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. -№ 98, Vol. 9. - P. 5335-5340.

131. Hoppe, UC. Distinct gene-specific mechanisms of arrhythmia revealed by cardiac gene transfer of two long QT disease genes, HERG and KCNE1 /UC. Hoppe, E. Marban, D.C. Johns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. -№98.-P. 5335-5340.

132. Hoppe, UC. Modulation of the hyperpolarization-activated inward current (If) by antiarrhythmic agents in isolated human atrial myocytes / UC. Hoppe, D.J. Beuckelmann // Cardiovasc. Res. 1998. - № 38, Vol. 3. -P. 788-801.

133. Human embryonic stem cells can differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes / I. Kehat, D. Kenyagin-Karsenti, M. Snir et al. // J. Clin. Invest. 2001. - № 108. - P. 407-414.

134. Identification and functional characterization of a novel KCNE2 (MiRPl) mutation that alters HERG channel kinetics / D. Isbrandt, P. Friederich, A. Solth et al. // J. Mol. Med. 2002. - № 80. - P. 524-532.

135. Identification of a gene encoding a hyperpolarization-activated pacemaker channel of brain / B. Santoro, D.T. Liu, H. Yao et al. // Cell. -1998.-№93.-P. 717-729.

136. If and the biological pacemaker / R. Robinson, P. Brink, I. Cohen, M. Rosen //Pharm. Res. -2006. -№ 53. P. 407-415.

137. Immunohistochemical identification of Purkinje fibers and transitional cells in a terminal portion of the impulse-conducting system of porcine heart / H. Toshimori, K. Toshimori, C. Oura et al. // Cell Tissue Res. 1988. - № 253.-P. 47-53.

138. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches / O.P. Hamill, A. Marty, E. Neher et al. // Pflugers Arch. 1981. - № 391. - P. 85-100.

139. In vivo induction of cardiac Purkinje fiber differentiation by coexpression of preproendothelin-1 and endothelin converting enzyme-1 / K. Takebayashi-Suzuki, M. Yanagisawa, R.G. Gourdie et al. // Development. -2000. № 127. - P. 3523-3532.

140. Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction / A. Hjalmarson, E.A. Gilpin, J. Kjekshus et al. // Am. J. Cardiol. — 1990. — №6.-P. 547-553.

141. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension The Framingham study / M. Gilman, W. Kannel, A. Belanger, R. D'Agostino //Am. H. J. 1993. -№ 125.-P. 1148-1154.

142. Isenberg, G. Calcium tolerant venrticular myocytes prepared by incubation in a „KB medium" / G.Isenberg, U. Klockner // Pfliigers Archives. -1982. -№395, Vol. 6.-P. 18-24.

143. Ishii, T.M. Molecular characterization of the hyperpolarization-activated cation channel in rabbit sinoatrial node / T.M. Ishii, M. Takano, L.H. Xie // J. Biol. Chem. 1999. - № 274. - P. 12835-12839.

144. Isotretinoin embryopathy and the cranial neural crest: an in vivo and in vitro study / W.S. Webster, M.C. Johnston, E.J. Lammer, K.K. Sulik // J Craniofac. Genet. Dev. Biol. 1986. - № 6. - P. 211-222.

145. Anti-Ischemic Effects of Ivabradine, a Selective Heart Rate-Reducing Agent, in Exercise-Induced Myocardial Ischemia in Pigs / J.P. Vilaine, J.P. Bidouard, L. Leasge et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - № 42. - P. 688-696.

146. Jouven X. Heart Rate Profile during Exercise e as a Predictor of Sudden Cardiac Death / X. Jouven, J-P. Empana, P. Schwartz // N. Eng. J. Med.-2005.-№352.-P. 1951-1958.

147. Kardami, E. Basic fibroblast growth factor in atria and ventricles of the vertebrate heart / E. Kardami, R.R. Fandrich // J. Cell Biol. 1989. - № 109. -P. 1865-1875.

148. KCNE1 mutations cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome / E. Schulze-Bahr, Q. Wang, H. Wedekind et al. // Nat. Genet. 1997. - № 17. -P. 267-268.

149. KCNE2 confers background current characteristics to the cardiac KCNQ1 potassium channel / N. Tinel, S. Diochot, M. Borsotto et al. // EMBO J. 2000. - № 19. - P. 6326-30.

150. KCNE2 modulates current amplitudes and activation kinetics of HCN4: influence of KCNE family members on HCN4 currents / N. Decher, F. Bundis, R. Vanja, K. Steinmeyer // Pflugers Arch. 2003. - № 446. - P. 633640.

151. KCNE2 protein is expressed in ventricles of different species, and changes in its expression contribute to electrical remodeling in diseased hearts / M. Jiang, M. Zhang, D.G. Tang et al. // Circulation. 2004. - № 109.-P. 1783-1788.

152. Kessel, M. Homeotic transformations of murine vertebrae and concomitant alteration of Hox codes induced by retinoic acid / M. Kessel, P. Gruss // Cell. 1991. - № 67. - P. 89-104.

153. Kjekshus, J. Comments — beta-blockers: heart rate reduction a mechanism of benefit / J. Kjekshus // Eur. Heart J. 1985. - № 6. - P. 29-30.

154. Kochhar, D.M. Limb development in mouse embryos. I. Analysis of teratogenic effects of retinoic acid / D.M. Kochhar // Teratology. 1973. -№ 7.-P. 289-98.

155. Kole, M.H. Single Ih channels in pyramidal neuron dendrites: properties, distribution, and impact on action potential output / M.H. Kole, S. Hallermann, G.J. Stuart // J. Neurosci. 2006. - № 26. - P. 1677-1687.

156. Lai, C. Neuregulin-2, a new ligand of ErbB3/ErbB4-receptor tyrosine kinases / C. Lai // Nature. 1997. - № 387. - P. 512-516.

157. Lewis A., McCrossan Z.A., Abbott G.W. MinK, MiRPl, and MiRP2 diversify Kv3.1 and Kv3.2 potassium channel gating / A. Lewis, Z.A. McCrossan, G.W. Abbott // J. Biol. Chem. 2004. - № 279. - P. 7884-7892.

158. Localization of atrial natriuretic peptide immunoreactivity in the ventricular myocardium and conduction system of the human fetal and adult heart / J. Wharton, R.H. Anderson, D. Springall et al. // Br. Heart J. 1988. -№60.-P. 267-274.

159. Lu, Y. Mutant MiRPl subunits modulate HERG K(+) channel gating: a mechanism for pro-arrhythmia in long QT syndrome type 6 / Y. Lu, M.P. Mahaut-Smith, C.L.H. Huang // J. Physiol. 2003. - № 551, Vol. 1. - P. 253262.

160. Lundberg, J.M. Multiple coexistence of peptides and classical transmitters in peripheral autonomic and sensory neurons: functional and pharmacological implications / J.M. Lundberg, T. Hoeffelt // Prog. Brain Res. 1986.-№68.-P. 241-262.

161. Martin, G.R. Teratocarcinomas and mammalian embryogenesis / G.R. Martin // Science. 1980. - № 209. - P. 768-776.

162. Masaki, T. Physiology and pharmacology of endothelins / T. Masaki, M. Yanagisawa, K. Goto // Medicinal Research Reviews. 1992. - № 12. -P. 391-421.

163. McCormick, D.A. Properties of a hyperpolarization-activated cation current and its role in rhythmic oscillation in thalamic relay neurons / D.A. McCormick, H.C. Pappe // J. Physiol. 1990. - № 431. - P. 291 -318.

164. McCrossan, Z.A. The Mink-related peptides / Z.A. McCrossan, G.W. Abbott // Neuropharmacology. 2004. - № 47. - P. 787-821.

165. Measurement of funny current (1(f)) channel mRNA in human atrial tissue: correlation with left atrial filling pressure and atrial fibrillation / L.P.1.i, M.J. Su, J.L. Lin et al. // J. Cardiovasc Electrophysiol. 1999. - № 10. -P. 947-953.

166. Mechanism of spontaneous excitability in human embryonic stem cells derived cardyomyocytes / J. Satin, I. Kehat, O. Caspo et al. // J. Physiol. — 2004. № 559. - P. 479-496.

167. Metabolic gene expression in fetal and failing human heart / P. Razeghi, M.E. Young, J.L. Alcorn et al. // Circulation. 2001. - № 104, Vol. 24.-P. 2923-2931.

168. Meyer, D. Multiple essential functions of neuregulin in development / D. Meyer, C. Birchmeier // Nature. 1995. - № 378. - P. 386-390.

169. Miake, J. Gene therapy: biological pacemaker created by gene transfer / J. Miake, E. Marban, H.B. Nuss // Nature. 2002. - № 419, Vol. 6903. - P. 132-133.

170. Michels, G. Sudden cardiac death due to primary cardiac ion-channel diseases / G. Michels, UC. Hoppe // Dtsch. Med. Wochenschr. 2006. - № 131.-P. 2031-2037.

171. Mikawa, T. Development of the cardiac conducting system / T. Mikawa, R. Hurtado // Cell and developmental biology. 2007. - № 18. - P. 90-100.

172. MiRPl mudulates HCN2 channel expression and gating in cardiac myocytes / J. Qu, Y. Kryukova, I.A. Potapova et al. // J. Biol. Chem. -2004. № 279. - P. 43497-434502.

173. MiRP2 forms potassium channels in skeletal muscle with Kv3.4 and is associated with periodic paralysis /Abbott G.W., Butler M.H., Bendahhou S. et al. // Cell. 2001. - № 104. - P. 217-231.

174. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial cells / P. Bois, J. Bescond, B.Renaudon, J.Lenfant // Br. J. Pharmacol.-1996.-№ 188.-P. 1051-1057.

175. Molecular and functional analysis of hyperpolarisation-activated nucleotide-gated (HCN) channels in the enteric nervous system /J. Xiao, T.V. Nguyen, K. Ngui et al. // Neuroscience. 2004. - № 129. - P. 603-614.

176. Molecular biology of K+ channels and their role in cardiac arrhythmias / M. Tristani-Firouzi, J. Chen, J.S. Mitcheson, M.C. Sanguinetti // Am. J. Med.-2001.-№ 110.-P. 50-59.

177. Molecular characterization of a slowly gating human hyperpolarization-activated channel predominantly expressed in thalamus, heart, and testis / R. Seifert, A. Scholten, R. Gauss et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. - № 96. - P. 9391-9396.

178. Molecular enhancement of porcine cardiac chronotrophy / J.M. Edelberg, D.T. Huang, M.E. Jodephson, R.D. Rosenberg // Heart. 2001. -№86, Vol. 5.-P. 559-562.

179. Molecular mechanism of cAMP modulation of HCN pacemaker channels / B.J. Wainger, M. Degennaro, B. Santoro et al. // Nature. 2001. -№411.-P. 805-810.

180. Mouse embryonic stem cells express the cardiac myosin heavy chain genes during development in vitro / J. Robbins, J. Gulick, A. Sanchez et al. // J. Biol. Chem. 1990. - № 265. - P. 11905-11909.

181. M-type KCNQ2-KCNQ3 potassium channels are modulated by the KCNE2 subunit / N. Tinel, S. Diochot, I. Lauritzen et al. // FEBS Lett. 2000.-№480.-P. 137-141.

182. The pacemaker current If in ventricular myocytes. In: Selective and Specific If Inhibition in Cardiovascular disease / Mugelli A., Sartiani L., De Paoli P. et al. // Lippricot Williams and Wilkins. 2004. - 129:19-27.

183. Mutations in the minK gene cause long QT syndrome and suppress Iks function / I. Splawski, F. Tristani, M.H. Lehmann et al. // Nat. Genet. — 1997.-№ 17.-P. 338-340.

184. Mutations in the S4 domain of pacemaker channel alter its voltage dependence / L. Vaca, J. Steiber, X. Zong et al. // FEBS Lett. 2000. - № 479.-P. 35-40.

185. Neher, E. Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibers / E. Neher, B. Sakmann // Nature. — 1976. № 260.-P. 799-802.

186. Nerbonne, J.M. Molecular basis of functional voltage-gated K+ channel diversity in the mammalian myocardium / J.M. Nerbonne // J. Physiol. 2000. - № 525. - P. 285-298.

187. Neuregulin-1 promotes formation of the murine cardiac conduction system / S. Rentschler, J. Zander, K. Meyers et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - № 99. - P. 10464-10469.

188. Neuregulin-1 a and h isoform expression in cardiac microvascular endothelial cells and function in cardiac myocytes in vitro / G.M. Cote, T.A. Miller, N.K. LeBrasseur et al. // Experimental Cell Research. 2005. - № 311.-P. 135-146.

189. Neuregulin-2, a new ligand of ErbB3/ErbB4-receptor tyrosine kinases / K.L. Carraway, J.L. Weber, M.J. Unger et al. // Nature. 1997. - № 387. -P. 512-516.

190. Neuregulins Promote Survival and Growth of Cardiac Myocytes / Y. Zhao, D.R. Sawyer, R.B. Ragavendra et al. // J. Biol. Chem. 1998. - № 17.-P. 10261-10269.

191. Noma, A. Slow inward current and its role mediating the chronotropic effect of epinephrine in the rabbit sinoatrial node / A. Noma, H. Kotake, H. Irisawa //Pflugers Arch. 1980. -№ 388. - P. 1-9.

192. O'Shea, K.S. Directed differentiation of embryonic stem cells: genetic and epigenetic methods / K.S. O'Shea // Wound Rep. Reg. 2001. - № 9. -P. 443-459.

193. Olson, E.N. Molecular pathways controlling heart development / E.N. Olson, D. Srivastava // Science. 1996. - № 272. - P. 671-676.

194. Pacemaker channels produce an instantaneous current / C. Proenza, D. Angoli, E. Agranovich et al. // J. Biol. Chem. 2001. - № 277. - P. 51015109.

195. Pape, H.C. Queer current and pacemaker: the hyperpolarization-activated cation current in neurons / H.C. Pape // Annu. Rev. Physiol. 1996. -№58.-P. 299-327.

196. Patel, R. Endothelin-1 and Neuregulin-1 convert embryonic cardiomyocytes into cells of the conduction system in the mouse / R. Patel, L. Kos// Dev. Dyn. 2005. - № 233, Vol. 1. - P. 20-28.

197. Paterson, DJ. Effect of catecholamines on the ventricular myocyte action potential in raised extracellucar potassium / D.J. Paterson, J. Rogers, T. Powell, H.F. Brown // Eur. J. Physiol. 1993. - № 148. - P. 177-186.

198. Pathophysiological mechanisms of dominant and recessive KVLQT1 K+ channel mutations found in inherited cardiac arrhythmias / B. Wollnik, B.C. Schroeder, C. Kubisch et al. // Hum. Mol. Genet. 1997. - № 6. - P. 1943-1949.

199. Permanent pacing is a risk factor for the development of heart failure / R.S. Freudenberger, A.C. Wolson, J. Lawrence-Nelson et al. // Am. J. Cardiol. 2005. - № 95. - P. 671-674.

200. Perski, A. Heart rate correlates with severity of coronary atherosclerosis in young postinfarction patients / A. Perski, A. Hamsten, K. Lindvall, T. Theorel // Am. Heart J. 1988. - № 116. - P. 1369-1373.

201. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers / I. Ragueneau, C. Laville, R. Jochemsen et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -1998.-№64.-P. 192-203.

202. Pourrier, M. Properties, expression and potential roles of cardiac K+ channel accessory subunits: MinK, MiRPs, KChIP, and KChAP / M. Pourrier, G. Schram, S. Nattel // J. Membr. Biol. 2003. - № 194. - P. 141— 152.

203. Properties of ivabradine-induced block of HCN1 and HCN4 channels /Bucchi A., Tognati A., Milanesi R. et al. // J. Physiol. 2006. - № 572, Vol. 2.-P. 335-346.

204. Properties of the hyperpolarizing-activated current (if) in cells isolated from the rabbit sino-atrial node / D. DiFrancesco, A. Ferroni, M. Mazzanti, C. Tromba//J. Physiol. Lond. 1986. -№ 377. - P. 61-88.

205. Regulation of Endothelin-1 by Angiopoietin-l:Implications for Inflammation / S.D. Carter, P. Lai, R. Suen, D. Stewart // Experimental Biology. 2006. - № 231, Vol. 6. - P. 985-991.

206. Retinoic acid accelerates embryonic stem cell-derived cardiac differentiation and enhances development of ventricularcardiomyocytes / A.M. Wobus, G. Kaomei, J. Shan et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - № 29.-P. 1525-1539.

207. Retinoic acid embryopathy / E.J. Lammer, D.T. Chen, R.M. Hoar et al. //N. Engl. J. Med. 1985. -№ 313. - P. 837-841.

208. Robinson, R. Hyperpolarization-Activated Cation Currents: From Molecules to Physiological Function / R. Robinson, S. Siegelbaum // Annu. Rev. Physiol. 2003. - № 65. - P. 453-480.

209. Roncalia, P. Pore topology of the hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel from sea urchin sperm / P. Roncalia, P. Mistrik, V.Torre // Biophys. J. 2002. - № 83. - P. 1953-1964.

210. Rosa F.W., Wilk A.L., Kelsey F.O. Teratogen update: vitamin A congeners / F.W. Rosa, A.L. Wilk, F.O.Kelsey // Teratology. 1986. - № 33. -P. 355-364.

211. RXR alpha deficiency confers genetic susceptibility for aortic sac, conotruncal, atrioventricular cushion, and ventricular muscle defects in mice / P.J. Gruber, S.W. Kubalak, T. Pexieder et al. // J. Clin. Invest. 1996. -№ 98.-P. 1332-1343.

212. RXR alpha mutant mice establish a genetic basis for vitamin A signaling in heart morphogenesis / H.M. Sucov, E. Dyson, C.L. Gumeringer et al. // Genes Dev. 1994. -№ 8. - P. 1007-1018.

213. Santoro, B. The HCN gene family: molecular basis of the hyperpolarization-activated pacemaker channels. In: Molecular and functional diversity of ion channels and receptors / B. Santoro, G. Tibbs // Ann. NY Acad. Sci.- 1999. № 868. - P. 741-764.

214. Satoh Т.О., Yamada M. Multiple inhibitory effects of zatebradine (UL-FS 49) on the electrophysiological properties of retinal rod photoreceptors / Т.О. Satoh, M. Yamada // Pflugers Arch. 2002. - № 443. - P. 532-540.

215. Schiaffino, S. Protean patterns of gene expression in the heart conduction system / S. Schiaffino // Circ. Res. 1997. -№ 80. - P. 749-750.

216. Selection of ventricular-like cardiomyocytes from ES cells in vitro / M. Muller, B.K. Fleischmann, S. Selbert et al. // FASEB J. 2000. - № 14, Vol. 15.-P. 2540-2548.

217. Sesti, F. MinK endows the IKs potassium channel with sensitivity to internal TEA / F. Sesti, K.K. Tai, S.A.N. Goldstein // Biophys. J. 2000. -№ 79.-P. 1369-1378.

218. Sesti, F. Single channel characteristics of wildtype IKs channels and channels formed with two minK mutants that cause long QT syndrome / Sesti F., Goldstein S.A.N. //J. Gen. Phys. 1998. -№ 112. - P. 651-664.

219. Shell, W. Deleterious effects of increased heart rate on infarct size in the conscious dog / W. Shell, B. Sobel // Am. J. Cardiol. 1973. - № 31. - P. 474-479.

220. Shi, G. Hammond S. 13 subunits promote K+ channel surface expression through effects early in biosynthesis / G. Shi, K. Nakahira // Neuron. — 1996. -№ 16. P. 843-52.

221. Simeone, T.A. Single channel properties of hyperpolarization-activated cation currents in acutely dissociated rat hippocampal neurons / T.A. Simeone, J.M. Rho, T.Z. Baram // J. Physiol. 2005. - № 568. - P. 371-380.

222. Simon, L. Coronary and Hemodynamic Effects of SI6257, a New Bradycardic Agent, in Resting and Exercising Conscious Dogs / L. Simon B. Ghalen, L. Puybasset // J. Pharmac. Exp. Ther. 1995. - № 275, Vol. 2. - P. 659-666.

223. Single-channel properties support a potential contribution of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels and If to cardiac arrhythmias / G. Michels, F. Er, I. Khan et al. // Circulation. 2005. — 111.-P. 399-404.

224. Sipido, K.R. L-Type calcium channels, potassium channels and novel nonspecific channels in a clonal muscle cell line derived from embryonic rat ventricle / K.R. Sipido, E. Marban // Circ. Res. 1991. - № 69. - P. 14871499.

225. Sonnenblick, F. Oxygen consumption of the heart. New concepts of its multifactorial determination / F. Sonnenblick, J. Ross, E. Braunwald // Am. J. Cardiol. 1968. - № 32. - P. 328-336.

226. Stem cell-derived cardiomyocytes demonstrate arrhythmic potential / Y.M. Zhang, C. Hartzell, M. Narlow et al. // Circulation. 2002. - № 106. -P. 1294-1299.

227. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels / W.N. Zagotta, N.B. Olivier, K.D. Black et al. // Nature. -2003. № 425. - P. 200-205.

228. Takumi Т., Ohkubo H., Nakanishi S. Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current. / T. Takumi, H. Ohkubo, S. Nakanishi // Science. 1988. -№ 242. - P. 1042-1045.

229. Tardif, J.C. Clinical Efficacy of Ivabradine / J.C. Tardif// Heart Drug. -2005.-№5.-P. 25-28.

230. Terminal diversification of the myocyte lineage generates Purkinje fibers of the cardiac conduction system / R.G. Gourdie, T. Mima, R.P. Thompson, T. Mikawa //Development. 1996. -№ 121. - P. 1423-1431.

231. The association of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality. Eight year follow-up Of 3257 male Israel employees / E. Kristal-Boneh, H. Silber, G. Harari et al. // Eur. Heart Journal. 2000. - № 21.-P. 115-124.

232. The expression of myosin genes in developing skeletal muscle in the mouse embryo / E.G. Lyons, M. Ontell, D. Sassoon et al. // J. Cell Biol. — 1990. -№111. -P. 1465-1476.

233. The human gene coding for HCN2, a pacemaker channel of the heart / T. Vaccari, A. Moroni, M. Rocchi et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. -№ 1446.-P. 419-425.

234. The hyperpolarization-activated channel HCN4 is required for the generation of pacemaker action potentials in the embryonic heart / J. Stieber, S. Herrmann, S. Feil et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. - № 100. -P. 15235-15240.

235. The in vitro development of blastocyst-derived embryonic stem cell lines: formation of visceral yolk sac, blood islands and myocardium / T.C. Doetschmann, H.R. Eistetter, M. Katz et al. // J. Embryol. Exp. Morphol. 1985.-№87.-P. 27-45.

236. The KCNE2 potassium channel ancillary subunit is essential for gastric acid secretion / Т.К. Roepke, A. Anantharam, P. Kirchhoff et al. // J. Biol. Chem. 2006. - № 33. - P. 23740-23747.

237. The murine HCN3 gene encodes a hyperpolarization-activated cation channel with slow kinetics and unique response to cyclic nucleotides / P. Mistrik, R. Mader, S. Michalakis et al. // J. Biol. Chem. 2005. - № 280. -P. 27056-27061.

238. The properties of the pacemaker current 1(F) in human ventricular myocytes are modulated by cardiac disease / E. Cerbai, L. Sartiani, P. DePaoli et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 2001. - № 33. - P. 441-448.

239. The role of the IsK protein in the specific pharmacological properties of the IKs channel complex / A.E. Busch, G.L. Busch., E. Ford et al. // Br. J. Pharmacol.-1997.-№ 122.-P. 187-189.

240. The why, what, how and when of biological pacemaker / I. Cohen, P. Brink, B. Robinson, M. Rosen //Nature clinical practice. 2005. - № 8. - P. 374-375.

241. Thuringer D., Lauribe, P., Escande D. A hyperpolarization-activated inward current in human myocardial cells / D. Thuringer, P. Lauribe, D. Escande //J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. -№ 24. - P. 451-455.

242. Transplantation of embryonic stem cells improves cardiac function in postinfarcted rats / J. Min, Y. Yang, K. Converso et al. // J. Appl. Physiol. -2002.-№92.-P. 288-296.

243. Two pacemaker channels from human heart with profoundly different activation kinetics / A. Ludwig, X. Zong, J. Stieber et al. // EMBO J. — 1999. -№ 18. P. 2323-2329.

244. Ulens C., Tytgat J. Functional heteromultimerization of HCN1 and HCN2 pacemaker channels /С. Ulens, J. Tytgat // J.Biol.Chem. 2001. - № 276.-P. 6069-6072.

245. Understanding, improving and using green fluorescent proteins / H. Rugh, S.R. Adams, A.E. Boyd et al. // Trends Biochem. Sci. 1995. - № 20.-P. 448-455.

246. Vuckovic К. Bradycardia induced by hyperkalemia /К. Vuckovic, D. Richlin // AAOHN J. 2004. № 52, Vol. 5. - P. 186-197.

247. Walter, R.B. Near-fatal arrhythmia caused by hyperkalaemia / R.B. Walter, E.B. Bachli // Heart. 2002 .- № 88, Vol. 6. - P. 578.

248. Wang, K.W. Subunit composition of minK potassium channels / K.W. Wang, S.A. Goldstein//Neuron. 1995. -№ 14. -P. 1303-1309.

249. Wobus, A.M. Pluripotent mouse embryonic stem cells are able to differentiate into cardiomyocytes expressing chronotropic responses to adrenergic and cholinergic agents and calcium blockers / A.M. Wobus, G.

250. Wallukat, J. Hescheler// Differentiation. 1991. - № 489. - P. 173-182.ч

251. Wollmuth, L.P., Hille B. Ionic selectivity of Ich channels of rod photoreceptors in tiger salamanders / L.P. Wollmuth, B. Hille // J. Gen. Physiol. 1992. - № Ю0. - P. 749-765.

252. Yu, H. MinK-related peptide 1: A beta subunit for the HCN ion channel subunit family enhances expression and speeds activation / H. Yu, J. Wu, I. Potapova // Circ. Res. 2001. - № 88. - P. 84-87.

253. Yu, H. Pacemaker current exists in ventricular myocytes / H. Yu, F. Chang, I.S. Cohen // Circ. Res. 1993. - № 72. - P. 232-236.

254. Yusuf, S. Sinus Tachyarrhythmias and the Specific Bradycardic Agents: A Marriage Made in Heaven? / S. Yusuf, J.M. Camm // J. Cardiovasc. Pharmacol. Therapeut. 2003. - № 8, Vol. 2. - P.89-105.

255. Zhang M., Jiang M., Tseng G. Mink-Related Peptide 1 associates with Kv4.2 and modulates its gating function / M. Zhang, M. Jiang, G. Tseng // Circulation Research. 2001. - № 88. - P. 1012.

256. Ziccha, S. Sinus node dysfunction and hyperpolarization-activated channel subunit remodeling in a canine heart failure model / S. Ziccha, F.M. Velasco, G. Lonardo // Cardiovas. Res. 2004. - № 66. - P. 472-481.