Дистантное ишемическое прекондиционирование у больных с ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Пономарев, Дмитрий Николаевич

• Пономарев, Дмитрий Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Пономарев, Дмитрий Николаевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ

БОЛЬНЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ ОРГАНОВ ВО ВРЕМЯ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

1.2 МЕТОДИКИ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ВО ВРЕМЯ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

1.3 ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ В КАРДИОХИРУРГИИ

1.3.1 Кардиопротективные свойства дистантного иъиемического прекондиционирования

1.3.2 Нейропротективные свойства дистантного ишемического прекондиционирования

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИС ТИКА БОЛЬНЫХ

2.1.1 Последовательность событий и методология исследования

2.1.2 Критерии включения и исключения

2.1.3 Рандомизация

2.2 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3 МЕТОДИКА АНЕСТЕЗИИ И ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

2.4 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.4.1 Клинические исследования

2.4.2 Методы исследования параметров гемодинамики

2.4.3 Биохимические исследования

2.4.3.1 Повреждение миокарда

2.4.3.2 Оксидативный стресс

2.4.3.3 Системная воспалительная реакция

2.4.3.4 Синтез цитопротекторных белков

2.4.3.5 Повреждение центральной нервной системы

2.4.4 Психофизиологическое и неврологическое обследование

2.4.5 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА БИОХИМИЧЕСКИЕ

ПОКАЗАТЕЛИ И ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОДИНАМИКИ

3.1 ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА ПЕРИОПЕРАЦИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ МИОКАРДА

3.2 ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА ДИНАМИКУ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА

3.3 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОДИНАМИКИ НА ЭТАПАХ ИНТРА- И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДОВ

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС, СИСТЕМНУЮ ВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ РЕАКЦИЮ, ПОВРЕЖДЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

4.1 ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕС

4.2 ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА СИСТЕМНУЮ ВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ РЕАКЦИЮ

4.3 ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

4.3.1 Динамика маркеров нейронального повреждения

4.3.2 Когнитивная дисфункция и неврологический дефицит

4.4 КЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список терминологических сокращений и условных обозначений

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дистантное ишемическое прекондиционирование у больных с ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Аортокоронарное шунтирование (АКШ) является одним из основных методов хирургического лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Несмотря на развитие технических возможностей стабилизации миокарда, в большинстве случаев выполнение АКШ требует применения методики искусственного кровообращения (ИК), инициирующего каскад условно патологических процессов, приводящих к повреждению тканей и нарушению функции органов. Во время операции миокард подвергается повреждающему воздействию в результате ишемии-реперфузии, оксидативного стресса, системной воспалительной реакции (СВР), хирургического стресса и т.д. Кроме того, поражение органов, в первую очередь головного мозга, происходит в результате макро- и микроэмболизации атеросклеротическими массами, воздухом, жировыми частицами, тромбоцитарными аггрегатами и др. (Roach GW et al., 1996). Неврологические осложнения, возникающие в 0,1-12% случаев (Wolman LR et al., 1999), занимают важное место в структуре осложнений кардиохирургических вмешательств.

Таким образом, организм подвергается комплексному и многоступенчатому повреждающему воздействию, способному приводить к органной или полиорганной дисфункции в периоперационном периоде и ухудшению клинического исхода.

Повреждение миокарда, встречающееся в 3-30% случаев (Yau J, 2008), является результатом взаимодействия нескольких сложных и взаимозависимых механизмов, включающих образование активных форм кислорода, внутриклеточную перегрузку кальцием, дисфункцию эндотелия микрососудистого русла и измененный метаболизм миокарда (Carden DL, Granger DN, 2000).

Поиск способов интраоперационной защиты органов продолжается вместе с развитием кардиохирургии. Одним из эффективных методов защиты сердца от повреждения в результате ишемии-реперфузии является ишемическое прекондиционирование (ИП), представляющее собой стратегию активации эндогенных протективных возможностей организма. Феномен ИП в миокарде впервые был описан Мшту СЕ и соавт. (Murry СЕ et al., 1986). По протоколу проведенного авторами исследования, четыре коротких эпизода окклюзии коронарной артерии собаки, перемежающиеся пятиминутными периодами реперфузии, перед длительной 40-минутной окклюзией резко уменьшали размер участка инфаркта миокарда - до 7,3% площади зоны риска по сравнению с 29,4% у животных, не подвергавшихся ИП.

В ходе дальнейших исследований было также установлено, что протективный эффект классического ИП может быть воссоздан путем создания сублетальной ишемии участка миокарда вне зоны риска (Przyklenk К et al., 1993). Данное явление получило название дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП) и претерпело бурное развитие в кардиохирургии, в частности, была показана возможность межорганной защиты (Gho ВС et al., 1996). В настоящее время, наиболее часто используемый протокол ДИП заключается в создании от трех до пяти эпизодов ишемии конечности длительностью 5 минут с пятиминутными интервалами реперфузии. Считается, что прекондиционирующий сигнал передается от места нанесения (конечность) к органу-мишени (сердце) посредством гуморального, нервного путей или их комбинации (Kharbanda R et al., 2002, Loukogeorgakis S et al., 2005).

Существующие на настоящий момент данные о применении ДИП в кардиохирургии весьма противоречивы. Кардиопротективный эффект методики был показан в хирургии врожденных пороков сердца (ВПС) (Cheung М et al., 2006) и ИБС (Hausenloy D et al., 2007, Venugopal V et al.,

2009, Thielmann M et al., 2010, Kottenberg E et al., 2012, Thielmann M et al., 2013). В то же время, в ряде исследований были получены противоположные данные (Rahman IA et al., 2010, Pavione M et al., 2012, Hong M, et al., 2013).

Несмотря на большую экспериментальную доказательную базу, указывающую на нейропротективные свойства ДИП, клинические исследования данного аспекта применения методики единичны. Эффект ДИП на динамику маркера нейронального повреждения S-100 не был подтвержден у больных при операции АКШ (Lucchinetti E et al., 2012).

Таким образом, существующие на настоящий момент литературные данные о возможностях применения ДИП для защиты миокарда и головного мозга в кардиохирургии противоречивы. Наличие данных о защитных свойствах ДИП, полученных в экспериментальных условиях, послужило основанием для выполнения данной работы.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность применения ДИП для защиты органов у больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Задачи исследования

1. Изучить параметры центральной гемодинамики у больных с применением ДИП на этапах операционного и ближайшего послеоперационного периодов.

2. Дать сравнительную оценку динамики маркеров повреждения миокарда (тропонин I, креатинфосфокиназа, МВ-фракция креатинфосфокиназы) и белков теплового шока в основной и контрольной группах.

3. Исследовать динамику маркеров оксидативного стресса и воспалительной реакции в основной и кон трольной группах.

4. Изучить динамику маркеров повреждения головного мозга (нейронспецифическая енолаза, белок 8100) и степень когнитивной дисфункции в основной и контрольной группах.

5. Дать сравнительную оценку клинического течения периоперационного периода у обследованных больных.

Научная новизна

Впервые выполнена оценка влияния ДИП на оксидативный стресс у больных при операции АКШ в условиях ИК. Показано, что применение ДИП не влияет на выраженность оксидативного стресса и антиокислительную активность у данной категории больных. Показано значение плазменной концентрации пероксидов в качестве предиктора продленной госпитализации после операции АКШ.

Впервые проведен анализ воздействия ДИП на динамику про- и противовоспалительных цитокинов у больных при операции АКШ в условиях ИК. Установлено, что использование ДИП не влияет на активность про- и противовоспалительных цитокинов у данной категории больных.

Впервые проведен анализ воздействия ДИП на динамику маркера повреждения центральной нервной системы нейронспецифичной енолазы у больных при операции АКШ в условиях ИК. Показано, что применение ДИП не влияет на динамику нейронспецифичной енолазы у данной категории больных.

Впервые изучен эффект применения ДИП на когнитивную функцию у больных при реваскуляризации миокарда в условиях ИК. Установлено, что у данной категории больных использование ДИП не оказывает влияния на когнитивную функцию.

Впервые исследовано влияние ДИП на динамику цитопротекторных белков теплового шока у больных при реваскуляризации миокарда.

Показано, что применение методики ДИП не оказывает влияния на концентрацию белков теплового шока у исследованной категории больных.

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами

В отличие от данных других авторов, касающихся применения ДИП для защиты миокарда (НаиБеЫоу Б, е1 а1., 2007, Уепи^ора1 V е1 а1., 2009, ТЫе1шапп М е1 а1„ 2010, КоПепЬе^ Е а1., 2012, ТЫе1тапп М е1 а1., 2013), в выполненном исследовании установлено, что использование методики не оказывает влияния на динамику маркеров повреждения миокарда и степень контрактильной дисфункции после реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику

Применение ДИП не обладает практической значимостью для защиты миокарда и поддержания гемодинамики у больных с сохранной ФВ ЛЖ при операции АКШ в условиях ИК.

Использование методики ДИП не является эффективным методом модуляции оксидативного стресса и системной воспалительной реакции у больных при реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Плазменная концентрация пероксидов является достоверным предиктором продленной госпитализации после операции КШ.

Применение ДИП не имеет практической значимости для снижения нейронального повреждения и когнитивной дисфункции у больных при операции АКШ в условиях ИК.

Использование ДИ11 не оказывает местного или системного повреждающего воздействия и является безопасным для применения.

Достоверность выводов и рекомендаций

Достаточная мощность исследования (90% для первичной точки) и высокий методологический уровень выполненной работы свидетельствуют о достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования

При выполнении работы автор лично: принимал участие в отборе, обследовании и проведении анестезиологического обеспечения у 96 пациентов при выполнении кардиохирургических вмешательств. Кроме того, автор лично проводил наблюдение и обследование пациентов в раннем послеоперационном периоде, вел необходимую электронную документацию, провел анализ и интерпретацию полученных результатов, опубликовал основные положения, выводы диссертации и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материла, методов, 2-х глав собственного материала и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и содержит 9 таблиц и 12 рисунков.

Указатель использованной литературы содержит перечень из 2 отечественных и 89 зарубежных авторов.

На защиту выносятся следующие положения

1. Применение дистантного ишемического прекондиционирования не оказывает кардиопротективного эффекта при операции коронарного шунтирования в условиях ИК у больных с сохранной ФВ ЛЖ.

2. Использование дистантного ишемического прекондиционирования не оказывает клинически значимых эффектов на показатели оксидативного стресса и системной воспалительной реакции у больных при операции коронарного шунтирования в условиях ИК у больных с сохранной ФВ ЛЖ.

3. Применение дистантного ишемического прекондиционирования не обладает нейропротективным эффектом и не снижает степень когнитивной дисфункции.

ГЛАВА 1. ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ

БОЛЬНЫХ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ОРГАНОВ ВО ВРЕМЯ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

Ишемическая болезнь сердца является одной из главных причин смертности в мире. У пациентов с многососудистым поражением коронарного русла шунтирование пораженных артерий является методом выбора для лечения ИБС. Показано, что у этой категории больных коронарное шунтирование значительно улучшает прогноз по сравнению с эндоваскулярным вмешательством (НЫку М е1 аГ, 2004). Характеризуясь относительно низкой смертностью (2-3% [Keogh В е1 а1., 2004]), в настоящий момент АКШ является стандартом лечения ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий. Несмотря на развитие хирургической техники, позволяющей в ряде случаев выполнить АКШ без применения экстракорпоральной циркуляции, абсолютное большинство операций выполняется в условиях ИК.

Во время кардиохирургических вмешательств миокард подвергается воздействию целого ряда повреждающих факторов, таких как хирургический стресс (рассечение тканей, вертикализация и массаж сердца, дефибрилляция, наложение и затягивание кисетных швов), ишемия-реперфузия, оксидативный стресс, системная воспалительная реакция, активация симпато-адреналовой системы, способных приводить к тяжелой сердечной недостаточности в периоперационном периоде. Кроме того, поражение различных органов происходит в результате макро- и микроэмболизации

атеросклеротическими массами, воздухом, жировыми частицами, тромбоцитарными аггрегатами и др. (Roach GW et al., 1996).

Одним из самых грозных осложнений хирургического лечения ИБС является периоперационное повреждение миокарда. По данным различных авторов, это осложнение встречается в 3 - 30% от общего числа выполняемых операций АКШ (Yau J, 2008).

Миокард способен переносить короткие (до 15 минут) периоды ишемии без катастрофических последствий, обусловленных гибелью кардиомиоцитов. При условии своевременной реперфузии, ишемическое повреждение кардиомиоцитов носит обратимый характер. Короткие эпизоды ишемии-реперфузии миокарда, не сопровождающиеся гибелью клеток миокарда, встречаются в таких клинических ситуациях как стенокардия, обусловленная коронарным вазоспазмом, баллонная ангиопластика коронарных артерий и др. Однако с увеличением длительности ишемии повреждение кардиомиоцитов приобретает необратимый характер и делает миокард уязвимым к комплексу патологических событий, возникающих во время реперфузии, или реперфузионному повреждению. Реперфузионное повреждение является результатом взаимодействия нескольких сложных и взаимозависимых механизмов, включающих образование активных форм кислорода, внутриклеточную перегрузку кальцием, дисфункцию эндотелия микрососудистого русла и измененный метаболизм миокарда (Carden DL, Granger DN, 2000). Клиническая манифестация повреждения представлена оглушением миокарда и, при отсутствии своевременной реперфузии, может приводить к необратимому повреждению и гибели кардиомиоцитов (Yellon DM, Baxter GF, 2000).

Оглушение миокарда характеризуется продолжительной постишемической контрактильной дисфункцией жизнеспособной ткани, обратимой с помощью реперфузии (Braunwald Е, Kloner RA, 1982).

Согласно современным представлениям, патогенез и клинический исход оглушения миокарда значительно варьируют в зависимости от количества, длительности и характера эпизодов ишемии-реперфузии (Hoffman J Jr., 2004)

Принципиальными звеньями механизма оглушения миокарда при кардиохирургических вмешательствах являются избыточная продукция активных форм кислорода (АФК), или оксидативный стресс, (Bolli R, 1988) и нарушения внутриклеточного гомеостаза кальция (Kusuoka Н, Marban Е, 1992).

В результате применения ИК происходит комплемент-зависимая активация нейтрофилов, с их последующей секвестрацией в миокарде и других тканях и генерацией АФК (Bolli R, 1992). Оксидативный стресс усугубляется во время реперфузии, инициирующей образование большого количества АФК, которые оказывают прямое повреждающее воздействие на плазматическую мембрану клеток, митохондрии и саркоплазматический ретикулум (Lazzarino G et al., 1994). Кроме того, АФК вызывают активацию комплемента и лейкоцитов, что способствует микрососудистому повреждению в зоне ишемии-реперфузии (Collard С et al., 2001).

Нарушения деятельности мембранных транспортных систем в результате истощения энергетических запасов клетки приводят к перегрузке цитозоля кардиомиоцитов ионами натрия (Na ) и кальция (Са ). Возобновление аэробного метаболизма в условиях повышенной концентрации Са2+ в клетке приводит к неконтролируемому и избыточному сокращению миофибрилл и образованию мышечной контрактуры и даже разрыву плазматических мембран соседних кардиомиоцитов в результате приложения разнонаправленных сил (Bolli R, 1992).

Показано, что перегрузка цитозоля и митохондрии кардиомиоцита ионами кальция приводит к открытию неактивной в физиологических условиях митохондриальной неспецифической поры, что сопровождается деполяризацией митохондриальной мембраны, набуханию матрикса и

разрыву внешней мембраны митохондрии. Данный каскад событий ведет к выходу из межмембранного пространства митохондрии белков апоптоза, инициирующих фрагментацию органелл клетки и, в конечном счете, клеточную гибель (Zorov D et al., 2009).

Микрососудистое повреждение в зоне ишемии-реперфузии проявляется выраженной эндотелиальной дисфункцией, которая приводит к вазоконстрикции, активации тромбо- и лейкоцитов и экстравазации воды и белков из внутрисосудистого пространства (Granger DN, 1999). Активация лейкоцитов также происходит в результате контакта клеток крови с компонентами аппарата ИК, непульсирующего кровотока, хирургической травмы, ретрансфузии крови из кардиотомного резервуара, гипоперфузии кишечника и эндотоксемии и др. (Laffey JG et al., 2002). Перечисленные пусковые механизмы активируют комплекс иммунологических реакций, тесно связанных с запуском кинин-калликреиновой системы, систем комплемента, коагуляции и фибринолиза. Образующиеся при этом провоспалительные медиаторы (брадикинин, активированные протеазы системы комплемента, активные факторы свертывания, фибрин и плазмин) инициируют т.н. системную воспалительную реакцию (СВР), которая сопровождается выбросом интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а) и других медиаторов воспаления (Chandler WL et al., 1995; Kirklin JK, 1983).

Генерализованная воспалительная реакция, сопровождающаяся массивной активацией и выбросом провоспалительных цитокинов, свободных радикалов кислорода, продуктов перекисного окисления липидов и эндотоксемией, ведет к поражению органов-мишеней: сердца, легких, головного мозга, печени, почек. Доказано, что повышение уровня провоспалительных цитокинов во время ИК прямо коррелирует со степенью тяжести СВР и частотой развития полиорганной недостаточности (Mendonca-Filho Н et al., 2006).

Помимо сердечной недостаточности как следствие повреждения миокарда, кардиохирургические вмешательства в условиях ИК могут сопровождаться осложнениями со стороны других органов и систем. В частности весьма актуальной является проблема неврологических осложнений.

Неврологические осложнения после кардиохирургического вмешательства включают фатальное повреждение мозга, нефатальную диффузную энцефалопатию (снижение уровня сознания, изменение поведения, когнитивная дисфункция), припадки, офтальмологические осложнения, инсульт, повреждение спинного мозга (Shaw PJ, 1989). Согласно современным рекомендациям, данный вид осложнений классифицируется по 2 типам. Осложнения первого типа включают смерть мозга, нефатальный инсульт и новую транзиторную ишемическую атаку, в то время как делирий и когнитивная дисфункция отнесены ко второму типу осложнений (Eagle КА et al., 1999).

Частота неврологических осложнений операций на сердце составляет менее 0,1% для фатального повреждения головного мозга (Sotaniemi КА et al., 1995), менее 12% для нефатальной диффузной энцефалопатии (Mora Т et al., 1996), частота встречаемости инсульта варьирует от 0,5 до 5% (Wolman LR et al., 1999). Большинством исследователей признается тот факт, что повреждение нервной системы после кардиохирургических операций в большой степени обусловлено побочными эффектами использования аппаратов ИК, в частности, эмболизацией, СВР и гипоперфузией (Shaw PJ, 1987, Mault JR et al., 1993).

Таким образом, несмотря на значительный прогресс в технологическом обеспечении кардиохирургических вмешательств и улучшение хирургической техники, достигнутые в последние годы, проблема интраоперационной защиты организма в кардиохирургии остается весьма

актуальной и представляет собой потенциальную возможность для повышения эффективности вмешательств и улучшения клинического исхода.

1.2 МЕТОДИКИ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ВО ВРЕМЯ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

Поиск способов уменьшения негативных последствий ИК продолжается вместе с развитием кардиохирургии. Предложенные в разное время методы защиты организма во время искусственного кровообращения включают физические, технологические и фармакологические.

Физическим способом защиты организма является широко распространенная в прошлом гипотермия, которая, однако, не всегда позволяет обеспечить равномерную защиту миокарда обоих желудочков и обладает значительными побочными эффектами (Bernhard WF et al., 1961, Fremes SE et al., 2000).

Технологические методы включают системы стабилизации миокарда, способные исключить применение ИК, одновременный обход правых и левых отделов сердца с использованием легких больного для аутооксигенации, применение лейкоцитарных и внутриаортальных фильтров, ультрафильтрации, контуров АИК, покрытых гепарином или поли-2-метоксиэтилакрилатом (Sladen RN et al., 1993, Brodie JE et al., 1997, Ng CSH et al., 2002). Несмотря на заявленные положительные эффекты применения многих описанных методик, данные мета-анализов указывают на отсутствие их влияния на неблагоприятные исходы, такие как смертность, инсульт, почечная, дыхательная недостаточность (Pillai ЛЗ et al., 2008). Эти результаты наряду с технической сложностью и экономическими затратами резко ограничивают применение упомянутых методов в клинической практике.

К фармакологическим способам защиты организма можно отнести использование кортикостероидов (Chaney MA et al., 2002), апротинина

(Mojcik CF et al., 2001), ингибиторов фосфодиэстеразы (Hayashida N et al., 1999), а также моноклональных антител, ингибирующих комплемент (Fitch JCK et al., 1999). Однако положительный эффект использования многих из перечисленных методик в различных комбинациях не только не был доказан, но и был опровергнут. Так, например, в результате клинических исследований эффектов кортикостероидов в кардиохирургии было показано, что их интраоперационное применение не только не улучшает клинического исхода, но и может приводить к неблагоприятным последствиям, связанным с инициированием послеоперационной гипергликемии и увеличением продолжительности ИВЛ за счет изменения баланса жидкости (Chaney MA et al., 2002).

Эффективность и, более того, безопасность применения апротинина для профилактики осложнений ИК отрицаются рядом авторов. В 2006 г. группа исследователей во главе с Mangano DT провела многоцентровое исследование, в ходе которого было обследовано 2600 пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство в условиях ИК, слепо рандомизированных по группам с применением апротинина и контроля. В ходе данного исследования 5-тилетней выживаемости больных, оперированных с применением апротинина, было установлено, что использование данного препарата ассоциировано с высоким риском развития острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, энцефалопатии в послеоперационном периоде, а также сопряжено с повышенной летальностью (Mangano DT et al., 2006).

Таким образом, предложенные методы защиты миокарда доказали свою несостоятельность и могут являться причиной жизнеугрожающих осложнений. В связи с этим, крайне актуальным является поиск альтернативных методик профилактики осложнений кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

Одним из эффективных методов предотвращения осложнений является ишемическое прекондиционирование (ИП) сердца, представляющее собой стратегию вовлечения эндогенных протективных возможностей организма для защиты от повреждения, вызванного ишемией и последующей реперфузией (Лихванцев ВВ и др., 2011).

Феномен ИП в миокарде впервые был описан Murry СЕ и соавт. (Murry CE et al., 1986). По протоколу проведенного авторами исследования, четыре коротких эпизода окклюзии коронарной артерии собаки, перемежающиеся пятиминутными периодами реперфузии перед длительной 40-минутной окклюзией, резко уменьшали размер участка инфаркта миокарда - до 7,3% площади зоны риска по сравнению с 29,4% у животных, не подвергавшихся ИП. Дальнейшие исследования подтвердили и дополнили эти данные. Было установлено, что ИП сердца также способствует ограничению зоны оглушения миокарда, снижению частоты аритмий, меньшему истощению энергетических запасов и ускорению восстановления функции миокарда после ишемии (Sun JZ et al., 1995, Tamura К et al., 1997).

Первое применение ИП в кардиохирургии описано в 1993 г., когда Yellon DM и соавт. (Yellon DM et al., 1993) подвергли пациентов, подлежащих коронарному шунтированию в условиях ИК, глобальной ишемии посредством двух трехминутных эпизодов окклюзии аорты и электрической стимуляции предсердий с частотой 90 ударов в минуту перед реперфузией и последующей окклюзией аорты в течение 2 и 10 минут соответственно. Конечной точкой исследования служила концентрация аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в биопсийном материале миокарда левого желудочка. Пациенты в группе ИП продемонстрировали более высокие уровни АТФ в миокарде по сравнению с больными группы контроля, что может свидетельствовать в пользу кардиопротективного эффекта методики посредством снижения истощения энергетических запасов клетки.

В последующих исследованиях было показано снижение плазменной концентрации маркера повреждения миокарда тропонина I, повышение сердечного индекса и снижение потребности в инотропной поддержке после ИК у пациентов при операциях КШ с применением идентичного протокола ИП (Ules RW et al., 1998, Teoh LKK et al., 2002).

Важной характеристикой ИП является память. Сразу после воздействия прекондиционирующего стимула запускается т.н. «классическое» ишемическое прекондиционирование, длящееся 1-3 ч, затем снижающее свою активность. Новый подъем защитной активности возникает без новых стимулов через 12-24 часа и длится 3-4 дня - «второе окно прекондиционирования» (Hausenloy D et al., 2003).

Миокард, подвергшийся первому инициирующему эпизоду ишемии, характеризуется метаболическими и физиологическими изменениями, соответствующими обратимому повреждению, включающему снижение пула адениновых нуклеотидов, избыток креатинфосфата, развитие оглушения (Jennings RB et al., 2001).

Реакция на второй эпизод ишемии после ИП существенно отличается от реакции интактного миокарда. В результате ИП активируется каскад реакций, замыкающийся на митохондрии, и ведущий к активации расположенных там АТФ-зависимых К+ каналов. В эксперименте было доказано, что последняя реакция приводит к деактивации митохондриальной неспецифической поры, что оказывает цитопротекторный эффект (Heusch G et al., 2010).

Механизм отсроченной фазы прекондиционирования во многом отличается от механизмов ранней фазы. Большинством исследователей разделяется точка зрения о том, что во время инициирующего эпизода ишемии параллельно активации острой фазы защиты запускается процесс активации специфических протеинкиназ, ведущий к геномному репрограммированию и активации ядерного фактора транскрипции, в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пономарев, Дмитрий Николаевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лихванцев ВВ, Мороз ВВ, Гребенников OA, Гороховатский ЮИ, Заржетский ЮВ, Тимошин СС, Левиков ДИ, Шайбакова ВЛ. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование. Общая реаниматология. 2011;6:59-65.

2. Ломиворотов ВВ, Князькова ЛГ, Ломиворотова ЛВ, Могутнова ТА, Шмырев ВА. Прекондиционирующий эффект севофлурана у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2011;2:55-58.

3. Albrecht М, Zitta К, Bein В, Wennemuth G, Broch О, Renner J, SchuettT, Lauer F, Maahs D, Hummitzsch L, Cremer J, Zacharowski K, Meybohm P. Remote ischemic preconditioning regulates HIF-la levels, apoptosis and inflammation in heart tissue of cardiosurgical patients: a pilot experimental study. Basic Res Cardiol. 2013;108(1):314.

4. Bernhard WF, Schwarz HF, Malick NP. Selective hypothermic cardiac arrest in normothermic animals. Ann Surg. 1961;153:43-51.

5. Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning." Circulation. 1990;82:723-738.

6. Hoffman J Jr., Gilbert T, Poston R, Silldorff E. Myocardial reperfiision injury: etiology, mechanisms and therapies. JECT. 2004;36:391-411.

7. Bolli R. Oxygen-derived free radicals and postischemic myocardial dysfunction ("stunned myocaridum"). J Am Coll Cardiol. 1988;12:239-249.

8. Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation. 1982;66:1146-1149.

9. Brodie JE, Johnson RB. The manual of clinical perfusion, 2nd ed. Augusta, GA; Glendale Medical Corp; 1997.

10. Carden DL, Granger DN. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury. J Pathol. 2000;190:255-266.

11. Chandler WL, Fitch JC, Wall MH, Verrier ED, Cochran RP, Soltow LO, Spiess D. Individual variations in the fibrinolytic response during and after cardiopulmonary bypass. Thromb Haemost. 1995;74:1293-1297.

12. Chaney MA. Corticosteroids and cardiopulmonary bypass: a review of clinical investigations. Chest. 2002; 121 (3):921-31.

13. Cheung MMH, Kharbanda RK, Konstantinov IE. Randomized controlled trial of the effects of remote ischemic preconditioning on children undergoing cardiac surgery: first clinical application in humans. J Am Coll Cardiol. 2006 Jun 6;47(11):2277-82.

14. Collard C, Gelman S. Pathophysiology, clinical manifestations, and prevention of ischemia-reperfusion injury. Anesthesiology. 2001;94:1133-8.

15. Dirnagl U, Simon RP, Hallenbeck JM. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection. Trends Neurosci. 2003;26:248-254.

16. Diwan V, Kant R, Jaggi A, Singh N, Singh D. Signal mechanism activated by erythropoietin preconditioning and remote renal preconditioning-induced cardioprotection. Mol Cell Biochem. 2008; 315(1-2): 195-201.

17. Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R. ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Committee to Revise the 1991 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery. American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 1999;34:1262.

18. Ferrari R, Alfieri O, Curello S, Ceconi C, Cargnoni A, et al. Occurrence of oxidative stress during reperfusion of the human heart. Circulation. 1990;81:201-11.

19. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Oxygen-mediated myocardial damage during ischaemia and reperfusion: role of the cellular defences against oxygen toxicity. J Mol Cell Cardiol. 1985;17:937-945.

20. Fitch JCK, Rollins S, Matis L, Alford B, Aranki S, Collard CD, Dewar M, Elefteriades J, Hines R, Kopf G. Pharmacology and biological efficacy of a recombinant, humanized, single-chain antibody C5 complement inhibitor in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery with cardiopulmonary bypass. Circulation. 1999;100(25):2499-2506.

21. Fremes SE, Tamariz MG, Abramov D, Christakis GT, Sever JY, Sykora K, Goldman BS, Feindel CM, Lichtenstein SV. Late results of the Warm Heart Trial: the influence of nonfatal cardiac events on late survival. Circulation. 2000 Nov 7; 102(19 Suppl 3):III84-9.

22. Gho BCG, Schoemaker RG, Van den Doel MA, Duncker DJ, Verdouw PD. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue. Circulation. 1996 Nov 1;94(9):2193-200.

23. Granger DN. Ischemia-reperfusion: mechanisms of microvascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease. Microcirculation. 1999;6:167-178.

24. Grech ED, Dodd NJ, Jackson MJ, Morrison WL, Faragher EB, Ramsdale DR. Evidence for free radical generation after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty recanalization in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1996;77:122-127.

25. Hausenloy DJ and Yellon DM. The Second Window of Preconditioning (SWOP) where are we now? Cardiovasc Drugs Ther. 2010;24(3):235-54.

26. Hausenloy DJ, Mwamure PK, Venugopal V. Effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9587):575-9.

27. Hayashida N, Tomoeda H, Oda T, Tayama E, Chihara S, Kawara T, Aoyagi S Inhibitory effect of milrinone on cytokine production after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1999;68(5): 1661-1667.

28. Heusch G, Boengler K, Schulz R. Editorial: inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening: the holy grail of cardioprotection. Basic Res Cardiol. 2010; 105(2): 151-4

29. Hlatky M, Boothroyd D, Melsop K, Brooks M, Mark D, Pitt B, Reeder G, Rogers W, Ryan T, Whitlow P. Medical costs and quality of life 10 to 12 years after randomization to angioplasty or bypass surgery for multivessel coronary artery disease. Circulation. 2004 Oct 5;110(14): 1960-1966.

30. Hong DM, Lee EH, Kim HJ, Min JJ, Chin JH, Choi DK, Bahk JH, Sim JY, Choi IC, Jeon Y. Does remote ischaemic preconditioning with postconditioning improve clinical outcomes of patients undergoing cardiac surgery? Remote Ischaemic Preconditioning with Postconditioning Outcome Trial. Eur Heart J. 2013 Sep 7. [Epub ahead of print].

31. Hong DM, Min JJ, Kim JH. The effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoing off-pump coronary artery bypass graft surgery. Anaesth Intensive Care. 2010;38:924-29.

32. Hu S, Dong H, Li Y, Luo Z, Sun L, Yang Q, Yang L, Xiong L. Effects of remote ischemic preconditioning on biochemical markers and neurologic outcomes in patients undergoing elective cervical decompression surgery: a prospective randomized controlled trial. J Neurosurg Anesthesiol. 2010 January; 22(l):46-52.

33. Illes RW, Swoyer KD. Prospective, randomized clinical study of ischemic preconditioning as an adjunct to intermittent cold blood cardioplegia. Ann Thorac Surg. 1998;65(3):748-753.

34. Jennings RB, Sebbag L, Schwartz LM, et al. Metabolism of preconditioned myocardium: effect of loss and reinstatement of cardioprotection. J Mol Cell Cardiol. 2001;33:1571-1588.

35. Jensen HA, Loukogeorgakis S, Yannopoulos F, Rimpil?inen E, Petzold A, Tuominen H, Lepola P, Macallister RJ, Deanfield JE, Mekel T, Alestalo K, Kiviluoma K, Anttila V, Tsang V, Juvonen T. Remote Ischemic Preconditioning Protects the Brain Against Injury After Hypothermic Circulatory Arrest. Circulation. 2011;123:714-721

36. Keogh B, Kinsman R. Fifth national adult cardiac surgical database report 2003: improving outcomes for patients. Oxfordshire UK: Dendrite Clinical Systems; 2004.

37. Kharbanda RK, Mortensen UM, White PA. Transient limb ischemia induces remote ischemic preconditioning in vivo. Circulation. 2002;106(23):2881-3.

38. Kirklin JK, Westaby S, Blackstone EH, Kirklin JW, Chenoweth DE, Pacifico AD. Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1983;86:845-857.

39. Konstantinov IE, Arab S, Kharbanda RK, Li J, Cheung MM, Cherepanov V, Downey GP, Liu PP, Cukerman E, Coles JG, Redington AN. The remote ischemic preconditioning stimulus modifies inflammatory gene expression in humans. Physiol Genomics. 2004 Sep 16; 19(1): 143-50.

40. Konstantinov IE, Arab S, Kharbanda RK, Li J, Cheung MMH, Cherepanov V, Downey GP, Liu PP, Cukerman E, Coles JG. The remote ischemic preconditioning stimulus modifies inflammatory gene expression in humans. Physiol Genomics. 2004 September 16;19(1): 143-150.

41. Kottenberg E, Thielmann M, Bergmann L, Heine T, Jakob H, Heusch G, Peters G. Protection by remote ischemic preconditioning during coronary artery bypass graft surgery with isoflurane but not propofol - a clinical trial. Acta Anaesthesiol Scand. 2012 January; 56(l):30-38.

42. Kusuoka H, Marban E. Cellular mechanisms of myocardial stunning. Annu Rev Physiol. 1992;54:243-356.

43. Laffey JG, Boylan JF, Cheng DC. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: Implications for the anesthesiologist. Anesthesiology. 2002; 97(1),215-252.

44. Lang SC, Elsasser A, Scheler C. Myocardial preconditioning and remote renal preconditioning. Identifying a protective factor using proteomic methods. Basic Res Cardiol. 2006 Mar; 101(2): 149-58.

45. Lazzarino G, Raatikainen P, Nuutinen M, Nissinen J, Tavazzi B, Di Pierro D, Giardiana B, Peuhkurinen K. Myocardial release of malondialdehyde and purine compounds during coronary bypass surgery. Circulation. 1994;90: 291-297.

46. Loukogeorgakis SP, Panagiotidou AT, Broadhead MW, Donald A, Deanfield JE, MacAllister RJ. Remote ischemic preconditioning provides early and late protection against endothelial ischemia-reperfusion injury in humans: role of the autonomic nervous system. J Am Coll Cardiol. 2005 Aug 2;46(3):450-6.

47. Lucchinetti E, Bestmann L, Feng J, Freidank H, Clanachan AS, Finegan BA, Zaugg M. Remote ischemic preconditioning applied during isoflurane inhalation provides no benefit to the myocardium of patients undergoing on-pump coronary artery bypass graft surgery: lack of synergy or evidence of antagonism in cardioprotection? Anesthesiology. 2012; 116(2):296-310.

48. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group, Ischemia Research and Education Foundation. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med. 2006;354(4): 353-365.

49. Mault JR, Ohtake S, Klingensmith ME, Heinle JS, Greeley WJ, Ungerleider RM. Cerebral metabolism and circulatory arrest: effects of duration and strategies for protection. Ann Thorac Surg. 1993;55(l):57-63.

50. Milei J, Forcada P, Fraga CG, Grana DR, Iannelli G, Chiarello M. Relationship Relationship between oxidative stress, lipid peroxidation, and

ultrastructural damage in patients with coronary artery disease undergoing cardioplegic arrest/reperfusion. Cardiovasc Res. 2007 Mar l;73(4):710-9.

51. Mojcik CF, Levy JH. Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2001 Feb;71(2):745-54.

52. Mora T. The effect of temperature management during cardiopulmonary bypass on neurologic and neuropsychologic outcomes in patients undergoing coronary revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 112(2):514-22.

53. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986;74(5):1124-1136.

54. Nandagopal K, Dawson TM, Dawson VL. Critical role for nitric oxide signaling in cardiac and neuronal ischemic preconditioning and tolerance. J Pharmacol Exp Ther. 2001;297:474-478.

55. Ng CSH, Wan S, Yim APC. Pulmonary dysfunction after cardiac surgery. Chest 2002;121:1269-1277.

56. Noora J, Ricci C, Hastings D, Hills S, Cybulsky I. Determination of Troponin I release after CABG surgery. J Card Surg. 2005;20:129-135.

57. Pavione MA, Carmona F, de Castro M, Carlotti A. Late remote ischemic preconditioning in children undergoing cardiopulmonary bypass: a randomized controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 July; 144(1): 178-183.

58. Pillai JB, Suri RM. Coronary Artery Surgery and Extracorporeal Circulation: The Search for a New Standard. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2008;22(4):594-610.

59. Przyklenk K, Darling CE, Dickson EW, Whittake P. Cardioprotection 'outside the box' - the evolving paradigm of remote preconditioning. Basic Res Cardiol. 2003 May;98(3): 149-57.

60. Przyklenk K, Bauer B, Ovize M, Kloner RA, Whittaker P. Regional ischemic "preconditioning" protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. Circulation. 1993;87(3):893-9.

61. Rahman IA, Mascaro JG, Steeds RP. Remote ischemic preconditioning in human coronary artery bypass surgery: from promise to disappointment? Circulation. 2010 Sep 14;122(11 Suppl):S53-9.

62. Ramlawi B, Rudolph JL, Mieno S. Serologic markers of brain injury and cognitive function after cardiopulmonary bypass. Ann Surg. 2006;244:593-601.

63. Remppis A, Scheffold T, Greten J,"Haass M, Greten T, Kubler W, Katus HA. Intracellular compartmentation of troponin T: release kinetics after global ischemia and calcium paradox in the isolated perfused rat heart. J Mol Cell Cardiol. 1995;27:793-803.

64. Roach GW, Kanchuger M, Mangano CM. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation Investigators. N Engl J Med. 1996;335:1857-63.

65. Schffer BW, Wicki R, Engelkamp D, Mattei MG, Heizmann CW. Isolation of a YAC clone covering a cluster of nine SI00 genes on human chromosome lq21: rationale for a new nomenclature of the SI00 calcium-binding protein family. Genomics. 1995;25:638-643.

66. Schmitt E, Gehrmann M, Brunet M, Multhoff G, Garrido C. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy. J Leukoc Biol. 2007;81:15-27.

67. Moher D, Schulz KF, Altman DG; CONSORT GROUP (Consolidated Standards of Reporting Trials). The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. Ann Intern Med. 2001 Apr 17;134(8):657-62. Review.

68. Selimoglu O, Ugurlucan M, Basaran M. Efficacy of remote ischaemic preconditioning for spinal cord protection against ischaemic injury: association with heat shock protein expression. Folia Neuropathol. 2008;46(3):204-12.

69. Seines O, Gottesman R, Grega M, Baumgartner W, Zeger S, McKhann G, Cognitive and neurologic outcomes after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med. 2012;366:250-7.

70. Shaw PJ. Neurologic and neuropsychological morbidity following major surgery: comparison of coronary artery bypass and peripheral vascular surgery. Stroke. 1987;18(4):700-7.

71. Shaw PJ. The incidence and nature of neurological morbidity following cardiac surgery: a review. Perfusion. 1989;2(4):83-91.

72. Sladen RN, Berkowits DE. Cardiopulmonary bypass principle and practice. Baltimore , MD: Williams&Wilkins; 1993:467-487.

73. Sotaniemi KA. Long-term neurologic outcome after cardiac operation. Ann Thorac Surg. 1995;59(5): 1336-9.

74. Sun JZ, Tang XL, Knowlton AA, Park SW, Qiu Y, Bolli R. Late preconditioning against myocardial stunning. An endogenous protective mechanism that confers resistance to postischemic dysfunction 24 h after brief ischemia in conscious pigs. J Clin Invest. 1995;95(1):388-403.

75. Tamura K, Tsuji H, Nishiue T. Association of preceding angina with inhospital life-threatening ventricular tachyarrhythmias and late potentials in patients with a first acute myocardial infarction. Am Heart J. 1997; 133(3):297-301.

76. Teoh LKK, Grant R, Hulf JA, Pugsley WB, Yellon DM. The effect of preconditioning (ischemic and pharmacological) on myocardial necrosis following coronary artery bypass graft surgery. Cardiovasc Res. 2002;53(1):175-180.

77. Thielmann M, Kottenberg E, Boengler K, Raffelsieper C, Neuhaeuser M, Peters J, Jakob H, Heusch G. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial injury after coronary artery bypass surgery with crystalloid cardioplegic arrest. Basic Res Cardiol. 2010 September; 105(5):657-664.

78. Thielmann M, Kottenberg E, Kleinbongard P, Wendt D, Gedik N, Pasa S, Price V, Tsagakis K, Neuh?user M, Peters J, Jakob H, Heusch G, Cardioprotective and prognostic effects of remote ischaemic preconditioning in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a single-centre randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):597-604.

79. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD; Writing Group on the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction, Thygesen K, Alpert JS, White HD, Jaffe AS, Katus HA, Apple FS, Lindahl B, Morrow DA, Chaitman BA, Clemmensen PM, Johanson P, Hod H, Underwood R, Bax JJ, Bonow RO, Pinto F, Gibbons RJ, Fox KA, Atar D, Newby LK, Galvani M, Hamm CW, Uretsky BF, Steg PG, Wijns W, Bassand JP, Menasch? P, Ravkilde J, Ohman EM, Antman EM, Wallentin LC, Armstrong PW, Simoons ML, Januzzi JL, Nieminen MS, Gheorghiade M, Filippatos G, Luepker RV, Fortmann SP, Rosamond WD, Levy D, Wood D, Smith SC, Hu D, Lopez-Sendon JL, Robertson RM, Weaver D, Tendera M, Bove AA, Parkhomenko AN, Vasilieva EJ, Mendis S; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2012 C)ct;33(20):2551-67.

80. Ueno T, Iguro Y, Yamamoto H, Sakata R, Kakihana Y, Nakamura K. Serial measurement of serum S-100B protein as a marker of cerebral damage after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2003 Jun;75(6): 1892-7.

81. Venugopal V, Hausenloy DJ, Ludman A. Remote ischaemic preconditioning reduces myocardial injury in patients undergoing cardiac surgery with cold-blood cardioplegia: a randomised controlled trial. Heart. 2009;95(19):1567-71.

82. Venugopal V, Laing CM, Ludman A, Yellon DM, Hausenloy D. Effect of remote ischemic preconditioning on acute kidney injury in nondiabetic patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a secondary analysis of 2 small randomized trials. Am J Kidney Dis. 2010 Dec;56(6): 1043-9.

83. Walsh S, Nouraei S, Tang T, Sadat U, Carpenter R, Gaunt M. Remote ischemic preconditioning for cerebral and cardiac protection during carotid endarterectomy: results from a pilot randomized clinical trial. Vase Endovascular Surg. 2010 August; 44(6):434-439

84. Wolman RL, Nussmeier NA, Aggarwal A, Kanchuger MS, Roach GW, Newman MF, Mangano CM, Marschall KE, Ley C, Boisvert DM, Ozanne GM, Herskowitz A, Graham SH, Mangano DT. Cerebral injury after cardiac surgery: identification of a group at extraordinary risk. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group (McSPI) and the Ischemia Research Education Foundation (IREF) Investigators. Stroke. 1999 Mar;30(3):514-22.

85. Yang L, Wang G, Du Y, Ji B, Zheng Z. Remote ischemic preconditioning reduces cardiac troponin I release in cardiac surgery: a meta-analysis. J Cardiothorac Vase Anesth. 2013 Oct 5. pii: S1053-0770(13)00310-8. doi: 10.1053/j.jvca.2013.05.035. [Epub ahead of print].

86. Yau JM, Alexander JH, Hafley G, Mahaffey KW, Mack MJ, Kouchoukos N, Goyal A, Peterson ED, Gibson CM, Califf RM, Harrington RA, Ferguson TB. PREVENT IV Investigators. Impact of perioperative myocardial infarction on angiographic and clinical outcomes following coronary artery bypass grafting

[from PRoject of Ex-vivo Vein graft ENgineering via Transfection (PREVENT) IV]. Am J Cardiol. 2008;102:546-551.

87. Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB. Preconditioning the human myocardium. Lancet. 1993;342(8866):276-277.

88. Yellon DM, Baxter GF. Protecting the ischaemic and reperfused myocardium in acute myocardial infarction: distant dream or near reality? Heart. 2000;83:381-387.

89. Yellon DM, Downey JM. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology. Physiol Rev. 2003;83:1113-51.

90. Zhou W, Zeng D, Chen R, Liu J, Yang G, Liu P, Zhou X. Limb ischemic preconditioning reduces heart and lung injury after an open heart operation in infants. Pediatr Cardiol. 2010 January;31(l):22-29.

91. Zorov D, Juhasztova M, Yaniv Y, Nuss H, Wang S, Sollott S. Regulation and pharmacology of the mitochondrial permeability transition pore. Cardiovasc Res. 2009;83:213-229.