Изучение закономерностей развития ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с опухолями органов желудочно-кишечного тракта (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Гончарова Анна Сергеевна

• Гончарова Анна Сергеевна
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Гончарова Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КСЕНОТРАНСПЛАНТАТЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ОТ ПАЦИЕНТОВ (PDX) КАК ПЛАТФОРМА ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ОНКОЛОГИИ (обзор литературы)

1.1 Текущее состояние и перспективы использования в онкологических исследованиях PDX моделей

1.2 Методология создания PDX моделей

1.3 Роль PDX моделей в фундаментальных исследованиях в области онкологии

1.4 Применение PDX моделей в доклинических исследованиях

1.5 Выбор критериев валидации PDX моделей

1.6 Биобанкинг PDX как ресурс для проведения многоцентровых доклинических испытаний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Опухолевый материал

2.2 Лабораторные животные и их содержание

2.3 Дизайн исследования

2.4 Создание геторотопических и ортотопических PDX моделей опухолей органов желудочно-кишечного тракта человека

2.4.1 Создание геторотопических и ортотопических PDX моделей с использованием фрагментов опухолей органов желудочно-кишечного тракта человека

2.4.2 Создание ортотопических PDX моделей с использованием суспензии клеток, полученной из опухолей органов желудочно-кишечного тракта человека

2.5 Анализ роста ксенотрансплантатов

2.6 Исследования опухолевых моделей in vivo при помощи микроКТ

2.7 Исследования опухолевых образцов ex vivo при помощи микроКТ

2.8 Гистологическое и иммуногистохимическое исследования

2.9 Проточная цитофлуориметрия

2.10 Криоконсервация образцов

2.11 Исследование особенностей терапевтического ответа на введение стандартного препарата с использованием ксенотрансплантатов, полученных от пациентов и традиционных опухолевых моделей in vivo (распределение животных по группам, используемые препараты, дозы, способы и режимы введения)

2.12 Моделирование резистентности к химиотерапии in vivo

2.13 Исследование противоопухолевой эффективности фармакологической субстанции XAV-939 и ее комбинации с 5-фторурацилом на моделях in vivo (распределение животных по группам, используемые препараты, дозы, способы и режимы введения)

2.14 Оценка противоопухолевой эффективности препаратов и их комбинации

2.15 Молекулярно-генетические исследования

2.15.1 Выделение ДНК

2.15.2 Анализ коротких тандемных повторов (STR-анализ)

2.15.3 Определение микросателлитной нестабильности (MSI)

2.15.4 Определение полиморфизмов с помощью тест-системы ESSC-TIPE-1

2.15.5 Определение мутаций в генах BRAF, KRAS и NRAS

2.15.6 Выделение РНК и определение экспрессии генов

2.16 Статистический анализ

ГЛАВА 3. КСЕНОТРАНСПЛАНТАТЫ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА, ПОЛУЧЕННЫЕ ОТ ПАЦИЕНТОВ: ПРОЦЕДУРЫ СОЗДАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ МОДЕЛЕЙ

3.1 Создание гетеротопических вариантов PDX моделей опухолей органов желудочно-кишечного тракта человека

3.2 Создание ортотопических вариантов PDX моделей рака пищевода человека

3.3 Создание ортотопической PDX модели рака желудка человека

82

3.4 Создание ортотопических вариантов PDX моделей рака толстой кишки

человека

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТОВ С ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

4.1 Характеристика ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с раком пищевода

4.2 Характеристика ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с раком желудка

4.3 Характеристика ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с раком толстой кишки

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ РОСТА ОРТОТОПИЧЕСКИХ КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ ОПУХОЛЕЙ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

5.1 Сравнение эффективности способов контрастирования in vivo ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека

5.2 Изучение прогрессирования опухоли на ортотопических ксенотрансплантатах рака пищевода, полученных от пациентов, с использованием рентгеновской микрокомпьютерной томографии

5.2.1 Инвазия опухоли в пищевод

5.2.2 Прорастание опухоли в желудок

5.2.3 Инвазия опухоли в селезенку

5.2.4 Прорастание опухоли в поджелудочную железу

5.2.5 Инвазия опухоли в печень

5.2.6 Перитонеальная диссеминация

5.3 Изучение прогрессирования опухоли на ортотопических ксенотрансплантатах рака желудка, полученных от пациентов, с использованием рентгеновской микрокомпьютерной томографии

5.4 Изучение прогрессирования опухоли на ортотопических ксенотрансплантатах рака толстой кишки, полученных от пациентов, с

использованием рентгеновской микрокомпьютерной томографии

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТОВ С ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

6.1 Изучение коротких тандемных повторов (STR) как способ аутентификации ксенотрансплантатов, полученных от пациентов

6.2 Исследования мутационного профиля и статуса MSI/MSS в опухолевом материале, полученном от пациентов-доноров и в соответствующих им ксенотрансплантатах

6.3 Исследование дифференциальной экспрессии генов

6.4 Исследование профиля экспрессии генов после терапевтического воздействия у пациента и соответствующих ксенотрансплантатов

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТИ ПРОЦЕДУРЫ КСЕНОТРАНСПЛАНТАЦИИ

7.1 Исследование влияния иммунного статуса мышей-реципиентов опухолевого материала на результативность процедуры ксенотрансплантации

7.2 Исследование влияния топологии забора образцов опухоли на результативность процедуры ксенотрансплантации

ГЛАВА 8. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КРИОКОНСЕРВАЦИИ НА ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТОВ

8.1 Характеристика образцов ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, подвергнутых процедуре криоконсервации

8.2 Характеристика процедур криоконсервации и анализ из эффективности .. 192 ГЛАВА 9. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ОПУХОЛЕВОГО ОТВЕТА КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТОВ И

СРАВНЕНИЕ ЕГО С ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ ТРАДИЦИОННЫХ

ОПУХОЛЕВЫХ МОДЕЛЕЙ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ 5-ФТОРУРАЦИЛА

ГЛАВА 10. ОЦЕНКА КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТОВ В КАЧЕСТВЕ ПЛАТФОРМЫ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ ХАУ-939

10.1 Результаты экспериментального исследования эффективности действия фамакологической субстанции XAV-939 на химиорезистентой PDX модели рака толстой кишки

10.2 Исследование экспрессионого профиля генов сигнального пути Wnt при воздействии XAV-939, 5-фторурацила и комбинации XAV-939 с 5-фторурацилом на РЭХ модели рака толстой кишки человека

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение закономерностей развития ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с опухолями органов желудочно-кишечного тракта (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Несмотря на определенные успехи клинической онкологии последних 15-20 лет, заболеваемость злокачественными новообразованиями, поражающими органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), остается на высоком уровне (Стародубов В.И. и соавт., 2022). В структуре онкологических заболеваний опухоли органов ЖКТ занимают лидирующие позиции (Каприн А.Д. и соавт., 2021). Установлено, что при поражениях ЖКТ пятилетняя выживаемость ниже, чем при многих других типах рака. Общая пятилетняя выживаемость при раке пищевода колеблется от 20 до 50%, а пятилетняя выживаемость при раке желудка и при колоректальном раке составляет 10-42% и 15-85% соответственно, примечательно, что выживаемость больных с продвинутыми стадиями этих заболеваний остается очень низкой (Трякин А.А. и соавт., 2023; Li Y. et al., 2022., Hong Y. et al., 2020). Летальность от рака пищеварительной системы вдвое превышает гибель от рака молочной железы и простаты вместе взятых (Заридзе Д.Г., 2018).

Следовательно, актуальной задачей является как углубленное изучение природы онкологических заболеваний, так и создание новых усовершенствованных противоопухолевых препаратов (Трещалина Е.М., 2017; Zhou Y. et al., 2023). Важную роль в экспериментальных исследованиях противораковой терапии играют опухолевые модели in vivo. Несмотря на достигнутые в этой области успехи, вероятность того, что лекарственное средство будет одобрено для использования в клинике среди онкологических препаратов ниже, чем в других медицинских областях. Неудовлетворительные клинические результаты связаны с тем, что стандартным доклиническим моделям, таким как клеточные линии, культивируемые в монослое или полученные из них ксенотрансплантаты, не достает прогностической значимости (Zeng M. et al., 2023; Zhou Y. et al., 2023).

Ключевыми факторами, объясняющими расхождения между результатами клинических и доклинических исследований, является продолжительность

времени, в течение которого клетки находились в условиях адаптации к росту на пластике, и явление клональной селекции, поэтому они вряд ли могут передать всю гетерогенность и сложность онкологического заболевания. Следовательно, реакция традиционных моделей на лекарственные препараты редко отражает подлинную реакцию пациентов, в связи с чем соответствие таких экспериментальных

опухолей клиническим новообразованиям ограничено (Liu Y. et al., 2023; Zhou Y. et al., 2023).

Напротив, ксеногенные модели, полученные путем прямой имплантации свежих образцов раковой ткани от отдельных пациентов иммунодефицитным мышам - так назывемые PDX модели (Patient-Derived Xenograft), считаются более надежными для доклинических исследований при многих типах рака (Lee M. W. et al., 2021; Abdolahi S. et al., 2022). В многочисленных исследованиях PDX рассматриваются как лучшие предикторы терапевтического ответа, так как они сохраняют клеточную гетерогенность, архитектуру и молекулярную характеристику исходного рака (Zhou Y. et al., 2023). В связи с этим модели ксенотрансплантата, полученные от пациента, все чаще используются для разработки препаратов, например, в работах Национального института онкологии США (NCI) прослеживается тенденция к переходу от использования NCI-60 панелей клеточных линий, которые применяли в течение последних трех десятилетий, к использованию PDX (Abdolahi S. et al., 2022; Idrisova K. F. et al., 2022).

Статья, вышедшая в Национальном академическом журнале «Nature Medicine» сообщает, что исследователи в институте биомедицинских исследований Novartis успешно установили около 1000 моделей ксенотрансплантатов, полученных от пациентов (Gao H. et al., 2015). Они также проверили эти модели и доказали, что их клиническая значимость достигает 90% (Gao H. et al., 2015). Эти результаты указывают на благоприятные перспективы применения PDX в доклинической оценке действия противоопухолевых

препаратов и прогнозировании точных клинических эффектов лекарственных соединений (Gao H. et al., 2015; Ji X. et al., 2017).

Тем не менее есть ряд проблем в использовании PDX. Например, поднимается вопрос о том, являются ли PDX отражением всех клеточных популяций рака. В работе M. Cybulska с соавт. (2018) показаны различия как генетического, так и транскриптомного профилей между донорскими опухолями и PDX, что, вероятно, является следствием субклональной эволюции в процессе развития ксенотрансплантата. Кроме того, мета-анализ A.T. Collins и S.H. Lang (2018) показал недостаточную детализацию методологии и неполную отчетность о результатах исследований, проведенных с использованием PDX, что иногда делает невозможным подтверждение или опровержение той или иной научной гипотезы.

Таким образом, важной задачей становится стандартизация PDX моделей для возможности использования их в качестве платформы для оценки терапевтических ответов в доклинических исследованиях.

PDX является важным инструментом для трансляционной медицины, так как позволяет сохранить основные молекулярно-генетические особенности опухоли пациента, которые можно рассматривать в качестве мишеней для противоопухолевой терапии. При этом следует учитывать тот факт, что в зависимости от сайта трансплантации, количества пассажей, особенностей метаболизма и иммунного статуса животного происходит потеря одних параметров и сохранение других.

Таким образом, становится очевидной необходимость валидации PDX, что заключается в осуществлении контроля достоверности животной модели и оценки, насколько хорошо она имитирует человеческое заболевание и степень терапевтического ответа.

Степень разработанности темы

Развивающаяся практика проведения доклинических испытаний на ксенотрансплантатах, полученных от пациентов, привела к созданию ряда глобальных репозиториев PDX, предоставляющих модели для выполнения исследований в области онкологии (Conte N. et al., 2019). Помимо этого,

деятельность многих научно-исследовательских организаций направлена на создание собственных локальных коллекций PDX (Abdirahman S. M. et al., 2020; Moy R. H. et al., 2022). В работе S.M. Abdirahman с соавт. (2020) было продемонстрировано создание библиотеки ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с колоректальным раком, состоящей из 22 PDX. Авторами были проанализированы эффективность процедур ксенотрансплантации, гистолологические и некоторые молекулярно-генетические характеристики полученных PDX. Авторы акцентируют внимание на том немаловажном факте, что PDX можно использовать для моделирования внутриопухолевой гетерогенности и изучения феномена клональной селекции. В исследовании T. Zhang с соавт. (2015) создали 32 модели PDX рака желудка человека, провели их гистологическое исследование и профилирование генетических биомаркеров. В литературе представлена информация о коллекции PDX Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга, включающей 98 моделей PDX рака пищевода и желудка, полученных из первичных опухолей и метастазов (Moy R.H. et al., 2022). Авторы аннотировали клинико-патологические особенности каждого PDX и соответствующего образца пациента, включая стадию диагноза, гистологию и профиль биомаркеров, что отражает гетерогенность рака пищевода и желудка и является мощным ресурсом для изучения механизмов, способствующих прогрессированию опухоли, выявления прогностических биомаркеров и разработки индивидуализированных терапевтических стратегий для больных раком пищевода и желудка (Moy R. H. et al., 2022).

Особое значение имеет выбор критериев валидации PDX моделей и описание характеристик используемых моделей. В рамках работы по разработке руководства для стратификации PDX M. Cybulska с соавт. (2018) изучали гистологические, генетические и транскриптомные свойства первичных опухолей кишки, PDX и ксенотрансплантатов, полученных из клеточных линий (CDX). Хотя большинство гистологических параметров оставалось стабильным между донорскими опухолями и полученными из них PDX, как первичные опухоли, так и PDX значительно отличались от CDX. В свою очередь, генетический и

транскриптомный профили различались между донорскими опухолями и PDX, вероятно, вследствие субклональной эволюции PDX на ранней стадии развития ксенотрансплантата. Авторы оставляют открытым вопрос выбора параметров, которые необходимо учитывать при валидации PDX моделей (СуЬиЬка М. et б!., 2018).

На сегодняшний день нами не было найдено информации о наличии в России аннотированных коллекций PDX опухолей органов желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, анализ диссертационных исследований, выполненных за последние 5 лет, не выявил работ, посвященных разработке и изучению биологических характеристик ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, а в ближайших по тематике диссертационных работах рассмотрены особенности развития спонтанных мышиных опухолей (Карпова Р.В., 2021; Нескубина И.В., 2023).

С учетом вышеизложенного становится очевидной острая потребность в разработке комплексного подхода к созданию специализированных коллекций PDX моделей и изучению их биологических особенностей, что может стать основополагающим ресурсом для понимания и лечения злокачественных заболеваний.

Цель исследования

Изучить общие закономерности развития ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с опухолями органов желудочно-кишечного тракта, и разработать методику их валидации для использования в рамках трансляционной медицины.

Задачи исследования

1. Создать аннотированную коллекцию гетеротопических и ортотопических перевиваемых ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с злокачественными опухолями пищевода, желудка и толстой кишки.

2. Проанализировать характеристики донорских опухолей (стадия ТЫМ, гистотип, молекулярно-генетический профиль) и ксенотрансплантированных опухолей (процент перевиваемости, динамику роста опухоли, гистотип, молекулярно-генетический профиль).

3. Выявить особенности гетеротопических и ортотопических ксенотрансплантатов, связанные с локализацией и кратностью пассажа.

4. Оценить возможность визуализации особенностей роста ортотопических ксенотрансплантатов опухолей органов желудочно-кишечного тракта in vivo и ex vivo методом микроКТ.

5. Усовершенствовать методологию создания PDX моделей, выявив факторы, которые влияют на приживление ксенотрансплантатов.

6. Провести анализ известных протоколов криоконсервации и выбрать наиболее эффективный для сохранения удовлетворительных кинетических характеристик PDX моделей.

7. Оценить трансляционный потенциал PDX моделей, сравнив характер ответа на введение препарата с известной терапевтической активностью полученных PDX и традиционных опухолевых моделей (ксенотрансплантаты НСТ116, ксенотрансплантаты SW-620).

8. Изучить противоопухолевый потенциал фармакологической субстанции XAV-939 и ее комбинации с 5-фторурацилом, используя PDX модель рака толстой кишки в качестве исследовательской платформы.

Научная новизна исследования

Были предложены новые приемы экспериментальной хирургии для создания ортотопических PDX моделей рака пищевода, желудка, рака толстой кишки человека:

- разработан способ проведения наркоза у мышей линии Balb/c Nude при оперативных вмешательствах (патент РФ № 2712916);

- разработан способ оптимального доступа к абдоминальному отделу пищевода иммунодефицитных мышей при ортотопической трансплантации фрагмента опухоли пищевода человека (патент РФ № 2709835);

- разработан способ ортотопической трансплантации культуры опухолевых клеток пищевода человека в шейный отдел пищевода иммунодефицитных мышей (патент РФ № 2713798);

- разработан способ трансплантации фрагмента опухоли толстой кишки человека в слепую кишку иммунодефицитных мышей (патент РФ № 2727868);

- разработан способ трансплантации фрагмента опухоли толстой кишки человека в нисходящий отдел толстой кишки иммунодефицитных мышей (патент РФ № 2753144);

- разработан способ получения ортотопической РЭХ-модели плоскоклеточного рака пищевода человека для исследования лучевой терапии в эксперименте (патент РФ № 2760084);

- разработан способ доступа к телу желудка иммунодефицитных мышей при ортотопической трансплантации фрагмента опухоли желудка человека (патент РФ № 2790950);

- собрана локальная коллекция ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта (заявка на регистрацию БД № 2024623620).

Впервые было проведено исследование влияния топологии забора образцов опухолей пациентов с злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта на эффективность процедуры ксенотрансплантации. Установлено, что при использовании биологического материала из краевых участков опухоли показатель результативности ксенотрансплантации выше, чем при использовании фрагментов ткани, полученных из зон относительно удаленных от края опухоли.

Выполнен сравнительный анализ эффективности трех различных протоколов криоконсервации, примененных в отношении образцов PDX опухолей пищевода, желудка, рака толстой кишки, проведена оценка приживления и динамики роста ксенотрансплантатов после восстановления из криоконсервации образцов РЭХ.

Предложена методика валидации PDX моделей опухолей органов желудочно-кишечного тракта (на получение патента РФ подана заявка № 2024119959).

Изучена экспрессия генов Wnt-сигналинга WNT3, CTNNB1, GSK3B, DVL1, LGRP5 и AXIN2 в образцах ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека с

воздействием XAV-939, 5-фторурацилом и комбинацией XAV-939 и 5-фторурацила.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные в ходе диссертационного исследования результаты позволяют расширить знания о закономерностях развития ксенотрансплантатов, полученных от пациентов. Исследование и сравнительный анализ ряда биологических характеристик донорских опухолей и соответствующих им ксенотрансплантатов позволяют продемонстрировать способность ксенотрансполантатов, полученных от пациентов, воспроизводить морфологические и некоторые молекулярно-генетические признаки первичных опухолей.

Для всех полученных PDX был определен STR-профиль и статус MSI, для PDX рака пищевода были определены полиморфизмы генов NFE2L2 (c.85G>A), NOTCH1 (c.1379C>T), NOTCH1 (c.1451G>T), ZNF750 (c.414C>A), ZNF750 (c.1621G>A), SMARCA4 (c.2272C>T), KMT2D (c.15508C>T), для PDX рака желудка и PDX рака толстой кишки был определен статус мутаций BRAF, KRAS, NRAS. Для гетеротопических и ортотопических ксенотрансплантатов была исследована экспрессия генов, ассоциированных с злокачественными новообразованиями: для PDX рака пищевода был проанализирован профиль экспрессии генов GNAQ, RGS5, MAPK1, ATP1B1, HADHA, HSDL2, SLC25A20, ACOX1, SCP2 и NLN; для PDX рака желудка проанализировали экспрессию генов MS4A1, VCAN, KCNA3, THBS2 и PDGFRB; для PDX рака толстой кишки проанализировали экспрессию генов BDNF, PTGS2, GSK3B, CTNNB1 и HPGD.

Вышеуказанные характеристики позволяют рассматривать применение PDX в качестве перспективной исследовательской платформы для изучения молекулярных особенностей злокачественных опухолей, что может стать основанием для разработки подходов по адаптации существующих химиотерапевтических стратегий с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Для улучшения эффективности процедуры ксенотрансплантации предложен методологический прием, предполагающий использование образцов опухоли

пациентов, полученных от краевых участков солидного опухолевого новообразования.

Методология и методы исследования

Диссертация логически структурирована, представленные результаты базируются на изучении большого экспериментального материала. In vivo моделирование является основным методологическим подходом, применяемым в данном диссертационном исследовании. Работа содержит в себе результаты, выполненные с использованием гистологических, иммуногистохимических, молекулярно-генетических исследований человеческих и ксеногенных опухолей. Полученные данные обобщены, подвергнуты анализу и сопоставлены с результатами, описанными в мировой литературе. В работе применены современные методы статистического анализа, что позволяет считать полученные данные убедительными и достоверными.

Основные положения, выносимые на защиту

1. PDX модели способны воспроизводить и сохранять при серийной ксенотрансплантации ключевые характеристики исходной донорской опухоли, такие как, гистотип и наличие геномных аберраций опухолей (статус клинически значимых мутаций, статус MSI). Более поздние пассажи (с 3-го по 6-ой) PDX органов желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, рака толстой кишки) характеризуются более высокой скоростью роста ксенотрансплантатов по сравнению с первым и вторым, а также характеризуются стабилизацией кинетических параметров.

2. Для изучения патогенеза опухолей желудочно-кишечного тракта наиболее информативны ортотопические PDX модели, так как ксенотрансплантаты, имплантированные в соответствующий анатомический сайт способны воспроизвести инфильтративный рост опухоли человека и демонстрируют паттерны инвазии, формирующиеся согласно соответствующему микроокружению.

3. РЭХ модель способна демонстрировать изменение экспрессии генов, связанных с прогрессированием заболевания и с характером ответа на терапию, однонаправленное с изменениями экспрессии генов опухоли пациента.

4. Для валидации PDX модели необходимо подтвердить клинически значимые характеристики опухоли, такие как гистотип и статус клинически значимых мутаций, а также оценить приживление опухолевого материала и динамику роста опухолевых узлов.

Степень достоверности результатов исследования

Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне. Достоверность научных положений диссертационной работы подтверждается достаточным для проведенного исследования количеством экспериментальных животных. Проведена статистическая обработка с определением достоверности полученных результатов и системный анализ результатов проведенного исследования, на основе чего сделаны обоснованные выводы и предложены практические рекомендации.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 16 мая 2024 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на конференциях: Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы комплексного лечения новообразований пищевода» (6 декабря 2019, г. Ростов-на-Дону); 8-й конференции специалистов по лабораторным животным Rus-ЬЛБЛ-8 (3 октября 2020, г. Пущино); Юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований» (21-22 октября 2021, г. Ростов-на-Дону); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в онкологии 2023» (1-2 ноября 2023, г. Ростов-на-Дону); конференции ОЬР-РЬЛМЕТ-У (3-5 июля 2024, г. Санкт-Петербург).

Также результаты диссертационного исследования были представлены на следующих конференциях и съездах: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Annual Meeting) (May 25, 2020; May 28, 2021; June 22, 2022); конференции VI Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2020» (25-28 июня 2020, г. Санкт-Петербург); IV Международном симпозиуме «Единое здоровье» (27-28 апреля 2021, г. Ростов-на-Дону); VIII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (27-29 апреля 2022, Казахстан, г. Нурсултан); Всероссийской школе-конференции (22-23 июня 2022, г. Санкт-Петербург).

Личный вклад автора

Автором выбрано направление исследования, предложена основная концепция исследования. Автор определил цели, задачи исследования, разработал дизайн исследования, выполнил анализ литературных источников.

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования. Молекулярно-генетические характеристики биологического материала были изучены при участии сотрудников лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, гистологические и иммуногистохимические характеристики были изучены при участии сотрудников патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Автор самостоятельно выполнил статистическую обработку данных, интерпретировал и описал результаты исследования и на основе этого сформулировал выводы и практические рекомендации, оформил рукопись настоящей работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные результаты, научные положения и выводы диссертации соответствуют пункту 2 направлений исследований паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Публикации результатов работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 34 научные работы, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора биологических наук, в том числе 5 - в журналах, входящих в международные базы цитирования Scopus и WоS, получено 7 патентов на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 305 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой материала и методов исследования, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 413 источников, в том числе 37 отечественных и 376 зарубежных. Работа иллюстрирована 106 рисунками и 18 таблицами.

ГЛАВА 1. КСЕНОТРАНСПЛАНТАТЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ОТ ПАЦИЕНТОВ (PDX) КАК ПЛАТФОРМА ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ

ОНКОЛОГИИ (обзор литературы) 1.1 Текущее состояние и перспективы использования в онкологических исследованиях PDX моделей

Злокачественные новообразования являются актуальной проблемой здравоохранения, имеющей важное медицинское и социально-экономическое значение (Кит О.И. и соавт., 2018, Mantese G., 2019). Многочисленные научно-исследовательские программы, направленные на преобразование системы изучения, а также улучшение темпов прогресса в профилактике, диагностике и лечении рака, способствовали значительному успеху в этих областях (Lai Y. et al., 2017). Тем не менее, разработка наиболее эффективных терапевтических алгоритмов по-прежнему является необходимым условием для улучшения показателей выживаемости онкологических больных.

Новые методы и инструменты исследования, такие как клиническая биоинформатика, изучение биомаркеров конкретных заболеваний и модельные эксперименты играют важную роль в процессе разработки лекарств (Armitage E.G., Ciborowski M., 2017; Tyanova S., Cox J., 2018; Hristova V.A., Chan D.W., 2019).

Основополагающим фактором для открытия и продвижения в клиническую практику веществ-кандидатов с вероятным противоопухолевым действием является возможность моделировать рост опухоли, демонстрировать элементы заболевания человека и оценивать измеримые эффекты противораковых препаратов на лабораторных объектах. В 2014 году было показано, что отсутствие валидированных доклинических моделей или не в полной мере установленная связь между конкретной терапевтической мишенью и болезнью были наиболее распространенными причинами, по которым препарат не продемонстрировал клиническую эффективность (Ireson C. R. et al., 2019).

Недавнее исследование показало, что окупаемость инвестиций в фармацевтическую промышленность в онкологии значительно ниже, чем в других

терапевтических областях. Около 95% потенциально эффективных противоопухолевых субстанций, протестированных в ходе испытаний I фазы клинических исследований, не прошли регистрацию. Эти цифры можно частично объяснить тем, что классическим доклиническим моделям, таким как клеточным линиям, культивируемым в монослое, или полученным из них ксенотрансплантатам, не хватает прогностической значимости (Gould S.E. et al., 2015; Lai Y. et al., 2017; Bhimani J. et al., 2020).

Традиционные методы скрининга лекарств, разработанные в Национальном институте онкологии (National Cancer Institute, NCI) в 1970-х годах предполагают тестирование противоопухолевых агентов in vitro и in vivo с использованием панели линий раковых клеток человека NCI-60 (Chabner B. A., 2016; Raghu V. K. et al., 2018). Линии раковых клеток были получены от пациентов с злокачественными заболеваниями и адаптированы к росту на пластике в искусственных условиях культивирования.

Эти так называемые иммортализованные клеточные линии, хотя и являются удобными и простыми в использовании, имеют важные ограничения, выражающиеся в серьезных и необратимых изменениях биологических свойств, в том числе изменении свойств роста и инвазии, а также потере определенных популяций клеток, что можно описать как отсутствие морфологической и молекулярно-генетической гетерогенности (Gould S.E. et al., 2015; Ireson C.R. et al., 2019).

Попытка обойти эти барьеры привели к разработке ксеногенных моделей, полученных путем прямой имплантации свежих образцов опухолевой ткани от отдельных пациентов иммунодефицитным мышам - PDX (Patient-Derived Xenograft). В многочисленных исследованиях они рассматриваются как лучшие предикторы терапевтического ответа, так как на ранних стадиях развития способны сохранять гетерогенность и молекулярные характеристики исходной опухоли и считаются более подходящими инструментами как для проведения доклинических испытаний, так и для решения ряда задач фундаментальной науки (Jung J. et al., 2018; Bleijs M. et al., 2019).

В связи с этим, модели ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, все чаще применяют для разработки препаратов, например, в работах Национального института онкологии США (NCI) прослеживается тенденция к переходу от использования NCI-60 панелей клеточных линий, к использованию PDX, а в работах института биомедицинских исследований Novartis было доказано, что их клиническая значимость достигает 90% (Gao H. et al., 2015; Koga Y., Ochiai A., 2019). Эти результаты указывают на благоприятные перспективы применения PDX в академических и прикладных работах в области онкологии (Ledford H., 2016; Ji X. et al., 2017).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Гончарова Анна Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Варианты создания гетеротопических и ортотопических PDX-моделей колоректального рака человека / А.А. Киблицкая, А.Ю. Максимов, А.С. Гончарова, Е.М. Непомнящая, Е.Ю. Златник, Г.Ю. Егоров, Е.А. Лукбанова, Е.В. Заикина, А.В. Волкова // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, № 3. - С. 50-58.

2. Заридзе, Д.Г. Динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них в России / Д.Г. Заридзе, А.Д. Каприн, И.С. Стилиди // Вопросы онкологии. - 2018. - Т. 64, №. 5. - С. 578-591.

3. Значение иммунодефицитных мышей для экспериментальных и доклинических исследований в онкологии / М.В. Миндарь, Е.А. Лукбанова, С.О. Кит [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40, №. 3. - С. 10-20.

4. Изучение влияния различных способов криоконсервации на жизнеспособность ксенотрансплантатов опухолей желудочно-кишечного тракта человека с использованием моделей in vivo / М.В. Романова, А.С. Гончарова, А.В. Галина, Л.З. Курбанова, Е.В. Аллилуева, Д.В. Ходакова, М.А. Гусарева, М.С. Зинькович // Якутский Медицинский Журнал. - 2023. - Т. 1, № 81. - С. 25- 28.

5. Ингибирование роста подкожных ксенотрансплататов, полученных от пациентов с колоректальным раком, при применении комбинации ингибитора сигнального пути Wnt и 5-фторурацила / А.С. Гончарова, А.В. Галина, Д.В. Ходакова [и др.] // Research'n Practical Medicine Journal. - 2022. - Т. 9, №. 1. -С. 33-42.

6. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - илл. - 252 с.

7. Карпова, Р.В. Иммуноадгезионные механизмы в развитии экспериментальных опухолей: специальность 3.1.6 «Онкология, лучевая терапия»: диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук / Карпова Регина Васильевна; Национальный медицинский исследовательский центр

онкологии имени Н.Н. Блохина - Москва, 2021. - 207 с.

8. Кит, О.И. Методы создания ортотопических моделей рака толстой кишки человека на иммунодефицитных животных / О.И. Кит, А.С. Гончарова, Е.А. Лукбанова // Вопросы онкологии. - 2019. - Т. 65, № 2. - С. 303-307.

9. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием предоперационной лучевой терапии / О.И. Кит, Е.Н. Колесников, А.Ю. Максимов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №. 4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27675.

10. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении больных метастатическим колоректальным раком / Ю.А. Геворкян, В.Е. Колесников, Н.В. Солдаткина [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. - 2020. - Т. 1, №. 2. - С. 22-27.

11. Методологические аспекты создания ксенотрансплантатов опухолей, полученных от пациентов / А.С. Гончарова, А.Н. Шевченко, И.Р. Дашкова, А.Е. Анисимов // Казанский медицинский журнал. - 2021. - Т. 102, № 5. - С. 694-702.

12. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств / Е.М. Трещалина, О.С. Жукова, Г.К. Герасимова [и др.] // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К. - 2012. -С. 642-657.

13. Методы создания ортотопических моделей рака пищевода и их применение в доклинических исследовани / О.И. Кит, Е.Н. Колесников, А.Ю. Максимов, Т.П. Протасова, А. С. Гончарова, Е. А. Лукбанова // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28606 (дата обращения: 02.08.2024).

14. Моделирование рака желудка на иммунодефицитных мышах путем ортотопической ксенотрансплантации / Л.З. Курбанова, Т.С. Карасёв, А.С. Гончарова [и др.] // Южно-российский онкологический журнал. - 2023. - Т. 4, № 3. - С. 36-43.

15. Моделирование рака толстой кишки путем ортотопической

ксенотрансплантации / А.С. Гончарова, Г.Ю. Егоров, С.О. Кит [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30692 (дата обращения: 02.08.2024).

16. Непосредственные и отдаленные результаты лечения рака прямой кишки / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2023. - Т. 22, № 1. - С. 15-23.

17. Нескубина, И.В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе экспериментальной меланомы B16/F10: специальность 3.1.6 «Онкология, лучевая терапия», 3.3.3 «Патологическая физиология»: диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук / Нескубина Ирина Валерьевна; Национальный медицинский центр онкологии - Ростов-на-Дону, 2023. - 406 с.

18. Особенности роста пациентоподобных подкожных и ортотопических ксенографтов кардиоэзофагеального рака человека на иммунодефицитных мышах / С.О. Кит, А.Ю. Максимов, А.С. Гончарова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29573 (дата обращения: 02.08.2024).

19. Оценка приживления и динамики роста PDX рака толстой кишки человека в зависимости от сайта имплантации / Е.В. Заикина, А.С. Гончарова, Е.А. Лукбанова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30902 (дата обращения: 02.08.2024).

20. Патент № 2712916 Российская Федерация, МКП А61К 31/54, А61К 31/5513, А61Р 23/00. Способ проведения наркоза у мышей Balb/c Nude при оперативных вмешательствах: № 2019130699: заявлено 26.09.2019: опубликовано 03.02.2020 / Колесников Е.Н., Лукбанова Е.А., Гончарова А.С., Кит С.О., Коробейникова Е.П., Максимов А.Ю., Колесников Е.Н., Лукбанова Е.А., Ванжа Л.В., Максимов А.Ю., Кит С.О., Гончарова А.С., Заикина Е.В., Миндарь М.В., Ткачев С.Ю., Ходакова Д.В., Волкова А.В.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 6 с. -Текст: непосредственный.

21. Патент № 2709835 Российская Федерация, МКП G09B 23/28. Способ оптимального доступа к абдоминальному отделу пищевода иммунодефицитных мышей при ортотопической трансплантации фрагмента опухоли пищевода человека: № 2018146338: заявлено 24.12.2018: опубликовано 23.12.2019 / Колесников Е.Н., Лукбанова Е.А., Гончарова А.С., Кит С.О., Коробейникова Е.П., Максимов А.Ю.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 13 с. - Текст: непосредственный.

22. Патент № 2713798 Российская Федерация, МКП G09B 23/28. Способ ортотопической трансплантации культуры опухолевых клеток пищевода человека в шейный отдел пищевода иммунодефицитных мышей: № 2019113616: заявлено 30.04.2019: опубликовано 07.02.2020 / Колесников Е.Н., Кит С.О., Лукбанова Е.А., Гончарова А.С., Максимов А.Ю.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 12 с. - Текст: непосредственный.

23. Патент № 2727868 Российская Федерация, МПК G09B 23/28, A61B 17/00, A61P 23/00. Способ трансплантации фрагмента опухоли толстой кишки человека в слепую кишку иммунодефицитных мышей: № 2020102652: заявлено 22.01.2020: опубликовано 24.07.2020 / Кит О.И., Егоров Г.Ю., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Лукбанова Е.А., Ходакова Д.В., Миндарь М.В., Протасова Т.П., Заикина Е.В., Ткачев С.Ю., Волкова А.В.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 14 с. -Текст: непосредственный.

24. Патент № 2753144 Российская Федерация, МПК G09B 23/28, A61B 17/00. Способ трансплантации фрагмента опухоли толстой кишки человека в нисходящий отдел толстой кишки иммунодифицитных мышей: № 2020139838: заявлено 02.12.2020: опубликовано 12.08.2021 / Кит С.О., Егоров Г.Ю., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Лукбанова А.Е., Ходакова Д.В., Миндарь М.В., Заикина Е.В., Ткачев С.Ю., Волкова А.В.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 11 с. - Текст: непосредственный.

25. Патент 2760084 Российская Федерация, МПК G09B 23/28. Способ получения ортотопической PDX-модели плоскоклеточного рака пищевода человека для исследования лучевой терапии в эксперименте: № 2021108076: заявлено 26.03.2021: опубликовано 22.11.2021 / Кит С.О., Анисимов А.Е., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Непомнящая Е.М., Колесников Е.Н., Зинькович М.С. [и др.]; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 8 с. - Текст: непосредственный.

26. Патент 2790950 Российская Федерация, МПК A61B 17/00, G09B 23/28. Способ доступа к телу желудка иммунодефицитных мышей при ортотопической трансплантации фрагмента опухоли желудка человека: № 2022110653: заявлено 20.04.2022: опубликовано 28.02.2023 / Кит С.О., Максимов А.Ю., Курбанова Л.З., Карасев Т.С., Колесников Е.Н., Гончарова А.С., Миндарь М.В., Заикина Е.В., Галина А.В., Гурова С.В., Ходакова Д.В., Комарова Е.Ф.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 10 с. - Текст: непосредственный.

27. Перспективы забора живого опухолевого материала пациентов с агрессивными опухолевыми заболеваниями / Д.А. Мурашко, М.С. Семенов, М.А. Ильин [и др.] // Здравоохранение, образование и безопасность. - 2017. - №. 1. -P. 7-17.

28. Пути моделирования опухолевого роста у мышей в экспериментальных исследованиях рака желудка человека / А.А. Киблицкая, Т.С. Карасев, А.С. Гончарова, А.Ю. Максимов // Южно-Российский онкологический журнал (South Russian Journal of Cancer). - 2021. - Т. 2, № 4. - С. 26-37.

29. Разработка и характеристика ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с колоректальным раком, для тестирования новых фармакологических субстанций / А.С. Гончарова, Е.Н. Колесников, Г.Ю. Егоров [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, № 4. - С. 37-43.

30. Разработка моделей роста злокачественных опухолей человека для клеточной иммунотерапии / Е.Ю. Златник, А.Ю. Максимов, А.С. Гончарова, Н.С. Карнаухов // Российский иммунологический журнал. - 2019. - Т. 13, № 22. -

С. 775-777.

31. Создание пациентоподобной модели рака пищевода на иммунодефицитных мышах / О.И. Кит, P.A. Максимов, А.С. Гончарова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 70-75.

32. Рак пищевода и кардии: Клинические рекомендации / Ассоциация онкологов России, Рос. об-во клинической онкологии, Рос. об-во онкопатологов. 2021. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/04/kr_rak-pishhevoda-i-kardii_aor_30.03.2021.pdf (дата обращения: 07.11.2023).

33. Рак пищевода и пищеводно-желудочного перехода / A.A. Трякин, Н.С. Бесова, Н.М. Волков [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13, № 3s2-1. -С. 388-404.

34. Самотруева, М.А. Экспериментальные модели поведения / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. - 2009. - Т. 27, №. 2. - С. 140-152.

35. Сравнение эффективности способов контрастирования in vivo моделей колоректального рака / А. С. Гончарова, Д. В. Ходакова, А. В. Галина [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2022. - Т. 9, № 4. - С. 42-51.

36. Стародубов, В.И. Риск-ориентированные подходы к эндоскопической диагностике рака ЖКТ в медицинских организациях первичного звена (на примере ГАУЗ СО ГБ№ 1 г. Нижний Тагил) / В.И. Стародубов, М.А. Иванцова, В.В. Хаин [и др.] // Менеджер здравоохранения. - 2022. - №6. - С. 31-40.

37. Характеристика способов создания ортотопических PDX-моделей рака толстой кишки / А.С. Гончарова, Д.В. Ходакова, Ю.Е. Худына [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2023. - № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32983 (дата обращения: 02.08.2024).

38. 5-FU promotes sternness of colorectal cancer via p53-mediated WNT/ß-catenin pathway activation / Y.H. Cho, E.J. Ro, J.S. Yoon [et al.] // Nature communications. - 2020. - Vol. 11, №. 1. - P. 5321.

39. A biobank of colorectal cancer patient-derived xenografts / S.M. Abdirahman, M. Christie, A. Preaudet [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 9. - P.

2340.

40. A fast, simple, and cost-effective method of expanding patient-derived xenograft mouse models of pancreatic ductal adenocarcinoma / Z. Liu, M.H. Ahn, T. Kurokawa [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2020. - Vol. 18, №. 1. - P. 255.

41. A genome-wide CRISPR screen identifies genes critical for resistance to FLT3 inhibitor AC220 / P. Hou, C. Wu, Y. Wang [et al.] // Cancer research. - 2017. -Vol. 77, №. 16. - P. 4402-4413.

42. A large collection of integrated genomically characterized patient-derived xenografts highlighting the heterogeneity of triple-negative breast cancer / F. Coussy, L. de Koning, M. Lavigne [et al.] // International journal of cancer. - 2019. - Vol. 145, №. 7. - P. 1902-1912.

43. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts ("xenopatients") identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer / A. Bertotti, G. Migliardi, F. Galimi [et al.] // Cancer discovery. - 2011.

- Vol. 1, №. 6. - P. 508-523.

44. A new animal model for human colon cancer metastasis / R.S. Bresalier, S.E. Raper, E.S. Hujanen [et al.] // International journal of cancer. - 1987. - Vol. 39, № 5. -P. 625-630.

45. A new method of cryopreserving colorectal carcinoma cells for patient derived xenograft model generation / Y. Hu, Y. Mi, P. Mukherjee [et al.] // Cryobiology.

- 2020. - Vol. 96. - P. 45-49.

46. A patient derived xenograft model of cervical cancer and cervical dysplasia / L.I. Larmour, F.L. Cousins, J.A. Teague [et al.] // PloS One. - 2018. - Vol. 13, №. 10.

47. A prospective correlative trial of personalized patient-derived xenograft (PDX) as avatars for drug therapy in patients with metastatic or recurrent soft tissue sarcomas (STS) / K. Alshammari, E.M. Al-ezzi, J. Lewin [et al.] // Annals of Oncology.

- 2019. - Vol. 30. - P. v703.

48. A single nucleotide polymorphism genotyping platform for the authentication of patient derived xenografts / J. El-Hoss, D. Jing, K. Evans [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, №. 37. - P. 60475-60490.

49. A step towards valid detection and quantification of lung cancer volume in experimental mice with contrast agent-based X-ray microtomography / P. Bidola, J.M. de Souza e Silva, K. Achterhold [et al.] // Scientific reports. - 2019. - Vol. 9, №. 1. - P. 110.

50. Acquired resistance to FGFR inhibitor in diffuse-type gastric cancer through an AKT-independent PKC-mediated phosphorylation of GSK3ß / W.M. Lau, E. Teng, K.K. Huang [et al.] // Molecular cancer therapeutics. - 2018. - Vol. 17, №. 1. -P. 232-242.

51. Activation of BDNF/TrkB pathway promotes prostate cancer progression via induction of epithelial-mesenchymal transition and anoikis resistance / T. Li, Y. Yu, Y. Song [et al.] // The FASEB Journal. - 2020. - Vol. 34, №. 7. - P. 9087-9101.

52. Advanced biotechnology for cell cryopreservation / J. Yang, L. Gao, M. Liu [et al.] // Transactions of Tianjin University. - 2020. - Vol. 26, №. 6. - P. 409-423.

53. Advances in the slow freezing cryopreservation of microencapsulated cells / H. Gurruchaga, L. Saenz del Burgo, R.M. Hernandez [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2018. - Vol. 281. - P. 119-138.

54. Ahn, S.Y. Implications of Axis Inhibition Protein 2 in Breast Cancer Progression / S.Y. Ahn, C.H. Jo // in vivo. - 2023. - Vol. 37, №. 2. - P. 634-643.

55. Al Bitar, S. Molecular mechanisms targeting drug-resistance and metastasis in colorectal cancer: Updates and beyond / S. Al Bitar, M. El-Sabban, S. Doughan, W. Abou-Kheir // World Journal of Gastroenterology. - 2023. - Vol. 29, №. 9. - P. 1395.

56. Amos, S.E. The cancer microenvironment: mechanical challenges of the metastatic cascade / S.E. Amos, Y.S. Choi // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. - 2021. - Vol. 9. - P. 56.

57. An improved method to build lung cancer PDX models by surgical resection samples and its association with B7-H3 expression / Y. Wang, B. Zhang, H. Huang [et al.] // Translational Cancer Research. - 2019. - Vol. 8, №. 8. - P. 2848.

58. An optimal orthotopic mouse model for human colorectal cancer primary tumor growth and spontaneous metastasis / N. Hite, A. Klinger, L. Hellmers [et al.] // Diseases of the Colon & Rectum. - 2018. - Vol. 61, №. 6. - P. 698-705.

59. Antioxidant additives reduce reactive oxygen species production in articular cartilage during exposure to cryoprotective agents / M. Crisol, K. Wu, L. Laouar [et al.] // Cryobiology. - 2020. - Vol. 96. - P. 114-121.

60. Antitumor activity of the polo-like kinase inhibitor, TAK-960, against preclinical models of colorectal cancer / P.J. Klauck, S.M. Bagby, A. Capasso [et al.] // BMC cancer. - 2018. - Vol. 18, №. 1. - P. 136.

61. Antitumor effect of radiation therapy on orthotopic PDX-models of human esophageal adenocarcinoma / A. A. Kiblitskaya, A.S. Goncharova, A.E. Anisimov, A.V. Snezhko, S.N. Dimitriadi, A.A. Maslov, Y.A. Gevorkyan, E.N. Kolesnikov // Bulletin of Russian State Medical University. - 2021. - №. 5. - P. 34-40.

62. Apigenin up-regulates transgelin and inhibits invasion and migration of colorectal cancer through decreased phosphorylation of AKT / L. Chunhua, L. Donglan, F. Xiuqiong [et al.] // The Journal of nutritional biochemistry. - 2013. - Vol. 24, №. 10.

- P. 1766-1775.

63. Armitage, E.G. Applications of metabolomics in cancer studies / E.G. Armitage, M. Ciborowski // Metabolomics: From Fundamentals to Clinical Applications.

- 2017. - P. 350.

64. Arneth, B. Tumor microenvironment / B. Arneth // Medicina. - 2020. - Vol. 56. - №. 1. - P. 15.

65. Assessment of a novel VEGF targeted agent using patient-derived tumor tissue xenograft models of colon carcinoma with lymphatic and hepatic metastases / K. Jin, G. Li, B. Cui [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, №. 12.

66. Autophagy, anoikis, ferroptosis, necroptosis, and endoplasmic reticulum stress: Potential applications in melanoma therapy / M. Ashrafizadeh, R. Mohammadinejad, S. Tavakol [et al.] // Journal of cellular physiology. - 2019. - Vol. 234, №. 11. - P. 19471-19479.

67. Bahsoun, S. The impact of cryopreservation on bone marrow-derived mesenchymal stem cells: a systematic review / S. Bahsoun, K. Coopman, E.C. Akam // Journal of translational medicine. - 2019. - Vol. 17, №. 1. - P. 1-29.

68. Bakhach, J. The cryopreservation of composite tissues: principles and recent

advancement on cryopreservation of different type of tissues / J. Bakhach // Organogenesis. - 2009. - Vol. 5, №. 3. - P. 119-126.

69. Barbazan, J. Cancer associated fibroblasts: is the force the path to the dark side? / J. Barbazan, D.M. Vignjevic // Current opinion in cell biology. - 2019. - Vol. 56.

- P. 71-79.

70. Basal tumor cell isolation and patient-derived xenograft engraftment identify high-risk clinical bladder cancers / K.B. Skowron, S.P. Pitroda, J.P. Namm [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6, №. 35854.

71. Belzung, C. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression / C. Belzung, M. Lemoine // Biology of mood and anxiety disorders. - 2011. - Vol. 1, №. 1. - P. 1-14.

72. Benefits of a factorial design focusing on inclusion of female and male animals in one experiment / T. Buch, K. Moos, F.M. Ferreira [et al.] // Journal of molecular medicine. - 2019. - Vol. 97, № 6. - P. 871-877.

73. Bhimani, J. Patient-derived xenograft models-the future of personalised cancer treatment / J. Bhimani, K. Ball, J. Stebbing // Br J Cancer. - 2020. - Vol. 122, № 5. - P. 601-602.

74. Biobanking of patient and patient-derived xenograft ovarian tumour tissue: efficient preservation with low and high fetal calf serum based methods / N.G. Alkema, T. Tomar, E.W. Duiker [et al.] // Scientific reports. - 2015. - Vol. 5, №. 1. - P. 1-12.

75. Biomarker identification for statin sensitivity of cancer cell lines / V.K. Raghu, C. H. Beckwitt, K. Warita [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2018. - Vol. 495, №. 1. - P. 659-665.

76. BRAF-mutated colorectal cancer: clinical and molecular insights / F. Caputo, C. Santini, C. Bardasi et al // International journal of molecular sciences. - 2019.

- Vol. 20, №. 21. - P. 5369.

77. Brain-derived neurotrophic factor increases synaptic protein levels via the MAPK/Erk signaling pathway and Nrf2/Trx axis following the transplantation of neural stem cells in a rat model of traumatic brain injury / T. Chen, Y. Wu, Y. Wang [et al.] // Neurochemical Research. - 2017. - Vol. 42. - P. 3073-3083.

78. Brain-derived neurotrophin and TrkB in head and neck squamous cell carcinoma / J. Dudas, A. Riml, R. Tuertscher [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, №. 2. - P. 272.

79. Burtin, F. Mouse models of colorectal cancer: Past, present and future perspectives / F. Burtin, C.S. Mullins, M. Linnebacher // World journal of gastroenterology. - 2020. - Vol. 26, №. 13. - P. 1394.

80. Calabro, N.E. Thrombospondin-2 and extracellular matrix assembly / N.E. Calabro, N.J. Kristofik, T.R. Kyriakides // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. - 2014. - Vol. 1840, №. 8. - P. 2396-2402.

81. Cancer cell-associated fatty acid synthase activates endothelial cells and promotes angiogenesis in colorectal cancer / Y.Y. Zaytseva, V.A. Elliott, P. Rychahou [et al.] // Carcinogenesis. - 2014. - Vol. 35, № 6. - P. 1341-1351.

82. Cancer stem cells in basic science and in translational oncology: Can we translate into clinical application? / A. Schulenburg, K. Blatt, S. Cerny-Reiterer [et al.] //Journal of hematology & oncology. - 2015. - T. 8, №. 1. - P. 1-21.

83. Canonical Wnt suppressor, Axin2, promotes colon carcinoma oncogenic activity / Z.Q. Wu, T. Brabletz, E. Fearon [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 109, №. 28. - P. 11312-11317.

84. Capturing colorectal cancer inter-tumor heterogeneity in patient-derived xenograft (PDX) models / P.R. Prasetyanti, S.R. van Hooff, T. van Herwaarden [et al.] // International journal of cancer. - 2019. - Vol. 144, №. 2. - P. 366-371.

85. Cardamonin, a natural chalcone, reduces 5-fluorouracil resistance of gastric cancer cells through targeting Wnt/p-catenin signal pathway / G. Hou, X. Yuan, Y. Li [et al.] // Investigational New Drugs. - 2020. - Vol. 38, №. 2. - P. 329-339.

86. c-Cbl expression correlates with human colorectal cancer survival and its Wnt/p-catenin suppressor function is regulated by Tyr371 phosphorylation / S. Kumaradevan, S.Y. Lee, S. Richards [et al.] // The American Journal of Pathology. -2018. - Vol. 188, №. 8. - P. 1921-1933.

87. Celecoxib increases EGF signaling in colon tumor associated fibroblasts, modulating EGFR expression and degradation / R. Vene, F. Tosetti, S. Minghelli [et al.]

// Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, №. 14. -P. 12310.

88. CeL-ID: cell line identification using RNA-seq data / T.A. Mohammad, Y.S. Tsai, S. Ameer [et al.] // BMC genomics. - 2019. - Vol. 20, №. 1. - P. 17-29.

89. Cell banking of hiPSCs: A practical guide to cryopreservation and quality control in basic research / A. Shibamiya, E. Schulze, D. KrauB [et al.] // Current Protocols in Stem Cell Biology. - 2020. - Vol. 55, №. 1. - P. e127.

90. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer / D.J. Jonker, C.J. O'Callaghan, C.S. Karapetis [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 357, №. 20. - P. 2040-2048.

91. Chabner, B.A. NCI-60 cell line screening: a radical departure in its time / Bruce A. Chabner // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2016. - Vol. 108. - №. 5.

92. Challenges and Prospects of Patient-Derived Xenografts for Cancer Research / J. Jin, K. Yoshimura, M. Sewastjanow-Silva [et al.] // Cancers. - 2023. - Vol. 15, №. 17. - P. 4352.

93. Challenges in stratifying the molecular variability of patient-derived colon tumor xenografts / M. Cybulska, T. Olesinski, K. Goryca [et al.] // BioMed research international. - 2018. - Vol. 2018.

94. Characteristics and outcomes of right-versus left-sided early onset colorectal cancer / C.M. Tom, M. Mankarious, N.A. Jeganathan [et al.] // Diseases of the colon and rectum. - 2022.

95. Characterization and validation of potential therapeutic targets based on the molecular signature of patient-derived xenografts in gastric cancer / Z. Chen, W. Huang, T. Tian [et al.] // Journal of hematology & oncology. - 2018. - Vol. 11, №. 1. - P. 20.

96. Characterization of a large panel of patient-derived tumor xenografts representing the clinical heterogeneity of human colorectal cancer / S. Julien, A. Merino-Trigo, L. Lacroix [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2012. - Vol. 18, №. 19. - P. 53145328.

97. Characterization of an orthotopic colorectal cancer mouse model and its feasibility for accurate quantification in positron emission tomography / S. Rapic, C.

Vangestel, J. Verhaeghe [et al.] // Molecular imaging and biology. - 2017. - Vol. 19. -P. 762-771.

98. Characterization of ascites-derived tumor cells from an endometrial cancer patient / X. Li, D. Zhu, N. Li [et al.] // Cancer science. - 2017. - Vol. 108, №. 12. - P. 2352-2357.

99. Chemosensitive relapse in small cell lung cancer proceeds through an EZH2-SLFN11 axis / E.E. Gardner, B.H. Lok, V.E. Schneeberger [et al.] // Cancer cell. - 2017. - Vol. 31, №. 2. - P. 286-299.

100. Cheung-Ong, K. DNA-damaging agents in cancer chemotherapy: serendipity and chemical biology / K. Cheung-Ong, G. Giaever, C. Nislow // Chemistry & biology. - 2013. - Vol. 20, №. 5. - P. 648-659.

101. Chimeric antigen receptor-modified T cells repressed solid tumors and their relapse in an established patient-derived colon carcinoma xenograft model / R. Teng, J. Zhao, Y. Zhao [et al.] // Journal of Immunotherapy. - 2019. - Vol. 42, №. 2. - P. 33-42.

102. Cho, S.Y. Patient-derived xenografts as compatible models for precision oncology / S.Y. Cho // Laboratory animal research. - 2020. - T. 36, № 1. - C. 1-11.

103. Chowdhury, S. Cryopreservation of Stem Cells / S. Chowdhury, S. Ghosh // Stem Cells. - Springer, Singapore, 2021. - P. 81-105.

104. Circulating and disseminated tumor cells from breast cancer patient-derived xenograft-bearing mice as a novel model to study metastasis / M. Giuliano, S. Herrera, P. Christiny [et al.] // Breast cancer research. - 2015. - Vol. 17, №. 1. - P. 3.

105. Circulating tumor cells as a biomarker of response to treatment in patient-derived xenograft mouse models of pancreatic adenocarcinoma / R.J. Torphy, C.J. Tignanelli, J.W. Kamande [et al.] // PloS one. - 2014. - Vol. 9, №. 2.

106. Circulating tumor cells in right-and left-sided colorectal cancer / C. Nicolazzo, C. Raimondi, A. Gradilone [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11, №. 8. -P. 1042.

107. Clinical and translational advances in esophageal squamous cell carcinoma / Z.W. Reichenbach, M. G. Murray, R. Saxena [et al.] // Advances in cancer research. -2019. - Vol. 144. - P. 95-135.

108. Clinical study of colorectal cancer operation: Survival analysis / Y. Hong, J. Kim, Y.J. Choi [et al.] // Korean Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 16, №. 1.

- P. 3.

109. Clinical translation for endometrial cancer stem cells hypothesis / M. J. Carvalho, M. Laranjo, A. M. Abrantes [et al.] // Cancer and Metastasis Reviews. - 2015.

- Vol. 34. - P. 401-416.

110. Clinton, J. Initiation, expansion, and cryopreservation of human primary tissue-derived normal and diseased organoids in embedded three-dimensional culture / J. Clinton, P. McWilliams-Koeppen // Current protocols in cell biology. - 2019. - Vol. 82, №. 1. - P. e66.

111. Co-clinical trials demonstrate predictive biomarkers for dovitinib, an FGFR inhibitor, in lung squamous cell carcinoma / H.R. Kim, H.N. Kang, H.S. Shim [et al.] // Annals of Oncology. - 2017. - Vol. 28, №. 6. - P. 1250-1259.

112. Co-clinical trials demonstrate superiority of crizotinib to chemotherapy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer and predict strategies to overcome resistance / Z. Chen, E. Akbay, O. Mikse [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2014. - Vol. 20, №. 5. - P. 1204-1211.

113. Collins, A.T. A systematic review of the validity of patient derived xenograft (PDX) models: the implications for translational research and personalised medicine / A.T. Collins, S.H. Lang // PeerJ. - 2018. - Vol. 6. - P. e5981.

114. Colorectal cancer statistics, 2020 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A.G. Sauer [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2020. - Vol. 70, №. 3. - P. 145-164.

115. Colucci-D'Amato, L. Neurotrophic factor BDNF, physiological functions and therapeutic potential in depression, neurodegeneration and brain cancer / L. Colucci-D'Amato, L. Speranza, F. Volpicelli // International journal of molecular sciences. -2020. - Vol. 21, №. 20. - P. 7777.

116. Combination of microsatellite instability and BRAF mutation status for subtyping colorectal cancer / T.T. Seppälä, J.P. Böhm, M. Friman [et al.] // British journal of cancer. - 2015. - Vol. 112, №. 12. - P. 1966-1975.

117. Combination treatment with sorafenib and everolimus regresses a

doxorubicin-resistant osteosarcoma in a PDOX mouse model / T. Higuchi, N. Sugisawa, K. Miyake [et al.] // Anticancer research. - 2019. - Vol. 39, №. 9. - P. 4781-4786.

118. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600-mutant colorectal cancer / R.B. Corcoran, C.E. Atreya, G.S. Falchook [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2015. - Vol. 33, №. 34. - P. 4023-4031.

119. Combined treatment with cisplatin and the tankyrase inhibitor XAV-939 increases cytotoxicity, abrogates cancer-stem-like cell phenotype and increases chemosensitivity of head-and-neck squamous-cell carcinoma cells / S. Roy, S. Roy, M. Kar [et al.] // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. -2019. - Vol. 846. - P. 503084.

120. Comparative molecular analyses of esophageal squamous cell carcinoma, esophageal adenocarcinoma, and gastric adenocarcinoma / M. E. Salem, A. Puccini, J. Xiu [et al.] // The oncologist. - 2018. - Vol. 23, №. 11. - P. 1319-1327.

121. Comparative study of patient-derived tumor models of pancreatic ductal adenocarcinoma involving orthotopic implantation / K. Yanagihara, Y. Iino, H. Yokozaki [et al.] // Pathobiology. - 2022. - P. 1-11.

122. Comparison between slow freezing and vitrification for human ovarian tissue cryopreservation and xenotransplantation / S. Lee, K.J. Ryu, B. Kim [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20, №. 13. - P. 3346.

123. Comparison of cryopreservation techniques for cells of the marine sponge Dysidea etheria / S. Munroe, D.E. Martens, D. Sipkema [et al.] // Cryoletters. - 2018. -Vol. 39, №. 4. - P. 269-278.

124. Comprehensive analysis and identification of key driver genes for distinguishing between esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma / F. Wang, L. Zhang, Y. Xu [et al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021.

- Vol. 9. - P. 676156.

125. Conditionally reprogrammed colorectal cancer cells combined with mouse avatars identify synergy between EGFR and MEK or CDK4/6 inhibitors / Y. Wang, H. Liao, T. Zheng [et al.] // American journal of cancer research. - 2020. - Vol. 10, №. 1.

- P. 249-262.

126. Constitutive interferon pathway activation in tumors as an efficacy determinant following oncolytic virotherapy / C. Kurokawa, I.D. Iankov, S.K. Anderson [et al.] // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2018. - Vol. 110, №. 10.

- P. 1123-1132.

127. Correlation between tumor engraftment in patient-derived xenograft models and clinical outcomes in colorectal cancer patients / B.Y. Oh, W.Y. Lee, S. Jung [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, №. 18. - P. 16059-16068.

128. Corso, S. A comprehensive PDX gastric cancer collection captures cancer cell-intrinsic transcriptional MSI traits / S. Corso, C. Isella, S.E. Bellomo // Cancer research. - 2019. - Vol. 79, №. 22. - P. 5884-5896.

129. Creation of PDX-bearing humanized mice to study immuno-oncology / L. C. Yao, K.E. Aryee, M. Cheng [et al.] // Methods Mol Biol. - 2019. - Vol. 1953.

- P. 241-252.

130. CRISPR/Cas9-mediated knockout of Rag-2 causes systemic lymphopenia with hypoplastic lymphoid organs in FVB mice / J.I. Kim, J-S. Park, H. Kim [et al.] // Laboratory animal research. - 2018. - Vol. 34, №. 4. - P. 166-175.

131. Cryopreservation and its clinical applications / T.H. Jang, S.C. Park, J.H. Yang [et al.] // Integrative medicine research. - 2017. - Vol. 6, №. 1. - P. 12-18.

132. Cryopreservation of viable human tissues: Renewable resource for viable tissue, cell lines, and organoid development / A. He, S. Powell, M. Kyle [et al.] // Biopreservation and biobanking. - 2020. - Vol. 18, №. 3. - P. 222-227.

133. Current and future horizons of patient-derived xenograft models in colorectal cancer translational research / A. Inoue, A.K. Deem, S. Kopetz [et al.] // Cancers. - 2019.

- Vol. 11, №. 9. - P. 1321.

134. Current methods in translational cancer research / M.W. Lee, M. Miljanic, T. Triplett [et al.] // Cancer and Metastasis Reviews. - 2021. - Vol. 40. - P. 7-30.

135. Current status and perspectives of patient-derived xenograft models in cancer research / Y. Lai, X. Wei, S. Lin [et al.] // Journal of hematology & oncology. -2017. - Vol. 10, №. 1. - P. 1-14.

136. Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action / S.

Dasari, P.B. Tchounwou // European journal of pharmacology. - 2014. - Vol. 740.

- P. 364-378.

137. Defining and Targeting Esophagogastric Cancer Genomic Subsets With Patient-Derived Xenografts / R.H. Moy, H.S. Walch, M. Mattar [et al.] // JCO Precision Oncology. - 2022. - Vol. 6. - P. e2100242.

138. Definitive chemoradiotherapy for clinical T4b esophageal cancer-Treatment outcomes, failure patterns, and prognostic factors / T.T. Huang, S.H. Li, Y.H. Chen [et al.] // Radiotherapy and Oncology. - 2021. - Vol. 157. - P. 56-62.

139. Derivation of clinical-grade induced pluripotent stem cell lines from erythroid progenitor cells in xenofree conditions / G. Singh, K.V. Manian, C. Premkumar [et al.] // Induced Pluripotent Stem (iPS) Cells: Methods and Protocols. - 2021.

- P. 775-789.

140. Development of a clinically-precise mouse model of rectal cancer / H. Kishimoto, M. Momiyama, R. Aki [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №. 11.

- P. e79453.

141. Dhar, S. S. Cancer-epigenetic function of the histone methyltransferase KMT2D and therapeutic opportunities for the treatment of KMT2D-deficient tumors / S. S. Dhar, M. G. Lee // Oncotarget. - 2021. - Vol. 12, №. 13. - P. 1296.

142. Difference between left-sided and right-sided colorectal cancer: a focused review of literature / B. Baran, N.M. Ozupek, N.Y. Tetik [et al.] // Gastroenterology research. - 2018. - Vol. 11, № 4. - P. 264.

143. Different tumorigenicity and distinct metastasis and gene signature between orthotopic and subcutaneous neuroblastoma xenografted mice / R. Han, W. Zhao, X. Gu [et al.] // Aging (Albany NY). - 2022. - Vol. 14, №. 4. - P. 1932.

144. Differential response to EGFR-and VEGF-targeted therapies in patient-derived tumor tissue xenograft models of colon carcinoma and related metastases / K. Jin, H. Lan, F. Cao [et al.] // International journal of oncology. - 2012. - Vol. 41, №. 2.

- P. 583-588.

145. Disrupting G6PD-mediated Redox homeostasis enhances chemosensitivity in colorectal cancer / H.Q. Ju, Y.X. Lu, Q.N. Wu [et al.] // Oncogene. - 2017. - Vol. 36,

№. 45. - P. 6282-6292.

146. DMSO induces drastic changes in human cellular processes and epigenetic landscape in vitro / M. Verheijen, M. Lienhard, Y. Schrooders [et al.] // Scientific reports.

- 2019. - Vol. 9, №. 1. - P. 1-12.

147. DMSO is a strong inducer of DNA hydroxymethylation in pre-osteoblastic MC3T3-E1 cells / R. Thaler, S. Spitzer, H. Karlic [et al.] // Epigenetics. - 2012. - Vol. 7, №. 6. - P. 635-651.

148. DNA damaging agents and DNA repair: From carcinogenesis to cancer therapy / L.C. de Almeida, F.A. Calil, J.A. Machado-Neto [et al.] // Cancer Genetics. -2021. - Vol. 252-253. - P. 6-24.

149. Dual effects of active ERK in cancer: A potential target for enhancing radiosensitivity / Y. Lu, B. Liu, Y. Liu [et al.] // Oncology letters. - 2020. - Vol. 20, №. 2.

- P. 993-1000.

150. Effect of cryopreservation on cell-laden hydrogels: Comparison of different cryoprotectants / N. Cagol, W. Bonani, D. Maniglio [et al.] // Tissue Engineering Part C: Methods. - 2018. - Vol. 24, №. 1. - P. 20-31.

151. Effect of different cryoprotectants (glycerol, methanol and dimethyl sulfoxide) on post-thaw quality, viability, fertilization ability and DNA damage of cryopreserved Nile tilapia (Oreochromis niloticus) spermatozoa / Y. Bozkurt, Í. Yava§, M.N. Bucak [et al.] // CryoLetters. - 2019. - Vol. 40, №. 1. - P. 11-17.

152. Efficacy and safety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first-line, advanced gastric cancer: the KEYN0TE-062 phase 3 randomized clinical trial / K. Shitara, E. Van Cutsem, Y. J. Bang [et al.] // JAMA oncology. - 2020. - Vol. 6, №. 10. - P. 1571-1580.

153. Efficacy of NEDD8 pathway inhibition in preclinical models of poorly differentiated, clinically aggressive colorectal cancer / G. Picco, C. Petti, F. Sassi [et al.] //Journal of the National Cancer Institute. - 2017. - Vol. 109, №. 2.

154. Efficacy of the combination of MEK and CDK4/6 inhibitors in vitro and in vivo in KRAS mutant colorectal cancer models / M.S. Lee, T.L. Helms, N. Feng [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, №. 26. - P. 39595-39608.

155. El Bairi K. Illuminating Colorectal Cancer Genomics by Next-Generation Sequencing / K. El Bairi // Springer Nature. - 2020. - 191 p.

156. Emerging roles of Wnt ligands in human colorectal cancer / X. Nie, H. Liu, L. Liu [et al.] // Frontiers in oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 1341.

157. Enders, C. Advanced non-destructive ocular visualization methods by improved X-ray imaging techniques / C. Enders, E.M. Braig, K. Scherer // PLoS One. -2017. - Vol. 12, №. 1. - P. e0170633.

158. Epidemiology of esophageal cancer: update in global trends, etiology and risk factors / D.J. Uhlenhopp, E.O. Then, T. Sunkara [et al.] // Clinical journal of gastroenterology. - 2020. - P. 1-12.

159. Escalante, P.I. Epithelial-Mesenchymal Transition and MicroRNAs in Colorectal Cancer Chemoresistance to FOLFOX / P.I. Escalante, L.A. Quiñones, H.R. Contreras / Pharmaceutics. - 2021. - Vol. 13, №. 1. - P. 75.

160. Esophageal cancer development: crucial clues arising from the extracellular matrix / A. Palumbo Jr., N.M. Da Costa, B. Pontes [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9, №. 2. - P. 455.

161. Establishing a cryopreservation protocol for patient-derived xenografts of prostate cancer / L.H. Porter, M.G. Lawrence, H. Wang [et al.] // The Prostate. - 2019. -Vol. 79, №. 11. - P. 1326-1337.

162. Establishing and characterizing patient-derived xenografts using pre-chemotherapy percutaneous biopsy and post-chemotherapy surgical samples from a prospective neoadjuvant breast cancer study / J. Yu, B. Qin, A.M. Moyer [et al.] // Breast Cancer Research. - 2017. - Vol. 19, №. 1. - P. 130.

163. Establishment and characterisation of patient-derived xenografts as paraclinical models for gastric cancer / Y.Y. Choi, J.E. Lee, H. Kim [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6, №. 1. - P. 22172.

164. Establishment and characterization of humanized mouse NPC-PDX model for testing immunotherapy / W.N. Liu, S.Y. Fong, W.W.S. Tan [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, №. 4. - P. 1025.

165. Establishment and characterization of patient-derived xenograft models of

gastrointestinal stromal tumor resistant to standard tyrosine kinase inhibitors / Y.S. Na, M.H. Ryu, C. Yoo [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №. 44. - P. 76712.

166. Establishment and evaluation of four different types of patient-derived xenograft models / X. Ji, S. Chen, Y. Guo [et al.] // Cancer cell international. - 2017. -Vol. 17, №. 1. - P. 1-11.

167. Establishment and genomic characterizations of patient-derived esophageal squamous cell carcinoma xenograft models using biopsies for treatment optimization / J. Zou, Y. Liu, J. Wang [et al.] // Journal of translational medicine. - 2018. - Vol. 16, №. 1.

- P. 15.

168. Establishment of a [18F]-FDG-PET/MRI imaging protocol for gastric cancer PDX as a preclinical research tool / S.W. Bae, F. Berlth, K.Y. Jeong [et al.] // Journal of Gastric Cancer. - 2020. - Vol. 20, №. 1. - P. 60.

169. Establishment of a comprehensive patient derived xenograft (PDX) collection for use in precision medicine; A project from START Madrid-FJD / N. Baños, T. Hernandez-Guerrero, V. Bonilla [et al.] // Cancer Res. - 2020. - Vol. 80, № 16.

- P. 5061.

170. Establishment of a Liver Transplant Patient-derived Tumor Xenograft (PDX) Model Using Cryopreserved Pancreatic Ductal Adenocarcinoma / R. Tanaka, K. Kageyama, K. Kimura [et al.] //Anticancer research. - 2020. - Vol. 40, № 5.

- P. 2637-2644.

171. Establishment of an orthotopic patient-derived xenograft mouse model using uveal melanoma hepatic metastasis / K. Kageyama, M. Ohara, K. Saito [et al.] // Journal of translational medicine. - 2017. - Vol. 15, №. 1. - P. 1-19.

172. Establishment of novel gastric cancer patient-derived xenografts and cell lines: pathological comparison between primary tumor, patient-derived, and cell-line derived xenografts / T. Kuwata, K. Yanagihara, Y. Iino [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 6. - P.

173. Establishment of patient derived xenografts as functional testing of lung cancer aggressiveness / M. Moro, G. Bertolini, R. Caserini [et al.] // Scientific reports. -2017. - Vol. 7, №. 1. - P. 6689.

174. Establishment of patient-derived gastric cancer xenografts: a useful tool for preclinical evaluation of targeted therapies involving alterations in HER-2, MET and FGFR2 signaling pathways / H. Wang, J. Lu, J. Tang [et al.] // BMC cancer. - 2017. -Vol. 17, №. 1. - P. 1-11.

175. Evaluating patient-derived colorectal cancer xenografts as preclinical models by comparison with patient clinical data / M. Nunes, P. Vrignaud, S. Vacher [et al.] // Cancer research. - 2015. - Vol. 75, №. 8. - P. 1560-1566.

176. Evaluating tumor evolution via genomic profiling of individual tumor spheroids in a malignant ascites / S. Kim, S. Kim, J. Kim [et al.] // Scientific reports. -2018. - Vol. 8, №. 1. - P. 1-11.

177. Evaluation of AXIN1 and AXIN2 as targets of tankyrase inhibition in hepatocellular carcinoma cell lines / W. Wang, P. Liu, M. Lavrijsen [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11, №. 1. - P. 7470.

178. Evaluation of five additives to mitigate toxicity of cryoprotective agents on porcine chondrocytes / K. Wu, L. Laouar, R. Dong [et al.] // Cryobiology. - 2019. -Vol. 88. - P. 98-105.

179. Evaluation of glycosylated PTGS2 in colorectal cancer for NSAIDS-based adjuvant therapy / R. Venè, D. Costa, R. Augugliaro [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9, №. 3. - P. 683.

180. Evaluation of molecular subtypes and clonal selection during establishment of patient-derived tumor xenografts from gastric adenocarcinoma / A.L. Peille, V. Vuaroqueaux, S.S. Wong [et al.] // Communications biology. - 2020. - Vol. 3, №. 1. -P. 400.

181. Evofosfamide for the treatment of human papillomavirus-negative head and neck squamous cell carcinoma / S.M.F. Jamieson, P. Tsai, M.K. Kondratyev [et al.] // JCI insight. - 2018. - Vol. 3, №. 16.

182. Ex vivo culture of circulating breast tumor cells for individualized testing of drug susceptibility / M. Yu, A. Bardia, N. Aceto [et al.] // Science. - 2014. - Vol. 345, №. 6193. - P. 216-220.

183. Experimental mouse models for translational human cancer research / Y.

Zhou, J. Xia, S. Xu [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1095388.

184. Experimental Murine Models for Colorectal Cancer Research / i. Neto, J. Rocha, M.M. Gaspar [et al.] // Cancers. - 2023. - Vol. 15, №. 9. - P. 2570.

185. Exploiting differential Wnt target gene expression to generate a molecular biomarker for colorectal cancer stratification / S.O. Kleeman, V.H. Koelzer, H.J. Jones [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, №. 6. - P. 1092-1103.

186. Expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its naturally occurring antisense in breast cancer samples / Z.T. Esfahani, S. Dashti, M. Taheri [et al.] // Meta Gene. - 2019. - Vol. 19. - P. 69-73.

187. Expression of brain-derived neurotrophic factor and its receptor TrkB is associated with poor prognosis and a malignant phenotype in small cell lung cancer / S. Kimura, T. Harada, K. Ijichi [et al.] // Lung Cancer. - 2018. - Vol. 120. - P. 98-107.

188. Expression profile of LGR5 and its prognostic significance in colorectal cancer progression / B.G. Jang, H.S. Kim, W.Y. Chang [et al.] // The American journal of pathology. - 2018. - Vol. 188, №. 10. - P. 2236-2250.

189. Faltus, M. Vitrification Ability of Combined and Single Cryoprotective Agents / M. Faltus, A. Bilavcik, J. Zamecnik // Plants. - 2021. - Vol. 10, №. 11. - P. 2392.

190. Foxn1 and Prkdc genes are important for testis function: evidence from nude and scid adult mice / C.F. Oliveira, N.L. Lara, S.M. Lacerda [et al.] // Cell and tissue research. - 2020. - Vol. 380, № 3. - P. 615-625.

191. From individual to collective 3D cancer dissemination: roles of collagen concentration and TGF-P / J. Plou, Y. Juste-Lanas, V. Olivares [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, №. 1. - P. 1-14.

192. Functional genomics reveal that the serine synthesis pathway is essential in breast cancer / R. Possemato, K.M. Marks, Y.D. Shaul [et al.] // Nature. - 2011. -Vol. 476, № 7360. - P. 346-50.

193. Gastric cancer PDX models for predictive preclinical studies: Establishment, drug sensitivity, and genomic characterization / M. Becker, B. Brzezicha, T. Conrad [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2019. - Vol. 18, № 12.

194. Gawronska-Kozak, B. Foxn1 Control of Skin Function / Barbara

Gawronska-Kozak // Applied Sciences. - 2020. - Vol. 10, №. 16. - P. 5685.

195. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study / M. Moroni, S. Veronese, S. Benvenuti [et al.] //The lancet oncology. - 2005. - Vol. 6, №. 5. -P. 279-286.

196. Gene expression differences between matched pairs of ovarian cancer patient tumors and patient-derived xenografts / Y. Liu, P. Chanana, J.I. Davila [et al.] // Scientific reports. - 2019. - Vol. 9, №. 1. - P. 6314.

197. Generation of human immunosuppressive myeloid cell populations in human interleukin-6 transgenic NOG mice / A. Hanazawa, R. Ito, I. Katano [et al.] // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9, №. 152.

198. Generation of prostate cancer patient derived xenograft models from circulating tumor cells / E.S. Williams, V. Rodriguez-Bravo, U. Chippada-Venkata [et al.] // Journal of visualized experiments: JoVE. - 2015. - №. 105.

199. Generation, evolution, interfering factors, applications, and challenges of patient-derived xenograft models in immunodeficient mice / M. Zeng, Z. Ruan, J. Tang [et al.] // Cancer Cell International. - 2023. - Vol. 23, №. 1. - P. 120.

200. Genetically engineered mouse models in oncology research and cancer medicine / K. Kersten, K.E. de Visser, M.H. van Miltenburg, J. Jonkers // EMBO molecular medicine. - 2017. - Vol. 9, №. 2. - P. 137-153.

201. Genome-wide CRISPR screens reveal a Wnt-FZD5 signaling circuit as a druggable vulnerability of RNF43-mutant pancreatic tumors / Z. Steinhart, Z. Pavlovic, M. Chandrashekhar [et al.] // Nature medicine. - 2017. - Vol. 23, №. 1. - P. 60-68.

202. Glehen, O. Pathology of Peritoneal Metastases: The Unchartered Fields / O. Glehen, A. Bhatt // Springer Nature. - 2020. - 281 p.

203. Glioma-initiating cells at tumor edge gain signals from tumor core cells to promote their malignancy / S. Bastola, M.S. Pavlyukov, D. Yamashita [et al.] // Nature communications. - 2020. - Vol. 11, №. 1. - P. 4660.

204. Goto, T. Patient-Derived Tumor Xenograft Models: Toward the Establishment of Precision Cancer Medicine / Taichiro Goto // Journal of Personalized

Medicine. - 2020. - Vol. 10, №. 3. - P. 64.

205. Gould, S.E. Translational value of mouse models in oncology drug development / S. E. Gould, M.R. Junttila, F.J. de Sauvage // Nature medicine. - 2015. -Vol. 21, №. 5. - P. 431-439.

206. Hayat, R. Wnt signaling pathway: A comprehensive review / R. Hayat, M. Manzoor, A. Hussain // Cell biology international. - 2022. - Vol. 46, №. 6. - P. 863-877.

207. He, K. Wnt/p-Catenin Signaling Pathway in the Development and Progression of Colorectal Cancer / K. He, W.J. Gan // Cancer Management and Research. - 2023. - P. 435-448.

208. Heldin, C.H. Structural and functional properties of platelet-derived growth factor and stem cell factor receptors / C.H. Heldin, J. Lennartsson // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2013. - Vol. 5, №. 8. - P. a009100.

209. Hidayat, R. Bioethical Principles of Use of Experimental Animals in Biomedical Research / R. Hidayat, P. Wulandari // Biomedical Journal of Indonesia. -2021. - Vol. 7, №. 1. - P. 148-152.

210. High-throughput genotyping system as a robust and useful tool in oncology: experience from a single institution / L.A. Henríquez-Hernández, A. Valenciano, E. Herrera-Ramos [et al.] // Biologicals. - 2013. - Vol. 41, №. 6. - P. 424-429.

211. High-throughput phenotyping of lung cancer somatic mutations / A.H. Berger, A.N. Brooks, X. Wu [et al.] // Cancer Cell. - 2016. - Vol. 30, № 2. - P. 214-28.

212. High-throughput screening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response / H. Gao, J.M. Korn, S. Ferretti [et al.] // Nature medicine. -2015. - Vol. 21, №. 11. - P. 1318-1325.

213. Hristova, V. A. Cancer biomarker discovery and translation: proteomics and beyond / V.A. Hristova, D.W. Chan // Expert review of proteomics. - 2019. - Vol. 16, №. 2. - P. 93-103.

214. Human biosample authentication using the high-throughput, cost-effective SNPtrace (TM) system / M.M.Y. Liang-Chu, M. Yu, P.M. Haverty [et al.] // PloS one. -2015. - Vol. 10, №. 2.

215. ID4 predicts poor prognosis and promotes BDNF-mediated oncogenesis of

colorectal cancer / C.T. Ha, C.Y. Cheng, M.Y. Zheng [et al.] // Carcinogenesis. - 2021.

- Vol. 42, №. 7. - P. 951-960.

216. Identification and quantification of immune infiltration landscape on therapy and prognosis in left-and right-sided colon cancer / J.N. Guo, D. Chen, S.H. Deng [et al.] // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2022. - P. 1-18.

217. Identification of a novel five-gene signature as a prognostic and diagnostic biomarker in colorectal cancers / S. Ghatak, S.F. Mehrabi, L.M. Mehdawi [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, №. 2. - P. 793.

218. Identification of early diagnostic and prognostic biomarkers via WGCNA in stomach adenocarcinoma / R. Tan, G. Zhang, R. Liu [et al.] // Frontiers in Oncology. -2021. - Vol. 11. - P. 636461.

219. Identification of essential genes for cancer immunotherapy / S.J. Patel, N.E. Sanjana, R.J. Kishton [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 548, №. 7669. - P. 537-542.

220. Identification of genes related to 5-fluorouracil based chemotherapy for colorectal cancer / X. Huang, K. Ke, W. Jin [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. -Vol. 13. - P. 887048.

221. Idrisova, K.F. Role of Patient-Derived Models of Cancer in Translational Oncology / K.F. Idrisova, H.U. Simon, M.O. Gomzikova // Cancers. - 2022. - Vol. 15, №. 1. - P. 139.

222. IGF1 receptor targeted theranostic nanoparticles for targeted and image-guided therapy of pancreatic cancer / H. Zhou, W. Qian, F.M. Uckun [et al.] // ACS nano.

- 2015. - Vol. 9, №. 8. - P. 7976-7991.

223. Imaging Invasion: Micro-CT imaging of adamantinomatous craniopharyngioma highlights cell type specific spatial relationships of tissue invasion / J.R. Apps, J.C. Hutchinson, O.J. Arthurs [et al.] // Acta neuropathologica communications. - 2016. - Vol. 4, №. 1. - P. 1-4.

224. Impact of immediate cryopreservation on the establishment of patient derived xenografts from head and neck cancer patients / L. Abel, A. Durmaz, R. Hu [et al.] // Journal of translational medicine. - 2021. - Vol. 19, №. 1. - P. 1-8.

225. Improved xenograft efficiency of esophageal adenocarcinoma cell lines

through in vivo selection / E. Melsens, E. De Vlieghere, B. Descamps [et al.] // Oncology reports. - 2017. - Vol. 38, №. 1. - P. 71-81.

226. In vivo functional platform targeting patient-derived xenografts identifies WDR5-Myc association as a critical determinant of pancreatic cancer / A. Carugo, G. Genovese, S. Seth [et al.] // Cell reports. - 2016. - Vol. 16, №. 1. - P. 133-147.

227. In vivo shRNA screens in solid tumors / G. Gargiulo, M. Serresi, M. Cesaroni, D. Hulsman, M. van Lohuizen // Nature protocols. - 2014. - Vol. 9, №. 12. -P. 2880-2902.

228. In vivo visualization of PARP inhibitor pharmacodynamics / E.S. McDonald, A.R. Pantel, P.D. Shah [et al.] // JCI insight. - 2021. - Vol. 6, №. 8.

229. Inhibition of MEK and PI3K/mTOR suppresses tumor growth but does not cause tumor regression in patient-derived xenografts of RAS-mutant colorectal carcinomas / G. Migliardi, F. Sassi, D. Torti [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2012.

- Vol. 18. - №. 9. - P. 2515-2525.

230. Intan, P.R. The Use of Laboratory Animals in Supporting The Development of The Medical World / P.R. Intan, K. Khariri // SINASIS (Seminar Nasional Sains). -2020. - Vol. 1, №. 1.

231. Integrated patient-derived models delineate individualized therapeutic vulnerabilities of pancreatic cancer / A.K. Witkiewicz, U. Balaji, C. Eslinger [et al.] // Cell reports. - 2016. - Vol. 16, №. 7. - P. 2017-2031.

232. Interrogating open issues in cancer precision medicine with patient-derived xenografts / A.T. Byrne, D.G. Alférez, F. Amant [et al.] //Nature Reviews Cancer. - 2017.

- Vol. 17, №. 4. - P. 254-268.

233. Intra-rectal injection of tumour cells: a novel animal model of rectal cancer / H. Kashtan, M. Rabau, J.B.M. Mullen [et al.] // Surgical oncology. - 1992. - Vol. 1, №. 3. - P. 251-256.

234. Isolation of circulating tumor cells in an orthotopic mouse model of colorectal cancer / S. Kochall, M.L. Thepkaysone, S.A. Garcia [et al.] // JoVE (Journal of Visualized Experiments). - 2017. - №. 125. - e55357.

235. Jung, J. The generation and application of patient-derived xenograft model

for cancer research / J. Jung, H.S. Seol, S. Chang // Cancer research and treatment. -

2018. - Vol. 50, №. 1. - P. 1-10.

236. Kang, M. Ovarian BDNF promotes survival, migration, and attachment of tumor precursors originated from p53 mutant fallopian tube epithelial cells / M. Kang, K.Y. Chong, T.M.P. Hartwich // Oncogenesis. - 2020. - Vol. 9, №. 5. - P. 55.

237. Karamboulas, C. Establishment and use of patient-derived xenograft models for drug testing in head and neck squamous cell carcinoma / C. Karamboulas, J. Meens, L. Ailles // STAR protocols. - 2020. - Vol. 1, №. 1. - P. 100024.

238. Katsiampoura, A. Modeling of patient-derived xenografts in colorectal cancer / A. Katsiampoura, K. Raghav, Z.Q. Jiang // Molecular cancer therapeutics. -2017. - Vol. 16, №. 7. - P. 1435-1442.

239. Koga, Y. Systematic review of patient-derived xenograft models for preclinical studies of anti-cancer drugs in solid tumors / Y. Koga, A. Ochiai // Cells. -

2019. - Vol. 8, №. 5. - P. 418.

240. KRAS mutation in gastric cancer and prognostication associated with microsatellite instability status / K. Polom, K. Das, D. Marrelli [et al.] // Pathology & Oncology Research. - 2019. - Vol. 25. - P. 333-340.

241. Kurilov, R. Assessment of modelling strategies for drug response prediction in cell lines and xenografts / R. Kurilov, B. Haibe-Kains, B. Brors // Scientific reports. -

2020. - Vol. 10, №. 1. - P. 1-11.

242. Lagergren, J. Oesophageal cancer / J. Lagergren, E. Smyth, D. Cunningham, P. Lagergran // The Lancet. - 2017. - Vol. 390, №. 10110. - P. 2383-2396.

243. Lai, P.C. Overexpression of BDNF and TrkB in human bladder cancer specimens / P.C. Lai, T.H. Chiu, Y.T. Huang // Oncology reports. - 2010. - Vol. 24, №. 5. - P. 1265-1270.

244. Lambert, A.W. Emerging biological principles of metastasis / A.W. Lambert, D.R. Pattabiraman, R.A. Weinberg // Cell. - 2017. - Vol. 168, №. 4. -P. 670-691.

245. Leading edge or tumor core: Intratumor cancer stem cell niches in oral cavity squamous cell carcinoma and their association with stem cell function / F.N. Chowdhury,

J. Reisinger, K.E. Gomez [et al.] // Oral oncology. - 2019. - Vol. 98. - P. 118-124.

246. Ledford, H. US cancer institute overhauls cell lines / Heidi Ledford // Nature.

- 2016. - Vol. 530, №. 7591. - P. 391.

247. Lenvatinib inhibits the growth of gastric cancer patient-derived xenografts generated from a heterogeneous population / J.D. Karalis, L.Y. Yoon, S.T.G. Hammer [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2022. - Vol. 20, №. 1. - P. 116.

248. LGR5 promotes the proliferation of colorectal cancer cells via the Wnt/p-catenin signaling pathway / Y.U. Lin, T. Wu, Q. Yao [et al.] // Oncology letters. - 2015.

- Vol. 9, №. 6. - P. 2859-2863.

249. Li, G. Patient-derived xenograft models for oncology drug discovery / Gang Li // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2015. - Vol. 1. - P. 8-15.

250. Liu, T. A new material of cryopreserving cell samples / T. Liu, D. Xu, R. Zhou // Cryobiology. - 2020. - Vol. 93. - P. 70-74.

251. Loading equine oocytes with cryoprotective agents captured with a finite element method model / S. I?li, M. Soleimani, H. Oldenhof [et al.] // Scientific reports. -2021. - Vol. 11, №. 1. - P. 1-15.

252. Loganathan, L. Computational study on cross-talking cancer signalling mechanism of ring finger protein 146, AXIN and Tankyrase protein complex / L. Loganathan, K. Natarajan, K. Muthusamy // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2020. - Vol. 38, №. 17. - P. 5173-5185.

253. Longitudinal photoacoustic imaging of the pharmacodynamic effect of vascular targeted therapy on tumors / S.P. Johnson, O. Ogunlade, M.F. Lythgoe [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 25, №. 24. - P. 7436-7447.

254. Longley, D.B. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies / D.B. Longley, D.P. Harkin, P.G. Johnston // Nature reviews cancer. - 2003. - Vol. 3, №. 5. - P. 330-338.

255. Low dose of paclitaxel combined with XAV939 attenuates metastasis, angiogenesis and growth in breast cancer by suppressing Wnt signaling / D. Shetti, B. Zhang, C. Fan [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 8. - P. 892.

256. Low-level microsatellite instability as a potential prognostic factor in

sporadic colorectal cancer / S.Y. Lee, D.W. Kim, H.S. Lee [et al.] // Medicine. - 2015. - Vol. 94, №. 50.

257. Luengo, A. Targeting metabolism for cancer therapy / A. Luengo, D.Y. Gui, M.G. Vander Heiden // Cell chemical biology. - 2017. - Vol. 24, №. 9. - P. 1161-1180.

258. Luteolin exerts a marked antitumor effect in cMet-overexpressing patient-derived tumor xenograft models of gastric cancer / J. Lu, G. Li, K. He [et al.] // Journal of translational medicine. - 2015. - Vol. 13, №. 42.

259. Lyons, T.G. Systemic therapy for esophagogastric cancer: targeted therapies / T.G. Lyons, G.Y. Ku // Chinese clinical oncology. - 2017. - Vol. 6, №. 5. - P. 48.

260. Mahmud, N. Cryopreservation of Stem Cell Product / N. Mahmud // Contemporary Bone Marrow Transplantation. - 2021. - C. 499-507.

261. Malaney, P. One mouse, one patient paradigm: New avatars of personalized cancer therapy / P. Malaney, S.V. Nicosia, V. Davé // Cancer letters. - 2014. - Vol. 344, №. 1. - P. 1-12.

262. Mamtani, M. Association of HADHA expression with the risk of breast cancer: targeted subset analysis and meta-analysis of microarray data / M. Mamtani, H. Kulkarni // BMC research notes. - 2012. - Vol. 5, №. 1. - P. 1-11.

263. Mantese, G. Gastrointestinal stromal tumor: epidemiology, diagnosis, and treatment / G. Mantese // Current opinion in gastroenterology. - 2019. - Vol. 35, №. 6. -P. 555-559.

264. McKinney, W.T. Animal model of depression: I. Review of evidence: Implications for research / W.T. McKinney, W.E. Bunney // Archives of general psychiatry. - 1969. - Vol. 21, №. 2. - P. 240-248.

265. Metformin enhancement of therapeutic effects of 5-fluorouracil and oxaliplatin in colon cancer cells and nude mice / K.L. Yip, T.N. Tsai, I.P. Yang [et al.] // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, №. 5. - P. 955.

266. Microsatellite instability and mutations in BRAF and KRAS are significant predictors of disseminated disease in colon cancer / H. Birgisson, K. Edlund, U. Wallin [et al.] // BMC cancer. - 2015. - Vol. 15, №. 1. - P. 1-11.

267. MiR-31-5p-ACOX1 axis enhances tumorigenic fitness in oral squamous cell

carcinoma via the promigratory prostaglandin E2 / Y.H. Lai, H. Liu, W.F. Chiang [et al.] // Theranostics. - 2018. - Vol. 8, №. 2. - P. 486.

268. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited / J. Fares, M.Y. Fares, H.H. Khachfe [et al.] // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. -Vol. 5, №. 1. - P. 1-17.

269. Mouse PDX trial suggests synergy of concurrent inhibition of RAF and EGFR in colorectal cancer with BRAF or KRAS mutations / Y.M. Yao, G.P. Donoho, P.W. Iversen [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2017. - Vol. 23, №. 18. - P. 55475560.

270. Multicellular detachment generates metastatic spheroids during intraabdominal dissemination in epithelial ovarian cancer / S.A. Habyan, C. Kalos, J. Szymborski [et al.] // Oncogene. - 2018. - Vol. 37, №. 37. - P. 5127-5135.

271. Murayama, T. Patient-derived xenograft models of breast cancer and their application / T. Murayama, N. Gotoh // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 6. - P. 621.

272. Murine stroma adopts a human-like metabolic phenotype in the PDX model of colorectal cancer and liver metastases / A. Blomme, G. Van Simaeys, G. Doumont [et al.] // Oncogene. - 2018. - Vol. 37, №. 9. - P. 1237-1250.

273. Near-infrared optical and X-ray computed tomography dual-modal imaging probe based on novel lanthanide-doped K 0.3 Bi 0.7 F 2.4 upconversion nanoparticles / R. An, P. Lei, P. Zhang [et al.] // Nanoscale. - 2018. - Vol. 10, №. 3. - P. 1394-1402.

274. Neuroprotection by plumbagin involves BDNF-TrkB-PI3K/Akt and ERK1/2/JNK pathways in isoflurane-induced neonatal rats / J.H. Yuan, F. Pan, J. Chen [et al.] // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2017. - Vol. 69, №. 7. - P. 896-906.

275. New approaches to cryopreservation of cells, tissues, and organs / M.J. Taylor, B.P. Weegman, S.C. Baicu [et al.] // Transfusion Medicine and Hemotherapy. -2019. - Vol. 46, №. 3. - P. 197-215.

276. New insights about the PDGF/PDGFR signaling pathway as a promising target to develop cancer therapeutic strategies / P. Pandey, F. Khan, T.K. Upadhyay [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 161. - P. 114491.

277. Next generation sequencing of STR artifacts produced from historical bone

samples / E.M. Gorden, K. Sturk-Andreaggi, J. Warnke-Sommer [et al.] // Forensic Science International: Genetics. - 2020. - Vol. 49, №. 102397.

278. Novel ESCC-related gene ZNF750 as potential Prognostic biomarker and inhibits Epithelial-Mesenchymal Transition through directly depressing SNAI1 promoter in ESCC / P. Kong, E. Xu, Y. Bi [et al.] // Theranostics. - 2020. - Vol. 10, №. 4. -P. 1798-1813.

279. Nude mouse metastatic models of human stomach cancer constructed using orthotopic implantation of histologically intact tissue / T. Furukawa, X. Fu, T. Kubota [et al.] // Cancer research. - 1993. - Vol. 53, №. 5. - P. 1204-1208.

280. Okada, S. Application of highly immunocompromised mice for the establishment of patient-derived xenograft (PDX) models / S. Okada, K. Vaeteewoottacharn, R. Kariya // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 8. - P. 889.

281. Okada, S. Establishment of a patient-derived tumor xenograft model and application for precision cancer medicine / S. Okada, K. Vaeteewoottacharn, R. Kariya // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2018. - Vol. 66, №. 3. - P. 225-230.

282. Onco-multi-OMICS approach: a new frontier in cancer research / S. Chakraborty, M.I. Hosen, M. Ahmed [et al.] // BioMed research international. - 2018.

- Vol. 2018.

283. Oral methioninase inhibits recurrence in a PDOX mouse model of aggressive triple-negative breast cancer / H.I. Lim, K. Hamada, J. Yamamoto [et al.] // In vivo. -2020. - Vol. 34, №. 5. - P. 2281-2286.

284. Orhan, K. Introduction to micro-CT imaging / K. Orhan // Micro-computed Tomography (micro-CT) in Medicine and Engineering. - Springer, Cham, 2020. -P. 1-5.

285. Orthotopic microinjection of human colon cancer cells in nude mice induces tumor foci in all clinically relevant metastatic sites / M.V. Céspedes, C. Espina, M.A. García-Cabezas [et al.] // The American journal of pathology. - 2007. - Vol. 170, №. 3.

- P. 1077-1085.

286. Overexpression of Lgr5 correlates with resistance to 5-FU-based chemotherapy in colorectal cancer / H.C. Hsu, Y.S. Liu, K.C. Tseng [et al.] // International

journal of colorectal disease. - 2013. - Vol. 28. - P. 1535-1546.

287. Overview of the use of micro-computed tomography (micro-CT) to investigate the relation between the material characteristics and properties of cement-based materials / S.Y. Chung, J.S. Kim, D. Stephan [et al.] // Construction and Building Materials. - 2019. - Vol. 229. - P. 116843.

288. p53 deficiency linked to B cell translocation gene 2 (BTG2) loss enhances metastatic potential by promoting tumor growth in primary and metastatic sites in patient-derived xenograft (PDX) models of triple-negative breast cancer / E. Powell, J. Shao, Y. Yuan [et al.] // Breast Cancer Research. - 2016. - Vol. 18, №. 1. - P. 13.

289. Pandya, P. Modes of invasion during tumour dissemination / P. Pandya, J.L. Orgaz, V. Sanz-Moreno // Molecular oncology. - 2017. - Vol. 11, №. 1. - P. 5-27.

290. Patient-derived mouse models of cancer need to be orthotopic in order to evaluate targeted anti-metastatic therapy / Y. Hiroshima, A. Maawy, Y. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, №. 44. - P. 71696-71702.

291. Patient-derived non-small cell lung cancer xenograft mirrors complex tumor heterogeneity / X. Chen, C. Shen, Z. Wei [et al.] // Cancer Biol Med. - 2021 - Vol. 18, №. 1. - P. 184-198.

292. Patient-Derived Orthotopic Xenograft models in gastric cancer: A systematic review / R. Reddavid, S. Corso, D. Moya-Rull [et al.] // Updates in surgery. -2020. - Vol. 72, №. 4. - P. 951-966.

293. Patient-derived tumor models and their distinctive applications in personalized drug therapy / J. He, C. Zhang, A. Ozkan [et al.] // Mechanobiology in Medicine. - 2023. - P. 100014.

294. Patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal carcinoma (CRC) as a platform for chemosensitivity and biomarker analysis in personalized medicine / M. Rivera, I. Fichtner, A. Wulf-Goldenberg [et al.] // Neoplasia. - 2021. - Vol. 23, №. 1. -P. 21-35.

295. Patient-derived xenograft (PDX) models, applications and challenges in cancer research / S. Abdolahi, Z. Ghazvinian, S. Muhammadnejad [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2022. - Vol. 20, №. 1. - P. 206.

296. Patient-derived xenograft (PDX) models: Characteristics and points to consider for the process of establishment / E. Fujii, A. Kato, M. Suzuki [et al.] // Journal of toxicologic pathology. - 2020. - Vol. 33, №. 3. - P. 153-160.

297. Patient-derived xenograft cryopreservation and reanimation outcomes are dependent on cryoprotectant type / T. Ivanics, J.R. Bergquist, G. Liu [et al.] // Laboratory Investigation. - 2018. - Vol. 98, №. 7. - P. 947-956.

298. Patient-derived xenograft models for gastrointestinal tumors: A single-center retrospective study / X. Yu, Y. Chen, J. Lu [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. -Vol. 12. - P. 985154.

299. Patient-derived xenograft models for the study of benign human neoplasms / J.C. de Souza, L. Miguita, R.S. Gomez [et al.] // Experimental and Molecular Pathology.

- 2021. - P. 104630.

300. Patient-derived xenograft models in cancer therapy: Technologies and applications / Y. Liu, W. Wu, C. Cai [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy.

- 2023. - Vol. 8, №. 1. - P. 160.

301. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research / M. Hidalgo, F. Amant, A.V. Biankin [et al.] // Cancer discovery. - 2014.

- Vol. 4, №. 9. - P. 998-1013.

302. Patient-derived xenograft: a developing tool for screening biomarkers and potential therapeutic targets for human esophageal cancers / T. Lan, X. Xue, L.C. Dunmall [et al.] // Aging (Albany NY). - 2021. - Vol. 13, №. 8. - P. 12273.

303. Patient-derived xenograft: a more standard "avatar" model in preclinical studies of gastric cancer / M. Zheng, C. Pi, K. Li [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022.

- Vol. 12. - P. 898563.

304. Patient-derived xenografts effectively capture responses to oncology therapy in a heterogeneous cohort of patients with solid tumors / E. Izumchenko, K. Paz, D. Ciznadija. [et al.] // Annals of Oncology. - 2017. - Vol. 28, №. 10. - P. 2595-2605.

305. Patient-derived xenografts faithfully replicated clinical outcome in a phase II co-clinical trial of arsenic trioxide in relapsed small cell lung cancer / T.K. Owonikoko, G. Zhang, H.S. Kim [et al.] // Journal of translational medicine. - 2016. - Vol. 14, №. 1.

- P. 111.

306. Patient-derived xenografts for childhood solid tumors: a valuable tool to test new drugs and personalize treatments / P. Zarzosa, N. Navarro, I. Giralt [et al.] // Clinical and Translational Oncology. - 2017. - Vol. 19, №. 1. - P. 44-50.

307. Patient-derived xenografts: a relevant preclinical model for drug development / L. Pompili, M. Porru, C. Caruso [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2016. - Vol. 35, №. 1. - P. 1-8.

308. Patient-derived xenotransplants can recapitulate the genetic driver landscape of acute leukemias / K. Wang, M. Sanchez-Martin, X. Wang [et al.] // Leukemia. - 2017.

- Vol. 31, №. 1. - P. 151-158.

309. Patterns of distant metastasis between histological types in esophageal cancer / S.G. Wu, W.W. Zhang, J.Y. Sun [et al.] // Frontiers in oncology. - 2018. - Vol. 8.

- P. 302.

310. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency / D.T. Le, J.N. Uram, H. Wang [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 372, №. 26.

- P. 2509-2520.

311. PDX finder: a portal for patient-derived tumor xenograft model discovery / N. Conte, J.C. Mason, C. Halmagyi [et al.] // Nucleic acids research. - 2019. - Vol. 47, №. D1. - P. D1073-D1079.

312. PDX-MI: minimal information for patient-derived tumor xenograft models / T.F. Meehan, N. Conte, T. Goldstein [et al.] // Cancer research. - 2017. - Vol. 77, №. 21.

- P. 62-66.

313. Perifosine-induced inhibition of Akt attenuates brain-derived neurotrophic factor/TrkB-induced chemoresistance in neuroblastoma in vivo / Z. Li, D.Y. Oh, K. Nakamura [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117. - №. 23. - P. 5412-5422.

314. Personalized therapeutic strategies in HER2-driven gastric cancer / S. Ughetto, C. Migliore, F. Pietrantonio [et al.] // Gastric Cancer. - 2021. - Vol. 24. -P. 897-912.

315. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer / S. Kopetz, J. Desai, E. Chan [et al.] // Journal of clinical

oncology. - 2015. - Vol. 33, №. 34. - P. 4032-4038.

316. Phase-contrast X-ray CT imaging of esophagus and esophageal carcinoma / J. Zhang, D. Tian, R. Lin [et al.] // Scientific reports. - 2014. - Vol. 4, №. 1. - P. 1-6.

317. Phenotypic plasticity of invasive edge glioma stem-like cells in response to ionizing radiation / M. Minata, A. Audia, J. Shi [et al.] // Cell reports. - 2019. - Vol. 26, №. 7. - P. 1893-1905. e7.

318. Physical events occurring during the cryopreservation of immortalized human T cells / J. Meneghel, P. Kilbride, J.G. Morris [et al.] // PloS one. - 2019. - Vol. 14, №. 5. - P. e0217304.

319. Post-translational modifications of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 in colorectal cancer: An update / R.I. Jaén, P. Prieto, M. Casado [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 24, №. 48. - P. 5454.

320. Preclinical characterization and phase I clinical trial of CT053PTSA targets MET, AXL, and VEGFR2 in patients with advanced solid tumors / Y.X. Ma, F.R. Liu, Y. Zhang [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 1024755.

321. Preclinical drug screen reveals topotecan, actinomycin D, and volasertib as potential new therapeutic candidates for ETMR brain tumor patients / C. Schmidt, N.A. Schubert, S. Brabetz [et al.] // Neuro-oncology. - 2017. - Vol. 19, №. 12. - P. 1607-1617.

322. Preclinical study of novel curcumin analogue SSC-5 using orthotopic tumor xenograft model for esophageal squamous cell carcinoma / L.N. Tung, S. Song, K.T. Chan [et al.] // Cancer Research and Treatment: Official Journal of Korean Cancer Association. - 2018. - Vol. 50, №. 4. - P. 1362.

323. Prediction of pathological response grading for esophageal squamous carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy based on MRI imaging using PDX / J. Shi, J. Li, Z. Li [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2023. - Vol. 13. - P. 1160815.

324. Prognostic effect of perineural invasion in surgically treated esophageal squamous cell carcinoma / H.E. Kim, S.Y. Park, H. Kim [et al.] // Thoracic cancer. -2021. - Vol. 12, №. 10. - P. 1605-1612.

325. Prognostic significance of two lipid metabolism enzymes, HADHA and ACAT2, in clear cell renal cell carcinoma / Z. Zhao, J. Lu, L. Han [et al.] // Tumor

Biology. - 2016. - Vol. 37. - P. 8121-8130.

326. Prognostic value of patient-derived xenograft engraftment in pediatric sarcomas / H. Castillo-Ecija, G. Pascual-Pasto, S. Perez-Jaume [et al.] //The Journal of Pathology: Clinical Research. - 2021. - Vol. 7, № 4. - P. 338-349.

327. Prognostic value of the expression of cancer stem cell-related markers CD133 and CD44 in hepatocellular carcinoma: from patients to patient-derived tumor xenograft models / Q. Zhao, H. Zhou, Q. Liu [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. -P. 47431-47443.

328. Prognostic value of xenograft engraftment in patients with metastatic high -risk neuroblastoma / R. Aschero, H. Castillo-Ecija, M. Baulenas-Farres [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2023. - e30318.

329. Progress in building clinically relevant patient-derived tumor xenograft models for cancer research / W. Wang, Y. Li, K. Lin [et al.] // Animal Models and Experimental Medicine. - 2023. - Vol. 6, №. 5. - P. 381-398.

330. Prostaglandin E2 promotes colorectal cancer stem cell expansion and metastasis in mice / D. Wang, L. Fu, H. Sun [et al.] // Gastroenterology. - 2015. -Vol. 149, №. 7. - P. 1884-1895. e4.

331. Quante, M. Insights into the pathophysiology of esophageal adenocarcinoma / M. Quante, T.A. Graham, M. Jansen // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 154, №. 2. -P. 406-420.

332. Rational design of mouse models for cancer research / M. Landgraf, J.A. McGovern, P. Friedl [et al.] // Trends in biotechnology. - 2018. - Vol. 36, №. 3. -P. 242-251.