Кардиопротективное воздействие дистантного ишемического прекондиционирования при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Даценко Сергей Владимирович

• Даценко Сергей Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Даценко Сергей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ У ПАЦИЕНТОВ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ (обзор литературы)

1.1 Терминология. Определения

1.2 Факторы повреждения миокарда, характерные для кардиохирургических вмешательств

1.3 История и экспериментальные исследования ишемического прекондиционирования

1.4 Механизмы кардиопротективного эффекта ишемического прекондиционирования

1.5 Другие варианты прекондиционирования: «фармакологическое», «анестетическое»

1.6 Факторы, влияющие на выраженность кардиопротективных

эффектов прекондиционирования

1.6.1 Возраст и ишемическое кондиционирование

1.6.2 Диабет и ишемическое кондиционирование

1.7 Оценка эффективности дистантного ишемического

прекондиционирования

1.8 Протоколы выполнения дистантного ишемического

прекондиционирования, используемые в клинической практике

1.9 Клинические исследования эффективности дистантного ишемического

прекондиционирования

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследования

2.1.1 Последовательность событий исследования

2.1.2 Критерии включения и невключения в исследование

2.1.3 Включение в исследование, рандомизация, окончательное формирование групп сравнения

2.2 Общая характеристика пациентов и выполненных оперативных вмешательств

2.3 Методика выполнения дистантного ишемического прекондиционирования

2.4 Методики, использованные при обеспечении периоперационного периода протезирования аортального клапана

2.4.1 Анестезиологическое обеспечение протезирования аортального клапана

2.4.2 Методика искусственного кровообращения и кардиоплегии

2.4.3 Основной этап оперативного вмешательства

2.4.4 Мониторинг и интенсивная терапия в раннем послеоперационном периоде

2.5 Методы оценки эффективности и безопасности дистантного ишемического прекондиционирования

2.5.1 Методы оценки кардиопротективного воздействия дистантного ишемического прекондиционирования

2.5.2 Методы оценки влияния дистантного ишемического прекондиционирования на развитие системного воспалительного ответа

2.5.3 Учет показателей клинического течения периоперационного периода

2.5.4 Оценка безопасности методики дистантного ишемического прекондиционирования

2.6 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Исходная характеристика пациентов и основные показатели течения операционного периода в исследуемых группах

3.2 Исследование кардиопротективных эффектов дистантного ишемического прекондиционирования

3.2.1 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на динамику активности маркеров повреждения миокарда

3.2.2 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на показатели гемодинамики

3.2.3 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на клиническое течение раннего послеоперационного периода

3.3 Влияние использованного метода анестезии на кардиопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования

3.3.1 Влияние использованного метода анестезии на динамику активности маркеров повреждения миокарда при выполнении дистантного ишемического прекондиционирования

3.3.2 Влияние использованного метода анестезии на гемодинамические эффекты дистантного ишемического прекондиционирования

3.3.3 Клиническое течение раннего послеоперационного периода при выполнении дистантного ишемического прекондиционирования на фоне различных методов анестезии

3.4 Исследование влияния дистантного ишемического прекондиционирования на развитие системной воспалительной реакции при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения

3.4.1 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на динамику концентрации маркеров системной воспалительной реакции

3.4.2 Влияние использованного метода анестезии на динамику концентрации маркеров системной воспалительной реакции при применении дистантного ишемического прекондиционирования

3.5 Безопасность использованной методики дистантного ишемического прекондиционирования

3.6 Обсуждение полученных результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

100

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиопротективное воздействие дистантного ишемического прекондиционирования при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) являются главной причиной смерти населения развитых стран. По сведениям, представляемым Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), на долю этих патологических состояний ежегодно приходится до 30% всей летальности. В нашей стране, по данным Росстата, в 2015 году смертность от заболеваний ССС составила 631,8 на 100 тыс. населения. Медико-социальное значение патологических состояний со стороны ССС также определяется снижением качества жизни, инвалидизацией и существенными материальными затратами на лечение. Принимая во внимание грандиозные успехи профилактического направления, консервативной кардиологии и интервенционных методов лечения, необходимо отметить, что актуальность кардиохирургического направления остается не меньшей, чем прежде. Эта значимость объясняется высокой эффективностью современных операций на сердце, безальтернативностью хирургических подходов при широком спектре нозологических форм, а также при ряде ургентных состояний в кардиологии.

Постоянное совершенствование оперативной техники и подходов к анестезиологическому обеспечению, повышение физиологичности методик искусственного кровообращения (ИК) сделали вмешательства на сердце относительно безопасными процедурами с летальностью, не превышающей 1 -1,5% в ведущих кардиохирургических центрах. На фоне таких впечатляющих результатов не может не вызывать тревогу сохраняющаяся проблема интраоперационного повреждения миокарда, актуальная как и прежде, вследствие определяющего влияния на клиническое течение раннего послеоперационного периода. Именно интраоперационное повреждение миокарда в первую очередь определяет развитие острой сердечной недостаточности (ОСН) после 15 - 20% вмешательств на сердце и нарушений ритма после 30% этих процедур (Шляхто Е.В. и соавт., 2013; Лалетин Д.А. и соавт., 2015; Yau J., et а!., 2008).

Принятая в настоящее время тактика терапии повреждений миокарда направлена на коррекцию уже развившихся нарушений и носит симптоматический характер. Одним из немногочисленных методов патогенетического воздействия на интраоперационные процессы повреждения миокарда стало клиническое использование феномена дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП), открытого C. Murry и коллегами в 1986 г. В конце XX века кардиопротективные свойства ДИП были убедительно доказаны в экспериментальных работах, а в первой декаде настоящего столетия нашлось клиническое применение метода в кардиохирургии. Первые обнадеживающие результаты, показавшие интраоперационную кардиопротекцию и подтвержденные несколькими мета-анализами, позволили включить ДИП в рекомендации Американской ассоциации сердца (АНА), по выполнению аорто-коронарного шунтирования (David H. et al., 2011). Однако, несколько недавно проведенных многоцентровых, рандомизированных исследований показали, что ДИП не только не влияет на клинические результаты кардиохирургических вмешательств, но и не способствует снижению концентрации маркеров повреждения миокарда (Hong D. et al., 2014; Hausenloy D. et al., 2015; Meybohm P. et al., 2015). Есть основания полагать, что отрицательные результаты указанных исследований связаны не столько с неэффективностью кардиопротекции при ДИП, сколько с ошибками дизайна (гетерогенность групп сравнения, включение пациентов с наличием факторов, угнетающих защиту миокарда), а также применением недостаточно эффективных методик дистантного прекондиционирования. Кроме того, сегодня существует предположение о том, что на кардиопротективные проявления ДИП оказывает влияние методика анестезии. Однако, это положение, продемонстрированное в экспериментах, не учитывается в клинической практике, и было подтверждено лишь в одном исследовании (Kottenberg E. et al., 2012). Таким образом, вопрос о клинической значимости ДИП для кардиохирургии и факторах, определяющих кардиопротективные свойства этой методики сегодня остается открытым.

Более эффективной реализации кардиопротективных эффектов ДИП должно способствовать глубокое понимание процессов, лежащих в основе ишемического прекондиционирования. Однако, обнаруженные в экспериментальных работах механизмы защиты миокарда лишь в малой степени подтверждены клиническими исследованиями. В частности это касается возможных противовоспалительных эффектов ДИП, которые могут обуславливать кардиопротективные свойства метода.

Указанные выше открытые вопросы о механизмах реализации ишемического прекондиционирования и повышения эффективности кардиопротекторного воздействия ДИП послужили стимулом для выполнения представленного исследования.

Степень разработанности темы исследования

По данным, полученным из библиографических баз РИНЦ и PubMed, на начало 2017 г. было выполнено 31 клиническое контролируемое исследование ДИП у кардиохирургических больных. Результаты этих работ не позволяют сегодня сделать обоснованного заключения об эффективности кардиопротективного воздействия ДИП. Недостаточно разработанные аспекты концепции ишемического прекондиционирования предполагают продолжение научного поиска, по крайней мере, в трех направлениях. Первое заключается в изучении факторов, оказывающих влияние на вызванную ДИП защиту миокарда. Сегодня доказано, что механизмы кардиопротекции угасают с возрастом, при наличии сахарного диабета (СД), приеме ряда лекарственных препаратов (Шляхто Е.В. и соавт., 2013). Однако, в большинство из указанных исследований включали пациентов, имеющих вышеперечисленные факторы угнетения прекондиционирования. Работ, в которых бы максимально учитывались влияющие на ДИП физиологические процессы пока проведено не было. Ряд факторов, влияющих на прекондиционирование требует уточнения в клинических условиях, как, например, возможное ингибирующее воздействие пропофола на ДИП (Борисов К.Ю. и соавт., 2013). Имеется лишь одно исследование, указавшее

на реализацию кардиопротекции в случаях, когда ДИП проводили на фоне анестезии галогенсодержащим анестетиком (изофлюраном) и отсутствие защиты миокарда при выполнении ДИП во время анестезии пропофолом (Kottenberg E. et al., 2012). В остальных контролируемых исследованиях вид анестезии не учитывался. Сам по себе характер операции на сердце может быть рассмотрен как фактор, влияющий на эффективность кардиопротективных эффектов ДИП. В подавляющем большинстве клинических работ ДИП изучали при АКШ или же в группах объединяли АКШ и протезирования/пластику клапанов сердца. Проведено лишь пять небольших исследований, в которых ДИП выполнялось исключительно при протезировании клапанов сердца. Вместе с тем, есть мнение, что сама по себе ишемическая болезнь сердца (ИБС) может вызывать локальное ишемическое прекондиционирование и тем самым маскировать проявления ДИП (Шляхто Е.В. и соавт., 2013; Kloner R. et al., 1998). Таким образом, выполнение исследований ДИП в выборках пациентов, не имеющих ИБС, остается мало разработанным аспектом.

Мало разработана проблема поиска наиболее эффективной методики ДИП. В абсолютном большинстве выполненных клинических исследований использовали протоколы, в которых вызывали ишемию и реперфузию лишь одной верхней конечности. До сих пор не было выполнено работ, в которых авторы попытались бы вызвать ишемию и реперфузию больших массивов тканей и, тем самым, повысить гуморальный ответ на ДИП. Разработка новых протоколов ДИП представляет второе направление научного поиска путей повышения кардиопротективной эффективности ДИП.

В проведенных исследованиях изучались результаты использования ДИП и лишь в малой степени затрагивались вопросы механизмов развития кардиопротекции. Сегодня сложилась ситуация, при которой еще не получено клинического подтверждения большинства из возможных путей реализации кардиопротективных эффектов ДИП, доказанных в экспериментальных исследованиях. Малоразработанная проблема исследования в клинических

условиях физиологических процессов, лежащих в основе кардиопротекции, определяет третье направление изучения феномена ДИП.

Цель исследования

Повысить эффективность интраоперационной кардиопротекции при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения путем применения дистантного ишемического прекондиционирования.

Задачи исследования

1. Изучить кардиопротективное действие дистантного ишемического прекондиционирования в периоперационном периоде протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

2. Оценить влияние различных методов анестезии на реализацию кардиопротективного действия дистантного ишемического прекондиционирования при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

3. Провести анализ влияния дистантного ишемического прекондиционирования на изменение показателей системной гемодинамики при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

4. Исследовать влияние дистантного ишемического прекондиционирования на клиническое течение интра- и раннего послеоперационного периода при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

5. Изучить влияние дистантного ишемического прекондиционирования на течение системной воспалительной реакции при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна исследования В выполненном исследовании впервые разработан оригинальный протокол ДИП с одновременным выполнением эпизодов ишемии и реперфузии двух нижних конечностей пациента.

Впервые при изолированном протезировании аортального клапана (АК) в условиях ИК проведена оценка кардиопротективного эффекта ДИП в группах с использованием различных видов анестезии.

Впервые при изолированном протезировании АК в условиях ИК в группах с применением различных видов анестезии изучено влияние ДИП на показатели системной гемодинамики.

Впервые при изолированном протезировании АК в условиях ИК в группах с применением различных видов анестезии исследовано влияние ДИП на клиническое течение интра- и раннего послеоперационного периодов.

Впервые проведено исследование влияния ДИП на развитие системной воспалительной реакции (СВР), при изолированном протезировании АК в условиях ИК.

Теоретическая и практическая значимость работы Выполненное исследование посвящено актуальной проблеме повышения эффективности кардиопротекции при протезированиях АК в условиях ИК, что объясняет как теоретическую значимость работы, так и ее важность для практической кардиоанестезиологии.

Проведенное исследование позволило получить ответы на ряд открытых вопросов концепции применения ДИП как метода интраоперационной кардиопротекции, что подтверждает теоретическую значимость нашей работы. Мы показали, что при протезировании АК в условиях ИК ишемическое прекондиционирование обладает кардиопротективными свойствами. Однако, необходимым условием для этого является исключение факторов, угнетающих защиту миокарда, таких как преклонный возраст пациентов, наличие СД,

использование анестезии на основе пропофола. Важным вкладом в понимание базовых физиологических механизмов ишемического прекондиционирования стало обнаруженное в нашем исследовании отсутствие влияния ДИП на СВР, что указывает на малую вероятность связи кардиопротективных свойств прекондиционирования с противовоспалительными эффектами.

Для практической кардиоанестезиологии выполненное исследование значимо, благодаря разработанной оригинальной методике ДИП, позволившей достигнуть кардиопротекции при протезировании АК, подтвержденной не только лабораторными тестами, но и положительными изменениями в клиническом течении раннего послеоперационного периода.

Методология и методы исследования

Основу работы представляет одноцентровое, проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование применения ДИП при протезировании АК в условиях ИК, выполненное в ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» министерства здравоохранения Российской Федерации в период с октября 2011 по май 2014 гг.

В соответствии с целью и поставленными задачами в исследование включали пациентов в возрасте от 50 до 75 лет, подписавших информированное согласие, которым планировалось оперативное вмешательство по поводу стеноза АК. Выбранные критерии должны были исключить факторы, угнетающие кардиопротективные эффекты ДИП, состояния, которые могли маскировать проявления дистантного прекондиционирования, клинические ситуации, затрудняющие оценку динамики активности маркеров повреждения миокарда и воспаления. Первоначально для проведения исследования рассматривалось 408 пациентов, критериям включения и невключения соответствовали 80, семь пациентов были выведены из исследования во время оперативного вмешательства. Таким образом, окончательный анализ был проведен на материале 73 наблюдений.

Дизайн исследования предполагал рандомизацию с формированием четырех групп сравнения - двух основных, в которых ДИП применяли на фоне анестезии севофлураном или пропофолом, и двух контрольных, в них ДИП не использовали, обеспечивали анестезию севофлураном или пропофолом.

Для оценки эффективности кардиопротекции в исследуемых группах на протяжении двух послеоперационных суток изучали динамику концентрации в плазме крови маркера повреждения миокарда тропонинаЛ (ТО) и показателей центральной гемодинамики. Кроме того, в качестве критериев эффективности ДИП рассматривали показатели клинического течения интра- и раннего послеоперационного периодов.

Влияние ДИП на СВР оценивали на основе изучения динамики концентрации в плазме крови маркеров воспаления. На протяжении двух послеоперационных суток определяли содержание интерлейкина-6 (!Ь-6), интерлейкина-8 (^-8), С-реактивного белка (СРБ).

Полученные данные были подвергнуты статистическому анализу включавшему проверку на нормальность распределения, сравнение количественных показателей с применением параметрических и непараметрических методов, сравнение качественных показателей с использованием точного критерия Фишера.

Положения, выносимые на защиту

1. Дистантное ишемическое прекондиционирование, выполняемое по предложенной методике, обладает кардиопротективным действием при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

2. При протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения кардиопротективное действие дистантного ишемического прекондиционирования реализуется в случае анестезии на основе севофлурана и не развивается при анестезии на основе пропофола.

3. При протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения дистантное ишемическое прекондиционирование не снижает выраженности системной воспалительной реакции.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достаточное число наблюдений и высокий методологический уровень выполненной работы свидетельствуют о достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

По теме диссертационного исследования опубликовано 19 работ, из которых три - научные статьи, изданные в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Получен патент на изобретение № 2538044 «Способ защиты миокарда во время протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения».

Результаты работы доложены и обсуждены на: XIII (Санкт-Петербург, 2012 г.), XIV (Казань, 2014 г.), XV (Москва, 2016 г.) съездах Федерации анестезиологов и реаниматологов России, V Беломорском симпозиуме (Архангельск, 2013 г.), XV конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2013 г.), II и III научно - практических конференциях «Современные стандарты в кардиоанестезиологии от науки к практике» (Новосибирск, 2013, 2015 гг.), 28-ой ежегодной конференции Европейской ассоциации кардиоторакальных анестезиологов (Барселона, 2013 г.), XII и XIII Всероссийских научно -методических конференциях с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2015, 2016 гг.).

Предложенный оригинальный протокол ДИП применяется в клинической практике отделений анестезиологии ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова». Полученные теоретические и практические результаты используются в учебном процессе

кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова». Работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова».

Личный вклад автора в получении научных результатов, изложенных в исследовании. Для выполнения работы автор непосредственно участвовал в составлении дизайна исследования, отборе и обследовании больных, подготовке к оперативному вмешательству, в проведении методики ДИП и последующего анестезиологического пособия. Проводил наблюдение в раннем послеоперационном периоде. Автор самостоятельно выполнил статистический анализ данных и интерпретацию полученных результатов.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах, содержит 22 таблицы и 22 рисунка. Библиографический указатель включает 228 источников, из них 13 отечественных и 215 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1 ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ У ПАЦИЕНТОВ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГО

ПРОФИЛЯ (обзор литературы)

1.1 Терминология. Определения

Термин «ишемическое прекондиционирование» имеет несколько синонимов: «феномен ишемического прекондиционирования», «феномен адаптации к ишемии», «кардиопротективный феномен», «предварительная ишемическая подготовка к инфаркту», «ишемическая предподготовка», «курс закаливания миокарда», «метаболическая адаптация миокарда к ишемии».

Все перечисленные термины относятся к явлению, сущность которого состоит в значительном сокращении зоны некроза миокарда, предварительно подвергаемого кратковременным эпизодам нелетальной ишемии, в свою очередь предваряющим основной, длительный ишемический эпизод. Отличительные характеристики явления: а) «закаливающие» миокард эпизоды нелетальной ишемии хронологически незначительно отдалены от потенциально некротизирующего миокард ишемического периода (т.е. речь идет не о привычно адаптированном предшествующими приступами стенокардии миокарде пациента с ИБС, но о временных интервалах, отделяющих закаливающие эпизоды от повреждающего эпизода несколькими минутами или десятками минут); б) феномен имеет дистанционный вариант реализации, известный как «дистантное (удаленное) ишемическое прекондиционирование», когда ишемия отдаленного от сердца органа обеспечивает кардиопротективный эффект при последующей длительной ишемии непосредственно миокарда. В связи с существованием дистантного варианта ишемического прекондиционирования терминологическая точность предполагает использование следующих понятий:

- «дистантное (удаленное) прекондиционирование» (см. выше);

- «локальное (местное) прекондиционирование», когда речь идет о закаливающей окклюзии непосредственно коронарных сосудов участка миокарда, в последующем подвергаемого эпизоду фатальной ишемии.

Следует отметить, что дистантное ишемическое прекондиционирование может быть: а) интракардиалъным, когда кратковременным, закаливающим эпизодам ишемии-реперфузии подвергается участок миокарда, кровоснабжение которого анатомически отдалено от зоны последующего основного ишемического эпизода; б) внекардиалъным, когда предваряющие фатальную ишемию эпизоды ишемии-реперфузии выполняются в отдаленных от сердца органах.

Упреждающий характер рассмотренных методов прекондиционирования противопоставляет их хронологически запаздывающему (относительно фатального ишемического эпизода) варианту кондиционирования миокарда известному как феномен посткондиционирования. В 2003 г. Z. Zhao с коллегами (Zhao Z.Q. et al., 2003) сообщили о положительном влиянии на размер зоны некроза миокарда трех кратковременных (30 сек) эпизодов ишемии-реперфузии миокарда, выполненных после основного периода ишемии.

1.2 Факторы повреждения миокарда, характерные для кардиохирургических вмешательств

Термин «посткардиотомный» кардиогенный шок (Goldstein D.J. et al., 2000; Rastan A.J. et al., 2010; Bahaaldin A. et al., 2012; Subramaniam K. еt al., 2012; Mohite P.N. et al., 2014; Gaudard P. еt al., 2015) показательно отражает свойственный кардиохирургическим вмешательствам вариант острой сердечной недостаточности, проявляющейся в невозможности отлучения пациента от искусственного кровообращения, несмотря на предельные дозировки вводимых инотропных препаратов и внутриаортальную баллонную контрапульсацию (ВАБК). В 1990 годы «посткардиотомный» кардиогенный шок осложнял 2-6% случаев операций на сердце (Mangano D.T. et al., 1992; Khorsandi M. еt al., 2016). Современные данные констатируют факт возникновения потребности в

инотропных препаратах у 16-25% кардиохирургических пациентов, отлученных от АИК (Лалетин Д.А. и соавт. 2015). После вмешательств на аорте частота ОСН в послеоперационном периоде составляет 22% (Хубулава Г.Г. и соавт. 2003; Slottosch I. е1 al., 2013).

Основными составляющими повреждения миокарда в условиях кардиохирургических операций являются выраженный оксидативный стресс (продукция активных форм кислорода) (Tamura K. et al., 1997; Bagatini M.D. et al., 2011; Fudulu D. et al., 2016) и нарушение внутриклеточного обмена кальция (Kusuoka H. et al., 1992; Gallina С. et al., 2012). Показано, что внутриклеточная перегрузка ионами кальция формирует стойкое сокращение миофибрилл, вплоть до разрыва мембран соседствующих кардиомиоцитов (Tamura K. et al., 1997; Kalogeris T. et al., 2012).

Негативное влияние повреждающих миокард компонентов кардиохирургических вмешательств: хирургического стресса, неизбежного и потенциально фатального по продолжительности эпизода ишемии-реперфузии, нефизиологичности ИК - объясняет развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), представляющего активацию протеолитических систем (фибринолиза, комплемента, калликреин-кининовой, коагуляции) с вовлечением в патологический процесс клеток эндотелия и форменных элементов крови (главным образом лейкоцитов, тромбоцитов) (Collard C.D. et al., 2001). Секвестрация нейтрофилов в миокарде и образование активных форм кислорода оказывает прямое повреждающее действие на саркоплазматический ретикулум, мембрану и митохондрии кардиомиоцитов (Lazzarino G. et al., 1994; Byrne J.G. et al., 2000).

Реперфузия сопровождается усилением оксидативного стресса, выработкой активных форм кислорода, активацией микрососудистого повреждения (эндотелиальной дисфункцией) зоны ишемии (Tamura K. et al., 1997; Kalogeris T. et al., 2012). Каскадно следующая за активацией системы комплемента активация кинин-калликреиновой и системы фибринолиза запускают выброс провоспалительных медиаторов (Chandler W.L. et al., 1995; Marcondes S. et al.,

2005). Последовательность патофизиологических событий, сопровождающих внутриклеточное накопление кальция, - причина инициации механизмов апоптоза кардиомиоцитов (Juhaszova M. et al., 2004).

Клинические исходы ССВР обозначаются термином «постперфузионный синдром», включающий дисфункцию миокарда (сердечная недостаточность, аритмии), развитие респираторных нарушений, коагулопатии, почечной недостаточности, лихорадки, неврологических осложнений (Li Y. et al., 1992; Fosco M.J. et al., 2010; Diepen S. et al., 2013; Kaplan L.J. et al., 2016).

Следует отметить, что наличие сопутствующей кардиальной патологии у пациентов, подвергаемых некардиохирургическим оперативным вмешательствам, способствует возникновению ОСН в 6-25% случаев, в то время как при исходном отсутствии кардиальных проблем возникновение ОСН в послеоперационном периоде возможно в 1-6% случаев (Хубулава Г.Г. и соавт. 2003; Pinaud M. et al., 2002; Hammill B.G. et al., 2008; Freeman W.K. et al., 2009).

1.3 История и экспериментальные исследования ишемического

прекондиционирования

Первенство открытия феномена принадлежит R. Lange и соавт. (1984 г.) (Lange R. et al., 1984) и C.E. Murry и соавт. (1986 г.) (Murry C.E. et al., 1986), работы которых считаются базовыми исследованиями ишемического прекондиционирования. R. Lange в эксперименте обнаружил сокращение расхода запасов аденозин-трифосфата (АТФ) после «закаливающих» эпизодов ишемии, C.E. Murry - сокращение зоны инфаркта после четырех пятиминутных эпизодов окклюзии коронарной артерии, предшествующих 40-минутной ишемии.

В качестве событий, значимых для последующих направлений исследования феномена и понимания его особенностей, следует отметить:

- 1993 г. - первое клиническое использование методики во время аорто-коронарного шунтирования (АКШ) - D. Yellon и соавт. (Morris S.D. et al., 1997);

- 1993 г. K. Przyklenk продемонстрировала в эксперименте на собаках уменьшение зоны инфаркта после кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии удаленных участков миокарда (Przyklenk K. et al., 1993);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Даценко Сергей Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на течение периоперационного периода при изолированном протезировании аортального клапана / А.Е. Баутин, М.М. Галагудза, С.В. Даценко [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 3. - С. 11-17.

2. Влияние пропофола на анестетическое прекондиционирование миокарда севофлураном в эксперименте / К.Ю. Борисов, В.В. Мороз, О.А. Гребенчиков [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - Т. 9, № 4. - С. 30-35.

3. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование / В.В. Лихванцев, В.В. Мороз, О.А. Гребенников [и др.] // Общая реаниматология. -2011. - Т. 7, № 6. - С. 59-65.

4. Кардиопротекция: фундаментальные и клинические аспекты / Е.В. Шляхто, Н.Н. Петрищев, М.М. Галагудза [и др.] - СПб. НП-Принт, 2013. - 399 с.

5. Отрицательные результаты рандомизированных исследований дистантного ишемического прекондиционирования - неэффективность методики или несовершенство дизайна? / А.М. Радовский, А.Е. Баутин, Л.И. Карпова [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова -2017. - Том 12, № 2 - С. 103-107.

6. Параллели между гемодинамическим профилем и активностью биомаркёров при различных формах острой сердечной недостаточности в раннем периоде после коронарного шунтирования / Д.А. Лалетин, А.Е. Баутин, В.Е. Рубинчик [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2015. - Т. 12, № 2. - С. 27-33.

7. Прекондиционирующий эффект севофлурана у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения / В.В. Ломиворотов, Л.Т. Князькова, Л.М. Ломиворотова [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2011. - № 2. - С. 55-58.

8. Прекондиционирование миокарда: естественные механизмы кардиопротекции в норме и патологии / А. Ратманова // Medicine Review.

Органопротекция при сердечно-сосудистых заболеваниях. - 2008. - № 3 (03). - C. 27-37.

9. Пре- и посткондиционирование как способы кардиоцитопротекции: патофизиологические и клинические аспекты / E.B. Шляхто, E.M. Нифонтов, М.М. Галагудза // Журнал сердечная недостаточность. - 2008. - Т. 9, № 1. - С. 410.

10. Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты у больных с генерализованным атеросклерозом / Г.Г. Хубулава, А.Б. Сазонов, В.Ф. Хлебов, А.Е. Баутин // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2003. - Т. 162, № 2. - С. 7274.

11. 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. / L.D. Hillis, P.K. Smith, J.L. Anderson [et al.] // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 2012. - Vol. 143, № 1. - P.4-34.

12. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / L.D. Hillis, P.K. Smith, J.L. Anderson [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124, № 23. - P. 652-735.

13. A pilot study investigating the effects of remote ischemic preconditioning in high-risk cardiac surgeryusing a randomized controlled double-blind protocol / P.J. Young, P. Dalley, A. Garden [et al.] // Basic research in cardiology. - 2012. - Vol. 107, № 3. - P. 256.

14. A systematic review and meta-analysis of the cardioprotective effects of remote ischaemic preconditioning in open cardiac surgery / J.M. Pilcher, P. Young, M. Weatherall [et al.] // Journal of the Royal Society of Medicine. - 2012. - Vol. 105, № 10. - P. 436-445.

15. A Multicenter Trial of Remote Ischemic Preconditioning for Heart Surgery / P. Meybohm, B. Bein, O. Brosteanu [et al.] // The New England journal of medicine. -2015. - Vol. 373, № 15. - P. 1397-1407.

16. ACC/AHA Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1991 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). American College of Cardiology/American Heart Association / K.A. Eagle, R.A. Guyton, R. Davidoff [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1999. - Vol. 34, № 4. - P. 1262-1347.

17. Acute ischaemic preconditioning protects against skeletal muscle infarction in the pig / C.Y. Pang, R.Z. Yang, A. Zhong [et al.] // Cardiovascular research. - 1995. - Vol. 29, № 6. - P. 782-788.

18. Additive Effect on Survival of Anesthetic Cardiac Protection and Remote Ischemic Preconditioning in Cardiac Surgery: A Bayesian Network Meta-Analysis of Randomized Trials [Электронный ресурс] / A. Zangrillo, M. Musu, T. Greco [et al.] // Public Library of Science one. - 2015. - Vol. 10, № 7. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, свободный. - Загл. с экрана. - Яз. англ.

19. Advanced mechanical circulatory support for post - cardiotomy cardiogenic shock: a 20-year outcome analysis in a non-transplant unit / M. Khorsandi, K. Shaikhrezai, S. Prasad [et al.] // Journal of cardiothoracic surgery. - 2016. - Vol. 11. - P. 29.

20. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation Investigators / G.W. Roach, M. Kanchuger, C.M. Mangano [et al.] // The New England journal of medicine. - 1996. - Vol. 335, № 25. - P. 1857-1863.

21. Age-associated differences in activation of Akt/GSK-3beta signaling pathways and inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening in the rat heart / J. Zhu, M.J. Rebecchi, M. Tan [et al.] // The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences Medical Sciences. - 2010. - №6. - P. 611-619.

22. Age-associated differences in the inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening by cyclosporine / L. Liu, J. Zhu, P.R. Brink [et al.] // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2011. - №5. - P. 622-630.

23. Age-related loss of cardiac preconditioning: impact of protein kinase A / R. Huhn, N. Weber, B. Preckel [et al.] // Experimental Gerontology. - 2012. - №1. - P. 116-121.

24. Aging mouse hearts are refractory to infarct size reduction with post-conditioning / K. Przyklenk, M. Maynard, C.E. Darling, P. Whittaker // Journal of American College of Cardiology. - 2008. - №14. - P. 1393-1398.

25. Alkhulaifi A.M. The influence of the time period between preconditioning ischemia and prolonged ischemia on myocardial protection / A.M. Alkhulaifi, W.B. Pugsley, D.M. Yellon // Cardioscience. - 1993. - Vol. 4, № 3. - P. 163-169.

26. Angina-induced protection against myocardial infarction in adult and elderly patients: a loss of preconditioning mechanism in aging heart? / P. Abete, N. Ferrara, F. Cacciatore [et al.] // Journal of American college cardiology. - 1997. - №4. - P. 947-954.

27. Anesthetic propofol enhances plasma gamma-tocopherol levels in patients undergoing cardiac surgery / V. Cavalca, S. Colli, F. Veglia [et al.] // Anesthesiology. -2008. - Vol. 108, № 6. - P. 988-997.

28. ASSA 13-08-10 effects of the remote ischemic preconditioning on inflammatory response in patients undergoing the aortic valve replacement / A. Bautin, S. Datsenko, D. Tashkhanov [et al.] // Heart. - 2013. - Vol. 99, Suppl. 1. - P. A39.

29. ASSA13-08-15 influence of the anaesthesia technique on the cardioprotective effects of the remote ischemic preconditioning in the patients undergoing the aortic valve replacement / A. Bautin, S. Datsenko, D. Tashkhanov [et al.] // Heart. - 2013. - Vol. 99, Suppl. 1. - P. A40-A41.

30. Association of perioperative myocardial ischemia with cardiac morbidity and mortality in men undergoing noncardiac surgery. The Study of Perioperative Ischemia Research Group / D.T. Mangano, W.S. Browner, M. Hollenberg [et al.] // The New England journal of medicine. - 1990. - Vol. 323, № 26. - P. 1781-1788.

31. Association of preceding angina with in-hospital life-threatening ventricular tachyarrhythmias and late potentials in patients with a first acute myocardial

infarction / K. Tamura, H. Tsuji, T. Nishiue [et al.] // American heart journal. - 1997. -Vol. 133, № 3. - P. 297-301.

32. Bernhard W.F. Elective Hypothermic Cardiac Arrest in Normothermic Animals / W.F. Bernhard, H.F. Schwarz, N.P. Mallick // Annals of surgery. - 1961. -Vol. 153, № 1. - P. 43-51.

33. Bolli R. Oxygen-derived free radicals and postischemic myocardial dysfunction ("stunned myocardium") / R. Bolli // Journal of the American College of Cardiology. - 1988. - Vol. 12, № 1. - P. 239-249.

34. Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning" / R. Bolli // Circulation. -1990. - Vol. 82, № 3. - P. 723-738.

35. Bonventre J.V. Kidney ischemic preconditioning / J.V. Bonventre // Current opinion in nephrology and hypertension. - 2002. - Vol. 11, № 1. - P. 43-48.

36. Braunwald E. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction / E. Braunwald, R.A. Kloner // Circulation. - 1982. - Vol. 66, № 6. - P. 1146-1149.

37. Brodie J.E. The manual of clinical perfusion / J.E. Brodie, R.B. Johnson; 2nd ed. - Augusta: Glendale Medical Corporation, 1997. - 277 p.

38. Carden D.L. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury / D.L. Carden, D.N. Granger // The Journal of pathology. - 2000. - Vol. 190, № 3. - P. 255266.

39. Cardioprotection of the aged rat heart by GSK-3beta inhibitor is attenuated: age-related changes in mitochondrial permeability transition pore modulation / J. Zhu, M.J. Rebecchi, P.S. Glass [et al.] // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. - 2011. - Vol. 300 №3. - P. 922-930.

40. Cardioprotection 'outside the box' - the evolving paradigm of remote preconditioning / K. Przyklenk, C.E. Darling, E.W. Dickson, P. Whittaker // Basic research in cardiology. - 2003. - Vol. 98, № 3. - P. 149-157.

41. Cardioprotective and prognostic effects of remote ischaemic preconditioning in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a single-centre

randomised, double-blind, controlled trial / M. Thielmann, E. Kottenberg, P. Kleinbongard [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382, № 9892. - P. 597-604.

42. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive K+ channels. Possible mechanism of cardioprotection / K.D. Garlid, P. Paucek, V. Yarov-Yarovoy [et al.] // Circulation research. - 1997. - Vol. 81, № 6. - P. 1072-1082.

43. Cell biology of ischemia/reperfusion injury / T. Kalogeris, Ch. P. Baines, M. Krenz, R.J. Korthuis // International review of cell and molecular biology. - 2012. -Vol. 298. - P. 229-317.

44. Cerebral injury after cardiac surgery: identification of a group at extraordinary risk. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group (McSPI) and the Ischemia Research Education Foundation (IREF) Investigators / R.L. Wolman, N.A. Nussmeier, A. Aggarwal [et al.] // Stroke. - 1999. - Vol. 30, № 3. - P. 514-522.

45. Cerebral Ischemic Preconditioning: the Road So Far... / T.N. Vijayakumar, A. Sangwan, B. Sharma [et al.] // Molecular neurobiology. - 2016. - Vol. 53, № 4. - P. 2579-2593.

46. Cerebral metabolism and circulatory arrest: effects of duration and strategies for protection / J.R. Mault, S. Ohtake, M.E. Klingensmith [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 1993. - Vol. 55, № 1. - P. 57-63

47. Chaney M.A. Corticosteroids and cardiopulmonary bypass: a review of clinical investigations / M.A. Chaney // Chest. - 2002. - Vol. 121, № 3. - P. 921-931.

48. Cognitive and neurologic outcomes after coronary-artery bypass surgery / O.A. Selnes, R.F. Gottesman, M.A. Grega [et al.] // The New England journal of medicine. - 2012. - Vol. 366, № 3. - P. 250-257.

49. Cohen M.V. Cohen Preconditioning causes improved wall motion as well as smaller infarcts after transient coronary occlusionin rabbits / M.V. Cohen, G.S. Liu, J.M. Downey // Circulation. - 1991. - Vol. 84, № 1. - P. 341-349.

50. Collard C.D. Pathophysiology, clinical manifestations, and prevention of ischemia-reperfusion injury / C.D. Collard, S. Gelman // Anesthesiology. - 2001. - Vol. 94, № 6. - P. 1133-1138.

51. Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass / J.K. Kirklin, S. Westaby, E.H. Blackstone [et al.] // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 1983. - Vol. 86, № 6. - P. 845-857.

52. Delayed adaptation of the heart to stress: late preconditioning / A.B. Stein, X.L. Tang, Y. Guo [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35, № 11, Suppl. 1. - P. 2676-2679.

53. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery / T.H. Lee, E.R. Marcantonio, C.M. Mangione [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 10. - P. 1043-1049.

54. Determination of troponin I release after CABG surgery / J. Noora, C. Ricci, D. Hastings [et al.] // Journal of cardiac surgery. - 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 129-135.

55. Diabetes abolishes the cardioprotection induced by sevoflurane postconditioning in the rat heart in vivo: roles of glycogen synthase kinase-3b and its upstream pathways / W. Tai, E. Shi, L. Yan [et al.] // The Journal of Surgical Research.

- 2012. - №1. - P. 96-104.

56. Diabetes blockade of sevoflurane postconditioning is not restored by insulin in the rat heart: phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3- and phosphatidylinositol 3-kinase-mediated inhibition / B. Drenger, I.A. Ostrovsky, M. Barak [et al.] // Anesthesiology. - 2011. - №6. - P. 1364-1372.

57. Di Lisa F. Mitochondria and ischemia-reperfusion injury of the heart: fixing a hole / F. Di Lisa, P. Bernardi // Cardiovascular research. - 2006. - Vol.70, № 2.

- P. 191-199.

58. Dirnagl U. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection / U. Dirnagl, R.P. Simon, J.M. Hallenbeck // Trends in neurosciences. - 2003. - Vol. 26, № 5. - P. 248-254.

59. Does cardiopulmonary bypass alone elicit myoprotective preconditioning? / P.G. Burns, I.B. Krukenkamp, C.A. Caldarone [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 92, № 9, Suppl. - P. 447-451.

60. Does remote ischaemic preconditioning with postconditioning improve clinical outcomes of patients undergoing cardiac surgery? Remote Ischaemic Preconditioning with Postconditioning Outcome Trial / D.M. Hong, E.H. Lee, H.J. Kim [et al.] // European heart journal. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 176-183.

61. Early and late outcomes of 517 consecutive adult patients treated with extracorporeal membrane oxygenation for refractory postcardiotomy cardiogenic shock / A.J. Rastan, A. Dege, M. Mohr [et al.] // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 2010. - Vol. 139, № 2. - P. 302-311.

62. Effect of a hypoglycemic agent on ischemic preconditioning in patients with type 2 diabetes and stable angina pectoris / W. Hueb, A. Uchida, B. Gersh. [et al.] // Coronary Artery Disease. - 2007. - №1. - P. 55-59.

63. Effect of remote ischaemic preconditioning on clinical outcomes in patients undergoing cardiac bypasssurgery: a randomized controlled clinical trial / L. Candilio, A. Malik, C. Ariti [et al.] // Heart. - 2015. - Vol. 101, № 3. - P. 185-92.

64. Effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a randomised controlled trial / D.J. Hausenloy, P.K. Mwamure, V. Venugopal [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 370, № 9587. - P. 575-579.

65. Effect of remote ischemic preconditioning on acute kidney injury in nondiabetic patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a secondary analysis of 2 small randomized trials / V. Venugopal, C.M. Laing, A. Ludman [et al.] // American journal of kidney diseases. - 2010. - Vol. 56, № 6. - P. 1043-1049.

66. Effect of remote ischemic preconditioning on phosphorylated protein signaling in children undergoing tetralogy of Fallot repair: a randomized controlled trial [Электронный ресурс] / S. Pepe, N.Y. Liaw, M. Hepponstall [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2013. - Vol. 2, № 3. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, свободный. - Загл. c экрана. - Яз. англ.

67. Effect of remote ischemic preconditioning in the elderly patients with coronary artery disease with diabetes mellitus undergoing elective drug-eluting stentimplantation / X. Xu, Y. Zhou, S. Luo [et al.] // Angiology. - 2014. - №8. - P. 660-666.

68. Effects of ischemic preconditioning protocols on skeletal muscle ischemia-reperfusion injury / E.A. Kocman, O. Ozatik, A. Sahin [et al.] // The Journal of surgical research. - 2015. - Vol. 193, № 2. - P. 942-952.

69. Effects of recurrent ischemia on myocardial high energy phosphate content in canine hearts / R. Lange, J.S. Ingwall, S.L. Hale [et al.] // Basic research in cardiology. - 1984. - Vol. 79, № 4. - P. 469-478.

70. Effects of remote ischemic preconditioning on biochemical markers and neurologic outcomes in patients undergoing elective cervical decompression surgery: a prospective randomized controlled trial / S. Hu, H.L. Dong, Y.Z. Li [et al.] // Journal of neurosurgical anesthesiology. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 46-52.

71. Efficacy of remote ischaemic preconditioning for spinal cord protection against ischaemic injury: association with heat shock protein expression / O. Selimoglu, M. Ugurlucan, M. Basaran [et al.] // Folia neuropathologica - 2008. - Vol. 46, № 3. - P. 204-212.

72. Endoplasmic reticulum stress in diabetic hearts abolishes erythropoietin-induced myocardial protection by impairment of phospho-glycogen synthase kinase-3beta-mediated suppression of mitochondrial permeability transition / T. Miki, T. Miura, H. Hotta [et al.] // Diabetes. - 2009. - №12. - P. 2863-2872.

73. Endotoxemia in coronary artery bypass surgery: a comparison of the offpump technique and conventional cardiopulmonary bypass / N.B. Aydin, H. Gercekoglu, B. Aksu [et al.] // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. -2003. - Vol. 125, № 4. - P. 843-848.

74. Evidence for free radical generation after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty recanalization in acute myocardial infarction / E.D. Grech, N.J. Dodd, M.J. Jackson [et al.] // The American journal of cardiology. - 1996. -Vol. 77, № 2. - P. 122-127.

75. Freeman W.K. Perioperative cardiovascular assessment of patients undergoing noncardiac surgery / W.K. Freeman, R.J. Gibbons // Mayo Clinic proceedings. - 2009. - Vol. 84, № 1. - P. 79-90.

76. Fudulu D. Oxidative Stress after Surgery on the Immature Heart [Электронныйресурс] / D. Fudulu, G. Angelini // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2016. - Режим доступа: https://www.hindawi.com, свободный. - Загл. с экрана. - Яз. англ.

77. Glycogen synthase kinase-3beta mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore / M. Juhaszova, D.B. Zorov, S.H. Kim [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2004. - Vol. 113, № 11. - P. 1535-1549.

78. Goldstein D.J. Mechanical support for postcardiotomy cardiogenic shock / D.J. Goldstein, M.C. Oz // Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2000. -Vol. 12, № 3. - P. 220-228.

79. Granger D.N. Ischemia-reperfusion: mechanisms of microvascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease / D.H. Granger // Microcirculation. - 1999. - Vol. 6, № 3. - P. 167-178.

80. Gravlee G.P. Cardiopulmonary bypass: principles and practice / G.P. Gravlee, R.F. Davis, J.R. Utley. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1993. - 845 p

81. Halestrap A.P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion—a target for cardioprotection / A.P. Halestrap, S.J. Clarke, S.A. Javadov // Cardiovascular research. - 2004. - Vol. 61, № 3. - P. 372-385.

82. Hanley P.J. K(ATP) channels and preconditioning: a re-examination of the role of mitochondrial K(ATP) channels and an overview of alternative mechanisms / P.J. Hanley, J. Daut // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2005. - Vol. 39, № 1. - P. 17-50.

83. Hausenloy D.J. Ischaemic conditioning and reperfusion injury / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Nature reviews. Cardiology. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 193-209.

84. Hausenloy D.J. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a RISK for cardioprotection / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Heart Failure Reviews. -2007. - №3. - P. 217-234.

85. Hausenloy D.J. The mitochondrial permeability transition pore: its fundamental role in mediating cell death during ischaemiaand reperfusion / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2003. - Vol. 35, № 4. - P. 339-341.

86. Hausenloy D.J. The second window of preconditioning (SWOP) where are we now? / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Cardiovascular drugs and therapy. -2010. -Vol. 24, № 3. - P. 235-254.

87. Heusch G. CIRCUS: a kiss of death for cardioprotection? / G. Heusch // Cardiovascular research. - 2015. - Vol. 108, № 2. - P. 215-216.

88. Heusch G. Inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening: the Holy Grail of cardioprotection / G. Heusch, K. Boengler, R. Schulz // Basic research in cardiology. - 2010. - Vol. 105, № 2. - P. 151-154.

89. IL-6 plays an obligatory role in late preconditioning via JAK-STAT signaling and upregulation of iNOS and COX-2 / B. Dawn, Y.T. Xuan, Y. Guo [et al.] // Cardiovascular research. - 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 61-71.

90. Illes R.W. Prospective, randomized clinical study of ischemic preconditioning as an adjunct to intermittent cold blood cardioplegia / R.W. Illes, K.D. Swoyer // The Annals of thoracic surgery. - 1998. - Vol. 65, № 3. - P. 748-753.

91. Impact of heart failure on patients undergoing major noncardiac surgery / B.L. Hammill, L.H. Curtis, E. Bennett-Guerrero [et al.] // Anesthesiology. - 2008. -Vol. 108, № 4. - P. 559-567.

92. Impact of perioperative myocardial infarction on angiographic and clinical outcomes following coronary artery bypass grafting (from PRoject of Ex-vivo Vein graft ENgineering via Transfection [PREVENT] IV) / J.M. Yau, J.H. Alexander, G. Hafley [et al.] // The American journal of cardiology. - 2008. - Vol. 102, № 5. - P. 546551.

93. Individual variations in the fibrinolytic response during and after cardiopulmonary bypass / W.L. Chandler, J.C. Fitch, M.H. Wall [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 1995. - Vol. 74, № 5. - P. 1293-1297.

94. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning / Z.Q. Zhao, J.S. Corvera, M.E. Halkos [et al.] // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. -2003. - Vol. 285, № 2. - P. H579-H588.

95. Inhibitory effect of milrinone on cytokine production after cardiopulmonary bypass / N. Hayashida, H. Tomoeda, T. Oda [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 1999. - Vol. 68, № 5. - P. 1661-1667.

96. Interactions of GSK-3b with mitochondrial permeability transition pore modulators during preconditioning: age-associated differences / J. Zhu, M.J. Rebecchi, P.S. Glass [et al.] // The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences Medical Sciences. - 2013. - №4. - P. 395-403.

97. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy / E. Schmitt, M. Gehrmann, M. Brunet [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2007. - Vol. 81, № 1. - P. 15-27.

98. Intracellular compartmentation of troponin T: release kinetics after global ischemia and calcium paradox in the isolated perfused rat heart / A. Remppis, T. Scheffold, J. Greten [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. - 1995. -Vol. 27, № 2. - P. 793-803.

99. Is remote ischaemic preconditioning of benefit to patients undergoing cardiac surgery? / J. Marczak, R. Nowicki, J. Kulbacka, J. Saczko // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2012. - Vol. 14, № 5. - P. 634-639.

100. Is there a place for preconditioning during cardiac operations in humans? / B. Pouzet, J.B. Lecharny, M. Dehoux [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 2002. - Vol. 73, № 3. - P. 843-848.

101. Ischemic preconditioning in pigs: a graded phenomenon: its relation to adenosine and bradykinin / R. Schulz, H. Post, C. Vahlhaus, G. Heusch // Circulation. -1998. - Vol. 98, № 10. - P. 1022-1029.

102. Ischemic preconditioning prevents endothelial injury and systemic neutrophil activation during ischemia-reperfusion in humans in vivo / R.K. Kharbanda, M. Peters, B. Walton [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 12. - P. 1624-1630.

103. Ischemic preconditioning reduces infarct size in swine myocardium / R.J. Schott, S. Rohmann, E.R. Braun, W. Schaper // Circulation research. - 1990. - Vol. 66, № 4. - P. 1133-1142.

104. Isoflurane-induced post-conditioning in senescent hearts is attenuated by failure to activate reperfusion injury salvage kinase pathway / D.J. Chang, C.H. Chang, S.J. Kim [et al.] // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. - 2012. - №7. - P. 896-903.

105. Isolation of a YAC clone covering a cluster of nine S100 genes on human chromosome 1q21: rationale for a new nomenclature of the S100 calcium-binding protein family / B.W. Schäfer, R. Wicki, D. Engelkamp [et al.] // Genomics. - 1995. -Vol. 25, № 3. - P. 638-643.

106. Kusuoka H. Cellular mechanisms of myocardial stunning / H. Kusuoka, E. Marban // Annual review of physiology. - 1992. - № 54. - P. 243-256.

107. Laffey J.G. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: implications for the anesthesiologist / J.G. Laffey, J.F. Boylan, D.C. Cheng // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 97, № 1. - P. 215-252.

108. Late preconditioning against myocardial stunning. An endogenous protective mechanism that confers resistance to postischemic dysfunction 24 h after brief ischemia in conscious pigs / J.Z. Sun, X.L. Tang, A.A. Knowlton [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1995. - Vol. 95, № 1. - P. 388-403.

109. Late remote ischemic preconditioning in children undergoing cardiopulmonary bypass: a randomized controlled trial / M.A. Pavione, F. Carmona, M. de Castro, A.P. Carlotti // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 2012. -Vol. 144, № 1. - P. 178-183.

110. Late results of the Warm Heart Trial: the influence of nonfatal cardiac events on late survival / S.E. Fremes, M.G. Tamariz, D. Abramov [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 19, Suppl. 3. - P. III 339-345.

111. Lecour S. Activation of the protective Survivor Activating Factor Enhancement(SAFE) pathway against reperfusion injury: Does it go beyond the RISK pathway? / S. Lecour // Joural of Molecular and Cellular Cardiology. - 2009. - №1. - P. 32-40.

112. Le Page S. Remote ischemic conditioning: Current clinical perspectives / S. Le Page, F. Prunier // Journal of cardiology. - 2015. - Vol. 66, № 2. - P. 91-96.

113. Li Y Cardioprotective effects of ischaemic preconditioning are not mediated by prostanoids / Y. Li, R.A. Kloner // Cardiovascular research. - 1992. - Vol. 26, № 3. - P. 226-231.

114. Liang B.T. Direct preconditioning of cardiac myocytes via opioid receptors and KATP channels / B.T. Liang, G.J. Gross // Circulation research. - 1999. -Vol. 84, № 12. - P. 1396-1400.

115. Limb ischemic preconditioning reduces heart and lung injury after an open heart operation in infants / W. Zhou, D. Zeng, R. Chen [et al.] // Pediatric cardiology. -2010. - Vol. 31, № 1. - P. 22-29.

116. Local and remote ischemic preconditioning protect against intestinal ischemic/reperfusion injury after supraceliac aortic clamping / N. Erling Jn., E.F. Montero, P. Sannomiya, L.F. Poli-de-Figueiredo // Clinics (Sao Paulo). - 2013. - Vol. 68, № 12. - P. 1548-1554.

117. Long-term cardiac prognosis following noncardiac surgery. The Study of Perioperative Ischemia Research Group / D.T. Mangano, W.S. Browner, M. Hollenberg [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 1992. - Vol. 268, № 2. - P. 233-239.

118. Loss of cardioprotection with ageing / K. Boengler, R. Schulz, G. Heusch // Cardiovascular Research. - 2009. - №2. - P. 247-261.

119. Lu H.R. Does the antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in rats involve the L-arginine nitric oxidepathway? / H.R. Lu, P. Remeysen, F. De Clerck // Journal of cardiovascular pharmacology. - 1995. - Vol. 25, № 4. - P. 524-530.

120. Management and outcome of patients supported with Impella 5.0 for refractory cardiogenic shock / P. Gaudard, M. Mourad, J. Eliet [et al.] // Critical Care. -2015. - Vol. 19. - P. 363.

121. Marcondes S. The plasma and tissue kininogen-kallikrein-kinin system: role in the cardiovascular system / S. Marcondes, E. Antunes // Current medicinal chemistry. Cardiovascular and hematological agents. - 2005. - Vol. 3, № 1. - P. 33-44.

122. Mechanical circulatory support for cardiogenic shock / K. Subramaniam, M. Boisen, P.R. Shah [et al.] // Best practice and research. Clinical anaesthesiology. -2012. - Vol. 26, № 2. - P. 131-146.

123. Mechanisms of ischemic preconditioning / T. Ishida, K. Yarimizu, D.C. Gute, R.J. Korthuis // Shock. - 1997. - Vol. 8, № 2. - P. 86-94.

124. Medical costs and quality of life 10 to 12 years after randomization to angioplasty or bypass surgery for multivessel coronary artery disease / M.A. Hlatky, D.B. Boothroyd, K.A. Melsop [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 14. - P. 1960-1966.

125. Mitochondria and reperfusion injury. The role of permeability transition / F. Di Lisa, M. Canton, R. Menabo [et al.] // Basic research in cardiology. - 2003. - Vol. 98, № 4. - P. 235-241.

126. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of necrotic and apoptotic cell death / J.J. Lemasters, T. Qian, C.A. Bradham [et al.] // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 1999. - Vol. 31, № 4. - P. 305-319.

127. Mitochondrial K (ATP) channels: role in cardioprotection / O. Oldenburg, M.V. Cohen, D.M. Yellon, J.M. Downey // Cardiovascular research. - 2002. - Vol. 55, № 3. - P. 429-437.

128. Moher D. The CONSORT Statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials 2001 / D. Moher, K.F. Schulz, D. Altman // Explore. - 2005. - Vol. 1, № 1. - P. 40-45.

129. Mojcik C.F. Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass / C.F. Mojcik, J.H. Levy // The Annals of thoracic surgery. -2001. - Vol. 71, № 2. - P. 745-754.

130. Morris S.D. Angiotensin-converting enzyme inhibitors potentiate preconditioning through bradykinin B2 receptor activation in human heart / S.D. Morris, D.M. Yellon // Journal of the American College of Cardiology. - 1997. - Vol. 29, № 7. - P. 1599-1606.

131. Multifactorial index of cardiac risk in non cardiac surgical procedures / L. Goldman, D.L. Caldera, S.R. Nussbaum [et al.] // The New England journal of medicine. - 1977. - Vol. 297, № 16. - P. 845-850.

132. Murphy E. Preconditioning: the mitochondrial connection / E. Murphy, C. Steenbergen // Annual review of physiology. - 2007. - Vol. 69. - P. 51-67.

133. Murry C.E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. - 1986. - Vol. 74, № 5. - P. 1124-1136.

134. Myocardial neutrophil sequestration during reperfusion of the transplanted rabbit heart / J.G. Byrne, A.N. Karavas, A. Elhalabi, L.H. Cohn // The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation. - 2000. - Vol. 19, № 8. - P. 786-791.

135. Myocardial preconditioning and remote renal preconditioning - identifying a protective factor using proteomic methods? /S.C. Lang, A. Elsässer, C. Scheler [et al.] // Basic research in cardiology. - 2006. - Vol. 101, № 2. - P. 149-158.

136. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue / B.C. Gho, R.G. Schoemaker, M.A. van den Doel [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 94, № 9. -P. 2193-2200.

137. Myocardial protection by remote ischaemic pre-conditioning is abolished in sulphonylurea-treated diabetics undergoing coronary revascularisation / E. Kottenberg, M. Thielmann, P. Kleinbongard [et al.] // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. - 2014. - №4. - P. 453-462.

138. Myocardial release of malondialdehyde and purine compounds during coronary bypass surgery / G. Lazzarino, P. Raatikainen, M. Nuutinen [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, № 1. - P. 291-297.

139. Myocardial reperfusion injury: etiology, mechanisms, and therapies / J.W.Jr. Hoffman, T.B. Gilbert, R.S. Poston, E.P. Silldorff // The journal of extracorporeal technology. - 2004. - Vol. 36, №4. - P. 391-411.

140. Nandagopal K. Critical role for nitric oxide signaling in cardiac and neuronal ischemic preconditioning and tolerance / K. Nandagopal, T.M. Dawson, V.L. Dawson // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2001. - Vol. 297, № 2. - P. 474-478.

141. Neurologic and neuropsychological morbidity following major surgery: comparison of coronary artery bypass and peripheral vascular surgery / P.J. Shaw, D. Bates, N.E. Cartlidge [et al.] // Stroke. - 1987. - Vol. 18, № 4. - P. 700-707.

142. Occurrence of oxidative stress during reperfusion of the human heart / R. Ferrari, O. Alfieri, S. Curello [et al.] // Circulation. - 1990. - Vol. 81, № 1. - P. 201211.

143. Optimal myocardial protection strategy for coronary artery bypass grafting without cardioplegia: prospective randomised trial / M. Codispoti, T. Sundaramoorthi, R.A. Saad [et al] // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2006. - Vol. 5, № 3. - P. 217-221.

144. O'Rourke B. Myocardial K (ATP) channels in preconditioning / B. O'Rourke // Circulation research. - 2000. - Vol. 87, № 10. - P. 845-855.

145. Outcomes after peripheral extracorporeal membrane oxygenation therapy for postcardiotomy cardiogenic shock: a single-center experience / I. Slottosch, O.Liakopoulos, E. Kuhn [et al.] // The Journal of surgical research. - 2013. - Vol. 181, № 2. - P. 47-55.

146. Oxidative stress versus antioxidant defenses in patients with acute myocardial infarction / M.D. Bagatini, C.C. Martins, V. Battisti [et al.] // Heart and Vessels. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 55-63.

147. Oxygen-mediated myocardial damage during ischaemia and reperfusion: role of the cellular defences against oxygen toxicity / R. Ferrari, C. Ceconi, S. Curello [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. - 1985. - Vol. 17, № 10. - P. 937-945.

148. Paparella D. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update / D. Paparella, T.M. Yau, E. Young // European journal of cardio-thoracic surgery. - 2002. - Vol. 21, № 2. - P. 232-244.

149. Patterns of postoperative systemic vascular resistance in a randomized trial of conventional on-pump versus off-pump coronary artery bypass graft surgery / J. Tatoulis, S. Rice, P. Davis [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 2006. - Vol. 82, № 4. - P. 1436-1444.

150. Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection vianeurogenic activation of protein kinase C signaling / W.K. Jones, G.C. Fan, S. Liao [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 120, № 11, Suppl. -P. S1-S9.

151. Pharmacology and biological efficacy of a recombinant, humanized, single-chain antibody C5 complement inhibitor in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery with cardiopulmonary bypass / J.C. Fitch, S. Rollins, L. Matis [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 25. - P. 2499-2506.

152. Pillai J.B. Coronary artery surgery and extracorporeal circulation: the search for a new standard / J.B. Pillai, R.M. Suri // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. - 2008. - Vol. 22, № 4. - P. 594-610.

153. Pinaud M. Evaluation of the cardiac risks in non-cardiac surgery in patients with heart failure /M. Pinaud // Archives des maladies du coeur et des vaisseaux. -2002. - Vol. 95, Spec. 4. - P. 21-26.

154. Possible involvement of caveolin in attenuation of cardioprotective effect of ischemic preconditioning in diabetic rat heart / P. Ajmani, H.N. Yadav, M. Singh, P.L. Sharma // BMC Cardiovascular Disorders. - 2011. - №12. - 11-43.

155. Postconditioning the human heart: multiple balloon inflations during primary angioplastymay confer cardioprotection / C. Darling, P. Solari, C. Smith [et al.] // Basic Research in Cardiology. - 2007. - №3. - P. 274-278.

156. Preconditioning ischemia time determines the degree of glycogen depletion and infarct size reduction inrat hearts / V. Barbosa, R.E. Sievers, C.E. Zaugg, C.L. Wolfe // American heart journal. - 1996. - Vol. 131, № 2. - P. 224-230.

157. Protection by remote ischemic preconditioning during coronary artery bypass graft surgery with isofluranebut not propofol - a clinical trial / E. Kottenberg, M. Thielmann, L. Bergmann [et al.] // Acta anaesthesiologica Scandinavica. - 2012. - Vol. 56, № 1. - P. 30-38.

158. Protection Conferred by Preinfarct Angina is Manifest in the Aged Heart: Evidence from the TIMI 4 Trial / R. Kloner, K. Przyklenk, T. Shook [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 1998. - №5. - P. 89-92.

159. Protein kinase C translocation and Src protein tyrosine kinase activation mediate isoflurane-induced preconditioning in vivo: potential downstream targets of mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium channels and reactive oxygen species / L.M. Ludwig, D. Weihrauch, J.R. Kersten [et al.] // Anesthesiology. - 2004. -Vol. 100, № 3. - P. 532-539.

160. Protocol for a prospective randomized controlled trial of recipient remote ischaemic preconditioning inorthotopic liver transplantation (RIPCOLT trial) [Электронный ресурс] / F.P. Robertson, R. Goswami, G.P. Wright [et al.] // Transplantation research. - 2016. - № 5. - P. 4. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, свободный. - Загл. с экрана. - Яз. англ.

161. Przyklenk K. Remote ischemic preconditioning: current knowledge, unresolved questions, and future priorities / K. Przyklenk, P. Whittaker // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. - 2011. - Vol. 16, № 3. - P. 255-259.

162. Pulmonary dysfunction after cardiac surgery / C.S. Ng, S. Wan, A.P. Yim, A.A. Arifi // Chest. - 2002. - Vol. 121, № 4. - P. 1269-1277.

163. Raja S.G. Modulation of systemic inflammatory response after cardiac surgery / S.G. Raja, G.D. Dreyfus // Asian cardiovascular and thoracic annals. - 2005. -Vol. 13, № 4. - P. 382-395.

164. Randomized controlled trial of the effects of remote ischemic preconditioning on children undergoing cardiac surgery: first clinical application in humans / M.M. Cheung, R.K. Kharbanda, I.E. Konstantinov [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - Vol. 47, № 11. - P. 2277-2282.

165. Regulation of intracellular cardiomyocyte calcium stores by peptides: a new approach to cardiac protection / C. Gallina, A. Brero, M.P. Gallo, R. Levi // Current medicinal chemistry. - 2012. - Vol. 19, № 34. - P. 5782-5792.

166. Regional ischemic 'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion / K. Przyklenk, B. Bauer, M. Ovize [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol. 87, № 3. - P. 893-899.

167. Regulation and pharmacology of the mitochondrial permeability transition pore / D.B. Zorov, M. Juhaszova, Y. Yaniv [et al] // Cardiovascular research. - 2009. -Vol. 83, № 2. - P. 213-225.

168. Relation between glycolysis and calcium homeostasis in postischemic myocardium / R.W. Jeremy, Y. Koretsune, E. Marban, L.C. Becker // Circulation research. - 1992. - Vol. 70, № 6. - P. 1180-1190.

169. Relationship between oxidative stress, lipid peroxidation, and ultrastructural damage in patients with coronary artery disease undergoing cardioplegic arrest/reperfusion / J. Milei, P. Forcada, C.G. Fraga [et al.] // Cardiovascular research. -2007. - Vol. 73, № 4. - P. 710-719.

170. Release of a humoral circulating cardioprotective factor by remote ischemic preconditioning is dependenton preserved neural pathways in diabetic patients / R.V. Jensen, N.B. St0ttrup, S.B. Kristiansen, H.E. B0tker // Basic Research in Cardiology. - 2012. - №5. - P. 285.

171. Remote intermittent ischemia before coronary artery bypass graft surgery: a strategy to reduce injury and inflammation? / P. Karuppasamy, S. Chaubey, T. Dew [et al.] // Basic research in cardiology. - 2011. - Vol. 106, № 4. - P. 511-519.

172. Remote ischaemic preconditioning does not alter perioperative cytokine production in high-risk cardiac surgery / J.M. Williams, P. Young, J. Pilcher [et al.] // Heart Asia. - 2012. - Vol. 4, № 1. - P. 97-101.

173. Remote ischaemic preconditioning does not protect the heart in patients undergoing coronary artery bypass grafting / V.V. Lomivorotov, V.A. Shmyrev, V.A. Nepomnyaschih [et al.] // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2012. - Vol. 15, № 1. - P. 18-22.

174. Remote ischaemic preconditioning reduces myocardial injury in patients undergoing cardiac surgery with cold-blood cardioplegia: a randomised controlled trial / V. Venugopal, D.J. Hausenloy, A. Ludman [et al.] // Heart. - 2009. - Vol. 95, № 19. -P. 1567-1571.

175. Remote ischaemic preconditioning versus sham procedure for abdominal aortic aneurysm repair: an external feasibility randomized controlled trial [Электронный ресурс] / R. Mouton, J. Pollock, J. Soar [et al.] // Trials. - 2015. - № 16. - P. 377. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, свободный. -Загл. с экрана. - Яз. англ.

176. Remote ischemic limb preconditioning after subarachnoid hemorrhage a phase Ib study of safety and feasibility / S. Koch, M. Katsnelson, C. Dong, M. Perez-Pinzon // Stroke. - 2011. - Vol. 42, № 5. - P. 1387-1391.

177. Remote ischemic preconditionin regulates HIF-1a levels, apoptosis and inflammation in heart tissue of cardiosurgical patients: a pilot experimental study / M. Albrecht, K. Zitta, B. Bein [et al.] // Basic research in cardiology. - 2013. - Vol. 108, № 1. - P. 314.

178. Remote ischemic preconditioning (RIPC) does not confer additional cardioprotection to sevoflurane in on-pump coronary surgery with intermittent crossclamping: 4AP1-3 / S. Boeckx S., S. Straeten, B. Embrecht [et al.] // European Journal of Anaesthesiology. - 2013. - Vol. 30. - P. 55.

179. Remote ischemic preconditioning and outcomes of cardiac surgery / D.J. Hausenloy, L. Candilio, R. Evans [et al.] // The New England journal of medicine. -2015. - Vol. 373, № 15. - P. 1408-1417.

180. Remote ischemic preconditioning applied during isoflurane inhalation provides no benefit to the myocardium of patients undergoing on-pump coronary artery bypass graft surgery: lack of synergy or evidence of antagonism in cardioprotection? / E. Lucchinetti, L. Bestmann, J. Feng [et al.] // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 116, № 2. - P. 296-310.

181. Remote ischemic preconditioning for cerebral and cardiac protection during carotid endarterectomy: results from a pilot randomized clinical trial / S.R.

Walsh, S.A. Nouraei, T.Y. Tang [et al.] // Vascular and endovascular surgery. - 2010. -Vol. 44, № 6. - P. 434-439.

182. Remote ischemic preconditioning for prevention of contrast-induced acute kidney injury in diabetic patients / S. Savaj, J. Savoj, I. Jebraili, S.H. Sezavar // Iranian journal of kidney diseases. - 2014. - Vol. 8, № 6. - P. 457-460.

183. Remote ischemic preconditioning in human coronary artery bypass surgery: from promise to disappointment? / I.A. Rahman, J.G. Mascaro, R.P. Steeds [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, № 11, Suppl. - P. S53-S59.

184. Remote ischemic preconditioning preserves mitochondrial function and activates pro-survival protein kinase Akt in the left ventricle during cardiac surgery: a randomized trial / K.H. Slagsvold, J.B. Moreira, O. Rognmo [et al.] // International journal of cardiology. - 2014. - Vol. 177, № 2. - P. 409-417.

185. Remote ischemic preconditioning protects the brain against injury after hypothermic circulatory arrest / H.A. Jensen, S. Loukogeorgakis, F. Yannopoulos [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 123, №. 7. - P. 714-721.

186. Remote ischemic preconditioning provides early and late protection against endothelial ischemia-reperfusion injury in humans: role of the autonomic nervous system / S.P. Loukogeorgakis, A.T. Panagiotidou, M.W. Broadhead [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 46, № 3. - P. 450-456.

187. Remote ischemic preconditioning reduces cardiac troponin I release in cardiac surgery: a meta-analysis / L. Yang, G. Wang, Y. Du [et al.] // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. - 2014. - Vol. 28, № 3. - P. 682-689.

188. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial injury after coronary artery bypass surgery with crystalloid cardioplegic arrest / M. Thielmann, E. Kottenberg, K. Boengler [et al.] // Basic research in cardiology. - 2010. - Vol. 105, № 5. - P. 657-664.

189. Remote preconditioning and major clinical complications following adult cardiovascular surgery: systematic review and meta-analysis / D.A. Healy, W.A. Khan, C.S. Wong [et al.] // International journal of cardiology. - 2014. - Vol. 176, № 1. - P. 20-31.

190. Ren X. TNF-alpha is required for late ischemic preconditioning but not for remote preconditioning of trauma / X. Ren, Y. Wang, W.K. Jones // The Journal of surgical research. - 2004. - Vol. 121, № 1. - P. 120-129.

191. Risk for postoperative congestive heart failure / M.E. Charlson, C.R. MacKenzie, J.P. Gold [et al.] // Surgery, gynecology and obstetrics. - 1991. - Vol. 172, № 2. - P. 95-104.

192. Risk modeling for ventricular assist device support in post-cardiotomy shock / B. Alsoufi, V. Rao, A. Tang [et al.] // Journal of the Saudi Heart Association. -2012. - Vol. 24, № 2. - P. 69-72.

193. Serial measurement of serum S-100B protein as a marker of cerebral damage after cardiac surgery / T. Ueno, Y. Iguro, H. Yamamoto [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 2003. - Vol. 75, № 6. - P. 1892-1897.

194. Serologic markers of brain injury and cognitive function after cardiopulmonary bypass / B. Ramlawi, J.L. Rudolph, S. Mieno [et al.] // Annals of surgery. - 2006. - Vol. 244, № 4. - P. 593-601.

195. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function in coronary surgery patients / S.G. De Hert, P.W. ten Broecke, E. Mertens [et al.] // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 97, № 1. - P. 42-49.

196. Sevoflurane-induced cardioprotection depends on PKC-alpha activation via production of reactive oxygen species / R.A. Bouwman, R.J. Musters, B.J. van Beek-Harmsen [et al.] // British journal of anaesthesia. - 2007. - Vol. 99, № 5. - P. 639-645.

197. Shaw P.J. The incidence and nature of neurological morbidity following cardiac surgery: a review / P.J. Shaw // Perfusion. - 1989. - Vol. 2, № 4. - P. 83-91.

198. Short-term ventricular assist device in post-cardiotomy cardiogenic shock: factors influencing survival / P.N. Mohite, A. Sabashnikov, N.P. Patil [et al] // Journal of artificial organs. - 2014. - Vol. 17, № 3. - P. 228-235.

199. Signal mechanism activated by erythropoietin preconditioning and remote renal preconditioning-induced cardioprotection / V. Diwan, R. Kant, A.S. Jaggi // Molecular and cellular biochemistry. - 2008. - Vol. 315, № 1.- P. 195-201.

200. Simkhovich B.Z. Role of protein kinase C as a cellular mediator of ischemic preconditioning: a critical review / B.Z. Simkhovich, K. Przyklenk, R.A. Kloner // Cardiovascular research. - 1998. - Vol. 40, № 1. - P. 9-22.

201. Sotaniemi K.A. Long-term neurologic outcome after cardiac operation / K.A. Sotaniemi // The Annals of thoracic surgery. - 1995. - Vol. 59, № 5. - P. 13361339.

202. Stenting technique, gender, and age are associated with cardioprotection by ischaemic postconditioning in primary coronary intervention: a systematic review of 10 randomized trials / C. Zhou, Y. Yao, Z. Zheng [et al.] // EuropeanHeart Journal. - 2012.

- №24. - P. 3070-3077.

203. Suleiman M.S. Inflammatory response and cardioprotection during open-heart surgery: the importance of anaesthetics / M.S. Suleiman, K. Zacharowski, G.D. Angelini // British journal of pharmacology. - 2008. - Vol. 153, № 1. - P. 21-33.

204. Sumeray M.S. Ischaemic preconditioning reduces infarct size following global ischaemia in the murine myocardium / M.S. Sumeray, D.M. Yellon // Basic research in cardiology. - 1998. - Vol. 93, № 5. - P. 384-390.

205. Systemic inflammatory response syndrome predicts increased mortality in patients after transcatheter aortic valve implantation / J.M. Sinning, A.C. Scheer, V. Adenauer [et al.] // European heart journal. - 2012. - Vol. 33, № 12. - P. 1459-1468.

206. Systemic Inflammatory Response Syndrome Predicts Mortality in Acute Coronary Syndrome without Congestive Heart Failure / M.J. Fosco, V. Ceretti, D. Agranatti // The western journal of emergency medicine. - 2010. - Vol. 11, № 4. - P. 373-378.

207. Systemic Inflammatory Response Syndrome Treatment & Management [Электронный ресурс] / L.J. Kaplan; Ed. M.R. Pinsky. - 2016. - Режим доступа: http://emedicine.medscape.com, свободный. - Загл. с экрана. - Яз. англ.

208. Testai L. Cardiac ATP-sensitive potassium channels: a potential target for an anti-ischaemic pharmacological strategy / L. Testai, S. Rapposelli, V. Calderone // Cardiovascular and hematological agents in medicinal chemistry. - 2007. - Vol. 5, № 1.

- P. 79-90.

209. The diabetic heart: too sweet for its own good? / H.J. Whittington, G.G. Babu, M.M. Mocanu [et al.] // Cardiology Research and Practice. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-15.

210. The effect of preconditioning (ischemic and pharmacological) on myocardial necrosis following coronary artery bypass graft surgery / L.K. Teoh, R. Grant, J.A. Hulf [et al.] // Cardiovascular research. - 2002. - Vol. 53, № 1. - P. 175180.

211. The effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoing off-pump coronary artery bypass graft surgery / D.M. Hong, J.J. Mint, J.H. Kim [et al.] // Anaesthesia and intensive care. - 2010. - Vol. 38, № 5. - P 924-929.

212. The effect of temperature management during cardiopulmonary bypass on neurologic and neuropsychologic outcomes in patients undergoing coronary revascularization / C.T. Mora, M.B. Henson, W.S. Weintraub // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 1996. - Vol. 112, № 2. - P. 514-522.

213. The effects of propofol on neutrophil function, lipid peroxidation and inflammatory response duringelective coronary artery bypass grafting in patients with impaired ventricular function / T.B. Corcoran, A. Engel, H. Sakamoto [et al.] // British journal of anaesthesia. - 2006. - Vol. 97, № 6. - P. 825-831.

214. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning / R. Bolli, B. Dawn, X.L. Tang [et al.] // Basic research in cardiology. - 1998. - Vol. 93, № 5. - P. 325-338.

215. The remote ischemic preconditioning stimulus modifies inflammatory gene expression in humans / I.E. Konstantinov, S. Arab, R.K. Kharbanda [et al.] // Physiological genomics. - 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 143-150.

216. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery / D.T. Mangano, I.C. Tudor, C. Dietzel [et al.] // The New England journal of medicine. - 2006. - Vol. 354, № 4. - P. 353-365.

217. The role of ATP-sensitive potassium channels in the mechanism of ischemic preconditioning / E. Geshi, H. Ishioka, A. Nomizo [et al.] // Journal of cardiovascular pharmacology. - 1999. - Vol. 34, № 3. - P. 446-453.

218. The role of remote ischemic preconditioning in organ protection after cardiac surgery: a meta-analysis / N.A. Haji Mohd Yasin, P. Herbison, P. Saxena [et al.] // The Journal of surgical research. - 2014. - Vol. 186, № 1. - P. 207-216.

219. The role of remote ischemic preconditioning in the treatment of atherosclerotic diseases / S.N. Vasdekis, D. Athanasiadis, A. Lazaris [et al.] // Brain and behavior. - 2013. - Vol. 3, № 6. - P. 606-616.

220. The systemic inflammatory response syndrome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction / S. van Diepen, J.P. Vavalle, L.K. Newby [et al.] // Critical care medicine. - 2013. - Vol. 41, № 9. - P. 2080-2087.

221. Third universal definition of myocardial infarction / K. Thygesen, J.S. Alpert, A.S. Jaffe [et al.] // European heart journal. - 2012. - Vol. 33, № 20. - P. 25512567.

222. Transient limb ischemia induces remote ischemic preconditioning in vivo / R.K. Kharbanda, U.M. Mortensen, P.A. White [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 23. - P. 2881-2883.

223. Transient mitochondrial permeability transition pore opening mediates preconditioning-induced protection / D. Hausenloy, A. Wynne, M. Duchen, D. Yellon // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 14. - P. 1714-1717.

224. Ventricular assist devices for postcardiotomy cardiogenic shock. A combined registry experience / W.E. Pae Jr, C.A. Miller, Y. Matthews, W.S. Pierce // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 1992. - Vol. 104, № 3. - P. 541553.

225. Yellon D.M. Preconditioning the human myocardium / D.M. Yellon, A.M. Alkhulaifi, W.B. Pugsley // Lancet. - 1993. - Vol. 342, № 8866. - P. 276-277.

226. Yellon D.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology / D.M. Yellon, J.M. Downey // Physiological reviews. - 2003. - Vol. 83, № 4. - P. 1113-1151.

227. Yellon D.M. Protecting the ischaemic and reperfused myocardium in acute myocardial infarction: distant dream or nearreality? / D.M. Yellon, G.F. Baxter // Heart. - 2000. - Vol. 83, № 4. - P. 381-387.

228. Ytrehus K. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase C activation / K. Ytrehus, Y. Liu, J.M. Downey // The American journal of physiology. - 1994. - Vol. 266, № 3, Pt. 2. - P. H1145-1152.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1.1. Схема биохимического каскада ишемического прекондиционирования. КАТФ-АТФ-зависимые калиевые каналы; ГСК-3Р-активная форма гликогенсинтетазы-киназы 3-бета; Ф-ГСК-3Р-фосфорилированная (неактивная) форма гликогенсинтетазы-киназы 3-бета. Стр. 22.

Рисунок 1.2. Рандомизированные контролируемые исследования эффективности ДИП при кардиохирургических операциях, выполненные в 2006 -2015 гг. (всего 31). Стр. 30.

Рисунок 1.3. Общее количество пациентов включенных в исследования эффективности ДИП при кардиохирургических вмешательствах (7100 пациентов). Стр. 31.

Таблица 1.1. Рандомизированные контролируемые исследования эффективности дистантного ишемического прекондиционирования при кардиохирургических вмешательствах. Стр. 35.

Рисунок 2.1. Последовательность отбора и включения пациентов в исследование. Стр. 42.

Рисунок 2.2. Схема выполнения рандомизации и окончательного формирования четырех групп сравнения. Стр. 44.

Таблица 2.1. Показатели исходного состояния пациентов, включенных в исследование медиана (25ьш;75ьш процентиль), n = 73. Стр. 45.

Таблица 2.2. Показатели интраоперационного течения протезирования аортального клапана у пациентов, включенных в исследование медиана (25^75™ процентиль), n = 73. Стр. 46.

Рисунок 2.3. Прямоточный испаритель севофлурана для осуществления ингаляционной анестезии во время ИК «Blease Datum Vaporizer Sevo» (Abbot, США). Стр. 49.

Рисунок 2.4. Магистраль газоанализатора, присоединенная к линии эвакуации газов из контура АИК (отмечена стрелкой). Во время периода ИК

концентрацию ингаляционного анестетика определяли в газовой смеси, покидающей оксигенатор. Стр. 50.

Таблица 3.1. Показатели исходного состояния пациентов в исследуемых группах медиана (25ьш;75ьш процентиль), п = 73. Стр. 58.

Таблица 3.2. Показатели интраоперационного течения протезирования аортального клапана в исследуемых группах медиана (25ьш;75ьш процентиль), п = 73. Стр. 59.

Таблица 3.3. Концентрация тропонина I (нг/мл) в исследуемых группах медиана (25-ый;75-ый процентиль), п = 48. Стр. 60.

Рисунок 3.1. Концентрация тропонина -I на этапах исследования. Площадь под кривой концентрации достоверно ниже в группе ДИП (84,8 (64,7; 126,8) нг/мл/48 часа против 130,4 (84,9; 233,1) нг/мл/48 часов в контрольной группе, р=0,02). * - р <0,05 при сравнении между группами. Стр. 60.

Рисунок 3.2. Динамика производительности сердца в исследуемых группах. * - р<0,05, в сравнении с исходными значениями. Стр. 61.

Рисунок 3.3. Изменение ОПСС во время вмешательства и в раннем послеоперационном периоде в исследуемых группах. * - р< 0,05, в сравнении с исходными значениями. Стр. 62.

Таблица 3.4. Показатели гемодинамики большого круга кровообращения в исследуемых группах, п = 73. Стр. 63.

Таблица 3.5. Показатели гемодинамики малого круга кровообращения в исследуемых группах (медиана (25-ый;75-ый процентиль)), п = 73. Стр. 64.

Таблица 3.6. Основные показатели клинического течения раннего послеоперационного периода у пациентов исследуемых групп медиана (25-ый;75-ый процентиль), п = 73. Стр. 65.

Таблица 3.7. Показатели исходного состояния и данные об интраоперационном периоде у пациентов подгрупп ДИП севофлуран и Контроль севофлуран медиана (25™;75™ процентиль), п = 36. Стр. 67.

Таблица 3.8. Показатели исходного состояния и данные об интраоперационном периоде у пациентов подгрупп ДИП пропофол и Контроль пропофол медиана (25ьш;75ьш процентиль), п = 37. Стр. 68.

Таблица 3.9. Концентрация тропонина-1 (нг/мл) при использовании ДИП на фоне анестезии севофлураном (медиана (25ьш;75ьш процентиль)), п = 24. Стр. 69.

Рисунок 3.4. Концентрация тропонина-1 на этапах исследования. Площадь под кривой концентрации ниже в группе ДИП сев. (74,3 (64,7; 85,0) нг/мл/48 часов против 134,8 (122,3; 232,4) нг/мл/48 часа в группе Контроль сев., р=0,02). Стр. 70.

Таблица 3.10. Концентрация тропонина-1 (нг/мл) при использовании ДИП на фоне анестезии пропофолом (медиана (25ьш;75ьш процентиль)), п = 24. Стр. 71.

Рисунок 3.5. Концентрация тропонина-1 на этапах исследования. Величина показателя площади под кривой концентрации значимо не различалась между подгруппами ДИП проп. и Контроль проп. (122,5 (74,1; 185,0) нг/мл/48 часов и 93,8(74,1; 246,8) нг/мл/48 часов, соответственно, р=0,72). Стр. 72.

Таблица 3.11. Показатели гемодинамики при использовании комбинированной анестезии на основе севофлурана медиана (25ьш;75ьш процентиль), п = 36. Стр. 74.

Таблица 3.12. Показатели гемодинамики при использовании внутривенной анестезии на основе пропофола медиана (25ьш;75ьш процентиль), п = 37. Стр. 75.

Таблица 3.13. Основнье показатели клинического течения интра- и послеоперационного периодов при использовании ДИП на фоне анестезии севофлураном (медиана (25ьш;75ьш процентиль)), п = 36. Стр. 77.

Таблица 3.14. Основнье показатели клинического течения интра- и послеоперационного периодов при использовании ДИП на фоне анестезии пропофолом медиана (25ьш;75ьш процентиль), п = 37. Стр. 78.

Рисунок 3.6. Динамика концентрации ИЛ-6 в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группе ДИП и контрольной группе. Даннье представлень в виде медиана (25-ьш;75-ьш процентиль); * - р<0,05 в сравнении с исходньми значениями. Стр. 80.

Таблица 3.15. Концентрация ИЛ-6 (пк/мл) в плазме крови у пациентов исследуемых групп (медиана (25ьш;75ьш процентиль)), n = 48. Стр. 80.

Рисунок 3.7. Динамика концентрации ИЛ-8 в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группе ДИП и контрольной группе. Данные представлены в виде медиана (25-ыи;75-ыи процентиль); * - p< 0,05 в сравнении с исходными значениями; # - p< 0,05 при межгрупповом сравнении. Стр. 81.

Таблица 3.16. Концентрация ИЛ-8 (пк/мл) в плазме крови у пациентов исследуемых групп (медиана (25™;75™ процентиль)), n = 48. Стр. 82.

Рисунок 3.8. Концентрация СРБ в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группе ДИП и контрольной группе. Данные представлены в виде медиана (25-ыи;75-ыи процентиль); ** - p< 0,01 в сравнении с исходными значениями. Стр. 82.

Таблица 3.17. Концентрация СРБ (мкг/мл) в плазме крови у пациентов исследуемых групп (медиана (25™;75™ процентиль)), n = 48. Стр. 83.

Рисунок 3.9. Динамика концентрации ИЛ-6 в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группах использования анестезии на основе севофлурана. Данные представлены в виде медиана (25-ыи;75-ыи процентиль); * - p<0,05 в сравнении с исходными значениями. Стр. 84.

Рисунок 3.10. Динамика концентрации ИЛ-8 в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группах использования анестезии на основе севофлурана. Данные представлены в виде медиана (25-ыи;75-ыи процентиль); * - p< 0,05 в сравнении с исходными значениями; # - p< 0,05 при межгрупповом сравнении. Стр. 85.

Рисунок 3.11. Концентрация СРБ в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группах с использованием анестезии на основе севофлурана. Данные представлены в виде медиана (25-ыи;75-ъш процентиль); ** - p<0,01 в сравнении с исходными значениями. Стр. 86.

Таблица 3.18. Концентрация маркеров системной воспалительной реакции в подгруппах с использованием анестезии севофлураном (медиана (25ь1й;75ь1йпроцентиль)), п = 24. Стр. 87.

Рисунок 3.12. Динамика концентрации ИЛ-6 в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группах использования анестезии на основе пропофола. Даннье представлень в виде медиана (25-ьш;75-ьш процентиль); * - р< 0,05 в сравнении с исходньми значениями. Стр. 88.

Рисунок 3.13. Динамика концентрации ИЛ-8 в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группах использования анестезии на основе пропофола. Даннье представлень в виде медиана (25-ьш;75-ьш процентиль); * - р< 0,05 в сравнении с исходньми значениями. Стр. 89.

Рисунок 3.14. Концентрация СРБ в интра- и послеоперационном периодах протезирования аортального клапана в условиях ИК в группах с использованием анестезии на основе пропофола. Даннье представлень в виде медиана (25-ьш;75-ьш процентиль); ** - р<0,01 в сравнении с исходньми значениями. Стр. 90.

Таблица 3.19. Концентрация маркеров системной воспалительной реакции в подгруппах с использованием анестезии пропофолом (медиана (25ьш;75ьш процентиль)), п = 24. Стр. 91.

Рисунок 3.15. Учет факторов, влияющих на прекондиционирование в рандомизированньх контролируемьх исследованиях, не подтвердивших кардиопротективнье свойства ДИП и в настоящем исследовании. Факторь, угнетающие ДИП указань на сером или черном фоне. Стр. 98.