Характер морфологических изменений головного мозга при экспериментальном гипотиреозе и защитное действие антиоксидантов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Эркенова, Лариса Далхатовна

• Эркенова, Лариса Далхатовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Эркенова, Лариса Далхатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ПАТОЛО- 10 ГИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НА ФОНЕ ГИПОТИРЕОЗА (обзор литературы)

1.1. Общая характеристика гипотиреоза

1.2. Поражение центральной нервной системы при гипотиреозе

1.3. Общая характеристика антиоксидантов и их применение для лече- 28 ния гипотиреоза

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39 ГЛАВА III. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГОЛОВНОМ 45 МОЗГЕ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ГИПОТИРЕОЗЕ

3.1. Исследование контрольного материала

3.2. Патогистологические изменения в больших полушариях головно-

го мозга крыс при экспериментальном гипотиреозе в динамике без применения антиоксидантов

3.3. Патогистологические изменения ядер гипоталамуса при эксперимен- 70 тальном гипотиреозе без применения антиоксидантов ГЛАВА IV. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГОЛОВНОМ 80 МОЗГЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ГИПОТИРЕОЗЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТИОКСИДАНТОВ

4.1. Патогистологические изменения больших полушарий головного моз- 80 га при экспериментальном гипотиреозе с применением антиоксиданта токоферола (И-я экспериментальная группа)

4.2. Патогистологические изменения больших полушарий головного моз- 86 га при экспериментальном гипотиреозе с применением антиоксиданта мексидола (Ш-я экспериментальная группа)

ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО ИС- 94 СЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЯ

СОКРАЩЕНИЯ

ГАМК - гаммааминомасляная кислота

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

ТЗ - трийодтиронин

Т4 - тироксин

1Т4 - свободный тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

ЩЖ - щитовидная железа

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характер морфологических изменений головного мозга при экспериментальном гипотиреозе и защитное действие антиоксидантов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В последние годы на фоне общего роста эндокринной патологии обращает на себя внимание неуклонное повышение частоты заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). Патологию ЩЖ с полным правом можно рассматривать как маркер экологического неблагополучия, так как ни один из видов эндокринной патологии не связан так с окружающей средой, как болезни ЩЖ [138, 120].

Йодная недостаточность - одна из актуальнейших проблем современности. Йоддефицитные заболевания приобрели в настоящеее время глобальный характер. Это обусловлено рядом факторов: во-первых, дефицитом йода в окружающей среде; во-вторых, полным отсутствием или недостаточностью профилактики дефицита йода; в-третьих, ухудшением экологической ситуации в мире. Тяжелая йодная недостаточность приводит к гипотиреозу, зобу и кретинизму [82, 207].

Гипотиреоз - часто встречающееся заболевание щитовидной железы, поражающее все органы и системы организма. Наиболее выраженные нарушения при гипотиреозе отмечаются со стороны центральной нервной системы (ЦНС) вследствие высокой чувствительности головного мозга к дефициту тиреоидных гормонов. Несмотря на наличие многочисленных исследований, посвященных проблеме гипотиреоза, недостаточно изучены морфологические изменения в ЦНС, динамика структурных изменений в зависимости от тяжести гипотиреоза [128].

Для лечения гипотиреоза применяются тиреоидные гормоны (ТГ). Однако, существуют варианты течения заболевания, когда, несмотря на адекватную заместительную терапию, ряд показателей качества жизни (физических, психологических и социальных) у больных гипотиреозом остается сниженным. Состояние эутиреоза не обеспечивает полной нормализации жизнедеятельности организма [79, 44].

Улучшение результатов лечения гипотиреоза во многом зависит от поиска эффективных лекарственных препаратов, которые могли бы быть использованы в комплексной терапии наряду с ТГ. Многие исследователи отмечают, что при гипотиреозе имеет место активация окислительного стресса и снижается активность системы антиоксидантной защиты, в связи с чем, представляется весьма перспективным применение антиоксидантов [11, 26,71, 199].

Природные и синтетические антиоксиданты в настоящее время широко используются в клинической практике для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, невротических и неврозоподобных состояний, вегетососудистой дистонии и других заболеваний. Антиоксиданты оказывают ноотропное, вегетотропное, антигипоксантное, анксиолитическое, антисклеротическое действие [3, 87, 18].

Указанное состояние проблемы явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель работы: определить характер морфологических изменений головного мозга при экспериментальном гипотиреозе и защитное действие антиоксидантов.

Задачи исследования

1. Изучить патогистологическую картину головного мозга при экспериментальном гипотиреозе на различных стадиях процесса.

2. Изучить морфологические изменения в головном мозге при экспериментальном гипотиреозе с применением антиоксиданта токоферола.

3. Изучить патологоанатомическую картину головного мозга при экспериментальном гипотиреозе с применением антиоксиданта мексидола.

4. Провести комплексное иммуногистохимическое исследование головного мозга при гипотиреозе без применения и с применением антиоксидантов.

5. На основании полученных экспериментальных данных доказать эффективность протекторного действия антиоксиданта мексидола при гипотиреозе.

Научная новизна работы

Создана экспериментальная модель гипотиреоза на белых крысах-самцах путем тиреоидэктомии.

Проведено изучение морфологических изменений головного мозга при экспериментальном гипотиреозе в динамике.

Изучена динамика морфологических изменений головного мозга при экспериментальном гипотиреозе после применения антиоксиданта мексидола.

Теоретически обосновано и практически доказано защитное действие антиоксиданта мексидола при гипотиреозе на основании данных эксперимента.

Практическая значимость работы

Практическая ценность работы очевидна. Изучены морфологические изменения головного мозга при тиреоидной патологии. Полученные данные могут быть использованы врачами-патологоанатомами для выявления нарушений со стороны ЦНС.

Результаты проведенного эксперимента носят перспективный характер и дают возможность рекомендовать антиоксиданты при комплексном лечении нарушений ЦНС у больных гипотиреозом.

Результаты исследования внедрены в практическое здравоохранение и учебный процесс.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тотальная тиреоидэктомия приводит к развитию первичного послеоперационного гипотиреоза с выраженными морфологическими признаками поражения центральной нервной системы и ядер гипоталамуса.

2. Характер морфологических изменений при первичном экспериментальном гипотиреозе является стереотипным и проявляется распространенным микседематозным отеком, дистрофическими, атрофическими и деструктивными изменениями нервных клеток, нейроглии и нервных волокон.

3. Иммуногистохимическое исследование с использованием окраски на 8 100 показало слабопозитивную реакцию при экспериментальном гипотиреозе и позитивную при применении антиоксиданта мексидола. Пролиферативная активность ядер клеток (Кл - 67) значительно понижается при гипотиреозе к концу эксперимента. На фоне применения мексидола пролиферативная активность нервной ткани повышается.

4. Применение антиоксидантов в эксперименте у тиреоидэктомированных животных оказывает протекторное действие и предотвращает развитие тяжелых деструктивных изменений в нервной ткани.

Личный вклад автора в получение научных результатов, изложенных в диссертации

Автором лично проведены все эксперименты на лабораторных животных: операции тиреоидэктомии, наблюдение за животными в послеоперационном периоде, выведение из эксперимента путем декапитации, забор материала для гистологического исследования. Автор лично участвовал в приготовлении гистологических срезов, их окраске и оценке патоморфологических изменений экспериментального материала. Полученные данные автор обработал методами вариационной статистики.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре патологической анатомии с курсом судебной медицины Ставропольской государственной медицинской академии, в работу централизованного патологоанатомического отделения городской клинической больницы скорой медицинской помощи города Ставрополя, в работу патологоанатомического отделения Карачаево-Черкесской республиканской клинической больницы (г. Черкесск).

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки России:

Материалы диссертации доложены на: VII научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики «Актуальные проблемы клинической медицины» (Черкесск, 2009), VIII научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики «Актуальные проблемы практического здравоохранения» (Черкесск, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Психосоматика: вчера, сегодня и завтра» (Саратов, 2011), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной тиреоидной патологии» (Ставрополь, 2012), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринной хирургии» (Ставрополь, 2012).

Материалы диссертации апробированы на совместном заседании кафедр: патологической анатомии с курсом судебной медицины, анатомии человека Ставропольской государственной медицинской академии.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ПАТОЛОГИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НА ФОНЕ ГИПОТИРЕОЗА

(обзор литературы)

1.1. Общая характеристика гипотиреоза

Заболевания ЩЖ являются наиболее распространенными неинфекционными заболеваниями в мире. В последние годы обращает на себя внимание неуклонное повышение частоты заболеваний ЩЖ. За последние 20 лет наблюдается значительное изменение в структуре тиреоидной патологии с возрастанием удельного веса больных с нетоксическим зобом. В России и за рубежом наблюдается увеличение числа операций на ЩЖ, что приводит к развитию послеоперационного гипотиреоза [139, 111,76, 14, 9, 46,].

Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный стойким снижением действия ТГ на ткани-мишени. Тяжелую форму гипотиреоза называют микседемой. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной системы, что делает эту клиническую проблему крайне актуальной для врачей различных специальностей [138, 31, 80].

Гипотиреоз выявляется среди населения с частотой 0,2-2%. Эта патология встречается преимущественно у женщин в возрасте 30-50 лет. С возрастом растет частота субклинического и явного гипотиреоза. Частота врожденного гипотиреоза в мире составляет 1 случай на 4-5 тысяч новорожденных, в России - 800 детей в год. В последние годы отмечается рост частоты врожденного гипотиреоза [39, 73, 109, 156, 169].

Гипотиреоз классифицируют по уровню поражения системы гипоталамус - гипофиз - ЩЖ - ткани мишени, по этиопатогенезу, по выраженности клинических проявлений заболевания. Отдельно выделяют врожденные формы гипотиреоза, уровень поражения при котором также

может быть любым (первичным, центральным, периферическим). В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз является перманентным, однако при ряде заболеваний ЩЖ он может быть и транзиторным [101].

Патогенетически гипотиреоз подразделяют на: первичный; вторичный; третичный; тканевой (транспортный, периферический). По степени тяжести гипотиреоз делят на: субклинический; манифестный (компенсированный, декомпенсированный); осложненный (полисерозит, сердечная недостаточность, вторичная аденома гипофиза, кретинизм, микседематозная кома). В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз обусловлен поражением ЩЖ (95% случаев), то есть является первичным [101]. Классификация первичного гипотиреоза:

1. Разрушение или недостаток функциональной активности ткани ЩЖ: - хронический аутоиммунный тиреоидит;

-оперативное удаление ЩЖ; -терапия радиоактивным йодом;

-преходящий гипотиреоз при подостром, послеродовом и безболевом (молчащем) тиреоидите; -инфекционные заболевания; -агенезия и дисгенезия ЩЖ.

2. Нарушение синтеза ТГ: -врожденные дефекты биосинтеза ТГ; -тяжелый дефицит и избыток йода;

-медикаментозные и токсические воздействия (тиреостатики, лития перхлорат) [101, 192].

Частота послеоперационного гипотиреоза колеблется от 5 до 80%. В те или иные сроки после операционного вмешательства развивается гипотиреоз или возникает рецидив диффузного токсического зоба. У 76 % пациентов гипотиреоз развивается в течение первого года жизни после субтотальной резекции ЩЖ [13].

В регионах, где нет дефицита йода и других струмогенных факторов, основной причиной формирования зоба является дисгормоногенез, обусловленный врожденной ферментопатией. В классификации ВОЗ данный вариант зоба определяется как "дисгормональный зоб". В подобных регионах зоб встречается менее, чем у 5% детей препубертатного возраста, т. е. зоб имеет спорадический характер. Структура спорадического зоба представлена в основном дисгормональным зобом, реже встречается аутоиммунный тиреоидит [57].

В последние годы в нашей стране резко возросло число регионов, где регистрируется зобная эндемия, и в большинстве регионов нарастает ее тяжесть. Кроме того, в последние годы отмечены некоторые особенности зобной эндемии: довольно часто зобная эндемия оказывается более выраженной, чем можно было ожидать при том уровне дефицита йода, который имеет место в данном регионе; проведение йодной профилактики в этих регионах значительно снижает напряженность зобной эндемии, но не ликвидирует ее полностью; лечение эндемического зоба йодсодержащими препаратами позволяет нормализовать размеры ЩЖ лишь у половины пациентов; в структуре зобной эндемии все большее место занимает аутоиммунный тиреоидит. В эндемичных регионах с йодным дефицитом связано примерно 90-95% случаев увеличения ЩЖ, у детей - до 99% случаев [119, 34, 33, 137, 27].

Обращает на себя внимание тот факт, что зобную эндемию стали фиксировать и в йоднаполненных регионах. В большинстве подобных регионов в прежние годы зоб встречался с частотой, характерной для спорадического зоба. Все это дает основание полагать, что природные струмогенные факторы в этом регионе отсутствуют, а формирование зобной эндемии в настоящее время обусловлено ухудшением экологической обстановки. В связи с этим генез и структура эндемического зоба в последние годы претерпели значительные изменения. Признание этого факта

требует пересмотра классификации зоба и устранения терминологической несогласованности [130, 57, 55].

Наиболее часто первичный гипотиреоз является исходом аутоиммунного тиреоидита, реже - результатом лечения синдрома тиреотоксикоза, хотя возможен и спонтанный исход диффузного токсического зоба в гипотиреоз. Можно выделить врожденные и приобретенные формы гипотиреоза. Наиболее частыми причинами врожденного гипотиреоза являются аплазия и дисплазия ЩЖ, а также врожденные энзимопатии, сопровождающиеся нарушением биосинтеза ТГ. В настоящее время в литературе есть указания на роль мутаций рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) в развитии гипотиреоза [200, 162].

При крайне тяжелом дефиците йода - потребление йода менее 25 мкг в сутки, существующем на протяжении длительного времени, может развиваться йоддефицитный гипотиреоз. Блокировать функцию ЩЖ могут многие препараты и химические вещества (пропилтиоурацил, тиамазол, перхлорат калия, карбонат лития). Большое число веществ, которые относят к группе экогенов, в том числе и тиоцинаты, могут нарушать функцию ЩЖ. В последнем случае в подавляющем большинстве речь идет о компенсаторном формировании зоба и реже - о развитии гипотиреоза. В редких случаях первичный гипотиреоз является следствием замещения патологическим процессом большей части функционирующей ткани ЩЖ. Это происходит при саркоидозе, цистинозе, амилоидозе, тиреоидите Риделя. Бессимптомный, цитокининдуцированный тиреоидит, а также амиодарониндуцированные тиреопатии могут нарушать функциональное состояние ЩЖ, приводя, чаще всего, к транзиторному гипотиреозу. Врожденный гипотиреоз также может быть транзиторным. Причины его различны: внутриутробные инфекции, трансплацентарный перенос антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, прием тиреостатиков матерью, недоношенность детей [145].

Дефицит ТГ влияет на многие физиологические функции и

метаболические процессы в организме. Для гипотиреоза характерно

13

снижение обменных процессов, показателем чего является значительное уменьшение потребности в кислороде, замедление окислительно-восстановительных реакций и показателей основного обмена. Происходит торможение процессов синтеза и катаболизма. Универсальным признаком, который проявляется при тяжелом гипотиреозе, является муцинозный отек (микседема), наиболее выраженный в соединительнотканных структурах. Накопление гликозамингликанов - продуктов белкового распада (производных протеина, глюку роновой и хондроитинсерной кислот), обладающих повышенной гидрофильностью, вызывает накопление внесосудистой жидкости и натрия. В патогенезе задержки натрия определенную роль отводят избытку вазопрессина и дефициту натрийуретического гормона [146].

Под субклиническим гипотиреозом понимают синдром, при котором имеет место повышение концентрации ТТГ в крови на фоне нормального уровня свободных тироксина (Т4) и трийиотиронина (ТЗ). Известно, что между уровнями ТТГ и свободного Т4 имеется логарифмическая зависимость, в связи с чем даже небольшое снижение концентрации свободного Т4 трансформируется в значительно большее увеличение уровня ТТГ. Субклинический гипотиреоз встречается в популяции значительно чаще манифестного гипотиреоза (от 1,2 до 15% населения). Распространенность субклинического гипотиреоза зависит от пола и возраста пациентов, чаще он встречается у пожилых женщин [208, 153].

Этиология субклинического гипотиреоза достаточно разнообразна и совпадает с таковой для манифестного гипотиреоза. В большинстве случаев субклинический гипотиреоз развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита, другими причинами могут быть ранее перенесенные операции или лечение радиоактивным йодом по поводу синдрома тиреотоксикоза. Хотя, по определению, субклинический гипотиреоз асимптоматичен, у 2550% пациентов наблюдаются умеренные, но характерные для гипотиреоза

признаки, демонстрирующие нарушения со стороны многих органов и

14

систем. Субклинический гипотиреоз сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, ишемической болезни сердца. В подавляющем большинстве случаев клинические симптомы оцениваются ретроспективно после обнаружения характерных для субклинического гипотиреоза лабораторных изменений. Критерием субклинического гипотиреоза является умеренное повышение уровня ТТГ (от 4,01 мЕД/л и выше, при норме 0,4-4,0 мЕД/л) при нормальном уровне Т4 [173,209, 201, 187, 163,203].

Центральный гипотиреоз возникает при поражении гипофиза (вторичный гипотиреоз) и/или гипоталамуса (третичный гипотиреоз). Дифференциальная диагностика вторичного и третичного гипотиреоза в клинической практике представляет значительную сложность, в связи с чем их часто объединяют термином «центральный гипоталамо-гипофизарный гипотиреоз» [171].

Периферический гипотиреоз - резистентность тканей к ТГ -наблюдается чрезвычайно редко и выявляется преимущественно в виде семейных форм. В подавляющем большинстве случаев клинически у больных наблюдается эутиреоз. На фоне эутиреоза в лабораторных исследованиях определяется повышение уровня ТТГ, Т4 и ТЗ в крови [166].

Транзиторный гипотиреоз может развиваться вследствие подострого,

безболевого и послеродового тиреоидитов, а также

амиодарониндуцированных тиреопатий (чаще у больных с

предшествующими заболеваниями ЩЖ). Послеродовый и безболевой

тиреоидиты патогенетически настолько близки, что многие специалисты

объединяют их под общим названием «бессимптомный» тиреоидит. Как

следует из названия, послеродовый тиреоидит этиологически связан с

родами. Временный гипотиреоз может возникать у больных с хроническими

воспалительными заболеваниями или у онкологических пациентов,

получающих цитокины: интерферон и интерлейкин-2. В качестве

казуистических случаев транзиторный характер гипотиреоза описан на фоне

15

аутоиммунного тиреоидита. В клинической практике подобное течение заболевания чаще характерно для детей и подростков. Это может быть следствием исчезновения блокирующих антител к рецептору ТТГ (что наблюдается у жителей Японии с аутоиммунным тиреоидитом, которые значительно снизили исходно высокий уровень потребления йода). Транзиторный гипотиреоз может наблюдаться в первые 3-4 месяца после оперативного вмешательства или лечения радиоактивным йодом по поводу диффузного токсического зоба [22, 101, 150].

Следует определить отношение к патогенезу зоба (уточнить нозологический термин) в тех регионах, где по всем эпидемиологическим критериям фиксируется зобная эндемия, однако уровень йодурии (без проведения йодной профилактики) находится в пределах нормальных величин. Обращает на себя внимание тот факт, что эти регионы экологически являются чрезвычайно загрязненными. Хорошо известно, что многие экопатогены крайне неблагоприятно влияют на функцию ЩЖ и тем самым способствуют формированию зоба [81,2].

Причины зобогенного эффекта экопатогенов весьма разнообразны: блокирование ферментов, участвующих в синтезе ТГ (приобретенный дисгормоногенез), изменение микроэлементного состава окружающей среды (микроэлементов), повреждение тиреоцитов. В этих условиях возможность формирования зоба значительно возрастает. С одной стороны, высокий уровень экопатогенов, как и при дефиците йода, способствует снижению функциональной активности ЩЖ и в силу этого компенсаторному увеличению объема органа, с другой — инициирует развитие аутоиммунного тиреоидита. В силу этих причин и в йоднаполненном регионе может формироваться эндемический, но не йоддефицитный зоб [24, 206].

Необходимости признать существенную роль экопатогенов в генезе

эндемического зоба и, следовательно, гетерогенность характера

эндемического зоба. В связи с этим требуется принятие согласованного

решения по вопросу введения новых терминов, характеризующих

16

многообразие нозологических форм эндемического зоба: "диффузный (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью"; "диффузный (эндемический) зоб, не связанный с йодной недостаточностью"; "диффузный (эндемический) зоб смешанного генеза". Решение этого вопроса имеет принципиальное значение, так как позволяет в зависимости от генеза эндемического зоба и структуры зобной эндемии определить характер профилактических и лечебных мероприятий. В связи с изложенным выше необходимо обсудить термины, использующиеся для определения эпидемиологическое состояние региона. Понятие "зобная эндемия" характеризует состояние регионов с распространенностью зоба более, чем у 5% детей препубертатного возраста, "спорадический зоб" — регионов с распространенностью зоба менее, чем у 5% детей препубертатного возраста [57, 96, 106, 32].

Зоб (эндемический, спорадический), возникающий чаще всего в результате дефицита йода, характеризуется прежде всего гипертрофией ЩЖ за счет как ее диффузного увеличения, так и формирования в ней узлов. Известно 2 основных механизма гипертрофии ЩЖ при дефиците йода: накопление коллоида в фолликулах и пролиферация фолликулярных клеток. Накопление коллоида приводит к растяжению фолликулов и уплощению фолликулярных клеток. При преобладании такого процесса развивается коллоидный зоб. При гиперстимуляции фолликулярных клеток ТТГ усиливается их пролиферативная активность; дифференцировки фолликулов при этом не происходит или формируются мелкие фолликулы без коллоида, в результате развивается паренхиматозный зоб [121, 129].

Чаще встречаются смешанные по структуре варианты зобов —

коллоидные, в разной степени пролиферирующие. Морфологическими

признаками пролиферации тироцитов являются равномерное или фокальное

утолщение стенки фолликула (формирование подушечек Сандерсона),

образование сосочковых выростов, истинных или ложных, появление

двуядерных фолликулярных клеток, образование фолликулов. В коллоидных

17

зобах преобладающим компонентом железы или узла является густой, мало резорбирующийся коллоид, который приводит к превращению их в кистозно-расширенные макрофолликулы, легко различимые невооруженным глазом. В более мелких фолликулах эпителий кубический, редко — цилиндрический. Последний чаще встречается в участках усиленной резорбции коллоида, которая свидетельствует об усилении функциональной активности тироцитов. Преобладание клеток цилиндрического эпителия в узле и (или) доле наряду с разжижением коллоида и усилением его резорбции вплоть до полного исчезновения свидетельствует о высокой функциональной активности, то есть о наличии токсического зоба [142].

Основной формой зоба является диффузный нетоксический (эутиреоидный) зоб, характеризующийся диффузным увеличением объема железы и эутиреоидным состоянием. Генез диффузного нетоксического зоба гетерогенен. Основной причиной формирования зоба традиционно считается дефицит йода в окружающей среде. Дефицит этого микроэлемента является причиной снижения функциональной активности ЩЖ и увеличения ее объема [47, 147].

Отличительной особенностью узловых зобов является наличие собственной соединительнотканной капсулы, отсутствующей в случае фокальных зобных изменений. Последние нередко сопровождают узловые зобы и являются источником их рецидивов. Для узловых зобов характерны выраженные в разной степени регрессивные изменения: кровоизлияния, макрофагальная реакция, разрушение структуры узла с формированием кистозной полости, образование холестериновых гранулем, отложение солей извести в строме и (или) капсуле узла. Кистозные полости заполнены геморрагическим содержимым и (или) коллоидом. В ряде случаев регрессивные изменения приводят к гибели практически всей паренхимы узла. Сохраняется она только под капсулой и продолжает секретировать коллоид, в результате чего образуется коллоидная киста. Образование истинных кист для ЩЖ не характерно [9].

В клинике гипотиреоза отмечаются классические признаки: утомляемость, сухость кожи, зябкость, запоры, сонливость, ухудшение внимания, отечный синдром, брадиаритмии, изменение артериального давления. Однако, несмотря на яркую клиническую картину, диагностика гипотиреоза может быть затруднена вследствие доминирования поражения какой-либо определенной системы. Гипотиреоз сопровождается нарушением биохимических показателей сыворотки крови [73, 89, 20, 45, 212].

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется диспепсией, атонией, болевым синдромом. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы характеризуются брадикардией, недостаточностью кровообращения, артериальной гипотензией, полисерозитом. Наблюдаются гипотиреоидная дермопатия, анемия, неврологические и психические расстройства, нарушения со стороны репродуктивной системы [84, 103, 114, 133, 115].

Таким образом, гипотиреоз является одним из наиболее распространенных заболеваний эндокринной системы, вызывающим поражение всех органов и систем организма. В связи с этим, проблема гипотиреоза - крайне актуальна для врачей различных специальностей.

1.2. Поражение центральной нервной системы при гипотиреозе

Йоддефицитные заболевания в настоящее время являются глобальной проблемой. Недостаток йода в организме испытывает практически каждый пятый житель планеты, примерно 740 млн. человек страдают эндемическим зобом, у 40 млн. человек имеет место крайняя умственная отсталость по причине тяжелой формы йодной недостаточности. По мнению экспертов ВОЗ, недостаточность йода является самой распространенной причиной умственной отсталости, которую можно предотвратить. Патология ЦНС наиболее распространена среди лиц молодого возраста, особенно, среди женщин детородного возраста [72,134, 27, 154, 175].

По данным многочисленных исследований показатели умственного развития населения, проживающего в условиях йодного дефицита, снижаются в среднем на 10-15%, что негативно отражается на социально-экономическом развитии страны. В условиях умеренной и даже легкой йодной недостаточности основное значение на уровне популяции приобретают субклинические нарушения интеллекта

(психоинтеллектуальная недостаточность). Уже сформировавшиеся изменения нервной системы, вызванные дефицитом йода на этапе внутриутробного развития и в раннем детском возрасте, являются необратимыми и практически не поддаются лечению [23, 108, 188].

Ликвидация дефицита йода способствует нормальному интеллектуальному и физическому развитию детей, повышению интеллектуального индекса (IQ) населения на 10-15%, снижению материнской и младенческой смертности, улучшению показателей воспроизводства населения. Правительство Российской Федерации от 05.10.99 приняло постановление № 1119 «О мерах по профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода» [78, 92, 106].

В настоящее время общепризнано, что при йоддефицитном зобе имеет место скрытая недостаточность ЩЖ. В стрессовых ситуациях проявляется дефицит ТГ в организме, к которому наиболее чувствительна ЦНС и в первую очередь кора головного мозга. Скрытый гипотиреоз у больных йоддефицитным зобом (независимо от размера зоба) приводит к снижению интеллекта, психологической дезадаптации к болезни, повышенному уровню тревожности, нейротизма [24, 90, 122].

В эмбриональном периоде развития (I триместр беременности) ТГ

обеспечивают процессы нейрогенеза, то есть активно участвуют в

формировании основных структур мозга, определяющих важнейшие

церебральные функции человека (коры, подкорковых ядер, мозолистого тела,

полосатого тела, субарахноидальных путей). Фактически в этот период

развития закладываются основы интеллектуальных возможностей человека в

20

будущем. В те же сроки и при участии тех же гормонов дифференцируются слуховой анализатор и церебральные структуры, которые отвечают за моторные функции человека. В силу этого выраженный дефицит ТГ в данный период внутриутробной жизни может быть причиной формирования неврологического кретинизма, характеризующегося, помимо значительного дефекта интеллектуального развития, глухонемотой и тяжелыми моторными нарушениями. Менее выраженный дефицит гормонов в эти сроки беременности приводит к развитию более легких психомоторных нарушений, тугоухости и диазартрии (неврологический субкретинизм). Легкий дефицит ТГ, не вызывая серьезных ментальных нарушений, мешает полной реализации генетически обусловленных интеллектуальных возможностей ребенка [198, 186].

ЩЖ плода начинают активно функционировать лишь со второй половины беременности. Из этого следует, что такой важный тиреоидный эффект, определяющий формирование и функционирование важнейших функций мозга ребенка, целиком зависит от уровня ТГ у матери, то есть функционирования ее ЩЖ в I триместре беременности. Данные о рождении детей с дефектами интеллектуального развития у женщин с патологией ЩЖ известны давно, однако, только в конце XX столетия были четко сформированы положения о роли материнской гипотироксинемии в формировании ментальных нарушений у потомства. Дефицит ТГ на этом этапе формирования плода резко ухудшает процесс дифференцировки мозга: останавливается его развитие, изменяется архитектоника, уменьшаются размеры. Указанные процессы необратимы: ликвидация материнской гипотироксинемии на более поздних сроках беременности (вторая половина гестации) не устраняет дефекты развития [125, 38, 105].

Вторая половина беременности и ранние сроки неонатального периода

также являются очень важными для формирования мозга ребенка. В эти

сроки и тоже при непосредственном участии ТГ происходит активный

процесс миелинизации нервных волокон, обеспечивающий формирование

21

проводящих систем ЦНС. Этот процесс контролируется гормонами ЩЖ плода. Снижение ее функциональной активности, то есть дефицит ТГ на этом этапе развития (врожденный гипотиреоз), нарушает процессы миелинизации [56,55].

Таким образом, ТГ необходимы для процессов эмбриогенеза, созревания всех органов и систем и, в первую очередь, для формирования и созревания ЦНС будущего ребенка. Гормоны ЩЖ влияют на образование нервных клеток, их миграцию, рост нервных стволов, синаптогенез, миелинизацию и позволяют интеллектуальному развитию достигнуть генетически детерминированного потенциала [124].

ТГ имеют важную роль для развития головного мозга не только внутриутробно, но и в первые годы жизни ребенка. Было обследовано 107 детей с перинатальной патологией ЦНС, гестационный возраст которых составили 28-40 нед. При УЗИ - исследовании ЦНС, ЩЖ и надпочечников, а также, при исследовании гормонального профиля (ТТГ, ГГ4, ТЗ, кортизола) у этих детей были выявлены изменения, характер которых зависел от гестационного возраста и тяжести поражения ЦНС. Головной мозг ребенка наиболее чувствителен к дефициту ТГ до 2-3 лет [131, 12, 54].

На протяжении всей последующей жизни ТГ продолжают оказывать существенное влияние на функциональное состояние ЦНС. Повышая уровень обменных процессов, активизируя энергетический обмен, усиливая катехоламиновый эффект, гормоны ЩЖ повышают активность мозга, интеллектуальную работоспособность человека, способность его к обучению. В регионах зобной эндемии гипотироксинемия на фоне зоба также может быть причиной снижения интеллектуального потенциала населения этих регионов. Особенно опасно снижение интеллектуальной работоспособности и, следовательно, способности к обучению у детей и подростков [56, 55].

Нормальное функционирование ЩЖ у женщин во время беременности

и грудного вскармливания является важным условием рождения здорового

ребенка и нормального его развития в дальнейшем. Гормоны ЩЖ

22

обеспечивают нормальный энергетический обмен; стимулируют синтез белка; участвуют в углеводном обмене; снижают уровень холестерина в крови; влияют на иммунную систему; обеспечивают комплекс адаптационных реакций; контролируют процессы роста и созревания костного скелета, функционирование органов и тканей. Под воздействием ТГ происходит поддержание не только умственной, но и физической работоспособности в течение жизни [51, 28, 110, 98, 176, 194].

Беременность - мощный физиологический стимулятор ЩЖ и по некоторым данным, само по себе носительство АТ-ТПО является фактором риска гестационной гипотироксинемии и сопряжено с возможностью ухудшения показателей, характеризующих психическое развитие детей. По данным некоторых авторов, дети, у матерей которых уровень fT4 на 12 неделе беременности находился ниже 10-го перцептиля, имели повышенный риск психомоторных расстройств. Было показано, что у детей, матери которых во время беременности были носительницами АТ-ТПО без снижения функции ЩЖ, определялось снижение коэффициента интеллектуального развития (IQ) на 10 пунктов [100, 136, 135].

В результате транзиторной гипотироксинемии в развивающемся мозге наблюдается дизонтогенез высших психических функций. Такие отклонения, имеющие место в условиях умеренной и даже легкой йодной недостаточности, являются предпосылкой для нарушения процесса становления когнитивных функций человека. Есть данные, что даже небольшое транзиторное снижение уровня fT4 во время беременности в результате дефицита йода является фактором риска нарушения психомоторного развития плода. Самое тяжелое последствие дефицита йода в перинатальный период - эндемический кретинизм [77, 180].

При эндемическом кретинизме наблюдаются выраженные признаки нарушения умственного и физического развития. Ребенок поздно начинает говорить, у него отмечается дизартрия, низкий коэффициент интеллектуального развития. Расстройства физического развития

23

проявляются в виде спастической ригидности конечностей, нарушения походки, патологии развития костной системы [161].

На фоне беременности развитие гипотироксинемии приводит к нарушению роста и дифференцировке тканей и органов, формирования мозга плода. Увеличение частоты нарушения функционального состояния ЩЖ у беременных является причиной более высокой младенческой, перинатальной смертности, мертворождаемости, осложнений беременности и родов, снижения интеллектуального показателя и нарушения здоровья детей в йоддефицитных регионах [42, 136, 69, 193, 164].

Сочетание материнского и фетального гипотиродизма приводит к врожденному дизонтогенезу высших психических функций, формированию состояний умственной отсталости различной степени, при легких формах -пограничных или частичных нарушений интеллекта. Отмечается корреляционная зависимость уровня тироксина с такими показателями, как восприятие, уровень внимания, оперативность психомоторной деятельности, уровень тревожности, уровень активации нервной системы и общей работоспособности. Некоторые авторы, кроме дефицита йода, выявили зависимость гипотиреоидизма от дефицита других макро- и микроэлементов (а также от нерационального соотношения их в рационе); от недостаточности потребления животных белков, полиненасыщенных жирных кислот [126, 158].

Есть данные об отставании детей с неонатальным транзиторным гипотиреозом в физическом и нервно-психическом развитии, задержке формирования у них речевых навыков. Ранняя диагностика и лечение гипотиреоза новорожденных позволяет предупредить тяжелые и необратимые нарушения психического и физического развития [63, 127, 195, 149].

При обследовании детей с диффузным эндемическим зобом без

клинической симптоматики нарушения функции ЩЖ были выявлены легкие

диффузные изменения мозга функционального характера, выявляемые

24

методом компьютерного анализа ЭЭГ. У детей с диффузного эутиреоидным зобом, проживающих в йоддефицитной местности, имеет место снижение познавательных процессов - памяти, внимание, логического мышления. В районе умеренного йодного дефицита 85,5% детей имеют различную степень недостаточности по основным познавательным функциям. Йоддефицитный зоб в зонах тяжелых йоддефицитных заболеваний часто протекает с явлениями гипотиреоза, микседемы и кретинизма, которые могут поражать от 1 до 10% всей популяции [83, 9, 152].

Йодная недостаточность, зоб и гипотиреоз отрицательно влияют на развитие, репродуктивную функцию подростков и взрослого населения, на их физическое и психическое здоровье. При гипотиреозе снижаются когнитивные функции, ухудшаются память, внимание, интеллект, развивается диссомнический синдром. Одной из «масок» гипотиреоза является психиатрическая, проявляющаяся в виде депрессии, деменции [75, 66, 95, 118, 133, 70, 132, 191, 190, 189, 170, 172].

Гипотиреоз может проявлять себя моносимптомно, особенно у пожилых людей (гипотиреоидные церебральные дисфункции, психозы). Такие клинические симптомы гипотиреоза, как депрессия, сухость кожи, ухудшение слуха, могут быть расценены как симптомы старения. У пожилых людей, как правило, выражены изменения со стороны нервной системы и психики. Это вялость, апатия, сонливость, снижение интеллекта. При тяжелом, длительно существующем гипотиреозе наблюдаются значительные нарушения психики [1, 68, 103, 211].

Доказана роль ТГ в синтезе специфических белков нервной системы:

тубулина, актина, фактора роста нервов, основного белка миелина. Выявлено

опосредованное участие ТГ в регуляции нейрональной дифференцировки

через нейротрофический фактор и нейротропин-3 в головном мозге.

Отмечено нарушение синаптогенеза, снижение уровня пролиферации

гранулярных клеток в наружном гранулоклеточном слое и замедление их

миграции во внутренний слой в мозге новорожденных крыс в условиях

25

гипотиреоза (мозг новорожденных крыс эквивалентен человеческому на 5-6 месяце гестационного периода). Обнаружено нарушение синаптической передачи в нейронах гиппокампа у крыс при гипотиреозе, сохраняющееся даже на фоне приемаТГ. Гипотироидизм, вызванный в начале беременности у крыс, приводит к гибели нейронов в коре головного мозга эмбрионов [204, 202,213,177, 178,157].

У крыс в условиях гипотиреоза обнаружено уменьшение ветвления дендритов клеток Пуркинье и снижения синаптогенеза на фоне угнетения продукции нейротропина-3 и мозгового нейротрофического фактора. Снижение уровня ТГ влияет на содержание микросомальной РНК в нейронах больших полушарий головного мозга и рецепторов каннабиоидов полосатого тела, что обусловлено уменьшением активности фермента РНК-полимеразы. Снижение содержания ТЗ у новорожденных животных ведет к уменьшению количества РНК, кодирующей субъединицу III цитохром-С-оксидазы. Дефект синтеза происходит на уровне транскрипции митохондриальной ДНК, чему соответствует снижение активности цитохром-С-оксидазы на 40%. Кроме того, есть данные, что ТГ влияют на активность и концентрацию синтазы оксида азота в головном мозге крыс в постнатальном периоде. Таким образом, уровень ТЗ является важным регулирующим фактором функционирования митохондриальной системы мозга у новорожденных и служит молекулярным базисом воздействия на развитие головного мозга. [168,205].

Накоплен клинический опыт, свидетельствующий о роли гормонов ЩЖ в регуляции транснейрональный и нервно-мышечной передачи. Основные неврологические проявления гипотиреоза можно разделить на несколько групп:

ГНервно-мышечные расстройства: 1)гипотиреоидная миопатия; 2)гипотиреоидная псевдомиотония; 3)миастеноподобный синдром. П.Поражение периферических нервов: 1)гипотиреоидная полинейропатия; 2)тоннельные нейропатии.

Ш.Вегетативные расстройства: 1)вегетососудистотрофический синдром;

2)синдром прогрессирующей вегетативной недостаточности;

3)психовегетативный синдром.

IV.Нервно-психические расстройства: 1)гипотиреоидная энцефалопатия;

2)астенодепрессивный синдром; 3)инсомнии; 4)острые психозы.

V.Поражение черепно-мозговых нервов и проявления микседематозного отека с имитацией их поражения: 1)дисфагия, дизартрия; 2)гипоакузия;

3)офтальмоплегия; 4)невропатия лицевого нерва. УГГипотиреодная кома [1, 52, 167].

Гипотиреоидная энцефалопатия формируется в результате резкого

угнетения анаболических и энергетических процессов в веществе головного

мозга и проявляется типичным симптомокомплексом: снижением памяти,

внимания, общей заторможенностью, головокружениями, снижением

социальной адаптации. Объективно выявляется торпидность мыслительных

процессов, снижение объема кратковременной памяти. На ЭЭГ

регистрируется понижение амплитуды основной активности, ослабление

реакций на функциональные пробы, преобладание медленноволновой

активности, что свидетельствует о дисфункции мезодиэнцефальных

структур. Мозжечковая недостаточность встречается у 10% больных

гипотиреозом и служит проявлением дисметаболизма. Она проявляется

нарушением координации движений, головокружениями, шаткостью при

ходьбе. Объективно наблюдается нечеткость выполнения пальценосовой и

пяточно-коленной пробы, элементы асинергии Бабинского, неустойчивость в

позе Ромберга [52].

Астенодепрессивный синдром встречается почти у всех больных

гипотиреозом. Предполагается, что он связан с нарушением обмена

серотонина в веществе головного мозга вследствие повышения ТТГ.

Проявляется вялостью, сниженным фоном настроения, апатией,

безинициативностью, плаксивостью. Инсомния характеризуется повышенной

дневной сонливостью и нарушениями ночного сна. Часто встречается так

27

называемое «апноэ во сне», связанное с отеком мягких тканей шеи, голосовых связок, языка. Апноэ во сне является фактором риска развития церебрального инсульта и инфаркта миокарда [52, 41].

В целом поведение больных гипотиреозом однообразное, ровное, аспонтанное, но на этом фоне могут быть как экзогенно органические психозы, так и приближающиеся по структуре к эндогенным -шизофреноподобный, маниакально-депрессивный. Описаны тревожно-депрессивные, параноидальные состояния. На ранних стадиях гипотиреоза имеют место элементы психоэндокринного и психопатоподобного синдрома; по мере прогрессирования заболевания наблюдается психоорганический (амнестическо-органический) синдром, а на этом фоне - острые психозы [39, 52].

Дисфагия и диазартрия могут быть проявлениями бульбарного и псевдобульбарного синдромов. При бульбарном синдроме поражаются ядра каудальной группы или их волокна. Псевдобульбарный симптомокомплекс развивается при диффузном атеросклеротическом поражении коры большого мозга. Иногда наблюдается компенсаторное увеличение гипофиза со сдавлением хиазмы, что ведет к появлению дефектов полей зрения [52].

Таким образом, головной мозг является наиболее чувствительным к дефициту ТГ. Гипотиреоз приводит к множественным нарушениям со стороны центральной нервной системы: от снижения интеллектуальных возможностей человека до тяжелых нарушений психики.

1.3. Общая характеристика антиоксидантов и их применение для лечения гипотиреоза

В настоящее время антиоксиданты представлены многочисленными группами эндогенных и экзогенных биологически активных веществ, в том числе и лекарственных препаратов. Они широко применяются в клинической медицине с целью блокирования влияние свободных радикалов,

28

инициирующих свободнорадикальное окисление, которое при чрезмерной активации и высоких концентрациях свободных радикалов является универсальным патогенетическим фактором при многих заболеваниях. Термин «антиоксиданты» появился в середине XX столетия благодаря работам Тарусова Б.М. (1954), Эммануэля М.М. (1963) и других ученых, которые установили роль ненасыщенных жирных кислот, как одного из субстратов окисления в биохимических процессах. Антиоксиданты являются протекторами функциональной лабильности мембран клеток и субклеточных структур. Именно поэтому эндогенные антиоксиданты оказывают терапевтическое действие [184, 179, 210, 214].

Антиоксидант — это соединение с одним непрочно присоединенным электроном, который легко отдается свободному радикалу, стабилизируя и нейтрализуя его молекулу, переводя ее в устойчивое состояние. Существует несколько защитных барьеров систем инактивации активных форм кислорода: ферментные системы и неферментные системы. К ферментным системам быстрого антиоксидантного реагирования относятся каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионинпероксидаза, глутатионредуктаза. К неферментным системам второго уровня защиты от свободных радикалов относятся: витамины (аскорбиновая кислота, а-токоферол, в-каротин), мелатонин. Антиоксиданты разделяют на 2 основные группы: антиоксиданты прямого и непрямого действия. Антиоксиданты прямого действия обладают антирадикальным действием и в низких концентрациях блокируют свободнорадикальное окисление субстрата. К ним относится большая часть лекарственных средств с антиоксидантным действием. Среди них выделяют пять основных групп: доноры протона, полиены, катализаторы, хелаторы, ловушки радикалов [148, 215].

Ряд авторов разделяют антиоксиданты на высокомолекулярные, которые с трудом проникают через клеточные барьеры и низкомолекулярные (аминокислоты, витамины А,С, Е, К, полиамины, мочевина, мочевая кислота). Антиоксиданты непрямого действия проявляют эффект в организме

29

или в клетках. Они затрагивают множественные метаболические реакции: индукцию генов, влияние на ферменты, подавление реакций, приводящих к образованию активных форм кислорода. Тяжелые формы окислительного стресса являются важным патогенетическим фактором, приводящим к тяжелым последствиям. Эндогенные и экзогенные антиоксиданты являются важнейшими биологически активными веществами, которые регулируют клеточный гомеостаз в организме человека путем ингибирования патогенного действия свободных радикалов [62, 113, 40, 15, 102].

Окислительно-восстановительные процессы в организме составляют важную часть любого звена метаболизма и необходимы как для обеспечения энергетических потребностей, так и для доставки и утилизации кислорода в тканях. Эти процессы в организме контролируются различными регуляторными системами с целью поддержания сбалансированного воздействия реакций образования продуктов оксидации, а также механизмов контроля, ведущих к их торможению при избыточной активности реакций антиоксидации. Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) ведет к нарушению адаптационных способностей клетки. Регулирование процессов ПОЛ осуществляется посредством трехступенчатой системы антиоксидантной защиты - антикислородной, антирадикальной, антиперекисной. Нарушение равновесия между процессами ПОЛ и антиоксидантной системой приводит к лавинообразной реакции переокисления, заканчивающейся гибелью клетки [37].

В нормально функционирующих клетках содержание продуктов свободнорадикального окисления находится на крайне низком уровне, несмотря на обилие субстратов ПОЛ. Это свидетельствует о достаточно мощной антиоксидантной защитной системе. Антиоксидантная система является универсальным регулирующим механизмом организма, обеспечивает соединение и видоизменение свободных радикалов, разрушает продукты пероксидов, поддерживает окисление липидов. Группы биоксидантов по Г 01алут§:

а) растворимые в масле (токоферол);

б) растворимые в воде (глютатион, аскорбиновая кислота);

в) белки, в состав которых входит тиоловая группа [43, 117, 65].

Токоферол, стероидные гормоны, аскорбиновая кислота, пуриновые основания считаются эндогенными антиоксид антами. Среди эндогенных антиоксидантов наибольшее значение имеет гидрофобный а-токоферол, который обеспечивает более 60% антиоксидантной активности крови и является высокоактивным антирадикальным биооксидантом. Было доказано, что а-токоферол оказывает стабилизирующее влияние на биологические мембраны. Однако, в различных воспалительных процессах эндогенные антиоксиданты полностью неактивны. В связи с этим в настоящее время используются искусственные антиоксиданты [50, 123, 183, 155].

В настоящее время классическими антиоксидантами считаются витамин Е, витамин А и каротиноиды. Действие внешних прооксидантов, повышенное потребление кислорода, ионизирующее и ультрафиолетовое облучение, загрязнение воздуха, воды и продуктов, недостаток естественных антиоксидантов, врожденная недостаточность ферментов антиоксидантной защиты могут приводить к напряжению системы антиоксидантной защиты организма. Подобный стресс, видимо, является патогенетическим моментом развития воспалительных заболеваний. В настоящее время разработаны новые системы коррекции антиоксидантной системы [6, 94, 143, 91, 174, 182].

Многие виды патологии сопровождаются нарушением регуляции ПОЛ,

в осуществлении которой, помимо ферментных систем, участвуют

природные антиоксиданты. К системе природных антиоксидантов относят

токоферол, убихинон, витамин К, каротиноиды, полифенолы. В

многочисленных исследованиях показана биохимическая и функциональная

взаимосвязь между отдельными представителями данных биологически

активных соединений. Токоферол способен устранять ряд биохимических

нарушений, свойственных К-витаминной недостаточности. Природные

31

антиоксиданты имеют определенное сходство в химическом строении и образуют группу структурно родственных соединений [48, 67, 97, 21, 160, 165, 196, 181, 159].

В многочисленных работах подчеркивается роль свободнорадикальных механизмов в развитии патологии щитовидной железы. Так, при гипотирезе выявлена выраженная активация окислительного стресса, существенное возрастание концентрации продуктов липопероксидации и снижение активности важных антиоксидантных ферментов. Оценка состояния антиоксидантной системы в настоящее время проводится по нескольким параметрам: определение активности ключевого фермента - СОД, каталазы, церулоплазмина, системы глутатиона. Перечисленные показатели являются исключительно информативными [93, 107, 25, 5, 151, 185, 197].

В последние годы в медицинской практике применяется отечественный антиоксидант мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) с уникальным спектром фармакологических эффектов. Мексидол синтезирован Смирновым Л.Д. и Дюмаевым K.M. Он ингибирует процессы перекисного окисления липидов, вызывает комплекс

мембраностабилизирующих эффектов, изменяет проницаемость и фосфолипидный состав биомембран [140].

Механизм действия мексидола связан с антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, способностью модулировать рецепторы гаммааминомасляной кислоты (ГАМК), ингибировать свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов. В опытах на крысах доказано антистрессовое и болеутоляющее действие мексидола. Механизм антистрессорного действия мексидола в определенной степени можно связать с его способностью усиливать ГАМКергическое торможение и оказывать антиоксидантное действие. Болеутоляющее действие мексидола обусловлено, в частности, его способностью прямо влиять на корковые нейроны, участвующие в восприятии и переработке ноцицептивной информации, с вовлечением в это ГАМК-бензодиазепин-рецепторного

32

комплекса. Не исключено участие в реализации анальгетического эффекта такого компонента действия мексидола, как ингибирование свободорадикальных стадий синтеза простагландинов [49, 17].

Мексидол является одним из первых синтетических антиоксидантов, который разрешен для широкого применения в лечебной практике. Особенности и механизм действия мексидола четко выделяют его преимущества перед известными препаратами и определяют перспективность использования в экстремальной медицине. Основным преимуществом мексидола является широкий спектр его эффектов, проявляющихся, по крайней мере, на двух уровнях - нейрональном и сосудистом. Мексидол обладает способностью существенно повышать резистентность организма к действию различных экстремальных факторов, таких как стресс, гипоксия, нарушения сна, конфликтные ситуации, шок, физическая нагрузка, интоксикация этанолом [36, 35].

Мексидол оказывает ноотропное, транквилизирующее, вегетотропное, антипаркинсоническое действие, улучшает мозговое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает общий уровень холестерина, оказывает антисклеротическое действие. У мексидола практически отсутствуют побочные эффекты, свойственные традиционным нейропсихотропным препаратам, в частности, он не оказывает мышечно-расслабляющего, седативного, стимулирующего, эйфоризирующего действия. Важным преимуществом мексидола является оригинальность его механизма действия, который определяется антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами. Многолетними исследованиями показано, что мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов ПОЛ, он активирует СОД, оказывает позитивное влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, улучшает энергетический обмен в клетке [19, 10,30,104].

Установлена гастропротекторная активность мексидола в опытах на белых крысах. В условиях гипоксии мексидол повышает эффективность тканевого дыхания, а в постгипоксическом периоде способствует быстрому окислению восстановленных субстратов. В опытах на кроликах также доказано гепатопротекторное и антиоксидантное действие мексидола при ожирении и длительной гиподинамии [59, 58, 86, 112].

Мексидол может быть использован как с целью профилактики структурно-функциональных изменений, так и усиления резервных способностей мозга на целостном, органном, клеточном и субклеточном уровнях. В опытах на крысах выявлено, что при травматических поражениях гиппокампа на фоне антиоксиданта мексидола у лабораторных животных слабее выражен длительный период полного нарушения отсчета интервалов времени. Мексидол после травмы мозга усиливает компенсаторно-приспособительные процессы, у животных улучшается восстановление нарушенных функций [74].

Мексидол обладает высокой терапевтической активностью, снижает реакцию угнетения познавательной активности, длительность аутогруминга и обладает свойством анксиолитика. В клинических наблюдениях у больных с истерически-конверсионными расстройствами комплексное воздействие с использованием мексидола восстанавливало общую оценку адаптации, приводило к потенциированию терапевтического эффекта других препаратов [88].

Мексидол относится к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа в ряду производных 3-оксипиридина, являющихся структурными аналогами соединений группы витамина В6. В опытах на грызунах показано, что мексидол обладает противогипоксическим, антиамнестическим, анксиолитическим, антистрессорным и противосудорожным действием, геропсихотропной активностью, потенцирует гексеналовый сон. Курсовое введение мексидола крысам приводило к устойчивой перестройке липид-белковых комплексов мембран нейронов мозга [16, 99].

При развитии терминальных состояний одним из основных повреждающих факторов является гипоксия. Ранняя нормализация кислородообеспечения тканей - основа предупреждения и ликвидации нарушенных функций органов и систем, а также восстановления медиаторно-метаболических нарушений при черепно-мозговой травме. На основании анализа собственных экспериментальных результатов и данных литературы можно заключить, что аминотиоловые соединения амитазол, беметил, тримин и этомерзол обладают выраженными антигипоксантными свойствами и снижают кислородный запрос тканей в динамике. Эти вещества способны оказывать протекторное действие по отношению к клеткам головного мозга [85].

Мексидол влияет на процессы гликолиза в ЦНС и периферических органах. Фармакологическая активность мексидола основывается на его антиооксидантных, мембранопротекторных, антигипоксических свойствах, способности модулировать активность мембраносвязанных ферментов и рецепторных комплексов. В эксперименте на белых крысах-самцах использовали мексидол для коррекции стрессорных нарушений. Результаты эксперимента показали, что возможны два варианта объяснения эффектов мексидола. С одной стороны, под влиянием мексидола избыток лактата, по-видимому, активно перемещается из органов в печень, где включается в синтез гликогена. Это согласуется с обнаруженным ранее увеличением запасов гликогена в печени после введения препарата. С другой стороны, мексидол, вероятно, изменяет активность лактатдегидрогеназы, стимулируя образование пировиноградной кислоты, которая сразу же эффективно используется митохондриями в цикле Кребса. Предпосылкой к такого рода действию может быть способность мексидола повышать оксигенацию тканей за счет улучшения микроциркуляции. Профилактическое введение мексидола при стрессе изменяет соотношение продуктов гликолиза в пользу пировиноградной кислоты во всех тканях [29].

Активация ПОЛ и повреждающий эффект его продуктов являются одним из звеньев многих патологических процессов, в том числе и болевых синдромов (например, нейропаралитического болевого синдрома). Мексидол, снижая перекисное окисление липидов, способствует увеличению уровня серотонина, повышению его активности, что имеет существенное значение для развития адаптивных изменений при болевых синдромах. Способность мексидола усиливать функции различных звеньев ГАМКергической системы также приводит к ослаблению клинических проявлений болевых синдромов. Мексидол способствует снижению потребления кислорода, усиливает адаптивные компенсаторные функции мозга [141].

Проведено клиническое исследование 65 больных болезнью Паркинсона, получавших отечественный антиоксидант мексидол. Проведенное исследование показало, что на фоне лечения мексидолом состояние больных улучшалось. Увеличивалась общая активность, подвижность, снижался мышечный тонус, улучшалось выполнение «моторных» проб. Наибольшее влияние препарат оказывал на выраженность тремора покоя [61].

В настоящее время оригинальные лекарственные препараты мексидол и семакс широко применяют в различных областях медицины, в том числе в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Проведено экспериментальное исследование на белых мышах. Установлено, что мексидол увеличивает скорость потребления кислорода митохондриями клеток головного мозга крыс, зависимость эффекта от концентрации (в диапозоне от 1 до 5) является линейной. На разных моделях амнезии у мышей мексидол оказывает выраженное антиамнестическое действие [144].

В медицинской практике в последние годы мексидол нашел

применение при лечении невротических и неврозоподобных состояний, в

частности астенических состояний, стресса, а также мнестико-

интелектуальных нарушений. Мексидол сочетает в спектре действия

36

анксиолитические и ноотропные эффекты. В настоящее время он является единственным антиоксидантом с ноотропным компонентом действия. Высокий лечебный эффект мексидола был выражен при алкоголизме и наркоманиях: устранение абститентного синдрома, протрезвляющее действие, лечение острых отравлений [19, 53].

Выраженное лечебное действие мексидол оказывает при острых нарушениях мозгового кровообращения, церебральных инсультах, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, вегетативных кризах симпатоадреналового характера. У больных с нейролептическим синдромом препарат оказывал противонаркотическое, вегетотропное, стимулирующее и противогипоксическое действие [64].

Мексидол обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Показано, что при действии мексидола в процессе старения и при травмах мозга у крыс увеличивается активный период жизни, снимаются различные стрессовые состояния, улучшается выработка и состояние условных рефлексов различной сложности. После курсового применения мексидола у старых, эмоционально реактивных крыс с неврозоподобными состояниями, возникшими во время выработки пространственно-временных дифференцировок, улучшились нарушенные вегетативные показатели. Эти данные коррелировали с восстановлением ультраструктурных нарушений нейронов и межнейронных связей, сопровождавших выработку пространственно-временных дифференцировок у старых животных [116].

Клебанов Г.И. и соавт. с помощью трех хемилюминесцетных

модельных систем окисления: системы Бе - индуцированного окисления

суспензии фосфолипидных липосом, системы окисления водного раствора

люминола, индуцированного смесью гемоглобина и пероксида водорода, и

системы окисления водного раствора люминола изучали антиоксидантную

активность мексидола. В первой серии экспериментов изучали

антиоксидантные свойства мексидола с помощью модельной системы на

основе суспензии многослойных липосом. Введение в суспензию липосом

37

мексидола приводило к уменьшению длительности латентного периода и тушению медленного свечения липосом, что свидетельствует о том, что мексидол обладает способностью оксилять или хелатировать каталитически активные ионы двухвалентного железа и тем самым ингибировать свободнорадикальное ПОЛ [7].

Применение мексидола до выраженных необратимых морфологических изменений задерживает развитие патологии и способствует протеканию компенсаторно-восстановительных процессов. Действие мексидола основано на следующих механизмах: ингибирование процессов ПОЛ, стабилизация биологических мембран, активация энергетических функций митохондрий, модуляция работы рецепторных комплексов. Сукцинат, входящий в его состав, способен повышать энергетический обмен в клетках. Преимуществами мексидола являются его малотоксичность, широкий диапозон терапевтического действия и отсутствие побочных эффектов [60, 4, 8].

Таким образом, гипотиреоз является распространенным заболеванием, поражающим все органы и системы организма. Наиболее выраженные изменения при гипотиреозе наблюдаются со стороны ЦНС вследствие высокой чувствительности головного мозга к гипотироксинемии. Нарушение равновесия между процессами ПОЛ и антиоксидантной системой является патогенетической основой для развития различных заболеваний, в том числе заболеваний ЩЖ. В связи с этим, большой интерес представляет применение в комплексной терапии нарушений ЦНС при гипотиреозе антиоксиданта мексидола, который показал свою высокую эффективность при использовании в различных отраслях медицины.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Эркенова, Лариса Далхатовна

выводы

1. Тотальная тиреоидэктомия у лабораторных животных приводит к развитию послеоперационного первичного гипотиреоза с выраженными морфологическими признаками поражения центральной нервной системы и ядер гипоталамуса.

2. Морфологические изменения при экспериментальном гипотиреозе характеризуются развитием распространенного микседематозного отека, дистрофическими, атрофическими и деструктивными изменениями нервных клеток, нейроглии и нервных волокон. Первые признаки гипотиреоза появляются на 14 сутки, развернутая картина гипотиреоза - на 28 сутки эксперимента. Результаты морфометрического исследования показали, что к концу эксперимента происходит достоверное уменьшение количества нервных клеток на 1 мм2 и площади ядер нервных клеток.

3. При использовании антиоксидантов первые признаки гипотиреоза возникают значительно позднее на 28 сутки, развернутая картина гипотиреоза на 45 сутки, интенсивность и распространенность патогистологических изменений менее выражена. Результаты морфометрического исследования показали, что при использовании антиоксидантов также происходит уменьшение количества нервных клеток на 1 мм2 и площади ядер нервных клеток к концу эксперимента, однако величина этих изменений достоверно меньше, чем в I экспериментальной группе.

4. Иммуногистохимическое исследование с использованием окраски на Б100 показало слабопозитивную реакцию при экспериментальном гипотиреозе и позитивную при применении антиоксиданта мексидола. Пролиферативная активность ядер клеток (окраска на Кл - 67) значительно понижается при гипотиреозе к концу эксперимента в зонах отека. На фоне применения мексидола пролиферативная активность нервной ткани повышается.

5. Применение антиоксидантов у тиреоидэктомированных животных оказывает протекторное действие и предотвращает развитие тяжелых деструктивных изменений в нервной ткани. Наилучшее протекторное действие оказывает мексидол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные о патогистологических изменениях в центральной нервной системе при гипотиреозе могут быть использованы для диагностики гипотиреоидных поражений у людей, проживающих в зобноэндемичных регионах.

Для комплексного лечения гипотиреоидных поражений центральной нервной системы могут быть использованы антиоксиданты наряду с гормональными препаратами, что позволит обеспечить полноту и надежность лечебного эффекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Эркенова, Лариса Далхатовна, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Аверьянов, Ю. Н. Неврологические проявления гипотиреоза / Ю. Н. Аверьянов // Неврол. журн. - 1996. - № 1. - С. 25-29.

2. Адамова, Я. Г. Морфологические особенности различной патологии щитовидной железы у населения, проживающего в техногенно-загрязненном регионе / Я. Г. Адамова, А. Н. Чумаченко // Арх. патологии. -2007,-№2. -С. 24-28.

3. Александрова, А. Е. Антигипоксическая и антиоксидантная активность некоторых синтетических и природных препаратов. Универсальность их протекторного действия / А. Е. Александрова // Актуал. проб л. создания новых лекарственных препаратов природного происхождения : материалы 8 Междунар. съезда. - СПб, 2004. - С. 34-44.

4. Алексеева, Т. Г. Влияние мексидола на выработку пищевых условных рефлексов и ультраструктуру поля С А 1гиппокампа крыс после однократного воздействия акустического сигнала с ультразвуковыми составляющими / Т. Г. Алексеева, Е. В. Лосева, Т. А. Меринг // Журн. высшей нервной деятельности. - 2004. - № 2. - С. 269-276.

5. Антиоксидантен статус при пациента с хипотиреоидизъм / Ж. Геренова [и др.] // Ендокринология. - 2004. - № 4. - С. 195-200.

6. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях с ним связанных / А. А. Подколзин [и др.] // Клин, геронтология. - 2001. - № 3/4. - С. 50-58.

7. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г. И. Клебанов [и др.] // Вопр. мед. химии. - 2001. - № 3. - С. 288-300.

8. Афанасьев, В. В. Ксеростомия. Диагностика и лечение / В. В. Афанасьев, А. А. Ирмияев // Стоматология. - 2004. - № 6. - С. 36-38.

9. Бапаболкин, М. И. Решенные и нерешенные вопросы эндемического зоба и йоддефицитных состояний / М. И. Балаболкин // Пробл. эндокринологии. - 2005. - № 4. - С. 31-37.

10. Балыкова, Л. А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков / Л. А. Балыкова // Эсперим. и клин, фармакология. - 2003. - № 5. - С. 25-27.

11. Белоножкина, Е. С. Коррекция оксидативного стресса в комплексном лечении гипотиреоза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. С. Белоножкина. - М., 2004. - 25с.

12. Бутова, Е. А. Йоддефицитные заболевания и беременность / Е. А. Бутова, А. А. Головин, Е. А. Кочергина // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2004. - № 1. - С. 12-17.

13. Ванушко, В. Э. Гипотиреоз как исход хирургического лечения диффузного токсического зоба / В. Э. Ванушко, И. Р. Федак // Леч. врач. -2005.-№8.-С. 38-39.

14. Варламова, Т. М. Репродуктивное здоровье женщины и недостаточность функции щитовидной железы / Т. М. Варламова, М. Ю. Соколова // Гинекология. - 2004. - № 1. - С. 29-31.

15. Висоцький, I. Ю. Вплив деяких лшарських засоб1в на стан ПОЛ за умов гострого токсичного ураження печшки щур1в /I. В. Висоцький // Лжи. - 2003. - № 1/2. - С. 86-90.

16. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс / И. И. Мирошниченко [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1996. - № 2. - С. 170-173.

17. Влияние ноотропов на импульсную активность нейронов коры большого мозга / В. В. Яснецов [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. -2001.-№6.-С. 3-6.

18. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигипоксантов в экспериментальной и клинической медицине

/Н. П. Чеснокова [и др.] // Успехи соврем, естествознания. - 2006. - № 8. -С. 18-25.

19. Воронина, Т. А. Перспективы применения мексидола в эстремальных ситуациях / Т. А. Воронина, JI. Д. Смирнов // Рос. психиатр, журн. - 2000. - № 1. - С. 32-34.

20. Воронич-Семченко, Н. М. BioxiMi4Hi показники сироватки кров1 щур1в з гшотиреозом в умовах корекци препаратом йодид-100 / Н. М. Воронич-Семченко // Ф1зюл. журн. - 2007. - № 6. - С. 73-77.

21. Вплив маглукорду та суфану на вмюто аденшових нуклеотщцв, шкотинамцщих кофермешлв i процеси перекисного окисления лшщ1в в мюкард1 щур1в за умов гостро'1 алкогольно!' штоксикаци / I. С. Чекман [и др.] // Лши. - 2005. - № 1/2. - С. 38-42.

22. Вторичный гипотиреоз: особенности диагностики и лечения / Е. В. Нагаева [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 6. - С. 26-29.

23. Герасимов, Г. А. Йодирование соли - эффективный путь ликвидации йоддефицитных заболеваний в России // Пробл. эндокринологии. -2002.-№6.-С. 7-10.

24. Голдырева, Т. П. Особенности течения йоддефицитного зоба в экологически неблагоприятной местности : автореф. дис ... канд. мед. наук / Т. П. Голдырева. - Самара, 1998. - 21 с.

25. Гоцко, М. Э. Актившсть пероксидноТ оксидацп тканини яэчок при експериментальному rino - та гшертиреоз1 / М. Э. Гоцко, О. В. Сафонова, О. П. Ктхтяк // Експерим. та юпн. ф1зюл. i бюх1м1я. - 2002. - № 4. - С. 64-66.

26. Григорова, И. А. Особенности формирования гипотиреоидных полиневропатий / И. А. Григорова, Е. Л. Товажнянская // Укр. неврол. журн. -2008,-№2.-С. 67-72.

27. Громак, Л. А. Йоддефицитные заболевания щитовидной железы / Л. А. Громак // Леч. врач. - 2007. - № 2. - С. 15-15.

28. Дворяковская, Г. М. Влияние патологии щитовидной железы матери на течение неонатального периода у недоношенных детей / Г. М. Дворяковская, Г. Н. Гайфуллина // Ультразвук, и функционал, диагностика. - 2003. - № 3. - С. 65-70.

29. Девяткина, Т. А. Влияние мексидола на процессы гликолиза при остром стрессе / Т. А. Девяткина, Е. М. Важничная, Р. В. Луценко // Эксперим. и клин, фармакология. - 2004. - № 4. - С. 47-49.

30. Действие мексидола при токсическом поражении печени / Ю. В. Иванов [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2003. - № 3. - С. 6870.

31. Джанашия, П. X. Гипотиреоз и артериальная гипертензия: нерешенные вопросы патогенеза, диагностики и фармокотерапии / П. X. Джанашия, Г. Б. Селиванова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - № 2. - С. 125-132.

32. Джатдоева, Ф. А. Об эффективности массовой профилактики йододефицита / Ф. А. Джатдоева, Л. Е. Сырцова, Г. А. Герасимова // Пробл. социал. гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2006. - № 1. - С. 34-37.

33. Диагностика и лечения функциональной автономии щитовидной железы / Е. К. Егорычева [и др.] // Клин, медицина. - 2006. - № 9. - С. 14-21.

34. Диагностико - лечебный алгоритм при узловом зобе / С. В. Иванов [и др.] // Курск, науч.-практ. вестн. Человек и его здоровье. -2002.-№ 1.-С. 34-39.

35. Дмитр1ева, К. Ю. Вплив оптового ураження шюри на ферментш системи бютрансформащ1 ксенобютиюв у печшщ шур1в. Корекщя порушень антиоксидантами триметазидином та мексидолом / К. Ю. Дмитр1ева // Мед. х1м. - 2005. - № 2. - С. 49-53.

36. Дмитр1ева, К. Ю. Показники ендогенно'1 штоксикащ!', оксидативного та нггрозативного стреав при ошках шюр1 у щур1в за умов

застосування мексидолу 1 триметазидину / К. Ю. Дмитр1ева // Мед. х1м. -2004,-№4.-С. 77-80.

37. До механизму антиоксидантно'1 дп деяких похщних 4-пдразинохшазолшу в умовах моделюровання гострого порушення мозгового кровооб1гу (ГПМК) за типом 1шем1чного шсульту / I. В. Сидорова [и др.] // Лжи. - 2005. - № 1/2. - С. 52-59.

38. Древаль, А. В. Эффективность йодной профилактики у беременных с диффузным нетоксическим зобом в районе с легким йодным дефицитом / А. В. Древаль, Т. П. Шестакова, О. А. Нечаева // Пробл. эндокринологии. - 2006. - № 1. - С. 19-22.

39. Дривотинов, Б. В. Поражение нервной системы при эндокринных болезнях / Б. В. Дривотинов, М. 3. Клебанов. - Минск, 1989. - 205 с.

40. Дроговоз, С. М. Перспективи застосування супероксиддисмутази при виразковш хвороб1 шлунка / С. М. Дроговоз, Т. О. Куценко // Ф1зюл. актив, речовини. - 2001. - № 2. - С. 54-57.

41. Ермолаева, А. И. Особенности клиники цереброваскулярных расстройств при гипотиреозе / А. И. Ермолаева // Неврол. вестн. - 2008. -№4.-С. 38-42.

42. Жукова, Т. П. К вопросу о лабораторной диагностике нарушения функции щитовидной железы у беременных, проживающих в йоддефицитном регионе / Т. П. Жукова, О. В. Телегина // Вестн. новых мед. технологий. - 2003. - № 3. - С. 56-56.

43. Зборовская, И. А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И. А. Зборовская, М. В. Банникова // Вестн. РАМН. - 1995. - № 6. - С. 53-58.

44. Зелшська, Н. Б. Гемодинамика малого кола кровооб1гу за гшотиреозу. Вплив замюно!" тераш / Н. Б. Зелшська // Пробл. ендокринноТ патол. - 2009. - № 4. - С. 32-37.

45. Зелшська, Н. Б. Артер1альна гшертенз1я при гшотиреоз1 / Н. Б. Зел1нська // Укр. мед. часопис. - 2002. - № 6. - С. 114-116.

46. Иванов, Ю. В. Морфофункциональное состояние щитовидной железы у больных с нетоксическим зобом в отдаленном послеоперационном периоде / Ю. В. Иванов, И. В. Кацков // Анналы хирургии. - 2006. - № 6. -С.5-9.

47. Иванов, Ю. В. Современные аспекты диагностики заболеваний щитовидной железы / Ю. В. Иванов, И. А. Соловьев, С. М. Чудных // Леч. врач. - 2004. - № 6. - С. 26-28.

48. Изучение аддитивного антиокислительного действия суммы природных антиоксидантов липидов / Е. Б. Бурлакова [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1990. - № 4. - С. 72-74.

49. Изучение антистрессорного и анальгетическогоэффекта мексидола, диазепама, парацетамола и их комбинаций / Т. А. Воронина [и др.] // Журн. эсперим. и клин, фармакологии. - 2006. - № 4 - С. 6-9.

50. Использование антиоксидантов для коррекции побочных двигательных эффектов психофармакотерапии / М. П. Андрюсенко [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1994. - № 2. - С. 199-200.

51. Кадырова, Д. А. Экспрессия гена тиреоглобулина при врожденном зобе / Д. А. Кадырова, Б. А. Атаханова, Я. X. Туракулов // Пробл. эндокринологии. - 1999. - № 6. - С. 34-36.

52. Калинин, А. П. Неврологические маски гипотиреоза у взрослых. Патогенез, клиника, диагностика / А. П. Калинин, С. В. Котов, А. А. Карпенко // Клин, медицина. - 2003. - № 10. - С. 58-62.

53. Калинина, Т. С. Сравнительное изучение особенностей формирования лекарственной дифференцировки мексидола и феназепама / Т. С. Калинина, Т. А. Воронина, Е. В. Петрянина // Эксперим. и клин, фармакология. - 2005. - № 5 - С. 7-10.

54. Касаткина, Э. П. Актуальные проблемы тиреодологии: профилактика йоддефицитных заболеваний / Э. П. Касаткина // Пробл. эндокринологии. - 2006. - № 6. - С. 30-33.

55. Касаткина, Э. П. Йоддефицитные заболевания: клиника, генез, профилактика / Э. П. Касаткина // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -2005.-№1,-С. 9-13.

56. Касаткина, Э. П. Роль щитовидной железы в формировании интеллекта / Э. П. Касаткина // Леч. врач. - 2003. - № 2. - С. 24-28.

57. Касаткина, Э. П. Диффузный нетоксический зоб / Э. П. Касаткина // Пробл. эндокринологии. - 2001. - № 4. - С. 3-6.

58. Катикова, О. Ю. Влияние мексидола на функции и структуру печени. Параметры перекисного окисления лпидов при длительной гиподинамии / О. Ю. Катикова // Эксперим. и клин, фармакология. - 2009. -№2.-С. 51-54.

59. Катикова, О. Ю. Коррекция мексидолом нарушений функций печени у больных с застойной сердечной недостаточностью / О. Ю. Катикова // Клин, геронтология. - 2002. - № 7. - С. 22-27.

60. Катикова, О. Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом / О. Ю. Катикова // Эксперим. и клин, фармакология. - 2002. - № 6. - С. 5356.

61. Катунина, Е. А. Возможности антиоксидантной терапии у больных болезнью Паркинсона / Е. А. Катунина // Эксперим. и клин, фармакология. - 2005. - № 5 - С. 16-18.

62. Ключников, С. О. Проверенное временем антиоксидантное средство / С. О. Ключников // Рус. мед. журн. - 2004. - № 23. - С. 1324-1325.

63. Коваленко, Т. В. Проявления и последствия неонатального транзиторного гипотиреоза / Т. В. Коваленко, И. Н. Петрова // Педиатрия. -2001. -№3.~ С. 25-29.

64. Крайнева, В. А. Особенности и механизм нейропротективного действия мексидола при геморрагическом инсульте в эксперименте / В. А. Крайнева // Журн. неврологии и психиатрии. - 2006. - № 17. - (прил. Инсульт).-С. 71-76.

65. Куценко, Т. О. Вивчення противиразковоТ активности супероксиддисмутази при р1зних режимах введения / Т. О. Куценко, С. М. Дроговоз, Н. I. Прокопишак // Вюн. фармацп. - 2003. - № 3. - С. 74-76.

66. Левченко, И. А. Субклинический гипотиреоз / И. А. Левченко,

B. В. Фадеев // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 2. - С. 13-21.

67. Леонидов, Н. Б. Влияние полиморфизма метилурацила на состав липидов и антиоксидантов в тканях крыс / Н. Б. Леонидов, Е. Б. Романенко, А. В. Лебедев // Вопр. мед. химии. - 1995. - № 2. - С. 32-35.

68. Летальный исход при гипотиреоидной коме / М. И. Балаболкин [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 3. - С. 40-41.

69. Ломага, Ю. Ю. Йодне забезпечення 1 функцюнальний стан щитошщбнох залози у ваптних 1з внутршньоматковою загибеллю плода в анамнез! в умовах природного дефщиту йоду / Ю. Ю. Ломага, Я. П. Лат // Здоровье женщины. - 2003. - № 4. - С. 33-35.

70. Лягинская, А. М. Сочетанное влияние радиации и йодного дефицита на беременность и плод / А. М. Лягинская, В. А. Осипов // Гигиена и санитария. - 2005. - № 2. - С. 27-32.

71. Мельник, О. I. Метабо1чш змши у кров1 та секреторних органах шлунково-кишкового тракту експериментальних тварин за умов гшотиреозу / О. I. Мельник // Експерим. та юнн. ф1зюл. I бюх1м1я. - 2002. - № 2. - С. 7376.

72. Мельников, В. В. Связь размеров щитовидной железы с некоторыми антропометрическими характеристиками / В. В. Мельников,

C. А. Мельникова // Вестн. новых мед. технологий. - 2001. - № 2. - С. 97-97.

73. Мельниченко, Г. Субклинический гипотиреоз: проблемы лечения / Г. Мельниченко, В. Фадеев // Врач. - 2002. - № 7. - С. 41-43.

74. Меринг, Т. А. Воздействие мексидола на состояние условнорефлекторной деятельности после травматического поражения мозга /Т. А. Меринг // Журн. высшей нервной деятельности. - 2001. - № 6. -С. 743-748.

75. Миотоническая дистрофия и гипотиреоз: трудности диагностики / Л. В. Дубчак [и др.] // Неврол. журн. - 2002. - № 1. - С. 36-40.

76. Митьков, В. В. Трехмерная эхография в оценке объема щитовидной железы / В. В. Митьков, Р. С. Батаева, М. Д. Митькова // Ультразвук, и функционал, диагностика. - 2003. - № 4. - С. 35-41.

77. Моллаева, Н. Р. Психические расстройства при йоддефиците. Обзор литературы / Н. Р. Моллаева // Рос. психиатр, журн. - 2008. - № 1. -С. 24-29.

78. Мониторинг программы профилактики йодного дефицита в Западной Сибири / Л. А. Суплотова [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 6. - С. 13-16.

79. Моргунова, Т. Б. Качество жизни пациентов с гипотиреозом / Т. Б. Моргунова, Ю. А. Мануйлова, В. В. Фадеев // Фарматека. - 2008. -№ 17.-С. 41-44.

80. Моргунова, Т. Б. Диагностика и лечение гипотиреоза / Т. Б. Моргунова, В. Фадеев, Г. Мельниченко // Врач. - 2004. - № 3. - С. 26-27.

81. Надольник, Л. И. Состояние тироцитов при окислительном стрессе / Л. И. Надольник // Пробл. эндокринологии. - 2005. - № 4. - С. 3841.

82. Намазова, Л. С. Профилактика йоддефицитных заболеваний / Л. С. Намазова, И. В. Широкова // Педиатр, фармакология. - 2008. - № 2. -С. 108-111.

83. Никитина, И. Л. Нейропсихологические и электрофизиологические параметры у детей с эндемическим зобом в йоддефицитном регионе / И. Л. Никитина, Г. И. Бишарова // Пробл. эндокринол. - 2003. - №3. - С. 28-31.

84. Николаев, А. В. Функциональное состояние почек у больных гипотиреозом / А. В. Николаев, Л. Т. Пименов // Клин, медицина. - 1999. -№ 10.-С. 21-22.

85. Новиков, В. Е. Влияние антигипоксантов на потребление кислорода животными при черепно-мозговой травме / В. Е. Новиков, Н. С. Понамарева, К. В. Кохонов // Эксперим. и клин, фармакология. - 2008. - № 1. -С. 46-48.

86. Новиков, В. Е. Гепатопротекторные свойства мексидола и гипоксена / В. Е. Новиков, Н. О. Крюкова, А. С. Новиков // Эксперим. и клин, фармакология. - 2010. - № 5. - С. 15-18.

87. Оковитый, С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов / С. В. Оковитый, С. Н. Шуленин, А. В. Смирнов. - СПб., 2005. - 72 с.

88. Опыт применения мексидола в комплексной терапии конверсионного расстройства / В. Г. Подсеваткин [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. - 2009. - № 4 - С. 75-77.

89. Особенности гипотиреоза, развивающегося на фоне приема кордарона / Н. В. Молашенко [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2005. - № 4. -С. 18-22.

90. Особенности психического статуса у больных йоддефицитным зобом / Т. П. Голдырева [и др.] // Клин, медицина. - 2000. - № 3. - С. 32-35.

91. Особливост1 дп лшосомальноТ форми кверцетину при кардюмюпатп / Г. В. Белж [и др.] // Шки. - 2004. - № 5/6. - С. 60-64.

92. Осокина, И. В. Йодцефицитные заболевания в Республике Хакасия / И. В. Осокина, В. Т. Манчук // Пробл. эндокринологии. - 2003. - № З.-С. 22-23.

93. Оценка состояния антиоксидантной системы при различных заболеваниях / Л. А. Данилова [и др.] // Клин, и лаб. диагностика. - 2001. -№ 10.-С. 57-58.

94. Шшак, В. П. Антиоксидантний ефект даларгшу за умов експериментального перитошту / В. П. П1шак, В. П. Польовий // Клш. та експерим. патол. - 2002. - № 1. - С. 29-31.

95. Панченкова, Л. А. Психологический статус больных ишемической болезнью сердца с различным состоянием щитовидной железы / Л. А. Панченкова, Т. Е. Юркова, М. О. Шелковникова // Клин, геронтология. - 2002. - № 7. - С. 11-15.

96. Патология щитовидной железы у жителей Санкт-Петенрбурга / О. К. Хмельницкий [и др.] // Арх. патологии. - 2003. - № 2. - С. 12-16.

97. Перекисное окисление липидов при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости / Г. А. Гавриленко [и др.] // Хирургия.- 1999.-№9.-С. 16-21.

98. Перинатальные аспекты беременности, осложненной заболеваниями щитовидной железы / Л. И. Титченко [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2004. - № 1. - С. 18-22.

99. Петрович, Ю. А. Результаты и перспективы применения мексидола в стоматологии / Ю. А. Петрович, Т. В. Сухова, Т. И. Лемицкая // Стоматология. - 2004. - № 6. - С. 17-21.

100. Петунина, Н. А. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита / Н. А. Петунина // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 6. -С. 16-21.

101. Петунина, Н. А. Синдром гипотиреоза / Н. А. Петунина // Рус. мед. журн. Эндокринология. - 2005. - № 6. - С. 295-301.

102. Пор1вняльний вплив кал1ево1 сол1 2-а-аланшо-З-хлор-1,4-нафтохшону I кавштону на процеси лшщпереокислення в головному мозку щур1в з гострим порушенням мозкового кровотоку / Р. О. Шеремета [и др.] // Одеськ. мед. журн. - 2005. - № 2. - С. 38-40.

103. Потемкин, В. В. Особенности клинического течения и лечения гипотиреоза у пожилых / В. В. Потемкин // Рус. мед. журн. - 2002. - № 1. -С. 50-51.

104. Премедикация антиоксидантом мексидолом на фоне антигомотоксической терапии у больных пародонтитом / Л. И. Ларенцова [и др.] // Стоматология. - 2002. - № 2. - С. 20-22.

105. Профилактика йоддефицитных состояний у детей и подростков / Е. А. Трошина [и др.] // Вопр. практ. педиатрии. - 2007. - № 5. - С. 98-100.

106. Профилактика йододефицитных заболеваний / Ф. А. Джатдоева [и др.] // Пробл. социал. гигиены, здравоохранения и истории медицины. -2005. -№ 1-С. 25-26.

107. Процессы липопероксидации при стрессе на фоне гипотиреоза и возможность их коррекции / Н. Г. Макарова [и др.] // Сибир. мед. журн. -2007. - № 8. - С. 22-24.

108. Результаты эпидемиологических исследований йоддефицитных заболеваний в рамках проекта «тиромобиль» / И. И. Дедов [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2005. - № 5. - С. 32-36.

109. Роль гормонального анализа в нозологической диагностике и в контроле терапии врожденного первичного гипотиреоза / Д. Е. Шилин [и др.] // Клин. лаб. диагностика. - 2003. - № 8. - С. 11-16.

110. Свириденко, Н. Ю. Йоддефицитная патология щитовидной железы: профилактика и лечение / Н. Ю. Свириденко // Леч. врач. - 2003. -№ 10.-С. 14-16.

111. Свириденко, Н. Ю. Функциональная автономия щитовидной железы / Н. Ю. Свириденко // Врач. - 2002. - № 7. - С. 21-23.

112. Сейфеддш, М. С. Пор1вняння активное^ сучасних i перспективних антиоксидаштв на модел1 асшриново'Г виразки / М. С. Сейфеддш, Т. О. Куценко, К. Г. Щоюна // BicH. фармацп. - 2004. - № 3. - С. 72-75.

113. Сейфулла, Р. Д. Антиоксиданты / Р. Д. Сейфулла, Е. А. Рожкова, Е. К. Ким // Эксперим. и клин, фармакология. - 2009. - № 3. - С. 60-64.

114. Семененя, И. Н. Функциональное значение щитовидной железы / И. Н. Семененя // Успехи физиол. наук. - 2004. - № 2. - С. 41-56.

115. Синдром гипотиреоза в практике терапевта и кардиолога / Ф. В. Ащекина [и др.] // Рос. мед. вести. - 2008. - № 2. - С. 42-50.

116. Соловьев, Н. А. Экспериментально-клиническое исследование действия мексидола при некоторой патологии. Выяснение возможной локализации и механизма действия / Н. А. Соловьев, В. В. Яснецов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - (Прил. № 1). - С. 230-241.

117. Состояние антиоксидантной системы у крыс с алиментарной гиперлипопротеидемией II А типа при действии препарата максар / В. И. Янькова [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - № 9. - С. 267-269.

118. Состояние здоровья детей в условиях зобной эндемии в Ярославле / Е. В. Шубина [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 6. -С. 3-7.

119. Софронова, JI. В. Диагностика, профилактика и лечение йоддефицитных заболеваний у детей / Л. В. Софронова, И. П. Корюкина, Л. А. Щеплягина. - Пермь-М., 2001. - 124 с.

120. Стан тирео'1дно1 системи у дггей в регюнах йодного дефщиту за умов дй' фактор1в ЧорнобильськоТ катастрофи / Л. М. Овсяншкова [и др.] // Пробл. ендокринно'1 патол. - 2007. - № 2. - С. 18-25.

121. Старкова, Н. Т. Структурные изменения щитовидной железы / Н. Т. Старкова // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 1 - С. 3-6.

122. Султаналиева, Р. Б. Состояние проблемы йодной недостаточности в Кыргызстане / Р. Б. Султаналиева, С. К. Мамутова // Пробл. эндокринологии. - 2003. - № 3 - С. 26-28.

123. Султанов, Г. А. Антиоксиданты и их применение в медициской практике / Г. А. Султанов, Э.Х. Азимов, К. Г. Ибишов // Вестн. хирургии. -2004. - № 4. - С. 94-96.

124. Таранушенко, Т. Е. Йодное обеспечение новорожденных в условиях природной зобной эндемии / Т. Е. Таранушенко, Л. А. Щеплягина, И. Ю. Трифонова // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 6. - С. 10-13.

125. Течение перинатального периода и тиреоидный статус детей, рожденных от матерей с диффузным эндемическим зобом / Л. Н. Самсонова [и др.] // Гинекология. - 2004. - № 1. - С. 32-34.

126. Тлиашинова, А. М. Многокомпонентная система в развитии заболеваний щитовидной железы (йод и эндо-, экзогенные факторы) / А. М. Тлиашинова, С. А. Рустембекова // Рус. мед. журн. Эндокринология. -2005. - № 28. - С. 1924-1926.

127. Транзиторный неонатальный гипотиреоз: тиреоидный статус детей в катамнезе / Е. В. Киселева [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2003. -№5.-С. 30-32.

128. Трошина, Е. А. Алгоритм диагностики и лечения гипотиреоза / Е. А. Трошина // Фарамтека. - 2008. - № 12. - С. 68-70.

129. Трошина, Е. А. Диффузный эутиреоидный зоб: диагностика и лечение / Е. А. Трошина, Н. В. Галкина // Леч. врач. - 2007. - № 2. - С. 16-20.

130. Узловой зоб и рак щитовидной железы у детей и подростков, проживающих в загрязненных радионуклидами районах Калужской области / Е. Г. Матвеенко [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 1996. - № 5 - С. 23-27.

131. Ультразвуковая оценка щитовидной железы и надпочечников у новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы / Г. М. Дворяковская [и др.] // Ультразвук, и функционал, диагностика. - 2003. - № 4. - С. 67-71.

132. Фадеев, В. В. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза / В. В. Фадеев // Справ, поликлин, врача. - 2005. - № 3. - С. 4043.

133. Фадеев, В. В. Диагностика и лечение гипотиреоза / В. В. Фадеев // Рус. мед. журн. - 2004. - № 9. - С. 569-572.

134. Фадеев, В. В. Генетические факторы в патогенезе йоддефицитного зоба / В. В. Фадеев, Н. А. Абрамова // Пробл. эндокринологии. - 2004. -№ 1. - С. 51-55.

135. Фадеев, В. В. Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин - носительниц антител к тиреоидной пероксидазе / В. В. Фадеев, С. В. Лесникова, Г. А. Мельниченко // Пробл. эндокринологии. - 2003. - № 5. - С. 23-29.

136. Фадеев, В. В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность / В. В. Фадеев, С. В. Лесникова // Пробл. эндокринологии. -2003. -№2. -С. 23-29.

137. Фархутдинова, Л. Роль микроэлементов в развитии патологии щитовидной железы / Л. Фархутдинова // Врач. - 2006. - № 3. - С. 43-44.

138. Хмельницкий, О. К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы : рук. / О. К. Хмельницкий. -СПб, 2002.-288 с.

139. Шадлинский, В. Б. Влияние внешних струмогенных факторов на морфологию щитовидной железы в различные возрастные периоды / В. Б. Шадлинский // Пробл. эндокринологии. - 1999. - № 6. - С. 16-18.

140. Шмырев, В. И. Антиоксиданты в комплексной терапии острого периода ишемического инсульта / В. И. Шмырев, С. М. Крыжановский // Неврология. - 2011. - № 4. - С. 94-95.

141. Эффекты мексидола при болевых синдромах/ Е. Д. Данилова [и др.] // Журн. эскперим. и клин, фармакологии. - 1995. - № 3 - С. 17-20.

142. Юшков, П. В. Клинико-морфологическая характеристика аденоматоза щитовидной железы / П. В. Юшков, В. В. Воскобойников // Арх. патологии.-2003.-№ 3.-С. 10-13.

143. Яковлева, Л. В. Пор1вняльне експериментальне дослщження противоразковоУ дй препарат1в на основ1 рослинных шхгпфешхгпв / Л. В. Яковлева, Т. С. Сахарова // Юпн. фармащя. - 2002. - № 4. - С. 45-48.

144. Яснецов, В. В. Исследование противогипоксических и антиамнестических свойств мексидола и Семакса / В. В. Яснецов, Т. А. Воронина // Эксперим. и клин, фармакология. - 2010. - № 4. - С. 2-7.

145. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in clinical practice / S. Ursella [et al.] // Eur. Reu. Med. and Parmacol. Sci. - 2006. - Vol. 10, № 5. -P. 269-278.

146. Aszalós, Zsuzsa Some neurological and psychiatric complications in the disorders of the thyroid gland / Zsuzsa Aszalós // Hung. Med. J. - 2007. -Vol. 1, № 4. - P. 429-441.

147. Becker, W. The thyroid / W. Becker, H. Schicha // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. - 2002. - Vol. 29, suppl. 2. - P. 401-403.

148. Cakatay, Ufuk. Pro-oxidant actions of a-lipoic acid and dihydrolipoic acid / Ufuk Cakatay // Med. Hypotheses. - 2006. - Vol. 66, № 1. - P. 110-117.

149. Chen, Xiao-xiao. Zhejiang daxue xuebao / Xiao-xiao Chen, Ru-lai Yang, Yu-hua Shi // J. Zhejiang Univ. Med. Sci. - 2005. - Vol. 34, № 4. - P. 304307.

150. Cho, Sung Rae. Amiadarone-induced thyrotoxicosis following treatment for amiadarone-induced hypothyroidism / Sung Rae Cho, R. Seaquist Elizabeth // Acta endocrinol. - 2007. - Vol. 3, № 3. - P. 359-367.

151. Choudhury, S. Experimentally induced hypo- and hyperthyroidism influence on the antioxidant defence system in adult rat testis / S. Choudhury, G. B. N. Chainy, M. M. Mishro // Andrologia. - 2003. - Vol. 35, № 3. - P. 131140.

152. Correction de la carence en iode en Afrique central / Pierre Bourdoux [et al.] // Acad. roy. sci. outre-mer. Bull, séances. - 2005. - Vol. 51, № 4. - P. 489504.

153. Cuevas-Ramos, Daniel. Disfunción tiroidea subclínica. Consideraciones diagnósticas y terapéuticas / Daniel Cuevas-Ramos, Bernando Péres-Enríquez // Reu. invest, clin. - 2006. - Vol. 58, № 6. - P. 608-616.

154. Delange, Francois. Iodine deficiency in Europe and its consequences: An update / Francois Delange // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. - 2002. -Vol. 29, suppl. 2. - P. 404-416.

155. Di-san junyi daxue xuebao / Min Zhong [et al.] // Acta acad. med. mil. tertiac. - 2008. - Vol. 30, № 23. - P. 2219-2222.

156. Duncea, Peana. Diagnosis and therapy strategies in thyroid dysfunction in the elderly / Peana Duncea, Carmen Georgescu // Acta endocrinol. -2006. - Vol. 2, № 2. - P. 242-242.

157. Effect of thyroid hormone replacement on associative learning and hippocampal synaptic plasticity in adult hypothyroid rats / Iván Fernándes-Lamo [et al] // Eur. J. Neurosci. - 2009. - Vol. 30, № 4. - P. 679-692.

158. Endocrinological and psychological follow-up of nursling and children with hypothyroidism under hormone replacement therapy / Ildikó Kun [et al.] // Acta endocrinol. - 2006. - Vol. 2, № 2. - P. 250-250.

159. Flavanóides: Potencial terapéutico no estresse oxidative / W. C. Dornas [et al.] // Rev. ciênc. farm, básica e api. - 2007. - Vol. 28, № 3. - P. 241249.

160. Flavonoids can replace a-tocopherol as an antioxidant / A. A. van Acker Frédérique [et al.] // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 473, № 2. - P. 145-148.

161. Foetal and neonatal thyroid disorders / G. Radetti [et al.] // Minerva pediat. - 2002. - Vol. 54, № 5. - P. 383-400.

162. Functional studies of new TSH receptor (TSHr) mutations identified in patients affected by hypothyroidism or isolated hyperthyrotrophinaemia / Giusepina De Marco [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2009. - Vol. 70, № 2. - P. 335338.

163. Gallowitsch, Hansjürgen. Schilddrüse und Herzkreislauf system /Hansjürgen Gallowitsch // Wien. med. Wochenschr. - 2005. - Vol. 155, № 19/20. -P. 436-443.

164. Gärtner, R. Schilddrüsenerkrankungen in der Schwangerschaft / R. Gärtner // DMW: Dtsch. med. Wochenschr. - 2009. - Vol. 134, №3. - P. 8386.

165. Ghedira, K. Les flavonoïdes: Structure, propriétés biologiques, rôle prophylactique et emplois en thérapeutique / K. Ghedira // Phytothérapie. - 2005. -Vol. 3, № 4. - P. 162-169.

166. Hypothyroidism / L. Tató [et al.] // Minerva pediat. - 2002. - Vol. 54, №3.-P. 279-285.

167. II coma mixedematoso: Una rara forma di insufficienza respiratoria / Venier Battista [et al.] // Acta anaesthesiol. ital. - 2007. - Vol. 58, №1. - P. 6577.

168. Implication of the endocannabinoid system in the locomotor hyperactivity associated with congenital hypothyroidism / Teresa Asúa [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, № 5. - P. 2657-2666.

169. Incidencia de hipotiroidismo congénito en San Luis Potosí /N. R. Gallegos-Flores [et al.] // Reu. mex. Pediat. - 2008. - Vol. 75, № 1. - P. 58.

170. Kumar, A. Secretion of testicular steroids and gonadotrophins in hypothyroidism / A. Kumar, B. P. Mohanty, L. Rani // Andrologia. - 2007. - Vol. 39, №6.-P. 253-260.

171. Lania, Andrea. Central hypothyroidism / Andrea Lania, Luca Persani, Paolo Beck-Peccoz // Pituitary. - 2008. - Vol. 11, № 2. - P. 181-186.

172. Li, Mu. Neonatal TSH screening: Is it a sensitive and reliable tool for monitoring iodine status in populations? / Mu Li, Creswell Eastman // Best Pract. And Res. Clin. Endocrinol. And Metab. - 2010. - Vol. 24, № 1. - P. 63-75.

173. Lipid profile and lipoprotein (a) as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism / Zeyner Canturk [et al.] // Endocr. Res. - 2003. - Vol. 29, № 3. - P. 307-316.

174. Lycopene and B-carotene protect in vivo iron-induced oxidative stress damage in rat prostate / H. R. Matos [et al.] // Braz. J. Med. and Biol. Res. - 2006. -Vol. 39, №2.-P. 203-210.

175. Ma, Ye. Zhon gguo difangbingxue zazhi / Ye Ma, Qing-si Zheng // Chin. J. Endemiology. - 2005. - Vol. 24, № 3. - P. 320-322.

176. Malattie tiroidee in gravidanza / V. Gambardella [et al] // G. ital. ostel. e ginecol. - 2003. - Vol. 25, № 9. - P. 361-367.

177. Maternal hypothyroxinemia impairs spatial learning and synaptic nature and function in the offspring / M. C. Opazo [et al.] // Endocrinology. -2008.-Vol. 149, № 10.-P. 5097-5106.

178. Maternal thyroid hormone: A strong repressor of neuronal nitric oxide synthase in rat embryonic neocortex / A. Sinha Rohit [et al.] // Endocrinology. -2008.-Vol. 149, №9.-P. 4396-4401.

179. Melatonin reduces oxidative damage and increases survival of mice infected with Schistosoma mansoni / H. El-Sokkary Gamal [et al.] // Free Radie. Biol, and Med. - 2002. - Vol. 32, № 4. - P. 319-332.

180. Melse-Boonstra, Alida. Iodine deficiency in pregnancy, infancy and childhood and its consequences for brain development / Alida Melse-Boonstra, Nidhi Jaiswal // Best Pract. And Res. Clin. Endocrinol. And MetabTp. - 2010. -Vol. 24, № l.-P. 29-38.

r r

181. Menât, E. Les polyphénols de thé, du vin et du cacao / E Menât // Phytothérapie. - 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 40-45.

182. Minuz, Pietro. Oxidative stress, antioxidants, and vascular damage / Pietro Minuz, Cristiano Fava, Luciano Cominacini // Brit. J. Clin. Pharmacol. -2006. - Vol. 61, № 6. - P. 774-777.

183. Neuroprotective and cardioprotective actions of an association of pyruvate, vitamin E and fatty acids / Joanne Paquin [et al.] // Arzneum.-Forsch. -2005. - Vol. 55, № 7. - P. 359-369.

184. Noguchi, Norico. Phenolic antioxidants: A rationale for design and evaluation of novel antioxidant drug for atherosclerosis / Norico Noguchi, Etsuo Niki // Free Radie. Biol, and Med. - 2000. - Vol. 28, № 10. - P. 1538-1546.

185. Oge, A. Effect of thyroid function on LDL oxidation in hypothyroidism and hyperthyroidism / A. Oge, E. Sozmen, A. O. Karaoglu // Endocr. Res. - 2004. - Vol. 30, № 3. - P. 481-489.

186. Outcome neuropsichico nelF ipotiroidismo congenito precocemente trattato: Analisi dei fattori di rischio in un campione toscano / S. Bargagna [et al.] // Minerua pediat. - 2006. - Vol. 58, №3. - P. 279-287.

187. Outcome of radioiodine-131 therapy in hyperfunctioning thyroid nodules: A 20 years' retrospective study / Claudia Ceccarelli [et al.] // Clin. Endocrinol.-2005.-Vol. 62, №3.-P. 331-335.

188. Persistence of neurological cretinism in old endemic goiter areas of the Carpathiaus / A. Toma [et al.] // Acta endocrinol. - 2005. - Vol. 1, № 3. -P. 311-324.

189. Predictors of intellectual outcome in a cohort of brazilian children with congenital hypothyroidism / E. Kreisner [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2004. -Vol. 60, №2. -P. 250-255.

190. Pronóstico de la cognición en el hipotiroidismo congénito tratado

r

precozmente. Hipótesis del doble efecto / M. A. Alvarez-González [et al.] // Reu. neurol. - 2004. - Vol. 38, №6.-P. 513-517.

191. Ratz, J. P. Untersuchung über den Jodgehalt von Muttermilchproben aus Bauern, in Abhängigkeit von der Laktationsdauer : dis. ... doct. med / J. P. Ratz. - München, 2000. - 113p.

192. Reiterer, E. Functionsstörungen der Schilddrüse im Kindes- und Jugendalter: Latente Hypothyreose und Hyperthyreose / E. Reiterer, M. H. Borkenstein // Acta med. austr. - 2003. - Vol. 30, № 4. - P. 107-109.

193. Relationship of treated maternal hypothyroidism and perinatal outcome / Shay Matalón [et al.] // J. Reprod. Med. - 2006. - Vol. 51, № 1. - P. 5963.

194. Renner, R. New thyroid theory. How maternal hormone affects developing brains / R. Renner // Environ. Health Perspect. - 2003. - Vol. Ill, № l.-P. 25-26.

195. Rovet, J. F. Congenital hypothyroidism: An analysis of persisting deficits and associated factors / J. F. Rovet // Child Neuropsychol. - 2002. - Vol. 8, № 3. - P. 150-162.

196. Safety and efficacy of antioxidants in the treatment of atopic aczema / K. Mahibery [et al.] // Актуал. проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения : материалы Между нар. съезда Фитофарм. - СПб, 2006. - Р. 485-487.

197. Sahoo, D. К. PTU-induced neonatal hypothyroidism modulates antioxidative status and population of rat testicular germ cells / D. K. Sahoo, A. Roy, G. B. N. Chainy // Nat .Acad. Sci. Lett. - 2006. - Vol. 29, № 3/4. - P. 133135.

198. Sarlieve, L. L. Expression of thyroid hormone receptor isoforms in the oligodendrocyte lineage / L. L. Sarlieve, A. Rodríguez - Peña, К. Langley // Neurochem. Res. - 2004. - Vol. 29, № 5. - P. 903-922.

199. Serum total antioxidant status and lipid peroxidation marker malondialdehyde levels in overt and subclinical hypothyroidism / A. N. Torun [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2009. - Vol. 70, № 3. - P. 469-474.

200. Solis, J. C. Hipotiroidismo neonatal: Fisiopatogenia, aspectos moleculares, metabólicos y clínicos / J. С. Solis, С. Valverde // Reu. invest, clin. -2006.-58, №4.-P. 318-334.

201. Subclinical hypothyroidism is associated with a lowgrade inflammation, increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years / J. Kvetny [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 61, № 2.-P. 232-338.

202. Sui, L. Impairment in short-term but enhanced long-term synaptic potentiation and ERK activation in adult hippocampal area CA-1 following developmental thyroid hormone insufficiency / L. Sui, W. L. Anderson, M. E. Cilbert // Toxicol. Sci. - 2005. - Vol. 85, № 1. - P. 647-656.

203. Thyroid dysfunction and serum lipids: A community - based study / P. Walsh John [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2005. - Vol. 63, № 6. - P. 670-675.

204. Thyroid hormone regulates neurotransmitter release in neonatal rat hippocampus / H. Vara [et al.] // Neuroscience. - 2002. - 110, № 1. - P. 19-28.

205. Thyroid hormones affect the level and activity of nitric oxide synthase in rat celebral cortex during postnatal development / Z. Srfözö [et al.] // Neurochem. Res. - 2008. - Vol. 33, № 3. - P. 569-578.

206. Trankovskaja, L. V. The role of microelements in formation of endemic goiter in industrial areas / L. V. Trankovskaja, V. N. Luchaninova, N. V. Fedorova // Микроэлементы в медицине. - 2002. - № 2. - С. 43-43.

207. Verheesen, R. H. Iodine deficiency, more than cretinism and goiter / R. H. Verheesen, С. M. Schweitzer // Med. Hypotheses. - 2008. - Vol. 71, № 5. -P. 645-648.

208. Weinbrenner, С. Schilddrüsenhormon und kardiovasculäres System / C. Weinbrenner, B. Gerbert, R. H. Strasser // DMW: Dtsch. med. Wochenscher. -2005. - Vol. 130, № 39. - P. 2215-2219.

209. Weissei, M. Mögliche Konsequenzen der subklinischen Hypothyreose / M. Weissei // Acta med. austr. - 2003. - Vol. 30, № 4. - P. 93-97.

210. Wlodek, Lidia. Beneficial and harmful effects of thiols / Lidia Wlodek // Pol. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54, №3. - P. 215-223.

211. Xie, Ying-cai. Zhongguo xiandai yixue zazhi / Ying-cai Xie, Wen-pu Chen, Ge Wu // China J. Mod. Med. - 2004. - Vol. 14, № 10. - P. 121-123.

212. Zettinig, G. Hypothyreose und Herz / G. Zettinig // Acta med. austr. -2003. - Vol. 30, № 4. - P. 100-102.

213. Zhang, Li-li. Zhongguo difangbingue zazhi / Li-li Zhang, Tao Lian, Li Zhao-Ying // Chin. J. Endemiology. - 2006. - Vol. 25, № 3. - P. 254-256.

214. Zhongguo xiandai shenjing jibing zazhi / Ren-qun Ye [et al.] // Chin. J. Contemp. Neurol, and Neosurg. - 2006. - Vol. 6, № 2. - P. 128-133.

215. Zhongguo yaolixue tongbao / Guan-ming Yang [et al.] // Chin. Pharmacol. Bull. - 2006. - Vol. 22, № 4. - P. 465-470.

(J