Характер изменений в системе гемостаза у женщин страдающих артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в период постменопаузы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Самохин, Александр Геннадьевич

• Самохин, Александр Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самохин, Александр Геннадьевич

Список использованных сокращений.

Введение.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Положения, выносимые на защиту:.10'

глава 1. обзор литературы:.

1.1. Изменения в организме женщины, связанные с развитием менопаузы.

1.2. Особенности! патогенеза артериальной гипертензии у женщин в период менопаузы.

1.3. Роль нарушений тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза при артериальной гипертензии у женщин в период постменопаузы.

1.4. Основные маркеры, отражающие нарушения в работе системы гемостаза и фибринолиза при артериальной гипертензии.21'

глава 2. материал и методы исследования.

2.1. Общая характеристика и материал исследования.29"

2.2 Лабораторные методы исследования системы гемостаза у пациенток с эссенциальной АГ.

глава 3. результаты собственных исследований.

Глава 3.1. Показатели системы гемостаза, полученные до лечения.

3-.1.1 Исследование коагуляционного звена системы гемостаза (оценка фаз* коагуляционного гемостаза).51'

3.1.2. Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза

3.1.3. Исследование антикоагуляционнош звена системы гемостаза.

3.1.4. Исследование фибринолитическош звена системы гемостаза.

3.2.1. Коагуляционноезвено системы гемостаза (оценка фаз коагуляционного гемостаза) на фоне лечения с применением АСК.

3".2.2. Коагуляционное звено системы гемостаза (оценка фаз коагуляционного гемостаза) на фоне лечения с применением клопидогреля.

3.2.3. Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза на фоне лечения с применением АСК.

3.2.4. Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза на фоне лечения с применением клопидогреля.

3.2.5. Исследование антикоагулянтного звена системы гемостаза на фоне лечения с применением АСК.

3.2.6. Исследование антикоагулянтного звена системы гемостаза на фоне лечения с применением клопидогреля.

3.2.7. Исследование системы фибринолиза на фоне лечения с применением АСК.

3.2.8. Исследование системы фибринолиза на фоне лечения с применением клопидогреля.

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характер изменений в системе гемостаза у женщин страдающих артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в период постменопаузы»

Артериальная гипертензия (АГ) - одна из наиболее актуальных и изучаемых проблем современной кардиологии (Шулутко Б.И., 2001). АГ в настоящее время является одним из самых распространенных заболеваний. Высокая заболеваемость, значительная распространенность, частота осложнений, приводящих к длительной госпитализации, ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных, объясняет большую социальную значимость АГ и тот интерес, который проявляют к ее изучению, как представители теоретических дисциплин, так и клиницистов (Гогин Е.Е., 2004). Проблема неэффективного лечения АГ в популяции, остается ведущей на сегодняшний день (Васькина Е. А., Демин А.А., 2003).

Менопауза усугубляет АГ, а также ускоряет развитие других сердечнососудистых факторов риска, таких как инсулинрезистентность, дислипидемия и ожирение (Кобб! К. е1 а1., 2002). На фоне дефицита эстрогенов повышается резорбция костной ткани, нарушается гомеостаз кальция^ который в настоящее время признан одним, из пусковых механизмов в развитии не только остеопороза, но и других патологий пожилого и старческого возраста, к которым относятся атеросклероз, АГ. Неблагоприятное влияние менопаузы на риск развития-сердечно-сосудистых заболеваний, в-частности ИБС и АГ, можно объяснить > происходящими в этот период жизни женщины-многообразными метаболическими нарушениями, развивающимися в, условиях дефицита эстрогенов, и в первую очередь атерогенными изменениями липидного спектра крови, (Нете1ааг М. е1 а1., 2005). Прогрессирующая частота АГ у женщин после 50 лет при незначительном изменении этого показателя у мужчин- указывает на возможную роль дефицита половых гормонов, как дополнительного фактора риска развития АГ и нарушений функции эндотелия.

Особая роль в патогенезе АГ принадлежит нарушениям тромбоцитарного звена системы гемостаза. Тромбоциты, кроме того, что являются одним из основных компонентов «питания» эндотелиоцитов, они транспортируют и секретируют значительную часть эндотелиоцит-регулирующих факторов. Поэтому нарушение тромбоцитарного звена системы гемостаза оказывает существенную роль в развитии нарушения функции эндотелия не только при АГ, но и при существенных гормональных перестройках, каковой является менопауза (Nadar S.K. et al., 2005; Islim I. et al., 1995).

Запускающиеся в ответ на тромбообразование процессы антикоагуляции и эндогенного фибринолиза в условиях АГ могут также быть изменены в сторону уменьшения их активности, что еще больше усугубляет течение АГ и ведет к росту риска развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы.

Это и послужило' основой для определения целей и задач данного исследования.

Цель исследования: выявить характер функционирования системы гемостаза у женщин в период постменопаузы, страдающих эссенциальной АГ и ИБС, и на фоне комплексной терапии с применением антиагрегантов.

Задачи исследования

1) Изучить состояние тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза (фактор фон Виллебранда, 4-ый тромбоцитарный фактор, (3-тромбоглобулин, индексы АДФ-индуцированной и спонтанной агрегации тромбоцитов) у женщин в постменопаузе, страдающих эссенциальной АГ и ИБС.

2) Исследовать состояние коагуляционного звена системы гемостаза активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое i время, фибриноген, протромбиновый индекс) у женщин в постменопаузе, страдающих эссенциальной АГ и ИБС.

3) Оценить содержание в плазме крови компонентов антикоагуляционного звена системы гемостаза (антитромбин III, протеин С) и характер функционирования фибринолитической системы (плазминоген, комплексы тромбин-антитромбин III, растворимые фибрин-мономерные комплексы, Б-димер) у женщин в постменопаузе, страдающих эссенциальной АГ и ИБС.

4) Выявить изменения в тромбоцитарно-сосудистом, коагуляционном, антикоагуляционном и фибринолитическом звеньях системы гемостаза на фоне терапии с применением антиагрегантов.

Научная новизна

В* настоящей работе было показано, что у пациенток, находящихся в естественной постменопаузе и страдающих эссенциальной АГ и ИБС, исходное состояние системы гемостаза характеризуется ростом показателей функциональной активности тромбоцитов (4-ый тромбоцитарный фактор, (3-тромбоглобулин, индексы спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации), наличием тромбинемии (комплексы тромбин-антитромбин III, растворимые фибрин-мономерные комплексы), тенденцией' к дефициту и потреблению; естественных антикоагулянтов: (антитромбин. III, протеин С), пониженным содержанием плазминогена, а также появлением в плазме крови индикаторов' повреждения эндотелиальной выстилки сосудов (фактор фон Виллебранда).

Впервые у пациенток, находящихся в естественной постменопаузе и1 страдающих эссенциальной АГ и ИБС, было проведено сравнение влияния комплексной терапии с применением АСК, либо клопидогреля, на показатели системы гемостаза, которое показало, что терапия с использованием в качестве антиагреганта АСК позволяет более эффективно снижать в плазме крови содержание маркеров повреждения эндотелия (фактор фон

Виллебранда) и маркеров тромбинемии (комплексы тромбин-антитромбин III, растворимые фибрин-мономерные комплексы). Применение в схеме лечения клопидогреля оказывало больший эффект на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза, что проявилось в уменьшении маркеров тромбоцитарной активности (4-ый тромбоцитарный фактор, ß-тромбоглобулин, показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации).

Выявлено, что показатели, отражающие тромбинемию, активацию тромбоцитов и работу системы фибринолиза, могут оставаться повышенными даже несмотря на проводимую коррекцию АГ и нарушений в системе гемостаза, что дает основание предполагать наличие состояния^ хронической гиперкоагуляции у таких пациентов.

Практическая значимость работы

Использование высокоточных ИФА-методов исследования« тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, в дополнение к общепринятым-клиническим исследованиям системы гемостаза, позволило контролировать функциональную- активность данного звена гемостаза у женщин в' постменопаузе, страдающих эссенциальной АГ и ИБС.

Исследование основных естественных антикоагулянтов (антитромбин III, протеин G) позволило оценить работу антикоагуляционного* звена > гемостаза ^ и подтвердить либо- исключить дефицит антикоагуляционных факторов;, недостаток которых свидетельствует о хроническом внутрисосудистом свертывании, что имеет особое значение в случае пациентов, страдающих ИБС.

Определение посредством ИФА-методов и дальнейшее использование в качестве диагностических критериев показателей, характеризующих состояние системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а также системы фибринолиза, позволило повысить эффективность лечения, а также прогнозировать возможность развития тромботических осложнений у пациенток с эссенциальной АГ и ИБС в период постменопаузы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эссенциальная артериальная гипертензия с сопутствующей ишемической болезнью сердца у женщин в периоде постменопаузы приводят к выраженной гиперкоагуляции, о чем свидетельствует рост плазменных концентраций маркеров тромбоцитарной активности и тромбинемии.

2. Выраженность нарушений в системе гемостаза на фоне эссенциальной артериальной гипертензии с сопутствующей ишемической болезнью сердца в период постменопаузы прямо пропорциональна степени эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Нарушения в системе гемостаза у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в период постменопаузы требуют включения антиагрегантов в схему лечения таких пациенток.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Самохин, Александр Геннадьевич

Выводы

1. У пациенток в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени и ишемической болезнью сердца, изменения в системе тромбоцитарно-со суд истого гемостаза характеризуются значительным увеличением в плазме крови концентрации фактора фон Виллебранда, маркеров тромбоцитарной активности и индексов спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, пропорционально степени артериальной гипертензии.

2. Функционирование коагуляционного звена системы гемостаза у пациенток в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, характеризуется наличием стойкой гиперфибриногенемии и тромбинемии, наряду с разнонаправленными изменениями основных интегральных показателей, отражающих работу внешнего и внутреннего путей свертывания.

3. В функционировании систем антикоагуляции и фибринолиза пациенток в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией II и III степени и ишемической болезнью сердца, наблюдаются стабильно низкие концентрации антитромбина III и протеина С, что в сочетании с повышенным содержанием индикаторов активности фибринолитического звена системы гемостаза, а также сниженным содержанием плазминогена, позволяет говорить о наличии хронической гиперкоагуляции в сосудистом русле.

4. На фоне комплексного лечения с применением антиагрегантов у пациенток групп исследования индикаторы тромбоцитарной активности остаются достоверно повышенными относительно величин, полученных в соответствующих по степени артериальной гипертензии группах сравнения, а также сохраняются признаки гиперкоагуляции, что свидетельствует о стойких изменениях в работе систем тромбоцитарнососудистого, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза в периоде постменопаузы у таких пациенток.

Практические рекомендации

1. Тяжесть нарушений в функционировании системы гемостаза у пациенток, страдающих эссенциальной АГ и ИБС в период постменопаузы, целесообразно оценивать с привлечением данных, характеризующих тромбоцитарно-сосудистое (ФВ, ПФ-4, ß-ТГ, индексы спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации) и фибринолитическое (РФМК, TAT) звенья гемостаза, поскольку рост этих параметров сопряжен с усилением процессов гемокоагуляции в сосудистом русле, а также сопровождается повреждением эндотелия, что отражают высокие значения ФВ.

2. Проведение комплексной терапии у пациенток с эссенциальной АГ и ИБС в период постменопаузы должно включать в себя препараты, нормализующие функцию эндотелия и работу тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза. Помимо общеклинических методов исследования, дополнительными опорными индикаторами эффективности лечения в таком случае могут выступать ФВ, ПФ-4, ß-ТГ и индексы спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации.

3. Высокие величины содержания в плазме ФВ, ПФ-4, ß-ТГ, РФМК и TAT, и их относительно неизменное содержание на1 фоне проводимого лечения, могут считаться; прогностически неблагоприятными признаками с точки зрения возможного развития тромботических осложнений у пациенток с эссенциальной АГ и ИБС в период постменопаузы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самохин, Александр Геннадьевич, 2007 год

1. Аккер JI.B. Особенности гемореологии и гемостаза у больных с постоварэктомическим синдромом и влияние на них заместительной гормонотерапии / JI.B. Аккер, A.JL Гальченко, A.C. Денисова // Климактерий. 2001. -N3. - С.22-25

2. Возможности использования небиволола у женщин с артериальной гипертензией и климактерическим синдромом / Н.П. Алексеева, Е.В. Белова, В.Г. Ларин, Ф.Ю. Ахундов, Г.Ф. Красина, JI.B. Котлярова // Кардиология. 2003. - Т43(10). - С.72-75.

3. Менопаузальный синдром — клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия / В.Е. Балан, Е.М. Вихляева, Я.З. Зайдиева, В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, В.П. Сметник. Москва, 1996. -С. 116

4. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М. В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тепшуков. Москва, 1995. - 343 с.

5. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -Москва, 1988.-С. 528.

6. Бахтияров Р.З. Гипертоническая болезнь и эндотелиальная дисфункция / " Бахтияров Р.З., Забиров М.Р. // Вестник ОГУ. 2004. - №4. - С. 114-118

7. К механизму связи перекисного окисления липидов и гемостаза / Бышевский А.Ш., Галян C.JL, Полякова В.А и др. // Научный вестник ТГМА. 1999. - №1. - С.10-14.

8. Васькина Е. А. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при артериальная гипертензии. / Е. А. Васькина, A.A. Демин // Новосибирск: Сибмедиздат. 2003. — 92 С.

9. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин. — СПб, 2001. — 382 С.

10. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения / Е.Е. Гогин // Consilium-medicum: Артериальная гипертензия. 2004. - №5. - Том 06. - С. 32-34.

11. Дедов И.И Эндокринология: учебник для студентов медицинских ВУЗов / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. "Медицина"; Москва, 2000. -С. 632.

12. Зайчик А.Ш. Общая патофизиология / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. -ЭЛБИ-СПб; Санкт-Петербург, 2001.- С. 624. ¿г.

13. Коркушко О.В. Значение изменения отдельных показателей внутрисосудистош гомеостаза в развитии циркуляторной гипоксии при старении / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Российский Биомедицинский Журнал Medline.ru. — 2002. — Том 3. ст. 30. С. 262

14. Панченко Е.П. Тромбозььв кардиологии. Механизмы.развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский // Спорт и культура; Москва. 1999. - С.114.

15. Петрищев H.H. Тромборезистентность сосудов. / Н.Н.Петрищев. — Спб: АНТ-М, 1994.-С. 130.

16. Репина M.JI. Значение сосудисто-тромбоцитарных нарушений в развитии постменопаузального метаболического синдрома / M.JI. Репина // Климактерий. 2001. - №3. - С.22-25

17. Руяткин Д. С. Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия у женщин на фоне артериальной гипертензии с постменопаузальным метаболическим синдромом: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.С. Руяткин. Новосибирск, 2005. 26 с.

18. Прилепская В.Н. Менопауза: возможности заместительной гормонотерапии / В.Н. Прилепская, Н.В. Царева. // Российский Медицинский Журнал. 1998. - Том 6. - № 8. - С.33-36.

19. Сметник В.П. «Климактерические расстройства и принципы заместительной гормонотерапии / В.П. Сметник // Москва, 1996. 133 С.

20. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему / В.П. Сметник // Consilium medicum, экстравыпуск. 2002. -С.3-6

21. Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // "Кремлевская медицина. Клинический вестник". 1999. — №2. — С. 17-23.

22. Шафер М.Ж. Клеточные (тромбоциты и эритроциты) взаимосвязи артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: автореф. дис. . докт. мед. наук / М.Ж. Шафер. Томск, 1999. 50 С.

23. Ястржембска М. Два обличия фактора вон Виллебранда: роль в гемостазе и тромбозе / М. Ястржембска // Вестник BiVAX. 2002. — №1. -Том 13.-С. 7-10.

24. B akhshaliev A.B. Comparison of the effectiveness of moxonidine and prestarium in postmenopausal women with mild and moderate arterial hypertension /A.B. Bakhshaliev, G.M. Sabzalieva // Klin Med (Mosk). -2006. Vol. 84(4). — P.41-44.

25. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl, C. Kupatt, S. Zahler // Z Kardiol. 2000. - Vol.89. - P.160-167.

26. Oxidative stress and vascular, damage in hypertension. / C. Berry, M.J. Brosnan, J^Fennelli C.A; Hamilton; A.F. Dominiczak // Gurr Opin Nephrol Hypertens. -2001.- Vol. 10. -P. 247-255.

27. Blann A.D. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease / Andrew D.' Blann, Sunil K. Nadar, Gregory Y.H. Lip-// European Heart Journal. 2003. - Vol. 24. -P. 2166-2179.

28. Blann A. von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease. / A. Blann // Br J Bionied Sci. 1993. - Vol. 50. - P. 125-134.

29. Blann A. Soluble: markers of endothelial cell function. / A. Blann, M. Seigneur // Clin Hemorheol Microcirc. 1997. - Vol. 17. - P. 3-11.

30. Binding of PAI-1 to endothelial cells stimulated by thymosin beta4 and modulation of their fibrinolytic potential. / J. Boncela, K. Smolarczyk, E. Wyroba, C.S. Cierniewski // J Biol Ghem. 2006. - Vol. 281(2). - P. 10661072.

31. Evaluation of C-reactive protein, fibrinogen and antithrombin-III as risk factors for coronary artery disease. / Y. Gavusoglu, B. Gorenek, S. Alpsoy, A. Unalir, N. Ata, B. Timuralp // Isr Med Assoc J. 2001. - Vol. 3(1). - P. 1316.

32. The mean platelet volume in patients with essential and white coat hypertension. / E. Coban, G. Yazicioglu, A. Avci Berkant, F. Akcit // Platelets.- 2005. Vol. 16(7). - P. 435—438.

33. Prognostic value of plasma von Willebrand factor and soluble P-selectin as indices of endothelial damage and platelet activation in 994 patients with nonvalvular atrial fibrillation / D.S. Conway, L.A. Pearce, B.S. Chin, R.G.

34. Hart, G.YH. Lip // Circulation. -2003. Vol: 107. -P. 3141-3145.

35. Cortellaro M. Antithrombin III and arterial disease. / M. Cortellaro // Lancet.- 1991.-Vol.338.-P. 1525-1526.

36. Proteolytic inactivation of ADAMTS13 by thrombin and plasmin. / J.T. Crawly, J.K. Lam, J.B. Ranee, L.R. Mollica, J.S. O'Donnell, D.A. Lane // Blood.-2004.-Vol. 03.-P. 1101.

37. Protein S and protein C anticoagulant activity in acute and chronic cardiac ischemic syndromes. Relationship to inflammation, complement activation and in vivo thrombin activity. / A. D'Angelo, S. Gerosa, S.V. D'Angelo, A.

38. Mailhac, A. Colombo, A. Agazzi, G. Mazzola, S. Chierchia // Thromb Res. -1994. Vol.l5;75(2). - P. 133-142.

39. Fibrin D-Dimer and Coronary Heart Disease / John Danesh, Peter Whincup, Mary Walker, Lucy Lennon, Andrew Thomson, Paul Appleby, Ann Rumley, Gordon D.O. Lowe // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 2323.

40. Debreceni L. Homocysteine a risk factor for atherosclerosis / L. Debreceni // Orv Hetil. - 2001. - Vol. 142(27). - P. 1439-1444.

41. Dempfle Carl-Erik Sensitivity and significance of D-Dimer measurements / Carl-Erik Dempfle // 1-53.LH Abstracts. 2001. - Vol. 6/1/01 2:43 PM. - P. 14.

42. Activated platelets induce Weibel-Palade-body secretion and leukocyte rolling in vivo: role of P-selectin / V. S. Dole, W. Bergmeier, H. A. Mitchell, S. C. Eichenberger and D. D. Wagner // Blood. 2005. - Vol. 106. - No. l\ -P. 2334-2339.

43. Donders S.H. Prothrombin fragment 1.2 in both treated and untreated hypertensive patients./ S.H.' Donders, F.A. Lustermans, J.W. van Wersch // Neth J Med. 1993. - Vol. 43(3-4). - P. 174-178.

44. Hypertrophic remodeling: gender differences in early response to left ventricular pressure overload. / P.S. Douglas, S.E. Katz, E.O. Weinberg, M.H. Chen, S.P. Bisop, B.H. Lorell // J Am Coll Cardiol. 1-998. - Vol. 32. - P. 1118-1125.

45. Clopidogrel does not suppress blood markers of coagulation activation in aspirin-treated patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes / J. W. Eikelboom, J. I. Weitz, A. Budaj, F. Zhao, I. Copland, P. Maciejewski, M.

46. Johnston and S. Yusuf // European Heart Journal. 2002. - Vol. 23. - P. 1771-1779.

47. An endothelial storage granule for tissue-type plasminogen activator. / J.J. Emeis, Y. van den Eijnden-Schrauwen, C.M. van den Hoogen et al. // J Cell Biol.- 1997.-Vol. 139.-P. 245-256.

48. McEver R.P. Properties of GMP-140, an inducible granule membrane protein of platelets and endothelium. / R.P. McEver // Blood Cells. 1990. - Vol. 16. -P. 73-80.

49. Endothelial dysfunction in salt sensitive hypertension / C. Ferri, C. Bellini, G. Desideri, L. Di Francesco, G. De Mattia, A. Santucci // Arch Mal Coeur Vaiss. 1996.-Vol. 89(8).-P. 971-974.

50. Furlan M. Von Willebrand factor: molecular size and functional activity. / M. Furlan //Ann. Haematol. 1996. - Vol. 72(6). - P. 341-248.

51. Endothelial dysfunction and inflammation: what is the link? / J. Galle, T. Quaschning, S. Seibold, C. Wanner // Kidney Int Suppl. 2003. - Vol. May (84).-P. 45-49.

52. Rapid neutrophil adhesion to activated endothelium mediated by GMP-140. / J.G. Geng, M.P. Bevilacqua, K.L. Moore et al. // Nature. 1990. - Vol. 343. -P. 757-60.

53. Estradiol therapy combined with progesterone and endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women. / M. Gerhard, B.W. Walsh, A. Tawakol et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1158-1163.

54. Dynamic Variability of Hemostatic and Fibrinolytic Factors in Young Women / Elsa-Grace V. Giardina, Hong Jun Chen, Robert R. Sciacca and LeRoy E. Rabbani // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004. -Vol. 89.-No. 12.-P. 6179-6184.

55. Plasma beta-thromboglobulin to platelet factor 4 ratios as indices of vascular complications in essential hypertension. / T. Gomi, T. Ikeda, M. Yuhara, J. Sakurai, D. Nakayama, F. Ikegami // J Hypertens. 1988. - Vol. 5. - P. 389392.

56. Guetta V. Cardiovascular effects of estrogen and lipid-lowering therapies in postmenopausal women. / V. Guetta, R.O. Cannon // Circulation. 1996. -Vol. 93.-P. 1928-1937.

57. Hamburger S.A. GMP-140 mediates adhesion of stimulated platelets to neutrophils. / S.A. Hamburger, R.P. McEver // Blood. 1990. - Vol. 75. - P. 550-554.

58. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. / A. Hamsten, U. de Faire, G. Walldius, G. Dahlen, A. Szamosi, C. Landou, M. Blomback, B. Wiman. // Lancet. 1987. - Vol. 2. - P. 3-9.

59. Upregulation of nitric oxide synthase by estradiol in human aortic endothelial cells. / K. Hishikawa, T. Nakaki, T. Marumo, H. Suzuki, R. Kato, T. Saruta // FEBS lett. 1995. - Vol. 360. - P. 291-293.

60. Ho K.J. Nonnuclear actions of estrogen. / K.J. Ho, J.K. Liao // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - Vol.22. - P. 1952-1961.

61. Hoak J.C. Platelet and atherosclerosis. / J.C. Hoak // Semin Thromb Hemost. 1988. - Vol. 14. - P. 202-205.t

62. Huang A. 17beta-estradiol restores endothelial nitric oxide release to shear stress in arterioles of male hypertensive rats. / A. Huang, D. Sun, A. Koller & G. Kaley // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 94-100.

63. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. / H. Ikeda, Y. Takajo, K. Ichiki et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 16931696.

64. Ishii H. Soluble thrombomodulin antigen in conditioned medium is increased by damage of endothelial cells. / H. Ishii, H. Uchiyama, M. Kazama // Thromb Haemost. 1991. - Vol. 65. - P. 618-623.

65. The role of platelets in essential hypertension. / I. Islim, D. Bareford, M. Ebanks, G. Beevers // Blood Press. 1995. - Vol. 4. - P. 199-214.

66. Johnston G.I. Structural and biosynthetic studies of the granule membrane protein, GMP-140, from human platelets and*endothelial cells. / G.I. Johnston, A. Kurosky, R.P. McEver // J Biol Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 1816-1823:

67. Hemostasis in normotensive and hypertensive men: results of the PROCAM study. The prospective cardiovascular Munster study. / R. Junker, J. Heinrich, H. Schulte, M. Erren, G. Assmann // J Hypertens. 19981 - Vol: 16(7).1. P.917-923.

68. C-type natriuretic peptide (CNP) suppresses plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in vivo / E.M. Kairuz, M.N. Barber, C.R. Anderson, M. Kanagasundaram, G.R. Drummond, R.L. Woods // Cardiovasc Res. 2005. -Vol. 66(3). - P. 574-582.

69. Kaikita K. Tissue factor expression on macrophages in coronary plaques in patients with unstable angina. / K. Kaikita, H. Ogawa, H. Yasue et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. - Vol.17. -P. 2232-2237.

70. Platelet P-Selectin Levels in Relation to Plasma Soluble P-Selectin and fi-Thromboglobulin Levels in Atrial Fibrillation / S. Kamath, A.D. Blann, G.J. Caine, D. Gurney, B.S.P. Chin, GY.H. Lip // Stroke. 2002. - Vol. 33. - P. 1237

71. Kamath S. Platelet activation: assessment and quantification / S. Kamath, A. D. Blann and G. Y. H. Lip // European Heart Journal. 2001. - Vol. 22. - P. 1561-1571.

72. Kaplan K.L. Plasma Levels of p-Thromboglobulin and Platelet Factor 4 as Indices of Platelet Activation In Vivo / K.L. Kaplan, J. Owen //. Blood. -1981.-Vol.57 No.2.-P. 199-202.

73. Kasper C. K. Von Willebrand Disease An introductory discussion for young physicians / C. K. Kasper // Los Angeles. 2005. - P. 57.

74. Plasminogen activator inhibitor-1 in neointima of vein grafts: its role in reduced fibrinolytic potential and graft failure. / P. Kauhanen, V. Siren, O. Carpen, A. Vaheri, M. Lepantalo & R. Lassila // Circulation. 1997. - Vol. 96.-P. 1783-1789.

75. Protein C and plasma serine protease inhibitors in patients with essential hypertension / J. Kloczko, M. Bielawiec, M. Galar, T. Czaczkowska, M. Wojtukiewicz // Pol Tyg Lek. 1991. - Vol. 46(50-52). - P. 974-976.

76. Vascular effects of estrogen and cholesterol-lowering therapies in hypercholesterolemic postmenopausal women. / K.K. Koh, C. Cardillo, M.N. Bui et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P: 354-360.

77. Bradykinin is a potent dose-dependent stimulus for release of tissue plasminogen activator (tPA) in the human forearm circulation / C. Labinjoh, D.E. Newby, S. Mattison, N.A. Boon, D.J. Webb // Eur Heart J. 1999. -Vol. 20 (suppl E). - P. 187.

78. Lacourciere, Y. A double-blind crossover comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory.hypertension./ Y. Lacourciere, et al. // Am J Ther 1994. - Vol. 1.-P. 74-80.

79. Elevated platelet factor 4 and beta-thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease. / F. Laghrissi-Thode, W.R. Wagner, B.G. Pollock, P.C. Johnson, M.S. Finkel // Biol Psychiatry. 1997. -Vol. 42(4).-P. 290-295.

80. Circulating endothelial cells, Willebrand von factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes. / K.W. Lee, G.Y. Lip, M. Tayebjee, W. Foster, A.D. Blann // Blood. 2005. - Vol. 105. - P. 526-532.

81. Lip GY.H. von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? / G.Y.H. Lip, A. Blann // Cardiovasc Res. 1997. - Vol. 34. - P. 255-265.

82. Lip G.Y.H. Hypertension, Platelets, and the Endothelium The "Thrombotic Paradox" of Hypertension (or "Birmingham Paradox") Revisited / Gregory Y.H: Lip // Hypertension: 2003. - Vol. 41. - P. 199.

83. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis? A preliminary report. / G.Y.H. Lip, A.D. Blann, J. Zarifis et al. // J Hypertens. 1995. - Vol. 13(12 Pt2). -P.1674-1678.

84. Plasma D-dimer concentration in patients with systemic sclerosis / Giuseppe Lippi, Alessandro Volpe, Paola Caramaschi, Gian Luca Salvagno, Martina Montagnana, Gian Cesare Guidi // Thrombosis Journal. 2006. - Vol. 4. - P.

85. Lippi G. Plasma D-dimer in the diagnosis of deep vein thrombosis. / G. Lippi, A. Mengoni, F. Manzato // JAMA. 1998. - Vol. 280. - P. 1828-1829.

86. Measurement of prethrombotic markers in the assessment of acquired hypercoagulable states. / Y. Lopez, M.J. Paloma, J. Rifon, et al. // Thromb Res. 1999. - Vol. 93. - P. 71-78.

87. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation and arterial thrombosis. / J. Loscalzo // Circ Res. 2001. - Vol. 88. - P. 756-762.

88. Lowe G.D.O. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial thrombotic events. / G.D.O. Lowe, A. Rumley // Thromb Haemost. 1999. -Vol. 82.-P. 667-672.

89. Fibrin D-dimer, tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor, and the risk of major ischaemic heart disease in the Caerphilly study; / Lowe G.D.O., Yarnell J.W.G., Sweetnam P.M. et al. // Thromb Haemost. 1998. -Vol.79. -P. 129-133.

90. Ludlam C.A. Evidence for the platelet specificity of betathromboglobulin and studies on its plasma concentration in healthy individuals. / C.A. Ludlam // Br J Haematol. 1979. - Vol. 41. - P. 271-278.

91. Disorders of hemostasis and excessive menstrual bleeding: prevalence and clinical impact/A. S: Lukes, R.A. Kadir, F. Peyvandi, P.A. Kouides // Fertil Steril. 2005. - Vol. 84(5). - P. 1338-1344.

92. Luscher T.F. The pathogenesis- of cardiovascular disease:: role of the endothelium as a target and; mediator. / T.F. Luscher, G. Noll' // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 118 (Suppl). - P. 81-90.

93. Malinin A.I. Paradoxical activation.of major platelet receptors in methadone-maintained patients after single pill of aspirin. / A.I. Malinin, K.P. Callahan, V.L. Serebruany // Thromb Res. 2001. - Vol. 104.1. P. 297-299.

94. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 / B. F. McAdam, F.

95. Catella-Lawson, I. A. Mardini, S. Kapoor, J. A. Lawson, and G. A. FitzGerald //PNAS.-1999.-Vol. 96, Issue l.-P. 272-277.

96. Persistent hypercoagulability and risk of cancer in older men / P. MacCallum, G. Miller, J. Cooper, D. Howarth // Haematologica reports. 2005. - Vol.1 (issue 9).-P. 217-219.

97. Antithrombin III and procoagulant activity sex differences and effect of the menopausae / T. Meade, S. Dyer, D. Howart et al. // Lancet. - 1987. - Vol. 74. -P. 23-24.

98. Antithrombin III and arterial disease. / T.W. Meade, J. Cooper, G.J. Miller, D.J. Howarth, Y. Stirling // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P.850-851.

99. The action of ovarian hormones in cardiovascular disease / R.A. Medina, E. Aranda, C. Verdugo, S. Kato and G.I. Owen // Biol Res. 2003. - Vol. 36. - P. 325-341.

100. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis: the Framingham Offspring Study. / J.B. Meigs, M.A. Mittleman, D.M. Nathan et al. // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 221-228.

101. Molero L. Effect of clopidogrel on the expression of inflammatory markers in rabbit ischemic coronary artery / Laura Molero, Antonio López-Farré, Petra J Mateos-Cáceres, Ruth Fernández-Sánchez, María Luisa Maestro,

102. Jacobo Silva, Enrique Rodríguez and Carlos Macaya // British Journal,of Pharmacology. 2005. - Vol. 146. - P. 419-424.

103. Monroe D.M. Platelets and thrombin« generation. / D.M. Monroe, M. Hoffman, H.R. Roberts // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - Vol. 22. -P.1381—1389.

104. Nachman R. Synthesis of factor VIII antigen by cultured guinea pig megakaryocytes. / R. Nachman, R. Levine, E.A. Jaffe // J Clin Invest. 1977. -Vol. 60.-P. 914.

105. Platelet adhesion in hypertension: application of a novel assay of platelet adhesion / S.K. Nadar, G.J. Caine, A.D. Blann, G.Y.H. Lip //Ann Med. -2005. Vol. 37(1). - P. 55-60.

106. The L-arginine/nitric oxide pathway contributes to the acute release of tissue plasminogen activator in vivo in man. / D.E. Newby, R.A. Wright, P. Dawson et al. // Cardiovasc Res. 1998. - Vol. 38. - P. 485-492.

107. Amelioration of ischemiaand reperfusion-induced myocardial injury by 1 Vf3— estradiol: the role of nitric oxide and calcium-activated potassium channels. /

108. Node K., Kitakaze M., Kosaka H., Minamino T., Funaya H., Hon M. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1953-1963.

109. Haemostatic variables in patients with unstable angina. / M. al-Nozha, A.M. Gader, A.K. al-Momen, M.S. Noah, M. Jawaid, M. Arafa // Int J Cardiol. -1994. Vol. 43(3). - P. 269-277.

110. Coagulation Activity and Clinical Outcome in Unstable Coronary Artery Disease / J. Oldgren, R. Linder, L. Grip, A. Siegbahn, L. Wallentin // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. ~ 2001. Vol. 21.,- P. 1059.

111. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism. / L. Oleksowicz, Z. Mrowiec, D. Zuckerman; R. Isaacs, J. Dutcher, E. Puszkin // Thromb Haemost. 1994. -Vol. 72. - P. 302-308.

112. Ossei-Gerning N. Sex differences in coagulation and fibrinolysis in subjects with coronary artery disease. / N. Ossei-Gerning, I.J. Wilson, P.J. Grant // Thromb Haemost. 1998. - Vol. 79(4). -P. 736-740.

113. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. / R. Pedrinelli, O. Giampietro, F. Carmassi, E. Melillo, G. Dell'Omo, G. Catapano, et al. // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 14-18.

114. Low normal level of protein C or of antithrombin increases risk for recurrent cardiovascular events / K.M. Pelkonen, U. Wartiovaara-Kautto, M.S.

115. Nieminen, K. Ahonen, J. Sinisalo // Blood Coagul Fibrinolysis. 2005. — Vol. 16(4):-P. 275-80.

116. Protein C and hypertension. / M. Penka, M. Parizek, S. Cronberg, P. Kubisz // Nouv Rev Fr Hematol. 1992;34(l):147-8

117. Effects of Severe Hypertension on Endothelial and Platelet Microparticles. / Richard A. Preston, Wenche Jy, Joaquin J. Jimenez, Lucia M. Mauro, Lawrence L. Horstman, Madelyn Valle, Gerard Aime, Yeon S. Ahn // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 211.

118. Ribes J.A. Fibrin induces release of von Willebrand factor from endothelial cells. / J.A. Ribes, C.W. Francis, D.D. Wagner // J Clin Invest. 1987. - Vol. 79.-P. 117

119. Impaired Capacity for Stimulated Fibrinolysis in Primary Hypertension Is Restored by Antihypertensive Therapy / Wilhelm Riddersträle; Erik Ulfhammer; Sverker Jern; Thördis Hrafnkelsdöttir // Hypertension. 2006. -Vol.47.-P. 686.

120. Plasma concentration of cross-linked fibrin degradation product (D-dimer) and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. /

121. Ridker P.M., Hennekens C.H., Cerskus A. et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2236-2240.

122. Menopause and cardiovascular risk / R. Rossi; T. Grimaldi; G. Origliani; G. Fantini; F. Coppi; M.G. Modena // Pathophysiol Haemost Thromb. 2002. -Vol. 32(5-6). - P. 325-328.

123. Ruggeri Z.M. von Willebrand factor and von Willebrand disease. / Z.M. Ruggeri, T.S.Zimmerman // Blood. 1987. - Vol. 70. - P. 895.

124. Ruggeri'Z.M. The structure and function of von Willebrand factor. / Z.M. Ruggeri, J. Ware // Thromb Haemost. 1992. - Vol. 67. - P. 594-599.

125. Interactions of platelet factor 4 with the vessel wall. / B.S. Sachais, A.A. Higazi, D.B. Cines, M. Poncz, M.A. Kowalska // Semin Thromb Hemost. -2004. Vol. 30(3). - P. 351-358.

126. Sadler J.E. Von Willebrand factor. / J.E. Sadler // J Biol Chem. 1991. - Vol. 266.-P. 22777-22784.

127. CD40 ligand enhances monocyte tissue factor expression and thrombin generation via oxidative stress in patients with hypercholesterolemia / Valerio Sanguigni, Domenico Ferro, Pasquale Pignatelli, Maria Del Ben, Tini Nadia,

128. Mirella Saliola, Roberto Sorge, and Francesco Violi // J Am Coll Cardiol. -2005.-Vol. 45.-P. 35-42.

129. The relationship of arterial compliance with endothelial-derived proteins of the hemostatic system / Smith D.H., Varizi N.D., Winer R.L. et al. // Life Sei. -1993.-Vol. 52.-№9121.-P. 1005-1011.

130. Platelet-activating factor, a pleiotrophic mediator of physiological and pathological processes. / D.M. Stafforini, T.M. Mclntyre, G.A. Zimmerman, S.M. Prescott // Crit Rev Clin Lab Sei. 2003. - Vol. 40(6). - P. 643-672.

131. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism: the effect on haemostatic/fibrinolytic balance and endothelial function in hypertensive patients / George A. Stavroulakis, Thomas K. Makris, Panagiota G. Krespi,

132. Antonios N. Hatzizacharias, Argyri E. Gialeraki, Urania G. Dafiii, George Anastasiadis, Michael K.Kyriakidis I I Hellenic J Cardiol (Athens). 2001. -Vol. 42.-P. 12-18.

133. Overexpression of tissue-type plasminogen activator in atherosclerotic human coronary arteries. / M.B. Steins, T. Padro, C.X. Li, et al. //Atherosclerosis. -1999.-Vol. 145. -P. 173-180.

134. Stefansson, S. The serpin PAI-1 inhibits cell migration by blocking integrin aVp3 binding to vitronectin. / S. Stefansson, D.A. Lawrence //Nature. -1996.-Vol. 383.-P. 441-443.

135. Effects of Clopidogrel on Platelet Activation and Coagulation of Non-Anticoagulated Rat Blood under High Shear Stress / Tomomi Taka, Emi Okano, Junji Seki, Junichiro Yamamoto // Haemostasis. 1999. - Vol. 29. - P. 189-196.

136. Platelet-activating factor, a pleiotrophic mediator of physiological and pathological processes. / H. Takahashi, S. Ito, M. Hanano, K. Wada, H. Niwano, Y. Seki, A. Shibata // Crit Rev Clin Lab Sci. 2003. - Vol. 40(6). -P.643-672.

137. D-dimers in relation to the severity of arteriosclerosis in patients with stable angina pectoris after myocardial infarction. / Tataru M.-C., Heinrich J., Junker R., et al. // Eur Heart J. 1999. - Vol. 20. - P. 1493-1502.

138. Thompson J. Gender differences in the regulation of vascular tone. / J. Thompson, R.A. Khalil // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003. - Vol. 30(1-2).-P. 11-15.

139. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and

140. Disabilities Angina Pectoris Study Group. / S.G. Thompson, J. Kienast, S.D. Pyke, et al. // N Engl J Med. 1995. - Vol. 332. - P. 635-641.

141. Effects of estrogen on the vascular system / R.C. Tostes, D. Nigro, Z.B. Fortes and M.H.C. Carvalho // Braz J Med Biol Res. 2003. - Vol. 36(9). - P. 11431158.

142. Tzemos N. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double-blind, cross-over study / N. Tzemos, P.O.' Lim, T.M. McDonald // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P.511-514.

143. Vaughan D.E. Role of fibrinolytic system in preventing myocardial infarction. / D.E. Vaughan, J-L Rouleau, M.A. Pfeffer // Eur Heart J. 1995. - Vol. 16 (suppl) K0. - P. 31-36.

144. Wagner D.D. Biosynthesis of von Willebrand protein by human endothelial cells: Processing steps and their intracellular localization. / D.D. Wagner, V.J. Marder // J Cell Bioll 1984. - Vol. 99. - P. 2123.

145. White J.G. Platelets and atherosclerosis. / J.G. White // Eur J Clin Invest. -1994. Vol. 24 (Suppl 1). - P. 25-29.

146. White R.E. Estrogen Relaxes Coronary Arteries by Opening BKca Channels Through a cGMP-Dependent Mechanism / Richard E. White, David J. Darkow, Jessica L. Falvo Lang // Circulation Research. 1995. - Vol. 77. - P. 936-942.

147. Estrogen restores endothelial cell function in an experimental model of vascular injury / R.E. White, J. Shelton, S.J. Chen, V. Darley-Usmar, L. Allen, C. Nabors, P.W. Sanders, Y.F. Chen, S. Oparil // Circulation. 1997. -Vol.96. - P. 1624-1630.

148. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D. J. Brull, S. E. Humphries and H. E. Montgomery // European Heart Journal. 2000. - Vol. 21. - P. 1574-1583.