Органопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Ташханов Дмитрий Маратович

• Ташханов Дмитрий Маратович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Ташханов Дмитрий Маратович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Значение проблемы ишемического и реперфузионного повреждения тканей для современной кардиоанестезиологии

1.2. Патофизиология синдрома ишемии-реперфузии

1.3. Методы периоперационной органопротекции в кардиохирургии

1.4. Современные концепции реализации органопротективных эффектов прекондиционирования

1.5. Современные методы оценки органопротективных эффектов прекондиционирования

1.5.1. Протеинкиназа С как важнейший внутриклеточный медиатор каскада прекондиционирования

1.6. Органопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования

1.6.1. Кардиопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования

1.6.2. Нейропротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования

1.6.3. Нефропротективные эффекты дистантного ишемического

прекондиционирования

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования

2.1.1. Этапы включения в исследование

2.1.2. Критерии включения и невключения в исследование

2.1.3. Включение в исследование, рандомизация и формирование групп сравнения

2.2. Методика выполнения дистантного ишемического прекондиционирования

2.3. Общая характеристика пациентов и выполненных оперативных вмешательств

2.4. Методики, использованные при обеспечении периоперационного периода

2.4.1. Методика анестезии, искусственного кровообращения, техника хирургического вмешательства

2.4.2. Методика искусственного кровообращения и кардиоплегии

2.4.3. Основной этап оперативного вмешательства

2.4.4. Мониторинг и интенсивная терапия в раннем послеоперационном периоде

2.5. Методы исследования

2.5.1. Параметры гемодинамики

2.5.2. Нейропсихологическое тестирование

2.5.3. Эмболодетекция

2.5.4. Биохимические исследования

2.5.4.1. Маркеры повреждения центральной нервной системы

2.5.4.2. Маркеры повреждения ткани почек

2.5.5. Методика определения содержания е-типа протеинкиназы С

2.5.5.1. Выделение белковой фракции из материала

2.5.5.2. Электрофорез белков и перенос на нитроцеллюлозную мембрану

2.5.5.3. Блокирование мембраны

2.5.5.4. Инкубирование с антителами и детекция

2.5.5.5. Денситометрия

2.5.6. Показатели функционального состояния почек

2.5.7. Показатели клинического течения периоперационного периода

2.6. Оценка безопасности методики дистантного ишемического прекондиционирования

2.7. Методы статистического анализа полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Данные о пациентах, включенных в группы исследования, и основных показателях течения интраоперационного периода

3.2. Индукция внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования при выполнении периодов ишемии-реперфузии нижних конечностей

3.2.1. Изменение активности внутриклеточной ПКС-е при выполнении периодов ишемии-реперфузии нижних конечностей

3.2.2. Влияние метода анестезии на изменение активности внутриклеточной ПКС-е при выполнении периодов ишемии-реперфузии нижних конечностей

3.2.2.1. Изменение активности внутриклеточной ПКС-е при выполнении периодов ишемии-реперфузии нижних конечностей на фоне анестезии пропофолом

3.2.2.2. Изменение активности внутриклеточной ПКС-е при выполнении периодов ишемии-реперфузии нижних конечностей на фоне анестезии севофлураном

3.3. Исследование нейропротективных эффектов дистантного ишемического прекондиционирования

3.3.1. Оценка интраоперационных факторов повреждения мозга у включенных в исследование пациентов

3.3.2. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на динамику концентрации маркеров повреждения головного мозга в периоперационном периоде протезирования аортального клапана

3.3.3. Оценка нейропротективных эффектов дистантного ишемического прекондиционирования на основе исследования нейропсихологического статуса пациентов

3.4. Оценка нефропротективных эффектов дистантного ишемического прекондционирования

3.4.1. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на динамику концентрации маркера повреждения почек в периоперационном периоде протезирования аортального клапана

3.4.2. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на функциональное состояние почек в периоперационном периоде протезирования аортального клапана

3.4.2.1. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на функциональное состояние почек при использовании общей внутривенной анестезии на основе пропофола

3.4.2.2. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на функциональное состояние почек при использовании общей комбинированной анестезии на основе севофлурана

3.4.2.3. Возможные механизмы реализации нефропротективных эффектов

дистантного ишемического прекондиционирования

3.5. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на клиническое течение раннего послеоперационного периода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

СПИСОК ТАБЛИЦ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Органопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Лидирующие позиции среди причин смерти населения развитых стран по-прежнему занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. Согласно материалам мониторинга Росстата Российской Федерации, в 2016 году смертность от заболеваний системы кровообращения составила 616,4 на 100 тысяч населения. Значимость указанной проблемы связана с инвалидизацией и значительными материальными затратами на лечение пациентов с заболеваниями системы кровообращения. Учитывая вышеизложенное, насущность поиска эффективных методов лечения заболеваний сердца остается бесспорной. Незыблемость и важность развития направления кардиохирургии остаются не меньшими, чем прежде, даже на фоне успехов консервативной кардиологии и рентген-хирургических методов лечения.

Снижение инвазивности и агрессивности хирургических подходов, внедрение новшеств анестезиологического обеспечения и методик искусственного кровообращения (ИК) привели к существенному улучшению исходов кардиохирургических вмешательств, периоперационная летальность которых в лучших клиниках мира составляет не более 1-2%.

На фоне столь позитивных тенденций в кардиохирургии незаменимость использования ИК создает ряд проблем, связанных с запуском цепи патологических процессов, приводящих к системной гипоперфузии и повреждению тканей. Ишемические и реперфузионные процессы повреждают миокард путем запуска системного воспалительного ответа (СВО) и активации свободно-радикального окисления. Повреждение внутренних органов происходит в результате макро- и микроэмболии: воздухом, атеросклеротическими массами, жировыми и тромбоцитарными эмболами [Abu-Omar Y. et al., 2004; Martin K.K. et al., 2009]. Возникающие в 1,5-5,2% неврологические нарушения [Naylor A.R. et al., 2011; McDonagh D.L. et al., 2014; Pataraia E. et al., 2018] занимают место в структуре осложнений кардиохирургических операций ввиду выраженного влияния на

непосредственные и отдаленные результаты операций на сердце. Частота развития острого повреждения почек после кардиохирургических вмешательств достигает 30%, при этом 1% пациентов нуждается в заместительной почечной терапии [Brown J.R. et al, 2012]. Развитие острого повреждения почек после кардиохирургических вмешательств достоверно увеличивает раннюю и отдаленную летальность [Hansen M.K. et al., 2013; Sreeram G.M. et al., 2004].

Сегодня поиск эффективных методик периоперационной защиты органов продолжается. Одним из немногочисленных эффективных методов кардиопротекции является ишемическое прекондиционирование (ИП), представляющее собой каскад активации эндогенных цитопротективных возможностей организма. В 1986 году С. Murry и соавт. открыли феномен локального ишемического прекондиционирования, в основе которого предлагалось выполнение 5-ти минутных эпизодов ишемии-реперфузии миокарда перед дальнейшей окклюзией коронарной артерии.

Необходимо отметить, что поиск менее инвазивных методов, исключающих прямое пережатие коронарных сосудов и приемлемых для применения в клинике в 1993 году дал результаты. К. Przyklenk и соавт. показали, что предварительные эпизоды ишемии-реперфузии левой огибающей артерии защищали миокард при следующей затем длительной ишемии передней нисходящей артерии [Przyklenk K. et al., 1993], а в 2003 году пришли к выводу, что прекондиционирование может быть индуцировано у пациента путем неинвазивной компрессии одной из периферических артерий, например, плечевой или бедренной [Przyklenk K. et al., 2003]. Эта методика обрела название дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП). В абсолютном большинстве работ авторы прибегают к созданию 3-4 эпизодов ишемии-реперфузии руки или ноги с помощью манжеты для измерения артериального давления (АД) с давлением на 40 мм рт.ст. выше систолического. Как правило, длительность ишемии составляет 5 минут с последующим 5-ти минутным интервалом восстановления артериального кровотока.

Современные данные о возможности применения ДИП в клинических условиях остаются предметом регулярного спора между экспертами. Кардиопротективное действие методики впервые было продемонстрировано при операциях коррекции врожденных пороков сердца (ВПС) у детей [Cheung M. et al, 2006] и реваскуляризации миокарда [Venugopal V. et al, 2009, Kottenberg E. et al, 2012, Thielmann M. et al., 2013]. Однако в ряде рандомизированных исследований результаты признаны негативными [Rahman I.A. et al., 2010, Pavione M. et al., 2012, Hong М. et al., 2013].

Наличие серьезной экспериментальной доказательной базы, указывающей на нейропротективные и нефропротективные свойства ДИП, исследования применения методики в клинических условиях встречаются редко [Lucchinetti E. et al., 2012; Ломиворотов В.В. и соавт., 2015; Gasparovic H. et al., 2018]. Противоречивые результаты о применении ДИП для защиты миокарда, головного мозга и почек при операциях на сердце определили необходимость выполнения настоящей работы.

Степень разработанности темы исследования

Возможность индукции противоишемической защиты различных тканей и органов с помощью ДИП была достаточно глубоко изучена в экспериментальных исследованиях [Wever K.E. et al., 2011; Xu T. et al., 2011; Hu X. et al., 2013; Hu S. et al., 2012]. Необходимо отметить, что в определении ключевых механизмов органопротекции пул экспериментальных исследований значительно опередил немногочисленные клинические работы.

Активное клиническое изучение методики дистантного ишемического прекондиционирования начали в первое десятилетие XXI века. Библиографические базы PubMed и РИНЦ на конец 2018 г. содержали сведения о 38 клинических контролируемых исследованиях ДИП в кардиохирургии. Большинство этих работ было посвящено исследованию кардиопротективных эффектов и лишь несколько - возможности периоперационной защиты других органов [Lucchinetti E. et al., 2012; Ломиворотов В.В. и соавт., 2015; Gasparovic H.

et al., 2018]. Крайне затруднительно обосновать органопротективную эффективность ДИП, исходя из данных указанных исследований.

Недостаточная разработанность проблемы защиты органов при помощи ДИП определяется не одним малым числом выполненных исследований, но и рядом методологических обстоятельств. Так, незаслуженно игнорируются факторы, оказывающим влияние на реализацию органопротективных свойств ДИП. Известны экспериментальные и клинические данные о блокаде важнейших медиаторов прекондиционирования при старении, приеме ряда фармакологических средств и сахарном диабете [Шляхто Е.В. и соавт., 2013; Hausenloy D. et al., 2015]. В исследованиях органопротективных свойств ДИП указанные выше факторы не принимались во внимание и были широко представлены в изучаемых группах пациентов.

Влияние метода анестезии на индукцию органопротективных свойств ДИП так же требует более глубокого изучения. Есть указания на то, что пропофол ингибирует кардиопротективные эффекты прекондиционирования [Борисов К.Ю. и соавт., 2013; Kottenberg E. et al., 2012], но они требуют дополнительных подтверждений. Остается неизученным вопрос влияния метода анестезии на нейропротективные и нефропротективные эффекты ДИП.

Несмотря на почти двадцатилетний опыт применения дистантного ишемического прекондиционирования в клинических условиях, методика ДИП мало изменялась и не подвергалась модификации. Методика, в основе которой лежит ишемия-реперфузия одной из верхних конечностей, применятся в подавляющем большинстве исследований. До настоящего времени не было предпринято попыток увеличить объем тканей, подвергаемых ишемии-реперфузии, например путем вовлечения двух конечностей. Возможно, подобная модификация протокола позволит увеличить гуморальный ответ на ДИП и усилить органопротективные эффекты метода.

Недостаточная разработанность рассматриваемого направления заключается и в том, что в абсолютном большинстве исследований изучали клинические результаты использования ДИП (биохимические показатели,

динамика концентраций маркеров повреждения органов, длительность пребывания в отделении реанимации, частота нарушений сердечного ритма и др.) и лишь в единичных работах затрагивались вопросы базовых физиологических механизмов развития органопротекции. К настоящему моменту так и не получено убедительных клинических подтверждений возможных путей реализации органопротекции, которые до этого были продемонстрированы в экспериментальных исследованиях.

Цель исследования

Повысить эффективность интраопеpационной органопротекции при ^отез^овании аоpтального клапана в условиях искусственного кровообращения путем ^именения дистантного ишемического прекондиционирования.

Задачи исследования

1. Основываясь на результатах исследования активности протеинкиназы С в кардиомиоцитах, оценить возможность индукции внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования при использовании предложенной методики выполнения периодов ишемии и реперфузии нижних конечностей.

2. Изучить нейропротективное действие дистантного ишемического прекондиционирования в периопеpационном периоде протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

3. Изучить нефропротективное действие дистантного ишемического прекондиционирования в периоперационном периоде протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

4. Оценить влияние различных методов анестезии на реализацию органопротективного действия дистантного ишемического прекондиционирования при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна исследования

На основе оценки активности протеинкиназы С впервые продемонстрирована индукция внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования при выполнении периодических эпизодов ишемии и реперфузии нижних конечностей при протезировании аортального клапана (АК) в условиях ИК.

Наше исследование впервые показало, что индукция внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования происходит в случаях, когда эпизоды ишемии и реперфузии нижних конечностей выполняются на фоне анестезии севофлураном и отсутствует при анестезии на основе пропофола.

Впервые в выборке пациентов с изолированным протезированием аортального клапана выявлено, что при анестезии на основе севофлурана активность протеинкиназы С в кардиомиоцитах значимо выше, чем при использовании пропофола, это указывает на наличие эффекта анестетического прекондиционирования.

Выполненное исследование впервые продемонстрировало возможность достижения нефропротекции при применении ДИП перед изолированным протезированием АК в условиях ИК.

Выполненный научный поиск впервые показал, что во время протезирования АК нефропротективные эффекты ДИП реализуются при анестезии на основе пропофола и не развиваются при использовании севофлурана.

Теоретическая и практическая значимость работы

Настоящее исследование освещает проблематику повышения эффективности органопротекции при протезировании АК в условиях ИК, что объясняет её теоретическую значимость и важность для практической кардиоанестезиологии.

Теоретическая значимость представленной научной работы поддерживается тем, что мы получили ответы на ряд открытых до сих пор

концептуальных вопросов дистантного ишемического прекондиционирования. Так, мы продемонстрировали, что периодические эпизоды ишемии и реперфузии нижних конечностей действительно запускают внутриклеточный каскад прекондиционирования, а также то, что анестезия на основе пропофола угнетает этот процесс. Важным для теоретической анестезиологии может стать наше заключение о том, что исследования органопротективных свойств ДИП должны проводиться в выборках пациентов, не имеющих таких известных факторов угнетения прекондиционирования, как старческий возраст, сахарный диабет, применение некоторых фармакологических средств. Обязательным условием формирования дизайна клинических исследований эффективности ДИП считаем контроль за используемым методом анестезии.

Настоящее исследование является значимым для практической кардиоанестезиологии, благодаря разработанной оригинальной методике ДИП, позволившей реализовать кардио- и нефропротективные эффекты при протезировании АК. Крайне важным выводом для практической кардиоанестезиологии считаем реализацию кардиопротективных эффектов ДИП на фоне анестезии севофлураном и угнетающее воздействие пропофола на прекондиционирование миокарда.

Методология и методы исследования Основой настоящей работы является одноцентровое, проспективное, рандомизированное исследование применения ДИП при протезировании аортального клапана в условиях ИК, проведенное на базе ФГБУ «Hациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравooхpанения РФ с октября 2011 по апрель 2015 гг.

Пациенты в возрасте от 50 до 75 лет, которым планировалось протезирование аортального клапана в условиях искусственного кровообращения, были включены в настоящее исследование. Каждому из них было предложено подписать добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Предполагалось, что сформулированные нами критерии должны были исключить

причины, негативно влияющие на реализацию органопротективных эффектов ДИП. Изначально мы планировали включить в исследование 408 пациентов, из них критериям включения не соответствовали 40 пациентов, а у 272 пациентов были выявлены критерии невключения, 16 пациентов отказались от участия, 7 пациентов были выведены из исследования в ходе оперативных вмешательств. Таким образом, окончательному анализу были подвергнуты данные 73 наблюдений.

В основе дизайна исследования была положена рандомизация с формированием четырех групп. Протокол ДИП выполняли на фоне анестезии севофлураном или пропофолом в двух основных группах, а в двух контрольных -севофлураном или пропофолом без ДИП.

Возможность запуска внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования при выполнении протокола ДИП оценивали на основе определения активности ключевого внутриклеточного медиатора прекондиционирования - протеинкиназы С (ПКС). Для этого интраоперационно забирали участки ткани миокарда, в которых методом иммуноблоттинга определяли активность ПКС.

Изучение нейропротективных свойств ДИП предполагало анализ динамики концентрации маркеров повреждения головного мозга - нейрон-специфической енолазы (NSE) и протеина S100b. Кроме того, выполняли нейропсихологическое тестирование исходно и в послеоперационном периоде.

Анализ нефропротективной эффективности ДИП был построен на изучении динамики концентрации маркера повреждения ткани почек цистатина С и учете показателей функционального состояния почек. Оценивали динамику концентрации мочевины и креатинина, рассчитывали клиренс креатинина, учитывали случаи развития острого повреждения почек, а также необходимость использования диуретиков.

Полученные данные были подвергнуты статистическому анализу, в ходе которого выполняли сравнение качественных показателей с использованием точного критерия Фишера, контроль нормальности распределения, сравнение

количественных показателей проводили с применением методов для связанных и несвязанных выборок.

непараметрических

Положения, выносимые на защиту

1. Выполнение эпизодов ишемии и реперфузии нижних конечностей по предложенной методике вызывает индукцию внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования.

2. Дистантное ишемическое прекондиционирование, выполняемое перед протезированием аортального клапана в условиях искусственного кровообращения, приводит к индукции кардиопротекции, обладает защитным воздействием на почки, однако не имеет нейропротективного эффекта.

3. На органопротективные свойства дистантного ишемического прекондиционирования оказывает влияние используемый во время кардиохирургического вмешательства метод анестезии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Адекватная поставленным задачам мощность выборки пациентов и достаточный методологический уровень выполненного исследования должны убедить в достоверности сделанных выводов и рекомендаций.

Опубликовано 24 работы по теме диссертации, из которых 6 являются научными статьями, изданными в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией Министерства образования и науки РФ. Автором получен патент № 2538044 «Способ защиты миокарда во время протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения».

Материалы исследования были доложены на: съездах Федерации анестезиологов и реаниматологов России (ФАР) в г. Санкт-Петербурге (2012 г.), г. Казани (2014 г.), г. Москве (2016 г.), XXVIII конференции Европейской ассоциации кардиоторакальных анестезиологов (EACTA) в г. Барселоне, Испания (2013 г.), XV конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» в

г. Москве (2013 г.), V Беломорском симпозиуме в г. Архангельске (2013 г.), II и III конференциях «Современные стандарты в кардиоанестезиологии от науки к практике» в г. Новосибирске (2013, 2015 гг.), XII и XIII Всероссийских конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» в г. Геленджике (2015, 2016 гг.).

Оригинальная методика ДИП используется в рутинной практике отделений анестезиологии ФГБУ «Hациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» в рамках периоперационного ведения кардиохирургических пациентов. Полученные результаты включены в программу курса лекций кафедры анестезиологии и реаниматологии Центра. Апробация настоящей работы была успешно пройдена на базе Центpа.

Личный вклад автора Автор непосредственно участвовал в разработке дизайна исследования, наборе и обследовании пациентов, проведении методики ДИП и анестезиологического пособия. Лично проводил забор проб крови, наблюдение в раннем послеоперационном периоде, проводил нейропсихологическое тестирование до и после оперативного вмешательства, формировал базы данных, выполнял статистический анализ и интерпретацию полученных параметров.

Структура и объем диссертации Текст диссертации представлен на 127 страницах текста, содержит введение, три главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, список сокращений и условных обозначений, список иллюстративного материала и список таблиц. В работе представлены 14 таблиц и 22 рисунка. Библиографический указатель содержит 124 источника, из которых 10 отечественных и 114 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Ташханов Дмитрий Маратович

ВЫВОДЫ

1. Выполнение периодов ишемии и реперфузии нижних конечностей по предложенной методике сопровождается увеличением на 54% активности протеинкиназы С в тканях, что свидетельствует в пользу индукции внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования.

2. Дистантное ишемическое прекондиционирование не обладает нейропротективным действием в периоперационном периоде протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения. Это подтверждалось отсутствием различий в концентрации маркеров повреждения головного мозга нейрон-специфической енолазы и протеина S100b между группами прекондиционирования и контроля. Кроме того, отсутствовали различия в результатах послеоперационного тестирования когнитивных функций пациентов.

3. Дистантное ишемическое прекондиционирование обладает нефропротективным эффектом в периоперационном периоде протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения. После применения прекондиционирования. в отличие от контрольной группы, в послеоперационном периоде не происходило нарастания концентраций мочевины и креатинина, клиренс креатинина возвращался к дооперационному уровню через 48 ч, на 35% снижалась необходимость в применении фуросемида.

4. Метод анестезии, использованный при протезировании аортального клапана, влияет на реализацию органопротективных свойств дистантного ишемического прекондиционирования. Индукция внутриклеточного биохимического каскада прекондиционирования в кардиомиоцитах происходила при анестезии на основе севофлурана и отсутствовала при применении пропофола. Нефропротективные эффекты прекондиционирования были реализованы при использовании анестезии на основе пропофола и не проявлялись в случаях применения севофлурана.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая доказанные в настоящем исследовании органопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования, для дополнительной защиты миокарда и почек при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения целесообразно применять разработанную нами методику ДИП.

2. Перед принятием решения о выполнении протокола ДИП следует учитывать, что органопротективные свойства данной методики могут быть не выражены у лиц старше 75 лет и у пациентов, принимающих гипогликемические препараты сульфонилмочевины.

3. Протокол ДИП следует выполнять в условиях общей анестезии с целью профилактики неприятных ощущений во время выполнения протокола ДИП, связанных с временным прекращением артериального кровотока.

4. С целью реализации эффектов ДИП необходимо наложить манжеты для неинвазивного измерения АД на левую и правую нижние конечности в области средней трети бедра. Нагнетать воздух в манжеты до давления, на 40 мм рт. ст. выше инвазивного систолического АД. После этого нужно убедиться в прекращении пульсации артерий тыла правой и левой стоп как пальпаторно, так и по отсутствию пульсовой волны на экране монитора от датчика пульсоксиметра на втором пальце стопы. Период ишемии нижних конечностей должен продолжаться в течение 5 минут, после чего следует пятиминутный период реперфузии с полным сдуванием манжет. Рекомендовано выполнение 3 подобных эпизодов.

5. Учитывая влияние используемого метода анестезии на реализацию кардиопротективных свойств ДИП, после выполнения протокола рекомендовано продолжение анестезии на основе севофлурана.

6. У пациентов кардиохирургического профиля, имеющих риск интраоперационного повреждения почек, рекомендуется использовать общую

комбинированную анестезию на основе севофлурана. В случаях применения пропофола, для дополнительной защиты почек рекомендуется использовать ДИП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ташханов Дмитрий Маратович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бокерия, Л.А. Система фибринолиза как мишень для уменьшения кровопотери у детей после операций в условиях искусственного кровообращения / Л.А. Бокерия, А.А. Купряшов, Е.Ф. Козар // Детские болезни сердца и сосудов. - 2011. - № 4. - C. 4-12.

2. Влияние пропофола на анестетическое прекондиционирование миокарда севофлураном в эксперименте / К.Ю. Борисов, В.В. Мороз, О.А. Гребенчиков [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - Т. 9, № 4. - С. 30-35.

3. Особенности развития системной воспалительной реакции в периоперационном периоде кардиохирургических вмешательств, выполненных с использованием дистантного ишемического прекондиционирования / С.В. Даценко, А.Е. Баутин, Д.М. Ташханов [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. - 2015. - № 2. - С. 73-81.

4. Острое повреждение почек при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением и трансплантации сердца / Копылова Ю.В., Поз Я.Л., Строков А.Г. [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - Т. XII. - № 1. - C. 100-110.

5. Острое повреждение почек при трансплантации сердца: факторы риска и показания к заместительной почечной терапии / Ю.В. Копылова, Я.Л. Поз, С.Г. Ухренков [и др.] // Нефрология и диализ. - 2011. - Т.13, №4. - С. 419-425

6. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование / В.В. Лихванцев, В.В. Мороз, О.А. Гребенников [и др.] // Общая реаниматология. -2011. - Т. 7, № 6. - С. 59-65.

7. Прекондиционирующий эффект севофлурана у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения / В.В. Ломиворотов, Л.Т. Князькова, Л.М. Ломиворотова [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2011. - № 2. - С. 55-58.

8. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на динамику маркеров повреждения головного мозга при операциях с искусственным кровообращением / Ломиворотов В.В., Шмырев В.А., Д.Н. Пономарев [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - № 1. -С. 33-38.

9. Шляхто Е.В. Кардиопротекция: фундаментальные и клинические аспекты. Е.В. Шляхто, Н.Н. Петрищев, М.М. Галагудза // СПб.: НП-Принт, 2013. -С. 399.

10. Особенности развития системной воспалительной реакции в периоперационном периоде кардиохирургических вмешательств, выполненных с использованием дистантного ишемического прекондиционирования / Даценко С.В., Баyтин А.Е., Ташханов Д.М. [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2015. - Сер. 11. - Вып. 2. - С. 73-81.

11. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / L. Hillis, P. Smith, J. Anderson [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 1245. - Is. 23. - Р. 26102642.

12. A Multicenter Trial of Remote Ischemic Preconditioning for Heart Surgery / P. Meybohm, B. Bein, O. Brosteanu [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373. - Is. 15. - Р. 1397-1407.

13. A pilot study investigating the effects of remote ischemic preconditioning in high-risk cardiac surgery using a randomised controlled double-blind protocol / P. Young, P. Dalley, A. Garden [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 107. - Is. 3. - P. 256-270.

14. A review on cognitive impairments in depressive and anxiety disorders with a focus on young adults / A.E. Castaneda, A. Tuulio-Henriksson, M. Marttunen [at al.] // J. Affect. Disord. - 2008. - Vol. 106. - Is. 1 - 2. - P. 1-27.

15. Acute ischaemic preconditioning protects against skeletal muscle infarction in the pig / C.Y. Pang, R.Z. Yang, A. Zhong [et al.] // Cardiovasc. Res. - 1995. - Vol. 29. - P. 782-788.

16. Additive effect on survival of anaesthetic cardiac protection and remote ischemic preconditioning in cardiac surgery: a Bayesian network meta-analysis of randomized trials / A. Zangrillo, M. Musu, T. Greco [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 1. - Is. 7. - P. 1-15.

17. Biomarkers of acute renal injury and renal failure / R.J. Trof, F. Di Maggo, J. Leemreis [et al.] // Shock. - 2006. - Vol. 26. - Is. 3. - P. 245-253.

18. Bonventre, J.V. Kidney ischemic preconditioning / J.V. Bonventre // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2002. -Vol. 11. -Is. 1. - P. 43-48.

19. Carden, D.L. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury / D.L. Carden, D.N. Granger // J. Pathol. - 2000. - Vol. 190. - Is. 3. - P. 255-266.

20. Cardiac troponin I: its contribution to the diagnosis of perioperative myocardial infarction and various complications of cardiac surgery / M.O. Benoit, M. Paris, J. Silleran [at al.] // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29. - Is. 10. - P. 18801886.

21. Cardioprotection 'outside the box' - the evolving paradigm of remote preconditioning / Przyklenk K, Darling C.E, Dickson E.W [et al.] // Basic Res. Cardiol. -2003. -Vol.98. - Is.3. - P. 149-157.

22. Cardioprotective and prognostic effects of remote ischaemic preconditioning in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a single-centre randomised, double-blind, controlled trial / M. Thielmann, E. Kottenberg, P. Kleinbongard [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382. - Is. 9892. - P. 597-604.

23. Cardioprotective efficacy of sevoflurane vs. propofol during induction and/or maintenance in patients undergoing coronary artery revascularization surgery without pump: A randomized trial / J. L Guerrero Orriach, M. Galán Ortega, A. Ramirez Fernandez [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2017. -Vol. 243. - P. 73-80.

24. Changes in platelet aggregation during cardiopulmonary bypass: comparison of poly-2-methoxyethylacrylate and heparin as a circuit coating material / H. Izuha, M. Hattori, T. Igari [et al.] // J. Artif. Organs. - 2005. - Vol. 8. - Is. 1. - P. 41-46.

25. Circulating inflammatory mediators and organ dysfunction after cardiovascular surgery with cardiopulmonary bypass: a prospective observational study / H.T. De Mendon?a-Filho, K.C. Pereira, M. Fontes [et al.] // Crit. Care. - 2006. -Vol. 10. - Is. 2. - P. 1-7.

26. Comparison of the use of minimized cardiopulmonary bypass with conventional techniques on the incidence of retinal microemboli during aortic valve replacement surgery / R. Rimpilainen, N. Hautala, J.Koskenkari [et al.] // Perfusion. -2011. - Vol. 26. - Is. 6. - P. 479-486.

27. Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass / J.K. Kirklin, S. Westaby, E.H. Blackstone [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1983. - Vol. 86. - Is. 6. - P. 845-857.

28. Coronary bypass surgery performed off pump does not result in lower inhospital morbidity than coronary artery bypass grafting performed on pump / J.F. Légaré, K.J. Buth, S. King [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - Is. 7. - P. 887-892.

29. Determinants of acute kidney injury duration after cardiac surgery: an externally validated tool / J.R. Brown, R.S. Kramer, T.A. MacKenzie [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2012. - Vol. 93. -Is. 2. - P. 570-576.

30. Dexamethasone for Cardiac Surgery DECS study group. Dexamethasone for the prevention of postoperative atrial fibrillation / D. Van Osch, J.M. Dieleman, D. van Dijk [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2015. - Vol. 182. - P. 431-437.

31. Dharnidharka, V.R. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis / V.R. Dharnidharka, C. Kwon, G. Stevens // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol. 40. - Is. 2. - P. 221-226.

32. Dittrich, R. Occurrence and clinical impact of microembolic signals during or after cardiosurgical procedures / R. Dittrich, E.B. Ringelstein // Stroke. - 2008. -Vol. 39. - Is. 2. - P. 503-511.

33. Does cardioplegia type affect outcome and survival in patients with advanced left ventricular dysfunction? Results from the CABG Patch Trial / J.E. 3rd Flack, J.R. Cook, S.J. May [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - Is. 19. - Suppl 3.

- P. 84-89.

34. Downey, J.M. Signaling pathways in ischemic preconditioning / J.M. Downey, A.M. Davis, M.V. Cohen // Heart Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. - P. 181188.

35. Effect of morphine-induced postconditioning in corrections of tetralogy of Fallot / R. Zhang, L. Shen, Y. Xie [et al.] // J. Cardiothorac. Surg. - 2013. - Vol. 8. - Is. 76. - P. 1-6.

36. Effect of remote ischemic preconditioning on kidney injury among high-risk patients undergoing cardiac surgery. A randomized clinical trial/ A. Zarbock, C. Schmidt, H. Van Aken [et al.] // JAMA. - 2015. - Vol. 313. - P. 2133-2141

37. Effect of remote ischemic preconditioning on phosphorylated protein signaling in children undergoing tetralogy of Fallot repair: a randomized controlled trial / S. Pepe, N.Y. Liaw, M. Hepponstall [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Vol. 2. - Is. 3. - P. 1-13.

38. Effects of recurrent ischemia on myocardial high energy phosphate content in canine hearts / R. Lange, J.S. Ingwall, S.L. Hale [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 1984.

- Vol. 79. - Is. 4. - P. 469-478.

39. Evaluation by cardiac troponin I: the effect of ischemic preconditioning as an adjunct to intermittent blood cardioplegia on coronary artery bypass grafting / B. Ji, M. Liu, J. Liu [et al.] // J. Card. Surg. - 2007. - Vol. 22. - Is. 5. - P. 394-400.

40. Folstein, MF. Mini Mental State. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician / M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh // J. Psych. Res. - 1975. - Vol. 12. - Is. 3. - P. 189-198.

41. Fukui, T. Biocompatibility of cardiopulmonary bypass circuit with new polymer Senko E-Ternal Coating™ / T. Fukui, H. Nishida, S. Takanashi // Perfusion. -2015. - Vol. 30. - Is. 7. - P. 572-579.

42. Glycogen synthase kinase-3p mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore / M. Juhaszova, D.B. Zorov, S.H. Kim [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - Is. 11. - P. 1535-1549.

43. Granger, D.N. Ischemia-reperfusion: mechanisms of microvascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease. Microcirculation / D.N. Granger. - 1999. - Vol. 6. - Is. 3. - Р. 167-178.

44. Hill, G.E. Cardiopulmonary bypass-induced inflammation: is it important? / G.E. Hill // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 1998. - Vol. 2. - Suppl 1. - Р. 21-25.

45. IL-6 plays an obligatory role in late preconditioning via JAK-STAT signaling and upregulation of iNOS and COX-2 / B. Dawn, Y.T. Xuan, Y. Guo [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 61-71.

46. Impact of remote ischemic preconditioning preceding coronary artery bypass grafting on inducing neuroprotection [Электронный ресурс] / H. Gasparovic, T. Kopjar, M. Rados [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2018. - Режим доступа : https://www.clinicalkey.com/service/content/pdf/watermarked/1-s2.0-S0022522318325169.pdf?locale=ru_RU

47. Inflammatory response after coronary revascularization with or without cardiopulmonary bypass / R. Ascione, C.T. Lloyd, M.J. Underwood [at al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol. 69. - Is. 4. - P. 1198-1204.

48. Influences of ischemia and reperfusion on the feline small-intestinal mucosa / L. Filez, W. Stalmans, F. Penninckx [et al.] // J. Surg. Res. - 1990. - Vol. 49. - Is. 2. - P. 157-163.

49. Inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening by ischemic preconditioning is probably mediated by reduction of oxidative stress rather than mitochondrial protein phosphorylation / S.J. Clarke, I. Khaliulin, M. Das [at al.] // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102. - Is. 9. - P. 1082-1090.

50. Intraoperative cerebral high intensity transient signals and postoperative cognitive function: a systematic review / K.K. Martin, J.B. Wigginton, V.L. Babikian [et al.] // Am. J. Surg. - 2009. - Vol. 197. - Is. 1. - P. 55-63.

51. Is there a place for preconditioning during cardiac operations in humans? / B. Pouzet, J.B. Lecharny, M. Dehoux [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2002. - Vol. 73. -Is. 3. - P. 843-848.

52. Ischaemic preconditioning during cardiac surgery: systematic review and meta-analysis of perioperative outcomes in randomised clinical trials / S.R. Walsh, T.Y Tang, P. Kullar [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2008. - Vol. 34. - Is. 5. - P. 985-994.

53. Ischaemic preconditioning for the reduction of renal ischaemia reperfusion injury [Электронный ресурс] / T.P. Menting, K.E. Wever, D.M. Ozdemir-van Brunschot [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - Is.3.- Режим доступа: https: //www. cochranelibrary. com/cdsr/doi/10.100214651858. CD010777. pub2/ full

54. Ischemic preconditioning - an unfulfilled promise / T. Williams, R. Waksman, K. De Silva [et al.] // Cardiovasc. Revasc. Med. - 2015. - Vol. 16. - Is. 2. - P. 101-108.

55. Ischemic preconditioning prevents endothelial injury and systemic neutrophil activation during ischemia-reperfusion in humans in vivo / R.K. Kharbanda, M. Peters, B. Walton [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - Is. 12. - P. 16241630.

56. Kloner, R. Protection conferred by preinfarct angina is manifest in the aged heart: Evidence from the TIMI-4 Trial / R. Kloner, K. Przyklenk, T. Shook // J. Thromb. Thrombolysis. - 1998. - Vol. 6. - Is. 5. - Р.89 - 92.

57. Laffey, J.G. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: Implications for the anesthesiologist / J.G. Laffey, J.F. Boylan, D.C. Cheng // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 97. - Is. 1. - P. 215-252.

58. Landis, R.C. New antiinflammatory and platelet-preserving effects of aprotinin / R.C. Landis, D.O. Haskard, K.M. Taylor // Ann. Thorac. Surg. - 2001. -Vol. 72. - Is. 5. - P. 1808-1813.

59. Lang, S.C. Myocardial preconditioning and remote renal preconditioning. Identifying a protective factor using proteomic methods / S.C. Lang, A. Elsasser, C. Scheler // Basic Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101. - Is. 2. - P. 149-158.

60. Lim, S.Y. The neural and humoral pathways in remote limb ischemic preconditioning / S.Y. Lim, D.M. Yellon, D.J. Hausenloy // Basic Res. Cardiol. - 2010. - Vol. 105. - Is. 5. - P. 651-655.

61. Mangano, D.T. Multicenter study of perioperative ischemia research group; ischemia research and education foundation. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery / D.T. Mangano, I.C. Tudor, C. Dietzel // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 354. - Is. 4. - P. 353-365.

62. Maxwell, S.R. Reperfusion injury: a review of the pathophysiology, clinical manifestations and therapeutic options / S.R. Maxwell, G.Y. Lip // Int. J. Cardiol. -1997. - Vol. 58. - Is. 2. - P. 95-117.

63. Mechanisms by which opening the mitochondrial ATP-sensitive K+channel protects the ischemic heart / P. Dos Santos, A.J. Kowaltowski, M. Laclau [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283. - Is. 1. - P. 284-295.

64. Mechanisms of ischemic preconditioning / T. Ishida, K. Yarimizu, DC. Gute [et al.] // Shock. - 1997. - Vol. 8. - Is. 2. - P. 86-94.

65. Midterm outcomes after postoperative delirium on cognition and mood in patients after cardiac surgery / Q. Nguyen, K. Uminski, B.M. Hiebert [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2018. - Vol. 155. - P. 660-667.

66. Minimal changes of serum creatinine predict prognosis in patients after cardiothoracic surgery: a prospective cohort study / A. Lassnigg, D. Schmidlin, M. Mouhieddine [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - Is. 6. - P. 1597-1605

67. Murphy, E. Preconditioning: the mitochondrial connection / E. Murphy, C. Steenbergen // Annu. Rev. Physiol. - 2007. - Vol. 69. - P. 51-67.

68. Murry, C. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C. Murry, R. Jennings, K. Reimer // Circulation. - 1986. - Vol. 74. - Is. 5. - P. 1124-1136.

69. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue / B. Gho, R. Schoemaker, M. Van den Doel [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - Is. 9. - P. 2193-2200.

70. Naylor, AR. Stroke after cardiac surgery and its association with asymptomatic carotid disease: an updated systematic review and meta-analysis / A.R. Naylor, M.J. Brown // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2011. - Vol. 41. - Is. 5. - P. 607-624.

71. Neary, P. Ischaemia-reperfusion injury and the systemic inflammatory response syndrome, Ischemia-Reperfusion Injury. Edited by Grace P.A, Mathie R.T / P. Neary, H.P. Redmond // London, Blackwell Science. - 1999. - P. 123-136

72. Neurological complications of cardiac surgery / D.L. McDonagh, M. Berger, J.P. Mathew [et al.] // Lancet Neurol. - 2014. - Vol. 13. - P. 490-502.

73. Noninvasive limb remote ischemic preconditioning contributes neuroprotective effects via activation of adenosine A1 receptor and redox status after transient focal cerebral ischemia in rats / S. Hu, H. Dong, H. Zhang [et al.] // Brain Res. - 2012. - Vol. 1459. - P. 81-90

74. Outcomes associated with postoperative delirium after cardiac surgery / R.F. Mangusan, V. Hooper, S.A. Denslow [et al.] // Am. J. Crit. Care. - 2015. - Vol. 24. - Is. 2. - P. 156-163.

75. Perioperative myocardial infarction / G. Landesberg, W.S. Beattie, M. Mosseri [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - Is. 22. - P. 2936-2944.

76. Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection via neurogenic activation of proteinkinase C signaling / Jones W.K, Fan G.C., Liao S. [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - Is. 11. - P. 19.

77. Pexelizumab and survival in cardiac surgery / L. Testa, M. Meco, S. Cirri [et al.] // HSR Proc Intensive Care Cardiovasc. Anesth. - 2011. - Vol. 3. - Is. 1. - P. 23-24.

78. Pillai, J.B. Coronary artery surgery and extracorporeal circulation: the search for a new standard / J.B. Pillai, R.M. Suri // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. -2008. - Vol. 22. - Is. 4. - P. 594-610.

79. Postoperative acute kidney injury and five-year risk of death, myocardial infarction, and stroke among elective cardiac surgical patients: a cohort study / M.K. Hansen, H. Gammelager, M.M. Mikkelsen [et al.] // Crit. Care. - 2013. - Vol. 17. - Is. 6. - P. 1-10.

80. Protection by remote ischaemic preconditioning during coronary artery bypass grafting with isoflurane but not with propofol anesthesia - a clinical trial / E. Kottenberg, M. Thielmann, L. Bergmann [et al.] // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2012. -Vol. 56. - Is. 1. - P. 30-38.

81. Protein kinase C translocation and Src protein tyrosine kinase activation mediate isoflurane-induced preconditioning in vivo: potential downstream targets of mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium channels and reactive oxygen species / L.M. Ludwig, D. Weihrauch, J.R. Kersten [et al.] // Anesthesiology. - 2004. -Vol. 100. - Is. 3. - P. 532-539.

82. Randomized controlled trial of the effects of remote ischemic preconditioning on children undergoing cardiac surgery: first clinical application in humans / M. Cheung, R. Kharbanda, I. Konstantinov [at al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. - Vol. 47. - Is. 9. - P. 2277-2282.

83. Regional ischemic 'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion / K. Przyklenk, B. Bauer, M. Ovize [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - Is. 3. - P. 893-899.

84. Remote cardioprotection by direct peripheral nerve stimulation and topical capsaicin is mediated by circulating humoral factors / K.L. Redington, T. Disenhouse, S.C. Strantzas [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 107. - Is. 2. - P. 241.

85. Remote intermittent ischemia before coronary artery bypass graft surgery: a strategy to reduce injury and inflammation? / P. Karuppasamy, S. Chaubey, T. Dew [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2011. - Vol. 106. - Is. 4. - P. 511-519.

86. Remote ischaemic preconditioning by brief hind limb ischaemia protects against renal ischaemia-reperfusion injury: the role of adenosine / K.E. Wever, M.C. Warle, F.A. Wagener [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - Vol. 26. - Is. 10. -P. 3108-3117.

87. Remote ischaemic preconditioning does not protect the heart in patients undergoing coronary artery bypass grafting / V.V. Lomivorotov, V. Shmyrev, V. Nepomnyaschih [et al.] // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2012. - Vol.15. - Is.

1. - P. 18-22.

88. Remote ischemic conditioning / G. Heusch, H. B0tker, K. Przyklenk [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 65. - Is. 2. - P. 177-195.

89. Remote ischemic conditioning and cardioprotection: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials / S. Le Page, T. Bejan-Angoulvant, D. Angoulvant [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2015. - Vol. 110. - Is. 2. - P.11-21.

90. Remote ischemic preconditioning and outcomes of cardiac surgery. ERICCA Trial Investigators / D. Hausenloy, L. Candilio, R. Evans [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373. - Is. 15. - P. 1408-1417.

91. Remote ischemic preconditioning applied during isoflurane inhalation provides no benefit to the myocardium of patients undergoing on-pump coronary artery bypass graft surgery: lack of synergy or evidence of antagonism in cardioprotection? / E. Lucchinetti, L. Bestmann, J. Feng [et al.] // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 116. - Is.

2. - P. 296-310.

92. Remote ischemic preconditioning for prevention of acute kidney injury: a meta-analysis of randomized controlled trials / Y. Yang, X.B. Lang, P. Zhang [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2014. - Vol. 64. - Is. 4. - P. 574-583.

93. Remote ischemic preconditioning for renal and cardiac protection during endovascular aneurysm repair: a randomized controlled trial / S.R. Walsh, J.R. Boyle, T.Y.Tang [et al.] // J. Endovasc. Ther. - 2009. - Vol. 16. - Is. 6. - P. 680-689.

94. Remote ischemic preconditioning improves spatial learning and memory ability after focal cerebral ischemia-reperfusion in rats / X. Hu, Y. Lu, Y. Zhang [et al.] // Perfusion. - 2013. - Vol. 28. - Is. 6. - P. 546-551.

95. Remote ischemic preconditioning in aortic valve surgery: Results of a randomized controlled study / F. Pinaud, J.J. Corbeau, C. Baufreton [et al.] // J. Cardiol.

- 2016. - Vol. 67. - Is. 1. - P. 36-41.

96. Remote ischemic preconditioning preserves mitochondrial function and influences myocardial microRNA expression in atrial myocardium during coronary bypass surgery / K.H. Slagsvold, O. Rognmo, M. H0ydal [et al.] // Circ. Res. - 2014. -Vol. 114. - Is. 5. - P. 851-859.

97. Remote ischemic preconditioning protects neurocognitive function of rats following cerebral hypoperfusion / T. Xu, Z. Gong, W.Z. Zhu [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2011. - Vol. 17. - Is. 11. - P. 299-304.

98. Remote ischemic preconditioning protects the brain against injury after hypothermic circulatory arrest / H.A. Jensen, S. Loukogeorgakis, F. Yannopoulos [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - Is. 7. - P. 714-721.

99. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial and renal injury after elective abdominal aortic aneurysm repair: a randomized controlled trial / Z.A. Ali, C.J. Callaghan, E. Lim [at al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - Suppl. 11. - P. 198105.

100. Remote ischaemic preconditioning reduces myocardial injury in patients undergoing cardiac surgery with coldblood cardioplegia: a randomised controlled trial/ Venugopal V., Hausenloy D.J., Ludman A. [et al.] // Heart. - 2009. - Vol. 95. - Is. 19. -P. 1567-71.

101. Ren, X. TNF-a is required for late ischemic preconditioning but not for remote preconditioning of trauma / X. Ren, Y. Wang, W.K. Jones // J. Surg. Res.- 2004.

- Vol. 121. - Is. 1. - P. 120-129.

102. Renal dysfunction after myocardial revascularization / P.E. Antunes, D. Prieto, J. Ferrao de Oliveira [at al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2004. Vol. 25. - Is. 4. - P. 597-604.

103. Review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials of remote ischemic preconditioning in cardiovascular surgery / H. Takagi, H. Manabe, N. Kawai [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 102. - Is. 1. - P. 1487-4788.

104. Saric, M. Cholesterol embolization syndrome / M. Saric, I. Kronzon // Curr. Opin. Cardiol. - 2011. - Vol. 26. - Is. 6. - P. 472-479.

105. Seizures After Adult Cardiac Surgery and Interventional Cardiac procedures / E. Pataraia, R. Jung, S. Aull-Watschinger [et al.] // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2018. - Vol. 32. - Is. 5. - P. 2323-2329.

106. Serial measurement of serum S-100b protein as a marker of cerebral damage after cardiac surgery / T. Ueno, Y. Iguro, H. Yamamoto [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2003. - Vol. 75. - Is. 6. - P. 1892-1897.

107. Sevoflurane-induced cardioprotection depends on PKC-alpha activation via production of reactive oxygen species / Bouwman R.A., Musters R.J., van Beek-Harmsen B.J. [et al.] // Br. J. Anaesth. -2007. -Vol. 99. - Is. 5. - P. 639-645.

108. Simkhovich, B.Z. Role of proteinkinase C as a cellular mediator of ischemic preconditioning: a critical review / B.Z. Simkhovich, K. Przyklenk, R.A. Kloner //Cardiovasc. Res. - 1998. - Vol. 40. - Is. 1. - P. 9-22.

109. Sniecinski, R.M. Activation of the hemostatic system during cardiopulmonary bypass / R.M. Sniecinski, WL. Chandler // Anesth. Analg. - 2011. -Vol. 113. - Is. 6. - P. 1319-1333.

110. Solid and gaseous cerebral microembolization during off-pump, on-pump, and open cardiac surgery procedures / Y. Abu-Omar, L. Balacumaraswami, D.W. Pigott [at al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2004. - Vol. 127. - Is. 6. - P. 1759-1765.

111. Stroke and encephalopathy after cardiac surgery: an update / G.M. McKhann, M.A. Grega, L.M. Jr. Borowicz [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - Is. 2. -P. 562-571.

112. The effect of preconditioning (ischemic and pharmacological) on myocardial necrosis following coronary artery bypass graft surgery / L.K.K. Teoh, R. Grant, J.A. Hulf [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 53. - Is. 1. - P. 175-180.

113. The impact of microemboli during cardiopulmonary bypass on neuropsychological functioning / W. Pugsley, L. Klinger, C. Paschalis [et al.] // Stroke.

- 1994. - Vol. 25. - Is. 7. - P. 1393-1399.

114. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment / Z.Sl. Nasreddine, N.A. Phillips, V. Bedirian [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2005. - Vol. 53. - Is. 4. - P. 695-699.

115. The pulsatile perfusion debate in cardiac surgery: answers from the microcirculation? / M.P. Hoefeijzers, L.H. ter Horst, N. Koning [et al.] // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2015. - Vol. 29. - Is. 3. - P. 761-767.

116. The remote ischemic preconditioning stimulus modifies inflammatory gene expression in humans / I. Konstantinov, S. Arab, R. Kharbanda [et al.] // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 19. - Is. 1. - P. 143-150.

117. The short-term and long-term effects of warm or tepid cardioplegia / H.R. Mallidi, J. Sever, M. Tamariz [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2003. - Vol. 125.

- Is. 3. - P. 711-720.

118. Toyokuni, S. Reactive oxygen species-induced molecular damage and its application in pathology / S. Toyokuni // Pathol. Int. - 1999. - Vol. 49. - Is. 2. - P. 91102.

119. Transcranial Doppler emboli count predicts rise in creatinine after coronary artery bypass graft surgery / G.M. Sreeram, H.P. Grocott, W.D. White [et al.] // J. Cardiovasc. Vasc. Anesth. - 2004. - Vol. 18. - Is. 5. - P. 548-551.

120. Warm versus cold cardioplegia for heart surgery: a meta-analysis / Y. Fan, A.M. Zhang, Y.B. Xiao [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2010. - Vol. 37. - Is. 4. -P. 912-919.

121. Yellon, D. Preconditioning the human myocardium / D. Yellon, A. Alkhulaifi, W. Pugsley // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - Is. 8866. - P. 276-277.

122. Ytrehus, K. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by proteinkinase C activation / K. Ytrehus, Y. Liu, J.M. Downey // Am. J. Physiol. - 1994.

- Vol. 266. - Is. 35. - P. 1145-1152.

123. Zheng, L. Serum S-100ß and NSE levels after off-pump versus on-pump coronary artery bypass graft surgery / L. Zheng, Q.M. Fan, Z.Y. Wei // BMC Cardiovasc. Disord. - 2015. - Vol. 15. - Is. 70. - P. 1-13.

124. Zorov, D.B. Mitochondrial ROS-induced ROS release: an update and review / D.B. Zorov, M. Juhaszova, S.J. Sollott // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. -Vol. 1757. - Is. 5-6. - P. 509-517.