Кардиопротективный эффект севофлурана при операциях коррекции врождённых пороков сердца у новорождённых, детей первого года жизни и раннего возраста в условиях искусственного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Степаничева Ольга Александрована

• Степаничева Ольга Александрована
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Степаничева Ольга Александрована

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Патогенетические основы феномена ишемического

прекондиционирования миокарда

1.1. Ишемическое прекондиционирование

1.2. Механизмы ишемического повреждения миокарда

2. Маркеры повреждения миокарда

3. Кардиопротекция

3.1. Феномен фармакологического прекондиционирования миокарда ингаляционными анестетиками

3.2. Механизмы анестетического прекондиционирования

и лабораторные доказательства этого феномена

3.3. Клинические доказательства

анестетического прекондиционирования

4. Галогенсодержащие газовые анестетики. Севофлуран

4.1. Краткая фармакологическая характеристика Севофлурана

4.2. Возможность безопасного применения газовых анестетиков при операциях с искусственным кровообращением

4.3. Применение газовых анестетиков в детской и неонатальной кардиохирургии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных и выполненных оперативных вмешательств

2.2. Характеристика анестезиологического обеспечения

и интраоперационного мониторинга

2.3. Критерии органной дисфункции в

послеоперационном периоде

2.4. Критерии экстубации пациентов и перевода из ОРИТ 62 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнение параметров гемодинамики и

концентрации тропонина I.

3.1.1. Выборка пациентов с ДМПП

3.1.2. Выборка пациентов с ТМА

3.2. Сравнение динамики концентраций лактата,

глюкозы и показателей кислотно-основного состояния

3.3. Анализ послеоперационных осложнений,

времени ИВЛ и пребывания в ОРИТ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АИК - аппарат искусственного кровообращения

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АлАТ- аланинаминотрансфераза

АМФ - аденозинмонофосфат

АсАТ - аспартатаминотрнсфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

ДЛП - давление в левом предсердии

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДН - дыхательная недостаточность

ДО - дыхательный объем

ИА - ингаляционная анестезия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КФК-МВ - МВ - фракция креатинфосфокиназы

КЩС - кислотно-щелочное стостояние

ЛЖ - левый желудочек

НАДФ - никотинамиддинуклиотидфосфат

ОПН - острая почечная недостаточность

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПДКВ - положительное давление конца выдоха

ПКС- протеинкиназа С

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЖ - правый желудочек

ср. АД - среднее артериальное давление

СВ - сердечный выброс

СН - сердечная недостаточность

СПОН - синдром полиорганной недостаточности

ТВВА - тотальная внутривеная анестезия

ТМА - транспозиция магистральных артерий

ФВ - фракция выброса

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦВД - центральное венозное давление

ЦНС - центральная нервная система

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация BE - избыток/дефицит буферных оснований в мэкв/л

CPAP - самостоятельное дыхание с постоянным положительным давлением FiO2 - фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси в % MAPKs - митоген-активируемая протеинкиназа (англ. Mitogen-activated protein kinase)

mPTPs - поры, регулирующие проницаемость митохондрий (англ.

Mitochondria permeability transition pores) n - длинна вариационного ряда (количество вариант) NO - оксид азота (II)

NFkB - ядерный фактор «каппа-би» (англ. nuclear factor kappa-light-enhancer

of activated B cells) NK - натуральные киллеры (англ. Natural killer cells)

PaCO2 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови в мм рт. ст.

PaO2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови в мм рт. ст. PaO2/ FiO2 - индекс оксигенации

PEEP - положительное давление в дыхательных путях в конце выдоха ppm - частиц на миллион (parts per million)

PvO2 - парциальное давление кислорода в смешанной венозной крови в мм рт. ст.

SaO2 - насыщение артериальной крови кислородом в % SvO2 - насыщение смешанной венозной крови кислородом в %

ВВЕДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиопротективный эффект севофлурана при операциях коррекции врождённых пороков сердца у новорождённых, детей первого года жизни и раннего возраста в условиях искусственного кровообращения»

Актуальность темы исследования.

Хирургическое лечение врожденных пороков сердца является одной из самых сложных областей кардиохирургии. Особенности детского организма, отсутствие развитых адаптивных механизмов, иногда слишком маленькие возраст и вес, критическое состояние ввиду порока сердца и сопутствующих заболеваний - все эти факторы, стимулируют специалистов к более тщательному изучению всех аспектов помощи этой категории пациентов [2].

За 2016 год в России было зарегистрировано более 100 тысяч впервые выявленных случаев ВПС, при этом из них новорожденных и детей первого года жизни было прооперировано около 7 тысяч [1]. И количество кардиохирургических операций по коррекции врожденных пороков сердца растет с каждым годом.

Развитие современной кардиохирургии связано с постоянным повышением сложности выполняемых оперативных вмешательств. Однако, несмотря на успехи, существует проблема частого развития сердечной недостаточности в постперфузионном и раннем послеоперационном периоде. Сердечная недостаточность является ведущей причиной госпитальной летальности после кардиохирургических операций с применением искусственного кровообращения.

Традиционные способы «защиты» миокарда, такие как холодовая и фармакологическая кардиоплегия, значительно снижают потребность миокарда в кислороде, но они не предотвращают, а только уменьшают ишемическое повреждение миокарда. Длительная аноксия миокарда все же приводит к повреждению кардиомиоцитов и нарушению функций сердечной мышцы.

Процессы, которые происходят в клетке на молекулярном уровне, во время ишемии приводят к повреждению мембран органелл, цитоскелета и в конечном итоге к гибели клетки. Однако, события, происходящие во период реперфузии миокарда способны принести больший вред, чем сама ишемия несмотря на то, что нормальная доставка кислорода к органу восстановлена [33].

Интраперационное влияние хирургической травмы, длительной аноксии миокарда, отрицательных эффектов ИК способствуют послеоперационному повреждению и дисфункции миокарда [20, 90, 37, 68]. Местные эффекты ишемии и реперфузии усугубляются неблагоприятным влиянием системного воспалительного ответа.

Нарушение функции миокарда после кардиохирургических операций проявляется в виде синдрома низкого сердечного выброса, который встречается в среднем в 25% случаев. Хотя строгих диагностических критериев этого синдрома в детской кардиохирургии нет, но существует ряд гемодинамических и физиологических признаков. Раннее распознавание и лечение синдрома низкого сердечного выброса имеет первостепенное значение из-за его неблагоприятного воздействия на периоперационную заболеваемость и летальность [66].

Таким образом, многочисленные исследования механизмов повреждения миокарда при операциях коррекции ВПС побуждают ученых к поиску новых и эффективных методов защиты миокарда, поиску новых лекарственных препаратов, обладающих кардиопротективными эффектами. Одной из наиболее эффективных фармакологических групп считаются галогенсодержащие газовые анестетики.

Интерес представляет возможность использования

галогенсодержащего газового анестетика севофлурана, как кардиопротектора при операциях на сердце, предотвращающего развитие тяжелых

гемодинамических и метаболических расстройств в послеоперационном периоде у пациентов с врожденными пороками сердца.

Севофлуран обеспечивает фармакологическое пре- и посткондиционирование миокарда, оказывая воздействие на метаболические процессы в клетках, способствуя снижению влияния эффектов оксидативного стресса. Возможность применения севофлурана на всех этапах операции, включая период искусственного кровообращения, способствует более полной реализации его протективных свойств в отношении как миокарда, так и других органов и систем. Вышеописанный эффект севофлурана, который давно доказан у взрослых кардиохирургических пациентов, но продолжает исследоваться в детской кардиохирургии, побудил нас провести данное исследовние.

Цель исследования:

Изучить кардиопротективное действие севофлурана при операциях коррекции врожденных пороков сердца, выполняемых в условиях искусственного кровообращения, гипотермии и фармако-холодовой кардиоплегии у новорожденных, детей первого года жизни и раннего возраста.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить влияние севофлурана на течение постперфузионного и послеоперационного периода у пациентов грудного и раннего детского возраста, оперированных по поводу дефекта межпредсердной перегородки.

2. Определить эффективность севофлурана как кардиопротектора при его применении на всех этапах операции артериального переключения у новорожденных детей.

3. Исследовать влияние севофлурана как компонента анестезиологического обеспечения на состояние тканевой перфузии при операциях коррекции ВПС у детей в условиях ИК.

4. Оптимизировать протокол анестезиологического обеспечения операции артериального переключения.

Научная новизна

Впервые в России выполнено научное исследование о применении севофлурана при кардиохирургических вмешательствах у новорожденных, детей первого года жизни и раннего возраста. В результате проведенной работы было показано, что кардиопротективный эффект севофлурана реализуется в большей степени при длительной аноксии миокарда. Доказано положительное влияние анестезии с применением севофлурана на всех этапах коррекции ТМА на показатели фракции выброса левого желудочка в послеоперационном периоде и потребность в инотропной поддержке. Так же установлен факт протективного действия севофлурана на функцию легких и почек. Выявлено и обосновано положительное влияние севофлурана на состояние тканевой перфузии во время и после операций коррекции ТМА.

Практическая значимость.

Практическая значимость настоящего исследования определяется возможностью широкого применения севофлурана в анестезиологическом пособии у детей с ВПС в любых кардиохирургических стационарах России. Положительное влияние применения севофлурана на всех этапах операции на показатели сердечного выброса, функцию почек и газообмен в легких позволят предложить применение этого анестетика в составе анестезиологического обеспечения операций по коррекции ВПС у новорожденных детей, детей первого года жизни и раннего возраста для профилактики развития послеоперационных осложнений. Проведение

анестезии севофлураном у больных, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца, будет способствовать снижению частоты развития синдрома органной дисфункции, сокращению продолжительности ИВЛ и сроков пребывания в ОРИТ.

Методология и методы исследования.

Выполнено одноцентровое проспективное рандомизированное когортное исследование, в котором использовались клинические, биохимические, лабораторные, инструментальные методы оценки и статистическая обработка полученных данных.

Объекты исследования: дети раннего детского возраста и первого года жизни, оперированные по поводу ДМПП; новорожденные пациенты, которым проводилась операция артериального переключения.

Предметы исследования: сывороточная концентрация тропонина I, показатели кислотно-основного и газового состава легких, биохимические данные, гемодинамические показатели и фракция выброса левого желудочка.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ингаляционная анестезия севофлураном, в сравнении с тотальной внутривенной анестезией, обеспечивает выраженный кардиопротективный эффект, что подтверждается низкими концентрациями сывороточного тропонина I в первые сутки после оперативного вмешательства, более высокими цифрами ФВ ЛЖ и низкой потребностью в инотропной поддержке.

2. У новорожденных детей с врожденными пороками сердца применение севофлурана на всех этапах операции способствует лучшей тканевой перфузии и быстрому снижению концентраций лактата и глюкозы в послеоперационном периоде.

3. Проведение анестезии севофлураном у новорожденных детей с транспозицией магистральных артерий обеспечивает сокращение частоты развития легочной и почечной дисфункции в раннем послеоперационном периоде, в сравнении с тотальной внутривенной анестезией.

Личный вклад автора.

Автором проведен анализ литературы по проблеме кардиопротекции при операциях коррекции врожденных пороков сердца у детей в условиях искусственного кровообращения. Автором лично осуществлялось анестезиологическое обеспечение операций. Выполнен сбор и анализ всех клинических, биохимических и диагностических показателей. Проведена статистическая обработка результатов, осуществлено написание и оформление диссертационной работы.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику.

Основные научные положения, результаты работы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации внедрены в повседневную клиническую практику отделения анестезиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России. Результаты настоящего исследования могут быть использованы в клинической практике кардиохирургических клиник Российской Федерации.

Объем и структура работы.

Диссертация написана и оформлена в виде рукописи в соответствии с национальным государственным стандартом РФ ГОСТ Р 7.0.11-2012 года и включает введение, три главы, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа изложена на 131 странице, иллюстрирована 20 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель

включает 131 источника литературы, из них 16 отечественных и 115 зарубежных источников.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены, обсуждены и получили одобрение на научных конференциях и съездах:

1. Всероссийские съезды сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2016,

2017, 2018, 2019 гг.

2. Ежегодные сессии НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева, Москва, 2016, 2017,

2018, 2019 гг.

3. 38- ой Международный симпозиум интенсивной терапии и неотложной хирургии, Брюссель, 2018г.

4. Всероссийский съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов, Казань, 2018

5. Заседания Ученого Совета ФГБУ «НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева» 2016, 2017, 2018, 2019 гг.

Где выполнена работа.

Основой представленной работы было выявление кардиопротективного

эффекта севофлурана, анализ послеоперационных осложнений и характера

метаболических расстройств, продолжительность ИВЛ и сроков пребывания

в отделении реанимации и интенсивной терапии пациентов, оперированных

по поводу ВПС в условиях искусственного кровообращения. Работа

выполнена в отделении анестезиологии-реанимации (руководитель - д.м.н.

М.М. Рыбка), отделение экстренной хирургии новорожденных и детей

первого года жизни (руководитель - к.м.н. Нефедова И.Е.), отделение

интенсивной кардиологии недоношенных и грудных детей с ВПС

(руководитель - д.м.н. Туманян М.Р.), отделение реконструктивной хирургии

новорожденных и детей первого года жизни с ВПС (руководитель - д.м.н.,

проф. Ким А.И.), отделение экстренной хирургии детей с ВПС (руководитель

13

- д.м.н., проф. Шаталов К.В.), отделение реанимации и интенсивной терапии недоношенных детей и детей раннего возраста с ВПС (руководитель -Бекетовский В.Ю.), отделение реанимации и интенсивной терапии детей старшего возраста с ВПС (руководитель - д.м.н. Никитин Е.С.) Научно-исследовательского института кардиохирургии им. В.И. Бураковского Национального медицинского исследовательского центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (директор - академик РАН Бокерия Л.А.).

Благодарности.

Приношу глубокую признательность своему научному консультанту, наставнику и руководителю, директору ФГБУ «НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева» академику РАН Л.А. Бокерия за большую помощь в выполнении данной работы и настойчивую, стимулирующую, моральную поддержку.

Выражаю искреннюю благодарность своему учителю Ведерниковой Л.А. за обучение, помощь в организации работы и мудрые советы.

Благодарна сотрудникам отделения анестезиологии ФГБУ «НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева» Хинчагову Д.Я., Мумладзе К.В., Зотову Д.В., Лосевой А.С., Смульской Ю.А., Чегриной Л.В., Юдину Г.В. и многим другим за оказанную помощь и участие в проведении исследований и сборе фактического материала. Особая благодарность д.м.н., заведующему отделением анестезиологии-реанимации Рыбке М.М. за помощь и всеобъемлющую поддержку, как в работе, так и в научной деятельности.

Огромное значение имеет вклад сотрудников лаборатории

искусственного кровообращения (руководитель - к.м.н. Аверина Т.Б.),

отделения экстренной хирургии новорожденных и детей первого года жизни

(руководитель - к.м.н. Нефедова И.Е.), отделения интенсивной кардиологии

недоношенных и грудных детей с ВПС (руководитель - д.м.н. Туманян М.Р.),

отделения реконструктивной хирургии новорожденных и детей первого года

14

жизни с ВПС (руководитель - д.м.н., проф. Ким А.И.), отделения экстренной хирургии детей с ВПС (руководитель - д.м.н., проф. Шаталов К.В.).

Отдельная благодарность д.м.н. Беришвили Д.О. за его нескончаемую поддержку и предоставленную возможность постоянно обучаться и совершенствоваться в вопросах детской кардиоанестезиологии.

Неравнодушная позиция сотрудников отделения реанимации (руководители - Бекетовский В.Ю. и д.м.н. Никитин Е.С.).

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Патогенетические основы феномена прекондиционирования миокарда

1.1. Ишемическое прекондиционирование.

«Прекондиционирование» - термин, который используется для описания феномена повышения толерантности клетки к воздействию повреждающего фактора в результате предварительного влияния на нее стрессорных стимулов [6].

В 1986 году Mштy at а1. разработали первую животную модель ишемического прекондиционирования. Дизайн их исследования выглядел следующим образом: основной группе собак (п=12) проводилось ишемическое прекондиционирование (ИПК). Собаки контрольной группы (п=9) подвергались только 40-минутной коронарной окклюзии. Мшггу at а1. ишемическое прекондиционирование реализовали следующим образом: четыре раза в течение 5 минут они окклюзировали огибающую ветвь левой коронарной артерии собак. За каждым эпизодом ишемии следовал 5-минутный период реперфузии. Далее ученые подвергали миокард собак длительному периоду ишемии в 40 минут.

Изначально авторы исследования проводили 15-минутные периоды окклюзии огибающей ветви левой коронарной артерии, они хотели достичь обратимой травмы миокарда максимальной степени тяжести. Однако ишемия миокарда такой длительности приводила к высокой смертности. У 75% собак развивались желудочковые нарушения ритма, не поддающиеся лечению. Далее ученые попробовали с целью ишемического прекондиционирования использовать два эпизода коронарной окклюзии по 10 минут, но вновь обнаружили, что смертность довольно высока. Частота смертельных аритмий

значительно снизилась при переходе на 5-минутные периоды коронарной окклюзии.

Исследователи изучали степень коллатерального кровотока в области, подвергнувшейся ишемии, и показали, что ишемическое прекондиционирование не влияет на интенсивность коллатерального кровотока. Значительной разницы в интенсивности коллатерального кровотока между группами они не обнаружили.

У контрольной группы наблюдали грубые повреждения миокарда, трансмуральные инфаркты. В основной группе области инфаркта миокарда были мозаичной структуры: мелкие очаги некроза рассеяны среди жизнеспособного миокарда, кроме того, в некротических очагах присутствовало значительное количество нормальных кардиомиоцитов.

Миггу а! а1. продемонстрировали, что ишемическое прекондиционирование уменьшает размер инфаркта у собак с 29% в контрольной группе до 7% в группе, получившей ишемическое прекондиционирование. На тот момент, С.Е. Миггу не мог объяснить механизм ишемического прекондиционирования. Он только предположил, что во время реперфузионных промежутков «происходит вымывание из кардиомиоцитов ишемических катаболитов и\или восстановление емкости миоцитов, чтобы вновь продуцировать аденозинтрифосфат (АТФ) из фосфокреатинина» [89]. Оценка результатов ишемического прекондиционирования показала значительное уменьшение зон инфаркта после длительных эпизодов ишемии миокарда, быстрое постишемическое восстановление функций миокарда, низкую частоту развития аритмий. Такие эффекты развиваются после нескольких коротких эпизодов ишемии и длятся 1-2 часа. [88, 89, 107].

Позже был обнаружен новый феномен, развивающийся в результате ишемического прекондиционирования - через 12-24 часа наступает повторное «второе окно» защиты миокарда от повреждения - такая же

устойчивость к повреждающим факторам ишемии, которая длится до 72 часов. [36, 76, 84].

В 2003 году Zhao at al. сообщили, что кратковременные эпизоды ишемии-реперфузии, проведенные циклически после длительного периода ишемии, но до начала реперфузии, уменьшили повреждения, вызванные реперфузией, благодаря ишемическому посткондиционированию (ИпостК). Смысл этого феномена схож по патогенезу с ишемическим прекондиционированием - он повышает устойчивость миокарда к реперфузионному повреждению [131].

Таким образом, если объединить термин ишемическое прекондиционорование и ишемическое посткондиционирование, мы получим «ишемическое кондиционирование миокарда», которое описывает способность миокарда переживать тяжелые воздействия ишемии и реперфузии в результате предварительной подготовки миокарда.

1.2. Механизмы ишемического повреждения миокарда.

Прекращение доставки кислорода к миокарду приводит к ишемическим изменениям в нем. Процессы, происходящие при ишемическом повреждении миокарда, довольно сложны, многочисленны и их изучение продолжается.

Во время ишемии в миокарде происходит быстрое истощение запасов клеточного аденозинтрифосфата (АТФ), повышается концентрация лактата и других метаболитов анаэробного обмена, снижается внутриклеточный рН [111]. Митохондрии в значительной мере регулируют внутриклеточные уровни ионов, которые необходимы для предотвращения процессов повреждения клеточных мембран, вызванных главным образом увеличением концентрации ионов кальция (Са2+). Истощение запасов АТФ приводит к выраженным ионным нарушениям в клетке на начальном этапе. Наблюдается повышение внутриклеточной концентрации ионов натрия (Na+) из-за нарушения работы натриево-калиевого (Na+\K+) насоса, который запускает

работу №+\Са2+ канала в обратном направлении. В результате этого происходит снижение внутриклеточной концентрации №+ и увеличение концентрации Са2+. Увеличение уровня внутриклеточного Са2+ является одним из триггеров повреждения клеток в результате нарушения структуры клеточной мембраны, что приводит к гибели клеток [102].

Восстановление кровотока в ишемизированной области приводит к реперфузионному повреждению миокарда. В результате реперфузии увеличение концентрации внутриклеточного Са2+ принимает катастрофический характер, что вызывает увеличение митохондриальной проницаемости, за которым следует коллапс в работе митохондриальной мембраны, при этом происходит разобщение процессов окислительного фосфорилирования, что нарушенает синтез АТФ. Имеющиеся молекулы АТФ дефосфорилируются до аденозинмонофосфата (АМФ). Аденозинмонофосфат разрушается до инозинмонофосфата, который метаболизируется до инозина. Инозин в результате метаболических реакций превращается в гипоксантин. Ишемия также приводит к превращению ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу из-за недостатка кислорода [92]. Во время реперфузии ксантиноксидаза метаболизирует гипоксантин, что способствует производству большого количества активных форм кислорода (АФК). Следствием этого процесса является то, что уже и так поврежденные кардиомиоциты вырабатывают супероксидные радикалы. Они повреждают мембраны, нарушают внутриклеточные реакции, что приводит к еще большим нарушениям работы клетки и необратимой дисфункции миокарда. Эти процессы схематично представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Деградация АТФ и ксантиноксидазный путь выработки активных форм кислорода (Цит. по [46] с изменениями).

В образовании активных форм кислорода участвует множество других ферментов: НАДФ-оксидаза, цитохром-Р450-оксидаза, циклоксигеназа и т.д. Процесс образования АФК - неполного восстановления молекулярного кислорода - является менее энергозатратным, поэтому он и происходит в период ишемии и реперфузии. АФК сами участвуют в модификации макромолекул. Так же из АФК образуются высокореакционноспособные радикалы (гипероксид-ион, гипохлорид, пероксинитрит), которые обладают

сильными окислительными свойствами. Эти радикалы, как и АФК, могут повреждать белки, липиды, нуклеиновые кислоты [5, 22].

Во время реперфузии митохондриальный синтез АТФ является реактивным и инициирует Ca2 + АТФ-азу саркоплазматического ретикулума клеток, что вызывает вход Ca2+ в клетку. Продолжающееся массивнейшее увеличение концентрации Са2+ внутри клетки приводит к значительному возрастанию осмотического градиента на мембранах, что влечет за собой отек органелл, разрушение их мембран и деградацию цитоскелета [55, 114,115].

Этот патологический процесс распространяется на соседние клетки через межклеточные контакты, что увеличивает площадь миокарда, поврежденного эффектами ишемии и реперфузии [80, 110, 112].

Другим механизмом, имеющим существенное значение в повреждении клеток реперфузией, является потеря целостности митохондрий, вследствие резкого изменения проницаемости мембраны [60,116]. Основными факторами, которые вызывают и усугубляют митохондриальную дисфункцию, являются резкое изменение рН, оксидативный стресс и перегрузка Ca2+. Вследствие этого открываются поры, регулирующие митохондриальную проницаемость (англ. - mitochondria permeability transition pores-mPTPs) [32, 47, 48, 67, 113].

Нарушения в работе mPTPs считаются основной причиной

повреждения клетки в результате реперфузии. Во время ишемии mPTPs

закрыты из-за внутриклеточного ацидоза. При рН 7.4 проницаемость

мембраны митохондрии снижена, в результате этого уменьшается

внутриклеточный уровень Са2+. Однако, при возобновлении доставки

кислорода и реперфузии (повышении рН>7,4) происходит открытие mPTPs.

От длительности раскрытия пор зависти дальнейшая судьба клетки:

индуцированные кардиопротекторные механизмы при коротком открытии

каналов; при длительном открытии митохондральных пор происходят

необратимые процессы повреждения клетки. Внутрь митохондрий поступают

21

высокомолекулярные ионы, Са2+, что стимулирует критическое изменение трансмембранных градиентов. В результате этих патологических процессов происходит набухание митохондрий и клеточных органелл с последующим апоптозом клетки [59, 61, 62, 103]. Сочетание основных механизмов реперфузионного повреждения клетки (дисфункции mPTPs и повышения внутриклеточного уровня Са2+) приводит к активации фосфолипазы А2 и кальпаина (ферментов, для активации которых нужен Са2+ и ингибируемых при ацидозе). Во время реперфузии внезапная нормализация рН, увеличение Са2+ приводит к активации вышеперечисленных ферментов, которые нарушают работу Na+\K+ насоса, при этом усугубляются электролитные изменения в клетке.

MAPKs (англ. mitogen-activated protein kinase- митоген-активируемая киназа) - это основная группа ферментов, которая участвует во внутриклеточной сигнальной трансдукции (сигнальные пути), и играет основную роль в процессах дифференцировки клеток, регуляции пролиферации, метаболизме и апоптозе клеток. Передача сигнала внутрь клетки активируется внеклеточными инициаторами (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы воспаления, хемокины), которые распознаются рецепторами, связанными с G-белками. G-белки в свою очередь активируют каскад превращений МАРК-киназ. Продукты этих реакций фосфорилируют белки-мишени. Таким образом, сигнал передается дальше. Также эти киназы могут проникать в ядро и регулировать транскрипцию ранних и поздних генов. Продукты, образующиеся во время реперфузии, могут влиять на работу MAPKs, с последующими как положительными проявлениями в виде эффектов прекондиционирования (снижение экспрессии TNFa, IL-1, активации экспрессии антиапоптотических активирующих киназ (Akt, ERK1\2), так и с экспрессией генов, приводящих в конечном счете к гибели клетки. MAPKs также регулирует активацию каспаз, главным образом 3, 6 и 9, которые вызывают гибель клеток [26,87].

На рисунке 2 схематично изображены процессы, происходящие внутри клетки во время ишемического и реперфузионного повреждения.

Рисунок 2. Основные известные механизмы ишемически-реперфузионного повреждения клетки (Цит. по [72]).

Таким образом, процессы, происходящие в клетке во время ишемии и во время реперфузии многочисленны, связаны друг с другом, могут привести как к фатальным изменениям, так и к возобновлению нормальной работы клетки. Эти же процессы обеспечивают и повышение устойчивости клетки к ишемии, то есть ее кондиционирование. Механизмы повреждения кардиомиоцитов продолжают изучаться, но главным является поиск путей защиты клетки от ишемически-реперфузионных повреждений, которые могут быть применены в клинической практике.

2. Маркеры повреждения миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Степаничева Ольга Александрована, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., Милиевская Е.Б., Кудзоева З.Ф., Пряшникова В.В. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. Сердечно-сосудистая хирургия - 2016. М.: НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ. 2017; 228с.

2. Бураковский В. И., Бокерия Л. А. Руководство по сердечно-сосудистой хирургии. Москва: Медицина, 1996 г.

3. Брегель Л.В., Субботин В.М., Медведев В.Н. Врожденные пороки сердца у детей: моногр. - Иркутск: Аспринт, 2008; 151с.

4. Бунятян А.А. Руководство по кардиоанестезиологии. Москва: ООО "МИА". 2005; 11: 127-129.

5. Владимиров Ю.А. Физико-химические основы патологии клетки. М.: Б.и.; 2001.

6. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование. Общая Реаниматология. 2011; 7(5):61-66.

7. Лихванцев В.В. Опасности и осложнения общей анестезии. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2014.

8. Мумладзе К.В., Попов А.Е., Рыбка М.М. Тропонин как маркер повреждения миокарда после операций на сердце у новорожденных. Бюллетень НЦССХ им.А.Н.Бакулева 2012;13(6):250.

9. Рыбка М.М. Органная дисфункция и синдром полиорганной недостаточности после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. Автореф. дисс. док. мед. наук, -М., 2015.

10. Сапрыгин Д.Б., Романов М. Ю. Значение тропонинов (I, Т) в оценке риска и прогноза острого коронарного синдрома. Лабораторная медицина. 2002; (5): 14-18.

11. «Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с хронической сердечной недостаточностью». Ассоциация детских кардиологов России. 17 Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». 2014.

12.Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Прокопьев Г.Г., Жиркова Ю.В., Ваганов Н.Н., Бологов А.А. и др. Ингаляционный наркоз севофлураном у детей. Учебно-методическое пособие для врачей. Москва. 2001: стр. 20-27.

13.Чегрина Л.В. Диагностика интраоперационного повреждения миокарда у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Автореф. дисс. канд. мед. наук,-М., 2014г.

14.Чепурных Е.Е. Врожденные пороки сердца. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - №3. - 2014. - с.121-127.

15.Юдин Г.В. Органопротекция севофлураном у кардиохирургических больных. Клиническая физиология кровообращения. 2017;14(3): 125130.

16.Юдин Г.В. Сравнительная оценка влияния анестезии севофлураном и тотальной внутривенной анестезии на течение раннего послеоперационного периода у больных, оперируемых по поводу приобретенных пороков сердца. Автореф. дисс.канд.мед.наук,-М., 2017г.

17.Alyanakian М. А., Dehoux М., Chatel D. Cardiac troponin I in diagnosis of perioperative myocardial infarction after cardiac surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1998;12(3): 288-294.

18.Andersen L.W., Holmberg M.J., Doherty M., Khabbaz K., Lerner A., Berg K.M, Donnino M.W. Postoperative Lactate Levels and Hospital Length of Stay After Cardiac Surgery. Journal of Cardiothorac and Vascular Anesthesia. 2015; 29 (6): 1454-1460.

19.Ando S., Ito R., Watabe A., Morimoto Y. Changes of the perioperative glucose level and plasma lactate concentration in pediatric cardiac surgery and the relation with postoperative early outcome. European Journal of Anaesthesiology. 2011; 28: 62.

20.Asimakopoulos G., Taylor K.M. Effects of cardiopulmonary bypass on leukocyte and endothelial adhesion molecules. Ann. Thorac. Surg. 1998;66(6):2135-2144.

21.AwadW.I., Shattock M., Chambers M. Ischemic preconditioning in immature myocardiumCirculation. 1998; 98: 206-213.

22.Babior B.M. Phagocytes and oxidative stress. Am. J. Med. 2000;109: 33-44.

23.Baker J.E., Holman P., Gross G.S. Preconditioning in immature rabbit hearts. Role of KATP channels Circulation. 1999; 99:1249-1254.

24.Ballester M, Llorens J, de la Asunción JG, et al. Myocardial oxidative stress protection by sevoflurane vs propofol: a randomized controlled study in patients undergoing off pump coronary artery bypass graft surgery. Eur J Anaesth. 2011;28:874-881.

25.Bangalore H, Gaies M, Ocampo EC, Heinle JS, Guffey D, Minard CG, Checchia P, Shekerdemian LS. The Total Inotrope Exposure Score: an extension of the Vasoactive Inotrope Score as a predictor of adverse outcomes after paediatric cardiac surgery. Cardiol Young. 2017 Aug;27(6): 1146-1152.

26. Barrabés JA, Mirabet M, Agulló L, Figueras J, Pizcueta P, García-Dorado D. Platelet deposition in remote cardiac regions after coronary occlusion. Eur J Clin Invest. 2007;37:939-946.

27.Bettex D.A., Wanner P.M., Bosshart M., Balmer C., Knirsch W., Dave H., Dillier C., Bürki C., Hug M., Seifert B., Spahn D.R., Beck-Schimmer B. Role of sevoflurane in organ protection during cardiac surgery in children: a randomized controlled trial. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2015 Feb;20(2):157-65.

28.Bignami E, Biondi-Zoccai G, Landoni G, Fochi O, Testa V, Sheiban I, Giunta F, Zangrillo A. Volatile anesthetics reduce mortality in cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009;23(5):594-599.

29.Bland JH, Lowenstein E. Halothane-induced decrease in experimental myocardial ischemia in non-failing canine heart. Anesthesiology. 1976;45:287-293.

30. Blinder JJ, Goldstein SL, Lee VV, Baycroft A, Fraser CD, Nelson D, et al. Congenital heart surgery in infants: Effects of acute kidney injury on outcomes. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143:368-74.

31. Bodor G.S. Development of monoclonal antibodies for an assay of cardiac troponin-I and preliminary results in suspected cases of myocardial infarction. Clinical Chemistry. 1992; 38(11):2203-2214.

32. Boengler K, Heusch G, Schulz R. Mitochondria in postconditioning. Antioxid Redox Signal. 2011;14:863-880.

33.Bolli R. Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Stunning Physiological Reviews. 1999;79(2):609-634.

34.Bonnefoy E., Filley S., Kirkorian G. Troponin I, troponin T, or creatine kinase-MB to detect perioperative myocardial damage after coronary artery bypass surgery.J. Chest. 1998;114(2):482-486.

35.Butts RJ, Scheurer, MA, Atz, AM, et al. Comparison of maximum vasoactive inotropic score and low cardiac output syndrome as markers of early postoperative outcomes after neonatal cardiac surgery. Pediatr Cardiol. 2012; 33: 633-638.

36.Cason BA, Gamperl AK, Slocum RE, Hickey RF. Anesthetic-induced preconditioning: previous administration of isoflurane decreases myocardial infarct size in rabbits. Anesthesiology. 1997(87):1, 182-1190.

37.Davies M.J., Nguyen K., Gaynor J.W., Elliott M.J. Modified ultrafiltration improves left ventricular systolic function in infants after cardiopulmonary bypass. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998;115(2):361-369.

38.De Hert S, Vlasselaers D, Barbe R, et al. A comparison of volatile and nonvolatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery. Anaesthesia. 2009;6:953-960.

39.De Hert SG, Broecke PW, Mertens E, Van Sommeren EW, De Blier IG, Stockman BA, et al. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function in coronary surgery patients, Anesthesiology , 2002, 97: 42-9.

40. De Hert SG, Cromheecke S, ten Broecke PW. Effects of propofol, desflurane, and sevoflurane on recovery of myocardial function after coronary surgery in elderly high-risk patients. Anesthesiology. 2003;99:314-323.

41.De Hert SG, ten Broecke PW, Mertens E, et al. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function in coronary surgery patients. Anesthesiology. 2002;97:42-49.

42. De Hert SG, Turani F, Mathur S, Stowe DF. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications. Anesth Analg. 2005;100:1584-1593.

43.De Hert SG, Van der Linden PJ, Cromheecke S, et al. Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing coronary surgery with cardiopulmonary bypass are related to the modalities of its administration. Anesthesiology. 2004;101:299-310.

44.de Ruijter W, Musters RJ, Boer C, Stienen GJ, Simonides WS, de Lange JJ. The cardioprotective effect of sevoflurane depends on protein kinase C activation, opening of mitochondrial K(+)(ATP) channels, and the production of reactive oxygen species. Anesth Analg. 2003;97(5):1370-1376.

45.Dehoux M., Provenchère S., Benessiano J. Utility of cardiac troponin measurement after cardiac surgery // Clin. Chim. Acta. 2001;311: 41-44.

46.Demers P, Elkouri S, Martineau R, Courturier A, Cartier R. Outcome with high blood lactate levels during cardiopulmonary bypass in adult cardiac operation. Ann Thorac Surg. 2000 Dec;70(6):2082-6

47. Di Lisa F, Bernardi P. A. CaPful of mechanisms regulating the mitochondrial permeability transition. J Mol Cell Cardiol. 2009;46:775-780.

48.Di Lisa F, Canton M, Carpi A. Mitochondrial injury and protection in ischemic pre- and postconditioning. Antioxid Redox Signal. 2011;14:881-891.

49.Domi R., Sula H., Nunci L., Hoxha A. The correlation between blood glucose level and metabolic acidosis in acute pancreatitis. European Journal of Anesthesiology. 2010; 27 (47): 169.

50.Farah C.S., Reinach F.C., The troponin complex and regulation of muscle contraction. FASEB Journal. 1995; 12.

51.Fellahi J. L., François H., Guillou L. Determination of the threshold of cardiac troponin I associated with an adverse postoperative outcome after cardiac surgery: a comparative study between coronary artery bypass graft, valve surgery, and combined cardiac surgery. J. Circulation. 2006;114:1468-1475.

52.Frank Cetta. Essentials In The Post-Operative Evaluation Of Congenital Heart DiseaseUS Cardiology - Volume 6 Issue 2;2009:6(2): 107-114.

53.Fransen E.J., Leger P., Philippe E. Evaluation of «new» cardiac markers for ruling out myocardial infarction after coronary artery bypasses grafting. J. Chest. 2002;122(4):1316-1321.

54.Froese NR, Sett SS, Mock T, Krahn GE. Does troponin-I measurement predict low cardiac output syndrome following cardiac surgery in children? Crit Care Resusc. 2009;11:116-121.

55.Garcia-Dorado D, Théroux P, Munoz R, et al. Favorable effects of hyperosmotic reperfusion on myocardial edema and infarct size. Am J Physiol. 1992;262:H17-H22.

56.Geza S. Bodor Biochemical Markers of Myocardial Damage. 2016 Apr; 27(2): 95-111.

57.Goncalo D. S. Correia, Keng Wooi Ng, Anisha Wijeyesekera, Sandra Gala-Peralta, Rachel Williams, MacCarthy-Morrogh, Beatriz Jiménez, David Inwald, Duncan Macrae, Gary Frost, Elaine Holmes, and Nazima Pathan. Metabolic Profiling of Children Undergoing Surgery for Congenital Heart DiseaseCrit Care Med. 2015 Jul;43(7):1467-1476.

58. Greenson N., Macoviar J., Krishnaswamy P. et al. Usefulness of Cardiac Troponin I in Patients undergoing Open Heart Surgery. Am. Heart J. 2001;141(3):447-455.

59.Griffiths EJ, Halestrap AP. Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfusion. Biochem J. 1995;307:93-98.

60.Halestrap AP, Brennerb C. The adenine nucleotide translocase: a central component of the mitochondrial permeability transition pore and key player in cell death. Curr Med Chem. 2003;10:1507-1525.

61.Halestrap AP, Clarke SJ, Javadov SA. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion: a target for cardioprotection. Cardiovasc Res. 2004;61:372-385.

62.Halestrap AP, Pasdois P. The role of the mitochondrial permeability transition pore in heart disease. Biochem Biophys Acta. 2009;1787:1402-1415.

63.Hanouz JL, Yvon A, Massetti M, et al. Mechanisms of desflurane-induced preconditioning in isolated human tight atria in vitro. Anesthesiology. 2002;97:33-41.

64.Harris KC, Holowachuk S, Pitfield S, Sanatani S, Froese N, Potts JE, Gandhi SK. Should early extubation be the goal for children after congenital cardiac surgery? J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Dec;148(6):2642-7.

65. Hayhoe M., Bellomo R. The pathogenesis of acid-base changes during cardiopulmonary bypass. Current Opinion in Critical Care. 1999; 5 (6): 464467.

66.Heather K. Chandler, Roxanne Kirsch. Management of the Low Cardiac Output Syndrome Following Surgery for Congenital Heart Disease. Curr Cardiol Rev. 2016 May; 12(2): 107-111.

67.Heusch G, Boengler K, Schulz R. Inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening: the holy grail of cardioprotection. Basic Res Cardiol. 2010;105:151-154.

68.Hiramatsu T., Imai Y., Kurosawa H., Takanashi Y., Aoki M., Shinoka T., Nakazawa M. Effects of dilutional and modified ultrafiltration in plasma endothelin-1 and pulmonary vascular resistance after the Fontan procedure. Ann. Thorac. Surg. 2002;73(3):861-865.

69.Hu ZY, Liu J. Mechanism of cardiac preconditioning with volatile anaesthetics. Anaesth Intensive Care. 2009;37:532-538.

70. Jacquet L., Noirhomme P., Dion R. Cardiac troponin I as an early marker of myocardial damage after coronary bypass surgery. Eur. J. Cardiothorac. Surg.1998;13(4):378-384.

71.Kagen L.J., Myoglobin: methods and diagnostic uses. CRC Crit Rev Clin Lab Sci, 1978; 9(4): p. 273-302.

72.Kalogeris T., Baines C.P., Krenz M., Korthuis R.J. Cell biology of ischemia/reperfusion injury. / International Review of Cell and Molecular Biology. 2012;298:229-317.

73.Katus H.A., et al., Enzyme linked immuno assay of cardiac troponin T for the detection of acute myocardial infarction in patients. Journal of Molecular & Cellular Cardiology, 1989. 21(12): p. 1349-1353.

74.Konia MR, Schaefer S, Liu H. Nuclear factor-[kappa]B inhibition provides additional protection against ischaemia/reperfusion injury in delayed sevoflurane preconditioning. Eur J Anaesthesiol. 2009;26(6):496-503.

75.Kunst G, Klein AA. Peri-operative anaesthetic myocardial preconditioning and protection: cellular mechanisms and clinical relevance in cardiac anaesthesia. Anaesthesia. 2015;70:467-482.

76. Kuzuya T., Hoshida S., Yamashita N. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia. Circ.Res. 1993;72(6):1293-1299

77.Ladue J.S., Wroblewski F., Karmen A., Serum glutamic oxaloacetic transaminase activity in human acute transmural myocardial infarction. Science, 1954;120(3117): 497-499.

78.Landoni G, Greco T, Biondi-Zoccai G, Nigro Neto C, Febres D, Pintaudi M et al. Anaesthetic drugs and survival: a Bayesian network meta-analysis of randomized trials in cardiac surgery. Br J Anaesth 2013;111:886-896.

79.Li S, Krawczeski CD, Zappitelli M, Devarajan P, Thiessen-Philbrook H, Coca SG, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of acute kidney injury after pediatric cardiac surgery: A prospective multicenter study. Crit Care Med. 2011;39:1493-9.

80.Lin JH, Weigel H, Cotrina ML, et al. Gap-junction-mediated propagation and amplification of cell injury. Nat Neurosci. 1998;1:494-500.

81.Mahdavi L, Abdollahi MH, Entezari A, Salehi E, Hosseini H, Moshtaghioon SH, Rafie A, Rahimianfar AA. The effect of sevoflurane versus propofol anesthesia on troponin I after congenital heart surgery, a randomized clinical trial. Adv Biomed Res. 2015 May 11;4:86.

82.Mair J, Larue C, Mair P, Balogh D, Calzolari C, Puschendorf B. Use of cardiac troponin I to diagnose perioperative myocardial infarction in coronary artery bypass grafting. Clin. Chem. 1994;40(11 pt1):2066-2070.

83.Malagon K. Hogenbirk Jvan Pelt, M.G. Hazekamp, J.G. Bovill Effect of three different anaesthetic agents on the postoperative production of cardiac troponin T in paediatric cardiac surgery. British Journal of Anaesthesia June 2005; 805-809.

84.Marber, M. Ischaemic preconditioning. B.M.J. 1994;308(6920):1-2.

85.McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur. Heart.J. 2012;33:1787.

86.Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney injury network: Report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11:R31.

87.Mirabet M, Garcia-Dorado D, Ruiz-Meana M, Barrabes JA, Soler-Soler J. Thrombin increases cardiomyocyte acute cell death after ischemia and reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 2005;39:277-283.

88.Murry C.E., Richard V.J., Jennings R.B., Reimer R.A. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning. Am.J.Physiol. 1991; 260(3):796-804.

89.Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986;74:1124-1136

90.Nagashima M, Imai Y, Seo K, et al. Effect of hemofiltrated whole blood pump priming on hemodynamics and respiratory function after the arterial switch operation in neonates. ann Thorac Surg. 2000;70:1901-1906.

91.National Institute of Occupational Safety and Health. NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards. Washington, DC: US Government Printing Office; 1994.

92.Nicole R Van Allen, Paul R Krafft, Arthur S Leitzke, Richard L Applegate, Jiping Tang, John H Zhangcorresponding. The role of Volatile Anesthetics in Cardioprotection: a systematic review. Med Gas Res. 2012; 2: 22.

93.Nigro Neto C, De Simone F, Cassara L, Dos Santos Silva CG, Maranhao Cardoso TA, Carco F, Zangrillo A, Landoni G1. Tricks, tips, and literature review on the adapted vaporize system to deliver volatile agents during cardiopulmonary bypass. Ann Card Anaesth. 2016 Apr-Jun;19(2):240-4.

94.Nigro Neto C, Landoni G, Cassara L, De Simone F, Zangrillo A, Tardelli

MA. Use of volatile anesthetics during cardiopulmonary bypass: A

126

systematic review of adverse events. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28:84-9.

95.Nitzschke R, Wilgusch J, Kersten JF, Trepte CJ, Haas SA, Reuter DA, et al. Changes in sevoflurane plasma concentration with delivery through the oxygenator during on-pump cardiac surgery. Br J Anaesth 2013;110:957-65.

96.Norden I. The influence of anaesthetics on systemic vascular resistance during cardiopulmonary bypass. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1974;8:81-7.

97.Novalija E, Varadarajan SG, Camara AK, et al. Anesthetic preconditioning: triggering role of reactive oxygen and nitrogen species in isolated hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283:H44-H52.

98.Obal D, Weber NC, Zacharowski K, et al. Role of protein kinase C-e (PKC-e) in isoflurane induced cardioprotection: low, but not high concentrations of isoflurane activate PKC. Br J Anaesth. 2005;94:166-173.

99. Pac-Soo CK, Mathew H, Ma D. Ischaemic conditioning strategies reduce ischaemia/reperfusion-induced organ injury. / Br J Anaesth. 2015 Feb;114(2):204-16.

100. Pagel PS, Hundetz JA. Delayed cardioprotection by inhaled anesthetics. Cardiothorac Vasc Anesth. 2011;25:1125-1140.

101. Paloheimo J.A., Pitkanen E., Elevated lactic dehydrogenase (LDH) activity and the lactic dehydrogenase isoenzyme pattern of serum. Ann Med Intern Fenn, 1965. 54(3): p. 129-136.

102. Perrelli MG, Pagliaro P, Penna C. Ischemia/reperfusion injury and cardioprotective mechanisms: role of mitochondria and reactive oxygen species. World J Cardiol. 2011;3:186-200.

103. Petronilli V, Penzo D, Scorrano L, Bernardi P, Di Lisa F. The mitochondrial permeability transition, release of cytochrome C and cell death: correlation with the duration of pore openings in situ. J Biol Chem. 2001;276:12030-12034.

104. Piggott KD, Soni M, Decampli WM, Ramirez JA, Holbein D, Fakioglu H, et al. Acute kidney injury and fluid overload in neonates following surgery for congenital heart disease. World J Pediatr Congenit Heart Surg. 2015;6:401-6.

105. Piriou V, Chiari P, Gateau-Roesch O, Argaud L, Muntean D, Salles D, Loufouat J, Gueugniaud PY, Lehot JJ, Ovize M. Desflurane-induced preconditioning alters calcium-induced mitochondrial permeability transition. Anesthesiology. 2004;100(3):581-588.

106. Pravdic D, Hirata N, Barber L, Sedlic F, Bosnjak Z, Bienengraeber M. Complex I and ATP synthase mediate membrane depolarization and matrix acidification by isoflurane in mitochondria. Eur J Pharmacol. 2012;690:149-157.

107. Przyklenk, K. Ischemic preconditioning: exploring the paradox Prog.Cardiovasc.Dis. 1998;40(6):517-547.

108. Qiao S, Xie H, Wang C, Wu X, Liu H, Liu C. Delayed anesthetic preconditioning protects against myocardial infarction via activation of nuclear factor-KB and upregulation of autophagy. J Anesth. 2013;27:251-260.

109. Raphael J, Abedat S, Rivo J, Meir K, Beeri R, Pugatsch T, Zuo Z, Gozal Y. Volatile anesthetic preconditioning attenuates myocardial apoptosis in rabbits after regional ischemia and reperfusion via Akt signaling and modulation of Bcl-2 family proteins. J Pharmacol Exp Ther. 2006;318(1):186-194.

110. Rawanduzy A, Hansen A, Hansen TW, Nedergaard M. Effective reduction of infarct volume by gap junction blockade in a rodent model of stroke. J Neurosurg. 1997;87:916-920.

111. Reimer KA, Jennings RB. Total ischemia in dog hearts, in vitro - II: high energy phosphate depletion and associated defects in energy metabolism, cell volume regulation and sarcolemmal integrity. Circ Res. 1981;49:901-911.

112. Rodríguez-Sinovas A, García-Dorado D, Ruiz-Meana M, Soler-Soler J. Enhanced effect of gap junction uncouplers on macroscopic electrical properties of reperfused myocardium. J Physiol. 2004;559:245-257.

113. Ruiz-Meana M, Abellán A, Miró-Casas E, Garcia-Dorado D. Opening of mitochondrial permeability transition pore induces hypercontracture in Ca2+overloaded cardiac myocytes. Basic Res Cardiol. 2007;102:542-552.

114. Ruiz-Meana M, García-Dorado D, González MA, Barrabés JA, Oliveras J, Soler-Soler J. Efecto del edema osmótico durante la reoxigenación sobre la viabilidad celular: estudio en el miocito aislado. Rev Esp Cardiol. 1995;48:266-271.

115. Ruiz-Meana M, García-Dorado D, González MA, Barrabés JA, Soler-Soler J. Effect of osmotic stress on sarcolemmal integrity of isolated cardiomyocytes following transient metabolic inhibition. Cardiovasc Res. 1995;30:64-69.

116. Ruiz-Meana M, García-Dorado D, Hofstaetter B, Piper HM, Soler-Soler J. Propagation of cardiomyocyte hypercontracture by passage of Na+ through gap junctions. Circ Res. 1999;85:280-287.

117. Schneider J, Khemani R, Grushkin C, Bart R. Serum creatinine as stratified in the RIFLE score for acute kidney injury is associated with mortality and length of stay for children in the pediatric intensive care unit. Crit Care Med. 2010;38:933-9.

118. Sethi SK, Kumar M, Sharma R, Bazaz S, Kher V. Acute kidney injury in children after cardiopulmonary bypass: Risk factors and outcome. Indian Pediatr. 2015;52:223-6.

119. Singh P, Chauhan S, Jain G, Talwar S, Makhija N, Kiran U. Comparison of cardioprotective effects of volatile anesthetics in children undergoing ventricular septal defect closure. World J Pediatr Congenit Heart Surg. 2013 Jan;4(1):24-9.

120. TaggartD.P., Hadjinikolas L., Wong K., et al. Vulnerability of paediatric myocardium to cardiac surgery Heart, 76 (1996), pp. 214-217.

121. Thygesen K, Mair J, Katus H, Plebani M, Venge P, Collinson P, et al.; Study Group on Biomarkers in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acutecardiac care. Eur Heart J 2010;31:2197-204.

122. Toth R, Breuer T, Cserep Z, Lex D, Fazekas L, Sapi E, et al. Acute kidney injury is associated with higher morbidity and resource utilization in pediatric patients undergoing heart surgery. Ann Thorac Surg. 2012;93:1984-90.

123. Uecker M, Da Silva R, Grampp T, Pasch T, Schaub MC, Zaugg M. Translocation of protein kinase C isoforms to subcellular targets in ischemic and anesthetic preconditioning. Anesthesiology. 2003;99:138-147. 65.

124. Vaidya H.C. Direct measurement of creatine kinase-MB activity in serum after extraction with a monoclonal antibody specific to the MB isoenzyme. Clin Chem, 1986. 32(4): p. 657-663.

125. Warltier DC, al-Wathiqui MH, Kampine JP, Schmeling WT. Recovery of contractile function of stunned myocardium in chronically instrumented dogs is enhanced by halothane or isoflurane. Anesthesiology. 1988;69:552-565.

126. Wiesenack C, Wiesner G, Keyl C, Gruber M, Philipp A, Ritzka M, et al. In vivo uptake and elimination of isoflurane by different membrane oxygenators during cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2002;97:133-8.

127. Y.Toda, T. Duke, L.S. Shekerdemian. Influences on Lactate Levels in Children Early After Cardiac Surgery: Prime Solution and Age. Critical Care and Resuscitation 2005; 7: 87-91.

128. Zangrillo A, Testa V, Aldrovandi V, Tuoro A, Casiraghi G, Cavenago F et al. Volatile agents for cardiac protection in noncardiac surgery: a randomized controlled study. / J Cardiothorac Vasc Anesth 2011;25:902-907.

129. Zappitelli M, Greenberg JH, Coca SG, Krawczeski CD, Li S, Thiessen-Philbrook HR, et al. Association of definition of acute kidney injury by cystatin C rise with biomarkers and clinical outcomes in children undergoing cardiac surgery. JAMA Pediatr. 2015;169:583-91.

130. Zaugg M, Lucchinetti E, Uecker M, Pasch T, Schaub MC. Anaesthetics and cardiac preconditioning - part II: signalling and cytoprotective mechanisms. Br J Anaesth. 2003;91:566-576.

131. Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME, et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285:H579-H588.