Изучение клеток с фенотипом стволовых при злокачественных опухолях ободочной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Егоров Георгий Юрьевич

• Егоров Георгий Юрьевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Егоров Георгий Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ ОПУХОЛЕВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Понятие опухолевых стволовых клеток

1.2 Модель клональной эволюции против модели опухолевых стволовых клеток

1.3 Пластичность опухолевых клеток

1.4 Сигнальные пути ОСК

1.5 Маркеры стволовых клеток рака кишки

1.5.1 Идентификация ОСК

1.5.2 Маркеры ОСК, их значение и функции при колоканцерогенезе

1.6 ОСК и их сигнальные пути - потенциальные терапевтические мишени

1.7 Создание и применение опухолевых моделей in vivo

1.7.1 Исследования злокачественных опухолей человека с применением модели ксенотрансплантата, полученного от пациента

1.7.2 Методология создания PDX-моделей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Опухолевый материал

2.2 Лабораторные животные и их содержание

2.3 Создание гетеротопической и ортотопической PDX модели рака ободочной кишки человека

2.3.1 Создание гетеротопических PDX моделей рака ободочной кишки человека

2.3.1.1 Подкожная имплантация образцов опухоли

2.3.1.2 Гетеротопическая имплантация образцов опухоли в сальник

2.3.2 Создание ортотопических PDX моделей рака ободочной кишки

2.4 Анализ роста опухолевых узлов

2.5 Гистологическое исследование

2.6 Иммуногистохимическое исследование

2.7 Молекулярно-генетическое исследование

2.8 Проточная цитофлуориметрия

2.9 Исследования противоопухолевой эффективности ингибитора Wnt-пути на PDX модели ободочной кишки человека (распределение животных по группам, используемые препараты, дозы, способы и режимы введения)

2.10 Оценка противоопухолевой эффективности препаратов и их комбинации52

2.11 Статистический анализ

ГЛАВА 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛЕТОК С ФЕНОТИПОМ ОПУХОЛЕВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ОБРАЗЦАХ ОПУХОЛЕЙ ПАЦИЕНТОВ ПРИ РАКЕ

ВОСХОДЯЩЕЙ И НИСХОДЯЩЕЙ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

ГЛАВА 4. СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ СОЗДАНИЯ ГЕТЕРОТОПИЧЕСКИХ И ОРТОТОПИЧЕСКИХ РБХ-МОДЕЛЕЙ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ ЧЕЛОВЕКА

4.1 Создание гетеротопических вариантов PDX-моделей рака ободочной кишки человека

4.1.1 Гетеротопическая имплантация образцов опухоли под кожу бедра

4.1.2 Гетеротопическая имплантация образцов опухоли в большой сальник72

4.2 Создание ортотопических вариантов PDX-моделей рака ободочной кишки человека

4.2.1 Ортотопическая имплантация образцов опухоли в восходящую ободочную кишку

4.2.2 Ортотопическая имплантация образцов опухоли в нисходящую ободочную кишки

4.3 Сравнительная характеристика различных вариантов РЭХ-моделей рака ободочной кишки

4.4 Оценка приживления и динамики роста РЭХ рака ободочной кишки в зависимости от сайта имплантации

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ИНГИБИРОВАНИЯ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT НА ГЕТЕРОТОПИЧЕСКОЙ РБХ МОДЕЛИ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

5.1 Изучение противоопухолевого эффекта ингибитора сигнального пути Wnt ХЛУ-939 и его комбинации с 5-фторурацилом в отношении гетеротопических

PDX рака ободочной кишки

5.2 Исследования влияния XAV-939 и его комбинации с 5-фторурацилом на клетки с фенотипом ОСК в образцах подкожных PDX рака ободочной кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение клеток с фенотипом стволовых при злокачественных опухолях ободочной кишки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Колоректальный рак (КРР), включающий злокачественные опухоли толстой и прямой кишки, занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и летальности от злокачественных новообразований (ЗНО) во всем мире.

В Российской Федерации заболеваемость КРР также находится на высоком уровне и характеризуется неуклонным ростом в среднем на 1,85% в год (Юсупова Н.З., Гиниятуллина Л.А., 2020, Старостин Р. А. и соавт., 2021). В структуре заболеваемости ЗНО у лиц мужского пола КРР занимает третье место, составляя 12,6%, после рака легкого (16,5%) и рака предстательной железы (14,9%), у лиц женского пола КРР занимает третье место (12,0%) после рака молочной железы (21,7%) и ЗНО кожи (12,5%) (Каприн А.Д. и соавт., 2021). Среди больных с КРР мужского пола доля рака ободочной кишки составляет 6,7%, а доля рака прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса - 5,7%, среди пациентов с КРР женского пола доля рака ободочной кишки составляет 7,4%, рак прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса - 4,6% (Каприн А.Д. и соавт., 2021).

Одной из нерешенных проблем онкологии является улучшение показателей выживаемости пациентов с ЗНО кишечника, однако даже радикально выполненное хирургическое вмешательство с последующей лучевой и химиотерапией не всегда предотвращает дальнейшее прогрессирование, метастазирование и перитонеальную диссеминацию (Кит О.И. и соавт., 2018; Boussios S. et al., 2019).

Считается, что неудовлетворительные результаты лечения в виде рецидивов и метастазирования связаны с существованием популяции опухолевых стволовых клеток (ОСК), характеризующихся устойчивостью к разным видам противоопухолевого воздействия, а также низкой скоростью пролиферации и способностью к мультипотентной дифференцировке (Сагакянц А.Б. и соавт., 2019; Clarke M. F., 2019). Долгоживущие, низкопролиферативные ОСК устойчивы к цитотоксическим воздействиям, тогда как пул активно пролиферирующих раковых клеток преимущественно ответственен за рост и развитие опухолевых

тканей. Совместно, эти гетерогенные компоненты приводят к возникновению повторных и множественных поражений в клиническом течении злокачественных заболеваний. Вышеизложенные данные указывают на то, что полная эрадикация опухоли возможна лишь при элиминации всех ОСК, так как оставшиеся могут привести к рецидиву заболевания и/или возникновению метастазов. Наблюдается активный интерес к разработке новых подходов по выявлению клеток со стволовым фенотипом при злокачественных опухолях и изучению возможности использования ОСК или компонентов их сигнальных путей в качестве прогностических маркеров, а также терапевтических мишеней для лечения ЗНО различных локализаций, в том числе кишечника (Walcher L. et al., 2020, Atashzar M.R. et al., 2020). В частности, как в экспериментальных работах на мышах с ксенотрансплантатами человеческих опухолей, так и в клинических исследованиях было показано, что применение антител к белкам клеточной поверхности ОСК может оказывать анти-ОСК эффект (Vey N. et al. 2016; Cao K. et al., 2017). Кроме того, в последние годы активно проводят доклинические и клинические исследования ингибиторов сигнальных путей ОСК, таких как Wnt, Hedgehog, Notch (Dzobo K. et al., 2020; Zhang Y., Wang X., 2020).

В то же время в ряде современных исследований, посвященных проблеме изучения этиологии, патогенеза, диагностики и лечения злокачественных опухолей кишечника акцентируют внимание на существующих различиях восходящего (правостороннего) и нисходящего (левостороннего) отделов толстой кишки: показано, что клинический статус, включая прогноз, вероятность метастазирования, наличие или отсутствие мутаций, чувствительность к химиотерапии зависят от локализации опухолевого процесса (Zhao Z. et al., 2020; Tom C. M. et al., 2022).

На сегодняшний день активно ведутся работы по изучению различий восходящего и нисходящего отделов ободочной кишки в таких аспектах, как метаболический профиль (Deng K. et al., 2018), количество и фенотип циркулирующих опухолевых клеток (Nicolazzo C. et al., 2019), уровень микроРНК (Eneh S. et al., 2020) особенности микробиома (Miyake T. et al., 2021)

инфильтрация иммунными клетками (Guo J. N. et al., 2022), направленные на получение новой информации о природе туморогенеза, что может стать ключом к улучшению результатов лечения ЗНО кишечника. Анализ массива литературных данных позволяет предположить, что аналогичный подход, учитывающий локализацию опухолевого процесса, целесообразно применить и к изучению ОСК КРР.

Степень разработанности темы

Наиболее хорошо изученным аспектом в области исследований ОСК и их значения при ЗНО кишечника является их прогностический потенциал. В ряде работ была показана ассоциация количества клеток, обладающих фенотипическими признаками стволовости, с вероятностью возникновения рецидивов и метастазирования (Zhou Y. et al., 2018; Akbari M. et al., 2020). Также была продемонстрирована связь между высокими уровнями ОСК и низкой выживаемостью пациентов, наличием радио- и химиорезистентности, в связи с чем ОСК и ассоциированные с ними сигнальные пути ряд авторов предлагает рассматривать в качестве потенциальной терапевтической мишени (Park S. Y. et al., 2019; Hou G. et al., 2020; Oliver J. A. et al., 2020; Asadzadeh Z. et al., 2021). Однако, несмотря на многочисленные публикации, посвященные этой теме, мало что известно о популяционном составе ОСК, соответствующему восходящему и нисходящему отделу ободочной кишки по отдельности, что, несомненно, могло бы дополнить существующие знания о процессе колоканцерогенеза.

Цель исследования

Изучение клеток, имеющих фенотипические признаки опухолевых стволовых клеток в опухолевой ткани, при раке ободочной кишки и возможности ингибирования, связанного с ними сигнального пути Wnt в эксперименте.

Задачи исследования

1. Идентифицировать и проанализировать количество клеток с фенотипами опухолевых стволовых клеток CD45-CD44+, CD45-CD133+, CD45-CD338+,

CD45-CD44+CD133+, CD45-CD44+CD338+; CD45-CD133+CD338+ в образцах опухолей больных раком восходящей и нисходящей ободочной кишки.

2. Разработать ортотопические и гетеротопические (внутрибрюшинная и подкожная) ксеногенные модели рака ободочной кишки (восходящего/нисходящего отделов) с использованием фрагментов опухолей, полученных от пациентов с диагностированным раком ободочной кишки.

3. Проанализировать приживление и динамику роста ксенотрансплантатов, а также гистологические и молекулярно-генетические характеристики при различных сайтах.

4. Изучить противоопухолевую эффективность ингибитора сигнального пути Wnt ХЛУ-939 и его комбинации с 5-фторурацилом в отношении подкожных ксенотрансплантатов рака ободочной кишки.

5. Проанализировать количество клеток с фенотипами опухолевых стволовых клеток CD45-CD44+, CD45-CD133+, CD45-CD338+, CD45-CD44+CD133+, CD45-CD44+CD338+; CD45-CD133+CD338+ в образцах ксенотрансплантатов рака ободочной кишки после воздействия ХЛУ-939, 5-фторурацилом, а также их комбинации.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

1. Выявлено различие количества клеток с фенотипическими признаками ОСК в образцах опухолей больных раком восходящей ободочной кишки и в образцах опухолей больных раком нисходящей ободочной кишки.

2. Проведено исследование противоопухолевой активности и показана эффективность воздействия ингибитора сигнального пути Wnt молекулы XAV-939 и его комбинации с 5-фторурацилом в отношении подкожных ксенотрансплантатов рака ободочной кишки.

3. Показано снижение количества клеток с фенотипическими признаками ОСК в образцах ксенотрансплантатов при рака ободочной кишки человека при воздействии ингибитора сигнального пути Wnt молекулы ХЛУ-939 в режиме монотерапии, а также при комбинации ХЛУ-939 с 5-фторурацилом.

Теоретическая и практическая значимость

В результате анализа клинических образцов показаны различия количества клеток CD45-CD44+ и CD45-CD44+CD133+ в тканях опухолей между группами больных с диагностированным раком восходящего отдела ободочной кишки и раком нисходящего отдела ободочной кишки, что может быть связано с различиями в онкогенезе и прогрессировании левосторонних и правосторонних злокачественных опухолей толстой кишки. Полученные результаты могут служить основой для будущих исследований по разработке прогностических и терапевтических стратегий и методов в отношении данных опухолей.

Получены и охарактеризованы ортотопические и гетеротопические модели рака ободочной кишки, созданные путем имплантации иммунодефицитным мышам фрагментов опухолей, полученных от пациентов.

В эксперименте in vivo показана способность ингибитора сигнального пути Wnt XAV-939 в дозе 25 мг/кг в комбинации с 5-фторурацилом дозе 25 мг/кг подавлять рост подкожных ксенотрансплантатов рака ободочной кишки человека, что указывает на целесообразность рассмотрения возможности применения ингибиторов сигнальных путей, ответственных за поддержание и функционирование ОСК, в качестве нового терапевтического подхода в лечении злокачественных опухолей кишечника человека.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация логически структурирована, результаты, представленные в работе, основаны на сравнительном анализе клинических и экспериментальных данных, полученных с использованием общеклинических, лабораторных и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Образцы опухолей, полученные от пациентов с диагностированным раком восходящего отдела ободочной кишки и раком нисходящего отдела ободочной кишки, отличаются по количеству клеток с фенотипами опухолевых стволовых клеток.

2. Применение ингибиторов сигнального пути Wnt XAV-939 в комбинации с 5-фторурацилом приводит к торможению роста ксенотрансплантатов рака ободочной кишки человека и характеризуется снижением количества клеток с фенотипами опухолевых стволовых клеток в образцах ксенотрансплантатов.

Степень достоверности результатов исследования

Диссертационное исследование выполнено на современном научном уровне. Достоверность выводов и научных положений диссертации вытекает из полученных результататов анализа клинического и экспериментального материала, статистической обработки полученных результатов, а также отвечают цели и задачам данного диссертационного исследования.

Апробация

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований», 2021; American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting (ASCO), 2022.

Апробация диссертации состоялась 30.06.2022 года на заседании Ученого совета при ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Публикация результатов исследования

По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, отражающих основные результаты работы, в том числе 6 из них в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, из которых 2 публикации вышли в периодических изданиях, включенных в базу цитирования Scopus, получено 2 патента на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 278 источника, в том числе 24 отечественных и 254 зарубежных. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 28 рисунками.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ОПУХОЛЕВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Одной из главных проблем в лечении злокачественных заболеваний является развитие агрессивных форм рака, которое сопровождается метастазированием и рецидивами болезни, что приводит к снижению выживаемости пациентов. Решающую роль в развитии этих событий играют раковые/опухолевые стволовые клетки (Zhou Y. et al., 2018, Najafi M., et al., 2019).

Опухолевые стволовые клетки (ОСК) представляют собой небольшую субпопуляцию, которая присутствует в гетерогенной опухолевой ткани. Они имеют общие черты с нормальными стволовыми клетками и характеризуются способностью к ассиметричному делению, воссозданию дифференцированной опухоли при трансплантации, вносят вклад в развитие радио- и химиорезистентности, а также могут осуществлять метастазирование путем претерпевания эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), вызванного индукцией специальных генетических программ (Ayob A. Z., Ramasamy T. S., 2018, Desai A. et al., 2019).

1.1 Понятие опухолевых стволовых клеток

Первые убедительные доказательства наличия ОСК появились в 1997 году, когда Bonnet D. и Dick J. E. продемонстрировали, что только CD34+CD38- клетки, полученные от пациентов с острым миелоидным лейкозом, могут инициировать гематопоэтические злокачественные новообразования у мышей с иммунодефицитом (Bonnet D., Dick J.E., 1997). Позднее ОСК были идентифицированы в ряде солидных опухолей, включая рак молочной железы, меланому, рак легкого, опухоли головного мозга, рак толстой кишки (Al -Hajj M. et al., 2003; Fang D. et al., 2005; Kim C. F. B. et al., 2005; Piccirillo S.G., et al., 2006; O'Brien C. A. et al., 2007).

В 2006 году Американская ассоциация исследования рака дала определение термину «cancer stem cell» (CSC), согласно которому раковые/опухолевые стволовые клетки - это клетки в пределах опухоли, обладающие способностью к

самообновлению и дифференцировке в гетерогенные линии зрелых опухолевых клеток (Clarke M.F. et al., 2006).

В последующие годы наблюдалось закономерное увеличение количества публикаций, посвященных проблемам идентификации и выделения ОСК, а также исследованию их свойств и роли в развитии опухолей, так как понимание механизмов реализации биологических эффектов ОСК может стать ключом к открытию новых терапевтических стратегий в онкологии.

1.2 Модель клональной эволюции против модели опухолевых стволовых клеток

В ходе изучения закономерностей формирования злокачественных новообразований исследователями были разработаны различные теоретические концепции и гипотезы для объяснения процесса развития опухолей, как наиболее вероятные из них чаще всего рассматривались модель клональной эволюции и модель опухолевых стволовых клеток (рисунок 1.1) (Dawood S., 2014).

Рисунок 1.1. Основные концепции происхождения рака: согласно модели клональной эволюции (стохастической модели) каждая опухолевая клетка может генерировать опухоль; согласно модели опухолевых стволовых клеток (иерархическая модель) только ОСК будут генерировать опухоли. (адаптировано из Chandler J. M., Lagasse E., 2010)

Модель клональной эволюции (стохастическая модель) постулирует, что все клетки в опухоли способствуют ее поддержанию. Согласно этой концепции, с течением времени происходит ряд генетических и эпигенетических изменений, результатом которых становится опухолевая гетерогенность, раковые клетки подвергаются клональному отбору и наиболее агрессивные их них способствуют развитию новообразования. Кроме того, вследствие ряда генетических мутаций любая клетка в опухоли может стать инвазивной, привести к развитию метастазов, способствовать формированию устойчивости к терапии и, в конечном итоге, стать причиной рецидива заболевания (Campbell L.L., Polyak K., 2007; Dawood S., 2014; Лисяный Н. И., Гриневич Ю. А., 2017). Согласно модели клональной эволюции излечение может быть достигнуто только в случае, если терапия приведет к гибели множества популяций опухолевых клеток, каждая из которых может быть ответственна за прогрессирование опухоли.

Концепция опухолевых стволовых клеток (иерархическая модель) предполагает, что в опухоли существует незначительная по численности популяция клеток, обладающих свойствами стволовых и способных к самообновлению и дифференцировке, а также к производству всех типов клеток, составляющих опухолевую массу. ОСК имеют высокий пролиферативный потенциал, могут образовывать новые злокачественные очаги при трансплантации, и именно они определяют процессы образования, прогрессии и рецидивов опухоли. Согласно этой гипотезе, ОСК являются непосредственной причиной метастазирования и устойчивости к терапии (Chandler J. M., Lagasse E., 2010; Dawood S., 2014, Виноградова Т. В. и соавт., 2015, Лисяный Н.И., Гриневич Ю. А., 2017).

В ряде экспериментальных работ, где исследователи продемонстрировали туморогенез in vivo при трансплантации только популяции ОСК, было доказано, что именно они являются основателями опухолей. Способные к самообновлению ОСК дают начало прогениторным клеткам, являющимся в свою очередь предшественниками дифференцированных клеток, и именно эти популяции в

совокупности составляют основную опухолевую массу (Schepers A. G. et al., 2012; Beck B., Blanpain C., 2013).

Модель опухолевых стволовых клеток постулирует, что излечение возможно только в том случае, если действие препарата направлено на ОСК, и это предположение дало толчок к разработке большого количества новых фармакологических субстанций, мишенями которых являются гены и их продукты, ответственные за регуляцию ОСК (Dawood S. 2014; Saygin C. et al., 2019).

1.3 Пластичность опухолевых клеток

Помимо результатов исследований, убедительно свидетельствующих в пользу предположения о том, что только ОСК могут инициировать опухолевый процесс, также был описан феномен приобретения способности к самообновлению у не-ОСК-популяций (nonstem cancer cells - NSCCs) в экспериментах на ксеногенных опухолевых моделях in vivo с использованием клеточных линий (Chaffer C. L. et al., 2011; Iliopoulos D. et al., 2011). Один из возможных механизмов такой конверсии был продемонстрирован C. L. Chaffer с соавт. (2013) на примере тройного негативного рака молочной железы. Было показано, что при принудительной экспрессии ключевого регулятора эпителиально-мезенхимального перехода ZEB1 наблюдалась конверсия дифференцированных опухолевых клеток в состояние недифференцированных ОСК (рисунок 1.2).

Дальнейшие работы в этой области показали, что осуществление перехода дифференцированных клеток в плюрипотентное состояние происходит при сверхэкспрессии так называемых генов стволовости Oct4, Sox2, SMO (Pomares A.H. et al., 2017). Массив данных, посвященных этому вопросу, постоянно пополняется благодаря многочисленным исследованиям, в частности, было показано, что на стволовый переход влияют и другие факторы, например, такие как TGF-ß, IL-6, HIF-la (Yeo C. D. et al., 2017, Tang Y. A. et al., 2018).

Механизмы перехода не-ОСК в ОСК

Переключение

Активация

Zebl

<

ОС

Сигналы микроокружения

Базальные не-ОСК Базальные ОСК

°1§

Подавление

Нет эффекта

Люминальные не-ОСК

Рисунок 1.2. Механизм осуществления перехода дифференцированных опухолевых клеток в состояние недифференцированных опухолевых стволовых клеток при принудительной экспрессии ZEB1 (адапитировано из Chaffer C. L., 2013).

На основании результатов таких исследований, было высказано предположение, что в контексте патогенеза рака агрессивность того или иного типа опухоли проистекает не только вследствие наличия ОСК, а также от их склонности к генерации новых ОСК из популяций дифференцированных клеток. Предложенная концепция динамической модели постулирует явление взаимопревращения между низкими и высокими онкогенными состояниями, тем самым увеличивая злокачественный потенциал новообразования. В связи с этим выглядит логичным предположение о том, что подобная пластичность может быть причиной неудовлетворительной эффективности противоопухолевой терапии, в особенности, направленной на ОСК. Эта пластичность и возможность осуществления перехода от состояния дифференцированных клеток к ОСК может зависеть от многих факторов, среди которых важное значение имеет взаимодействие ОСК с микроокружением посредством реализации соответствующих сигнальных путей. Таким образом, изучение молекулярных механизмов стволового перехода и реализации биологических эффектов ОСК представляет значительный научный интерес.

1.4 Сигнальные пути ОСК

При физиологических условиях нормальные стволовые клетки обычно находятся в состоянии покоя, который поддерживается специализированной нишей. Только после получения стимула стволовые клетки активируются и начинают делиться, а опухоль - пролиферировать. Генетические мутации, позволяющие стволовым клеткам становиться независимым от сигналов роста, приводят к формированию фенотипа ОСК с неконтролируемой пролиферацией и, как следствие, к возможному онкогенезу (Ayob A. Z., Ramasamy T. S., 2018).

Исследования на экспериментальных моделях онкогенеза, а также изучение образцов опухолей человека показали, что при развитии злокачественного процесса сигнальные пути, регулирующие состояние стволовых клеток, аномально активированы или, напротив, подавлены. Эти пути представляют собой сложные системы с большим количеством внешних и внутренних молекулярных сигналов и регуляторных элементов. Многие из этих путей имеют нелинейный характер и существуют в формате многоступенчатых каскадов с переплетенной сетью сигнальных посредников, биологические эффекты которых влияют на процессы самообновления, пролиферации и выживания клеток (Matsui W. H., 2016).

Wnt сигнальный путь является одним из наиболее изученных каскадов, регулирующих процессы дифференцировки клеток, как в процессе эмбриогенеза, так и в ходе канцерогенеза (Duchartre Y. et al., 2016; Mirabelli C. K. et al., 2019).

Wnt является очень сложным, эволюционно консервативным сигнальным путем, включающим 19 Wnt лигандов и более 15 рецепторов. Традиционно различают канонический (опосредованный через регулятор транскрипции Р-катенин) и неканонический (Р-катенин-независимый) пути Wnt. В обоих вариантах инициация передачи сигнала происходит после связывания экстрацеллюлярных белков Wnt с рецепторами семейства Fz (frizzled) и/или ко-рецепторами LRP5 (low density lipoprotein receptor-related protein 5) и LRP6 (low density lipoprotein receptor-related protein 6), расположенными на поверхности

цитоплазматической мембраны (Duchartre Y. et al., 2016; Krishnamurthy N., Kurzrock R., 2018).

В основе канонического пути Wnt-сигналинга лежит стабилизация цитоплазматического регулятора транскрипции белка ß-катенина. В отсутствие связывания с Wnt-лигандом внутриклеточные концентрации ß-катенина поддерживаются на низком уровне благодаря действию мультибелкового «деструктирующего комплекса», включающего белки Axin, APC, GSK-3b, Ckla. Этот комплекс подвергает ß-катенин фосфорилированию, что служит сигналом для его дальнейшей деградации. В случае связывания лиганда Wnt с мембранным рецептором Fz, который, в свою очередь, активирует белок Dvl (Dishevelled), происходит ингибирование «деструктирующего комплекса», что приводит к снижению скорости деградации ß-катенина. Происходит его накопление в цитоплазме, затем он транслоцируется в ядро, связывается с TCF (T-клеточным фактором), что приводит к активации транскрипции многочисленных генов-мишеней (Pai S. G. et al., 2017; Zhan T. et al., 2017).

К неканоническим путям относятся Wnt/Ca2+-сигнальный путь и путь клеточной поляризации, называемый также Wnt/PCP (planar cell polarity). Wnt/Ca2+-зависимый сигнальный путь, активируемый лигандами Wnt, включает цепь событий, связанных с взаимодействием гетеротримерных G-белков и накоплением цитоплазматического Ca2+, и этот каскад, как полагают, в конечном итоге приводит к повышению клеточной подвижности. Неканонический Wnt/PCP-сигнальный путь ответственен за регуляцию модификации структур актинового цитоскелета, что оказывает значительное влияние на поляризацию и подвижность клеток (Daulat A. M., Borg J. P., 2017).

Таким образом, канонический Wnt путь регулирует пролиферацию, выживание и во многом определяет дальнейшую судьбу клетки; неканонический путь Wnt отвечает за полярность клеток и их способность к миграции, при этом данные пути не являются взаимоисключающими.

На сегодняшний день существует большой массив экспериментальных данных, подтверждающих роль сигнального пути Wnt в развитии многих видов

злокачественных новообразований, включая медуллобластому, лимфомы, лейкемии, а также рак молочной железы, желудка и колоректальный рак (Matsui W.H., 2016; Pai S. G. et al., 2017). Например, было показано, что сверхэкспрессия ß-катенина в коже приводила к увеличению популяции ОСК при раке коже, а делеция гена ß-катенина, напротив, к полной регрессии опухоли с предшествующим заметным истощением пула CD34+ стволовых клеток (Malanchi I. et al., 2008). Также в ряде работ по исследованию механизмов канцерогенеза было продемонстрировано увеличение экспрессии активаторов пути Wnt и нижестоящих генов-мишеней при развитии опухолевого процесса, в то время как для ингибиторов этого пути характерно инактивированное состояние (Jang G.B. et al., 2015, Matsui W. H., 2016).

JAK / STAT сигнальный путь, имеющий важное значение в поддержании свойств самообновления стволовых клеток различных типов тканей, активируется через связывание различных лигандов, таких как интерлейкины, интерфероны, гормоны и факторы роста c их соответствующими рецепторами (Yan Z. et al., 2018). Связывание лигандов стимулирует олигомеризацию рецепторов, активацию белков JAK и их агрегацию вокруг цитоплазматического домена рецептора (Matsui W. H., 2016; Luo N., Balko J. M., 2019). Активированные JAK белки способствуют фосфорилированию цитоплазматического домена рецептора и рекрутированию белков семейства STAT. Связывание белков JAK и STAT влечет за собой фосфорилирование последних, в результате чего они димеризуются и транслоцируются в ядро, чтобы инициировать транскрипцию генов-мишеней (Luo N., Balko J. M., 2019).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егоров Георгий Юрьевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Биологические свойства и некоторые клинические аспекты опухолевых стволовых клеток: современное состояние проблемы / А. Б. Сагакянц, Е.М. Франциянц, Е.Ю. Златник [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №. 4. - С. 241-252.

2. Варианты создания гетеротопических и ортотопических PDX-моделей колоректалнього рака человека / А.А. Киблицкая, А.Ю. Максимов, А.С. Гончарова, Е.М. Непомнящая, Е.Ю. Златник, Г.Ю. Егоров [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, №. 3. - С. 50-58.

3. Возможная роль стволовых опухолевых клеток в процессах метастазирования колоректального рака / Е. Ю. Златник, О.И. Кит, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2018. - №. 6. - С. 28-38. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28217

4. Значение иммунодефицитных мышей для экспериментальных и доклинических исследований в онкологии / М. В. Миндарь, Е.А. Лукбанова, С.О. Кит, А.Е. Анисимов, Г.Ю. Егоров, В.Г. Воловик // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40. - №. 3. - С. 10-20.

5. Имятинов, Е.Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / Е.Н. Имятинов // Практическая онкология. 2005. - Т.6, №. 2. - С. 65-70.

6. Ингибирование роста подкожных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с колоректальным раком, при применении комбинации ингибитора сигнального пути Wnt и 5-фторурацила / А.С. Гончарова, А.В. Галина, Д.В. Ходакова, Г.Ю. Егоров [и др.] // Исследование и практика в медицине - 2022. - Т. 9, №. 1. - С. 33-42.

7. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России - 2021. - илл. - 252 с.

8. Каприн, А.Д. Отдаленные результаты расширенных и комбинированных оперативных вмешательств у больных с местно-распространенными формами рака прямой кишки в зависимости от степени циторедукции / А. Д. Каприн, Э. А. Сулейманов, Е. В. Калинин // Онкология. Журнал им. ПА Герцена. - 2017. - Т. 6, №. 3. - С. 21-28.

9. Кит, О. И. Методы создания ортотопических моделей рака толстой кишки человека на иммунодефицитных животных / О. И. Кит, А. С. Гончарова, Е.А. Лукбанова // Вопросы онкологии. - 2019. - Т. 65, №. 2. - С. 303-307.

10. Колоректальный рак: эпидемиология и факторы риска / Р. А. Старостин, Б. И. Гатауллин, Б. Р. Валитов, И. Г. Гатауллин // Поволжский онкологический вестник. - 2021. - Т. 12, №. 4 (48). - С. 52-59.

11. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием предоперационной лучевой терапии / О. И. Кит, Е.Н. Колесников, А.Ю. Максимов [и др.] //Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №. 4. - С. 130141.

12. Лапароскопические комбинированные оперативные вмешательства при метастатическом колоректальном раке / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина, В.Е. Колесников, Д.А. Харагезов // Колопроктология. - 2015. - №. 4. - С. 19-23.

13. Лисяный, Н.И. Роль стволовых клеток в канцерогенезе и иммунотерапии опухолей / Н. И. Лисяный, Ю. А. Гриневич // Клиническая онкология. - 2017. - №. 1. - С. 65-72.

14. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении больных метастатическим колоректальным раком / Ю.А. Геворкян, В.Е. Колесников, Н.В. Солдаткина [и др.] // Южно-российский онкологический журнал. - 2020. - Т.1, № 2. - C. 22-27.

15. Методологические аспекты создания ксенотрансплантатов опухолей, полученных от пациентов / А. С. Гончарова, А.Н. Шевченко, И.Р. Дашкова, А.Е. Анисимов // Казанский медицинский журнал. - 2021. - Т. 102, №. 5. - С. 694-702.

16. Моделирование рака толстой кишки путем ортотопической

ксенотрансплантации / А.С. Гончарова, Г.Ю. Егоров, С.О. Кит [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - №. 3. - С. 104-104. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30692

17. Опухолевые стволовые клетки и их микроокружение: роль в развитии опухоли / А. Б. Сагакянц, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2019. - Т. 13, №. 2-1. - С. 512-514.

18. Оценка приживления и динамики роста PDX рака толстой кишки человека в зависимости от сайта имплантации / Е.В. Заикина, А.С. Гончарова, Е.А. Лукбанова, Г.Ю. Егоров [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - №. 3. - С. 157-157. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30902

19. Патент № 2727868 Российская Федерация, МПК G09B, A61B, A61P. Способ трансплантации фрагмента опухоли толстой кишки человека в слепую кишку иммунодефицитных мышей: № 2020102652; заявлено 22.01.2020: опубликовано 24.07.2020 / Кит О.И., Егоров Г.Ю., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Лукбанова Е.А., Ходакова Д.В., Миндарь М.В., Протасова Т.П., Заикина Е.В., Ткачев С.Ю., Волкова А.В.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (RU). - 14 с. Бюл. №21. - Текст: непосредственный.

20. Патент № 2753144 Российская Федерация, МПК G09B, A61B. Способ трансплантации фрагмента опухоли толстой кишки в нисходящий отдел толстой кишки иммунодефицитных мышей: № 2020139838; заявлено 02.12.2020: опубликовано 12.08.2021 / Кит С.О., Егоров Г.Ю., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Лукбанова Е.А., Ходакова Д.В., Миндарь М.В., Заикина Е.В., Ткачев С.Ю., Волкова А.В.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - 11 с. Бюл. №23. - Текст: непосредственный.

21. Разработка и характеристика ксенотрансплантантов, полученных от пациентов с колоректальным раком, для тестирования новых фармакологических субстанций / А.С. Гончарова, Е.Н. Колесников, Г.Ю. Егоров [и др.] // Бюллетень

сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, №. 4. - С. 37-43.

22. Раковые стволовые клетки: пластичность против терапии / Т. В. Виноградова, И. П.Чернов, Г. С. Монастырская, Л. Г. Кондратьева, Е. Д. Свердлов // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2015. - Т. 7, №. 4 (27) - С. 53-63.

23. Экспрессия РНК-связывающего белка Musashi-2, как негативный прогностический маркер при метастатическом колоректальном раке / Л. В. Харин, Н.С. Карнаухов, Я.А. Бумбер [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №. 4. - С. 31-39.

24. Юсупова, Н. З. Анализ современных представлений о роли различных факторов риска в развитии колоректального рака (обзор литературы) / Н. З. Юсупова, Л. А. Гиниятуллина // Вестник новых медицинских технологий. - 2020. - Т. 27, №. 4. - С. 5-10.

25. A defucosylated anti-CD44 monoclonal antibody 5-mG2a-f exerts antitumor effects in mouse xenograft models of oral squamous cell carcinoma / J. Takei, M.K. Kaneko, T. Ohishi [et al.] //Oncology reports. - 2020. - Vol. 44, №. 5. - P. 19491960.

26. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice / C.A. O'Brien, A. Pollett, S. Gallinger, J.E. Dick // Nature. -2007. - Vol. 445, №. 7123. - P. 106-110.

27. A new herbal formula BP10A exerted an antitumor effect and enhanced anticancer effect of irinotecan and oxaliplatin in the colon cancer PDTX model /J. Kim, H.Y. Kim, S. Hong [et al.] //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 116. - P. 108987.

28. A nude mouse model of massive liver and lymph node metastasis of human colon cancer / B. Rashidi, F.X. Sun, P. Jiang [et al.] // Anticancer research. - 2000. -Vol. 20, №. 2A. - P. 715-722.

29. A patient derived xenograft model of cervical cancer and cervical dysplasia / L.I. Larmour, F.L. Cousins, J.A. Teague [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, №. 10. e0206539.

30. A proteomics analysis reveals 9 up-regulated proteins associated with

altered cell signaling in colon cancer patients / O.I. Kit, D.I. Vodolazhsky, D.S. Kutilin [et al.] // The protein journal. - 2017. - Vol. 36, №. 6. - P. 513-522.

31. A top-down view of the tumor microenvironment: structure, cells and signaling // R. Bhome, M.D. Bullock, H.A. Al Saihati [et al.] // Frontiers in cell and developmental biology. - 2015. - Vol. 3. - P. 33.

32. A tumorigenic subpopulation with stem cell properties in melanomas / D. Fang, T. K. Nguyen, K. Leishear [et al.] //Cancer research. - 2005. - Vol. 65, №. 20. -P. 9328-9337.

33. Activation of the PTEN/mTOR/ STAT3 pathway in breast cancer stem-like cells is required for viability and maintenance // J. Zhou, J. Wulfkuhle, H. Zhang [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104, №. 41. - P. 16158-16163.

34. Advances in therapeutic targeting of cancer stem cells within the tumor microenvironment: an updated review / K. Dzobo, D.A. Senthebane, C. Ganz, N.E. Thomford, A. Wonkam // Cells. - 2020. - Vol. 9, №. 8. - P. 1-38.

35. Ahmed, M. Colon Cancer: A Clinician's Perspective in 2019 / M. Ahmed // Gastroenterology Research. - 2020. - Vol. 13, №. 1. - P. 1-10.

36. Al-Hajj, M. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells / M. Al-Hajj, M.S. Wicha, A. Benito-Hernandez [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - Vol. 100, №. 7. - P. 3983-3988.

37. An in vivo model of priming of antigen-specific human CTL by Mo-DC in NOD/Shi-scid IL2rynull (NOG) mice / M. Inoue, S. Senju, S. Hirata [et al.] // Immunology letters. - 2009. - Vol. 126, №. 1-2. - P. 67-72.

38. An orthotopic mouse model of gastric cancer invasion and metastasis / R.A. Busuttil, D.S. Liu, N.Di Costanzo [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, №. 1. - P. 1-8.

39. An, Y. ABCG2: the key to chemoresistance in cancer stem cells? / Y. An, W. M. Ongkeko // Expert opinion on drug metabolism & toxicology. - 2009. - Vol. 5, №. 12. - P. 1529-1542.

40. Annett, S. Targeting cancer stem cells in the clinic: Current status and

perspectives / S. Annett, T. Robson //Pharmacology and therapeutics. - 2018. - Vol. 187. - P. 13-30.

41. Anti-tumor effect of Hedgehog signaling inhibitor, vismodegib, on castration-resistant prostate cancer / A. Ishii, K. Shigemura, K. Kitagawa [et al.] // Anticancer Research. - 2020. - Vol. 40, №. 9. - P. 5107-5114.

42. Association between CD133 expression and clinicopathological profile in colorectal cancer / I. Rey, A. Putra, D. Lindarto, F. Yusuf // Med Glas (Zenica). - 2020. - Vol. 17, №. 2. - P. 304-309.

43. Association of preoperative EpCAM Circulating Tumor Cells and peripheral Treg cell levels with early recurrence of hepatocellular carcinoma following radical hepatic resection / Y. Zhou, B. Wang, J. Wu [et al.] // BMC cancer. - 2016. -Vol. 16, №. 1. - P. 1-9.

44. Ayob, A. Z. Cancer stem cells as key drivers of tumour progression / A. Z. Ayob, T. S. Ramasamy // Journal of biomedical science. - 2018. - Vol. 25, №. 1. - P. 118.

45. Bcrp1 gene expression is required for normal numbers of side population stem cells in mice, and confers relative protection to mitoxantrone in hematopoietic cells in vivo / S. Zhou, J.J. Morris, Y. Barnes, [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - Vol. 99, №. 19. - P. 12339-12344.

46. Beck, B. Unravelling cancer stem cell potential / B. Beck, C. Blanpain // Nature Reviews Cancer. - 2013. - Vol. 13, №. 10. - P. 727-738.

47. Blaylock, R.L. Cancer microenvironment, inflammation and cancer stem cells: A Hypothesis for a paradigm change and new targets in cancer control / R.L. Blaylock // Surgical neurology international. - 2015. - Vol. 6. - P.92-115.

48. Blockade of Wnt/beta-catenin signaling suppresses breast cancer metastasis by inhibiting CSC-like phenotype / G.B. Jang, J.Y. Kim, S.D. Cho [et al.] // Scientific reports. - 2015. - Vol. 5, №. 1. - P. 1-15.

49. Blood Circulating CD133+ Extracellular Vesicles Predict Clinical Outcomes in Patients with Metastatic Colorectal Cancer / D. Brocco, P. Simeone, D. Buca [et al.] //Cancers. - 2022. - Vol. 14, №. 5. - P. 1357.-1372.

50. Bone morphogenetic proteins inhibit the tumorigenic potential of human brain tumour-initiating cells / S.G. Piccirillo, B.A. Reynolds, N. Zanetti [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 444, №. 7120. - C. 761-765.

51. Bonnet, D. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell / D. Bonnet, J. E. Dick // Nature medicine. - 1997. - Vol. 3, №. 7. - C. 730-737.

52. Calles, A. Primary human nonsmall cell lung and pancreatic tumorgraft models: utility and applications in drug discovery and tumor biology / A. Calles, B. Rubio-Viqueira, M. Hidalgo // Current protocols in pharmacology. - 2013. - Vol. 61, №. 1. - P. 14-26.

53. Campbell, L.L. Breast tumor heterogeneity: cancer stem cells or clonal evolution? / L. L. Campbell, K. Polyak // Cell cycle. - 2007. - Vol. 6, №. 19. - P. 23322338.

54. Cancer stem cells — perspectives on current status and future directions: AACR workshop on cancer stem cells / M.F. Clarke, J.E. Dick, P.B. Dirks [et al.] // Cancer research. - 2006. - Vol. 66, №. 19. - P. 9339-9344.

55. Cancer stem cells in basic science and in translational oncology: Can we translate into clinical application? / A. Schulenburg, K. Blatt, S. Cerny-Reiterer [et al.] //Journal of hematology & oncology. - 2015. - Vol. 8, №. 1. - P. 1-21.

56. Cancer stem cells in colorectal cancer and the association with chemotherapy resistance / X. Lei, Q. He, Z. Li, Q. Zou [et al.] //Medical Oncology. -2021. - Vol. 38, №. 4. - P. 1-13.

57. Cancer stem cells in colorectal cancer: a review / M.J. Munro, S.K. Wickremesekera, L. Peng, S.T. Tan, T. Itinteang // Journal of Clinical Pathology. -2018. - Vol. 71, №. 2. - P. 110-116.

58. Cancer stem cells in progression of colorectal cancer / Y. Zhou, L. Xia, H. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, №. 70. - P. 33403-33415.

59. Cancer stem cells: A review from origin to therapeutic implications / M. R. Atashzar, R. Baharlou, J. Karami [et al.] // Journal of cellular physiology. - 2020. - Vol. 235, №. 2. - P. 790-803.

60. Cancer stem cells—origins and biomarkers: perspectives for targeted personalized therapies / L. Walcher, A.K. Kistenmacher, H. Suo [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2020. - P. 1280.

61. Cardamonin, a natural chalcone, reduces 5-fluorouracil resistance of gastric cancer cells through targeting Wnt/p-catenin signal pathway / G. Hou, X. Yuan, Y. Li, G. Hou, X. Liu //Investigational New Drugs. - 2020. - Vol. 38, №. 2. - P. 329-339.

62. CD133 expression is not restricted to stem cells, and both CD133+ and CD133-metastatic colon cancer cells initiate tumors / S. V. Shmelkov, J. M. Butler, A. T. Hooper [et al.] //The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118, №. 6. - P. 2111-2120.

63. CD133 expression predicts for non-response to chemotherapy in colorectal cancer / C.W. Ong, L.G. Kim, H.H. Kong [et al.] //Modern Pathology. - 2010. - Vol. 23, №. 3. - P. 450-457.

64. CD133: An emerging prognostic factor and therapeutic target in colorectal cancer / M. Akbari, N. Shomali, A. Faraji [et al.] //Cell biology international. - 2020. -Vol. 44, №. 2. - P. 368-380.

65. CD44 expression enhances chemoresistance and implies occult micrometastases after conversion hepatectomy for initially unresectable colorectal liver metastases / H. Hayashi, Y. Miyamoto, T. Higashi [et al.] //American journal of translational research. - 2020. - Vol. 12, №. 9. - C. 5955-5966.

66. CD44-shRNA recombinant adenovirus inhibits cell proliferation, invasion, and migration, and promotes apoptosis in HCT116 colon cancer cells / S.Y. Lee, K. Kim, C.H. Kim [et al.] // International journal of oncology. - 2017. - Vol. 50, №. 1. - P. 329-336.

67. CD51 correlates with the TGF-beta pathway and is a functional marker for colorectal cancer stem cells / J. Wang, B. Zhang, H. Wu, J. Cai [et al.] //Oncogene. -2017. - Vol. 36, №. 10. - P. 1351-1363.

68. CDX2 inhibits the proliferation and tumor formation of colon cancer cells by suppressing Wnt/p-catenin signaling via transactivation of GSK-3P and Axin2 expression / J. Yu, D. Liu, X. Sun [et al.] //Cell Death & Disease. - 2019. - Vol. 10, №.

1. - P. 1-14.

69. Challenges in stratifying the molecular variability of patient-derived colon tumor xenografts / M. Cybulska, T. Olesinski, K. Goryca [et al.] // BioMed research international. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-9.

70. Chandler, J. M. Cancerous stem cells: deviant stem cells with cancer-causing misbehavior / J. M. Chandler, E. Lagasse // Stem cell research & therapy. -2010. - Vol. 1, №. 2. - P. 1-9.

71. Characteristics and outcomes of right-versus left-sided early onset colorectal cancer / C.M. Tom, M. Mankarious, N.A. Jeganathan [et al.] //Diseases of the colon and rectum. - 2022. doi: 10.1097/DCR.0000000000002273

72. Chimeric antigen receptor-modified T cells repressed solid tumors and their relapse in an established patient-derived colon carcinoma xenograft model / R. Teng, J. Zhao, Y. Zhao, J. Gao [et al.] //Journal of immunotherapy. - 2019. - Vol. 42, №. 2. - C. 33-42.

73. Cho, S.-Y. Patient-derived xenografts as compatible models for precision oncology / S.-Y. Cho // Laboratory Animal Research. - 2020. - Vol. 36. - №. 1. - P. 111.

74. Clarke, M. F. Clinical and therapeutic implications of cancer stem cells / M. F. Clarke // New England Journal of Medicine. - 2019. - Vol. 380, №. 23. - P. 2237-2245.

75. Clinical implications of PTEN loss in prostate cancer / T. Jamaspishvili, D.M. Berman, A.E. Ross [et al.] // Nature Reviews Urology. - 2018. - Vol. 15, №. 4. -C. 222-234.

76. Clinical relevance of stem cell surface markers CD133, CD24, and CD44 in colorectal cancer / J. L. Huang, M. Oshi, I. Endo, K. Takabe //American journal of cancer research. - 2021. - Vol. 11, №. 10. - P. 5141-5154.

77. Clinicopathological significance and prognostic implication of CD44 and its splice variants (v3 and v6) in colorectal cancer / B. Yan, Y. Mu, M. Cui, L. Liu // Transl Cancer Res. - 2020. - Vol. 9, №. 2. - P. 1215-1224.

78. Collins, A.T. A systematic review of the validity of patient derived

xenograft (PDX) models: the implications for translational research and personalised medicine / A. T., Collins, S. H. Lang // PeerJ. - 2018. - Vol. 6. - P. e5981.

79. Colon cancer stem cells: Potential target for the treatment of colorectal cancer / R. Gupta, L. K. Bhatt, T. P. Johnston, K. S. Prabhavalkar // Cancer biology & therapy. - 2019. - Vol. 20, №. 8. - P. 1068-1082.

80. Colon cancer therapy by focusing on colon cancer stem cells and their tumor microenvironment / Z. Jahanafrooz, J. Mosafer, M. Akbari [et al.] //Journal of cellular physiology. - 2020. - Vol. 235, №. 5. - P. 4153-4166.

81. Combined inhibition of JAK2-STAT3 and SMO-GLI1/tGLI1 pathways suppresses breast cancer stem cells, tumor growth, and metastasis / D. Doheny, S. Sirkisoon, R. L. Carpenter [et al.] //Oncogene. - 2020. - Vol. 39, №. 42. - P. 65896605.

82. Combined treatment with cisplatin and the tankyrase inhibitor XAV-939 increases cytotoxicity, abrogates cancer-stem-like cell phenotype and increases chemosensitivity of head-and-neck squamous-cell carcinoma cells / S. Roy, M. Kar, A. Chakraborty [et al.] // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2019. - Vol. 846. - C. 503084.

83. Comparison of risk factors and molecular analysis of right-sided colon and left sided colon cancer / M. Luisetto, B. Nili Ahmadabadi, H. Nili-Ahmadabadi [et al.] //Sci World J Cancer Sci Ther. - 2019. - Vol. 1, №. 1. - C. 1-24.

84. Correlation between LGR5 stem cells and location of tumor as well as age, sex and metastasis in colon adenocarcinoma / D. Symeonidis, A. .Lazaris, A. Zizi-Zerbetzoglou [et al.] // Journal of BU ON.: Official Journal of the Balkan Union of Oncology. - 2020. - Vol. 25, №. 4. - P. 1827-1831.

85. Crosstalk between Raf-MEK-ERK and PI3K-Akt-GSK3p signaling networks promotes chemoresistance, invasion/migration and sternness via expression of CD44 variants (v4 and v6) in oral cancer / T. Kashyap, K.K. Pramanik, N. Nath [et al.] //Oral oncology. - 2018. - Vol. 86. - P. 234-243.

86. Crosstalk between TGF-P signaling and miRNAs in breast cancer metastasis / W. Chen, S. Zhou, L. Mao [et al.] //Tumor Biology. - 2016. - Vol. 37, №.

8. - P. 10011-10019.

87. Cucurbitacin B and I inhibits colon cancer growth by targeting the Notch signaling pathway / P. Dandawate, D. Subramaniam, P. Panovich [et al.] //Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, №. 1. - P. 1-15.

88. Current and future horizons of patient-derived xenograft models in colorectal cancer translational research / A. Inoue, A.K. Deem, S. Kopetz [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11, №. 9. - P. 1-24.

89. Current research developments of patient-derived tumour xenograft models / Z. Yin, E.P. Maswikiti, Q. Liu [et al.] //Experimental and therapeutic medicine. -2021. - Vol. 22, №. 5. - P. 1-8.

90. Cyclopamine disrupts tumor extracellular matrix and improves the distribution and efficacy of nanotherapeutics in pancreatic cancer / B. Zhang, T. Jiang, S. Shen [et al.] //Biomaterials. - 2016. - Vol. 103. - P. 12-21.

91. Cytokine-induced killer (CIK) cells bound with anti-CD3/anti-CD133 bispecific antibodies target CD133high cancer stem cells in vitro and in vivo / J. Huang, C. Li, Y. Wang, H. Lv [et al.] // Clinical immunology. - 2013. - Vol. 149, №. 1. - P. 156-168.

92. Das, P. K. The roles of cancer stem cells and therapy resistance in colorectal carcinoma / P. K. Das, F. Islam, A. K. Lam // Cells. - 2020. - Vol. 9, №. 1392. - P. 1-21.

93. Daulat, A.M. Wnt/planar cell polarity signaling: new opportunities for cancer treatment / A. M. Daulat, J. P. Borg // Trends in cancer. - 2017. - Vol. 3, №. 2. -P. 113-125.

94. Dawood, S. Cancer stem cells: implications for cancer therapy / S. Dawood, L. Austin, M. Cristofanilli // Oncology. - 2014. - Vol. 28, №. 12. - P. 11011107.

95. de Freitas, R. M. Myeloproliferative neoplasms and the JAK/STAT signaling pathway: an overview / R. M. de Freitas, C. M. da Costa Maranduba // Revista brasileira de hematologia e hemoterapia. - 2015. - Vol. 37, №. 5. - P. 348-353.

96. de Oliveira Filho R.S. Literature review of Notch melanoma receptors /

R.S. de Oliveira Filho, A. L. Soares, F. M. Paschoal [et al.] // Surgical and Experimental Pathology. - 2019. - Vol. 2, №. 1. - P. 1-6.

97. De Sousa e Melo, F. Wnt signaling in cancer stem cell biology / F. De Sousa e Melo, L. Vermeulen // Cancers. - 2016. - Vol. 8, №. 7. - P. 60.

98. Defective lymphoid development in mice lacking expression of the common cytokine receptor gamma chain / X. Cao, E.W. Shores, J. Hu-Li [et al.] // Immunity. - 1995. - Vol. 2, №. 3. - P. 223-238.

99. Dependency of colorectal cancer on a TGF-P-driven program in stromal cells for metastasis initiation / A. Calon, E. Espinet, S. Palomo-Ponce[et al.] // Cancer cell. - 2012. - Vol. 22, №. 5. - P. 571-584.

100. Desai, A. Concise reviews: Cancer stem cell targeted therapies: toward clinical success / A. Desai, Y. Yan, S. L. Gerson // Stem cells translational medicine. -2019. - Vol. 8, №. 1. - P. 75-81.

101. Detection of cancer stem cell-related markers in different stages of colorectal carcinoma patients of Indian origin by immunohistochemistry / L. P. Chaitra, A. Prashant, C. S. Gowthami [et al.] // Journal of cancer research and therapeutics. -2019. - Vol. 15, №. 1. - P. 75-81.

102. Difference between left-sided and right-sided colorectal cancer: a focused review of literature / B. Baran, N. M. Ozupek, Y. Baskinet [et al.] //Gastroenterology research. - 2018. - Vol. 11, №. 4. - P. 264-273.

103. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer / K. Kim, Y.W. Kim, H. Shim, B.R. Kim, H.Y. Kwon // J BUON. - 2018. - Vol. 23, №. 7. - P. 11-18.

104. Differences in the on-and off-tumor microbiota between right-and left-sided colorectal cancer / O. Phipps, M.N. Quraishi, E.A. Dickson [et al.] // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9, №. 5. - P. 1108.

105. Ding, F. Epigallocatechin-3-gallate inhibits proliferation and triggers apoptosis in colon cancer via the hedgehog/phosphoinositide 3-kinase pathways / F. Ding, S. Yang // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2021. - Vol. 99, №. 9. - P. 910-920.

106. Ding, X. ABCG2: a potential marker of stem cells and novel target in stem cell and cancer therapy / X. Ding, J. Wu, C. Jiang // Life sciences. - 2010. - Vol. 86, №. 17-18. - P. 631-637.

107. Doyle, L.A. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells. / L.A. Doyle, W.D. Yang, L.V. Abruzzo [et al.] //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 95, №. 26. - P. 15665-15670.

108. Duchartre, Y. The Wnt signaling pathway in cancer / Y. Duchartre, M. Kim, M. Kahn //Critical reviews in oncology/hematology. - 2016. - Vol. 99. - P. 141149.

109. Efficacy of oral recombinant methioninase combined with oxaliplatinum and 5-fluorouracil on primary colon cancer in a patient-derived orthotopic xenograft mouse model / J.H. Park, M. Zhao, Q. Han [et al.] //Biochemical and biophysical research communications. - 2019. - Vol. 518, №. 2. - P. 306-310.

110. Efficacy of tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R against malignancies in patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) murine models / T. Murakami, Y. Hiroshima, K.. Miyake [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 6. - P. 599.

111. Ellis, L.M. Finding the tumor copycat. Therapy fails, patients don't / L.M. Ellis, I.J. Fidler // Nature medicine. - 2010. - Vol. 16, №. 9. - P. 974-975.

112. Endometrial Cancer Stem Cells: Role, Characterization and Therapeutic Implications / G. Giannone, L. Attademo, G. Scotto [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11, №. 11. - P. 1-18.

113. Establishment and evaluation of four different types of patient-derived xenograft models / X. Ji, S. Chen, Y. Guo, W. Li [et al.] // Cancer cell international. -2017. - Vol. 17, №. 1. - P. 122.

114. Evaluation of CD44 and CD133 as cancer stem cell markers for colorectal cancer / C. Wang, J. Xie, J Guo [et al.] //Oncology reports. - 2012. - Vol. 28, №. 4. - P. 1301-1308.

115. Evaluation of second-line anti-VEGF after first-line Anti-EGFR based therapy in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: the Multicenter "SLAVE" Study / A. Parisi, A. Cortellini, K. Cannita [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, №. 5. - P.

116. Expression and prognostic value of epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem cellmarkersin primary lesions and liver metastases of colorectal cancers / C. Li, J.Y. Liu, D. Jiang, M. Qiu // Oncology Letters. - 2021. - Vol. 22, №. 1. - P. 1-7.

117. Expression of GOLPH3 in patients with non-small cell lung cancer and xenografts models / S. Tang, R. Yang, X. Zhou, H. Pan, J. Liu // Oncology Letters. -2018. - Vol. 15, №. 5. - P. 7555-7562.

118. Frequent expression of the multi-drug resistance-associated protein BCRP/MXR/ABCP/ABCG2 in human tumours detected by the BXP-21 monoclonal antibody in paraffin-embedded material / J. E. Diestra, G. L. Scheffer, I. Catalá [et al.] // The Journal of pathology. - 2002. - Vol. 198, №. 2. - P. 213-219.

119. Functional interaction of hypoxia-inducible factor 2-alpha and autophagy mediates drug resistance in colon cancer cells / A. Saint-Martin, J. Martínez-Ríos, M.C. Castañeda-Patlán [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11, №. 6. - P. 755.

120. Garber, K. From human to mouse and back: "Tumorgraft" models surge in popu-larity/ K. Garber // Journal of the National Cancer Institute. - 2009. - Vol. 101, №. 1. - P. 6-8.

121. Giacobbe, A. Modeling metastasis in mice: a closer look / A. Giacobbe, C. Abate-Shen // Trends in Cancer. - 2021. - Vol. 7, №. 10. - P. 916-929.

122. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] //CA: a cancer journal for clinicians. - 2018. - Vol. 68, №. 6. -C. 394-424.

123. Goto, T. Patient-Derived Tumor Xenograft Models: toward the establishment of precision cancer medicine / T. Goto // Journal of Personalized Medicine. - 2020. - Vol. 10, №. 3. - P. 1-13.

124. Gould, S. E. Translational value of mouse models in oncology drug development / S. E. Gould, M. R. Junttila, F. J. de Sauvage // Nature medicine. - 2015. - Vol. 21, №. 5. - P. 431-439.

125. Greaves, M. Clonal evolution in cancer / M. Greaves, C.C. Maley //Nature.

- 2012. - VOL. 481, №. 7381. - P. 306-313.

126. Hedgehog signaling pathway in colorectal cancer: function, mechanism, and therapy / C. Wu, X. Zhu, W. Liu, T. Ruan, K. Tao // OncoTargets and therapy. -2017. - Vol. 10. - P. 3249-3259.

127. Hedgehog signaling: from basic biology to cancer therapy / F. Wu, Y. Zhang, B. Sun, A.P. McMahon, Y. Wang // Cell chemical biology. - 2017. - Vol. 24, №. 3. - P. 252-280.

128. HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity / V. Clement, P. Sanchez, N. de Tribolet, I. Radovanovic, A.R. Altaba // Current biology. - 2007. - Vol. 17, №. 2. - P. 165-172.

129. Hinshaw, D. C. The tumor microenvironment innately modulates cancer progression/ D. C., Hinshaw, L. A. Shevde // Cancer research. - 2019. - Vol. 79, №. 18.

- P. 4557-4566.

130. Hira, D. BCRP/ABCG2 and high-alert medications: biochemical, pharmacokinetic, pharmacogenetic, and clinical implications / D. Hira, T. Terada // Biochemical pharmacology. - 2018. - Vol. 147. - P. 201-210.

131. Hopirtean, C. Optimizing the use of anti VEGF targeted therapies in patients with metastatic colorectal cancer: review of literature / C. Hopirtean, V. Nagy // Clujul Medical. - 2018. - Vol. 91, №. 1. - P. 12-17.

132. Human colon cancer epithelial cells harbour active HEDGEHOG-GLI signalling that is essential for tumour growth, recurrence, metastasis and stem cell survival and expansion / F. Varnat, A. Duquet, M. Malerba [et al.] // EMBO molecular medicine. - 2009. - Vol. 1, №. 6-7. - P. 338-351.

133. Human colorectal cancer from the perspective of mouse models / M. Stastna, L. Janeckova, D. Hrckulak, V. Kriz, V. Korinek // Genes. - 2019. - Vol. 10, №. 10. - P. 788.

134. Human colorectal cancer from the perspective of mouse models / M. Stastna, L. Janeckova, D. Hrckulak, V. Kriz, V. Korinek // Genes. - 2019. - Vol. 10., №. 10. - P. 788.

135. Huser, L. Targeting SOX2 in anticancer therapy / L. Huser, D, Novak, V,

Umansky, P, Altevogt, J. Utikal // Expert opinion on therapeutic targets. - 2018. - Vol. 22, №. 12. - P. 983-991.

136. Hyaluronic acid targeting of CD44 for cancer therapy: from receptor biology to nanomedicine / G. Mattheolabakis, L. Milane, A. Singh, M.M. Amiji // Journal of drug targeting. - 2015. - Vol. 23, №. 7-8. - P. 605-618.

137. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells / L. Ricci-Vitiani, D.G. Lombardi, E. Pilozzi [et al.] //Nature. - 2007. - Vol. 445, №. 7123.

- P. 111-115.

138. Identification and quantification of immune infiltration landscape on therapy and prognosis in left-and right-sided colon cancer/ J.-N. Guo, D. Chen, S.-H. Deng [et al.] //Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2021. - P. 1-18.

139. Identification of bronchioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer / C.F.B. Kim, E.L. Jackson, A.E. Woolfenden [et al.] // Cell. - 2005. - Vol. 121, №. 6. - P. 823-835.

140. Incidence of spontaneous lymphomas in non-experimental NOD/Shi-scid, IL-2Rynull (NOG) mice / M. Yasuda, T. Ogura, T. Goto [et al.] //Experimental animals.

- 2017. - Vol. 66. - №. 4. - P. 425-435.

141. Inducible formation of breast cancer stem cells and their dynamic equilibrium with non-stem cancer cells via IL6 secretion / D. Iliopoulos, H.A. Hirsch, G. Wang, K. Struhl // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108, №. 4. - P. 1397-1402.

142. Intracellular Notch1 Signaling in Cancer-Associated Fibroblasts Dictates the Plasticity and Sternness of Melanoma Stem/Initiating Cells / Y. Du, H. Shao, M. Moller [et al.] //Stem Cells. - 2019. - Vol. 37, №. 7. - P. 865-875.

143. JAK/STAT inhibition with ruxolitinib enhances oncolytic virotherapy in non-small cell lung cancer models / M.R. Patel, A. Dash, B.A. Jacobson [et al.] // Cancer gene therapy. - 2019. - Vol. 26, №. 11. - P. 411-418.

144. Janku, F. Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? / F. Janku, T. A. Yap, F. Meric-Bernstam // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2018. -Vol. 15, №. 5. - P. 273-291.

145. Jung, J. The generation and application of patient-derived xenograft model for cancer research. / J. Jung, H.S. Seol, S. Chang // Cancer research and treatment: official journal of Korean Cancer Association. - 2018. - Vol. 50, №. 1. - P. 1-10.

146. Kanno, H. Differences in the immunosurveillance pattern associated with DNA mismatch repair status between right-sided and left-sided colorectal cancer / H. Kanno, H. Miyoshi, N. Yoshida [et al.] //Cancer science. - 2020. - Vol. 111, №. 8. - P. 3032-3044.

147. Kazama, S. Expression of the stem cell marker CD133 is related to tumor development in colorectal carcinogenesis / S. Kazama, J. Kishikawa, T. Kiyomatsu [et al.] // Asian journal of surgery. - 2018. - Vol. 41, №. 3. - C. 274-278.

148. Kharas, M. G. Stem cells, cancer, and MUSASHI in blood and guts / M. G. Kharas, C. J. Lengner // Trends in cancer. - 2017. - Vol. 3, №. 5. - P. 347-356.

149. Koga, Y. Systematic review of patient-derived xenograft models for preclinical studies of anti-cancer drugs in solid tumors / Y. Koga, A. Ochiai // Cells. -2019. - Vol. 8, №. 5. - P. 418.

150. Kopetz, S. The promise of patientderived xenografts: The best laid plans of mice and men / S. Kopetz, S. Lemos, G. Powis //Clinical cancer research. - 2012. -Vol. 18, №. 19. - P. 5160-5162.

151. Krishnamurthy, N. Targeting the Wnt/beta-catenin pathway in cancer: Update on effectors and inhibitors / N. Krishnamurthy, R. Kurzrock //Cancer treatment reviews. - 2018. - Vol. 62. - P. 50-60.

152. Kwak, H. D. Immunological differences between right-sided and leftsided colorectal cancers: a comparison of embryologic midgut and hindgut / H. D. Kwak, J. K. Ju // Annals of Coloproctology. - 2019. - Vol. 35, №. 6. - P. 342-346.

153. Li, L. IL-1p/NF-kb signaling promotes colorectal cancer cell growth through miR-181a/PTEN axis / L. Li, Z. Hong // Archives of biochemistry and biophysics. - 2016. - Vol. 604. - P. 20-26.

154. Li, Y. Cultivation and identification of colon cancer stem cell-derived spheres from the Colo205 cell line / Y. Li, B. Xiao, S. Tu, Y. Wang, X. Zhang // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2012. - Vol. 45. - P. 197-204.

155. Li, Z. CD133: a stem cell biomarker and beyond / Z. Li // Experimental hematology & oncology. - 2013. - Vol. 2, №. 1. - P. 17.

156. Lineage tracing reveals Lgr5+ stem cell activity in mouse intestinal adenomas / A.G. Schepers, H.J. Snippert, D.E. Stange [et al.] // Science. - 2012. - Vol. 337, №. 6095. - P. 730-735.

157. Liu, G. Cell morphology in the dormancy and proliferation stage of colorectal cancer stem cells / G. Liu, J. Yu, F. Qian [et al.] // Zhonghua wei Chang wai ke za zhi= Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2014. - Vol. 17, №. 3. - P. 279-283.

158. Localisation of breast cancer resistance protein in microvessel endothelium of human brain / H.C. Cooray, C.G. Blackmore, L. Maskell, M.A. Barrand // Neuroreport. - 2002. - Vol. 13, №. 16. - P. 2059-2063.

159. López-Juárez, A. Thyroid hormone signaling acts as a neurogenic switch by repressing Sox2 in the adult neural stem cell niche / A. López-Juárez, S. Remaud, Z. Hassani, P. Jolivet, J. Pierre Simons, T. Sontag, K. Yoshikawa, J. Price, G. Morvan-Dubois, B.A. Demeneix //Cell stem cell. - 2012. - Vol. 10, №. 5. - P. 531-543.

160. Low dose of paclitaxel combined with XAV939 attenuates metastasis, angiogenesis and growth in breast cancer by suppressing Wnt signaling / D. Shetti, B. Zhang, C. Fan [et al.] //Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 8. - P. 892.

161. Lung resistance-related protein as a predictor of clinical outcome in advanced testicular germ-cell tumours / A.J. Zurita, J.E. Diestra, E. Condom [et al.] // British journal of cancer. - 2003. - Vol. 88, №. 6. - C. 879-886.

162. Luo, N. Role of JAK-STAT Pathway in Cancer Signaling / N. Luo, J. M. Balko // Predictive biomarkers in oncology. - 2019. - P. 311-319.

163. Ma, L. CD44v6 engages in colorectal cancer progression / L. Ma, L. Dong, P. Chang // Cell death & disease. - 2019. - Vol. 10, №. 1. - P. 1-13.

164. Mahmood, N. A. Expression of aldehyde dehydrogenase (ALDH1) and ATP Binding Cassette Transporter G2 (ABCG2) in Iraqi patients with colon cancer and the relation with clinicopathological features / N. A. Mahmood, Z. S. Abdulghany, I. M. Al-Sudani // International journal of molecular and cellular medicine. - 2018. - Vol. 7,

№. 4. - P. 234-240.

165. Malanchi, I. Cutaneous cancer stem cell maintenance is dependent on beta-catenin signaling / I. Malanchi, H. Peinado, D. Kassen [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 452, №. 7187. - P. 650-653.

166. Márquez-González, R.M. CD44 genotypes are associated with susceptibility and tumor characteristics in colorectal cancer patients / R. M. Márquez -González, A. M. Saucedo-Sariñana, P. Barros-Núñez [et al.] // The Tohoku Journal of Experimental Medicine. - 2020. - Vol. 250, №. 2. - P. 109-119.

167. Matsui, W. H. Cancer stem cell signaling pathways / W. H. Matsui // Medicine. - 2016. - Vol. 95, Suppl 1. - P. 8-19.

168. Mayer, I. A. The PI3K/AKT pathway as a target for cancer treatment / I. A. Mayer, C. L. Arteaga // Annual review of medicine. - 2016. - Vol. 67. - P. 11-28.

169. Meacham, C.E. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity / C.E. Meacham, S.J. Morrison // Nature. - 2013. - Vol. 501, №. 7467. - P. 328-337.

170. microRNA-145 promotes differentiation in human urothelial carcinoma through down-regulation of syndecan-1 / T. Fujii, K. Shimada, Y. Tatsumi [et al.] //BMC cancer. - 2015. - Vol. 15, №. 1. - P. 1-8.

171. MicroRNAs associated with biological pathways of left-and right-sided colorectal cancer / S. Eneh, S. Heikkinen, J. M. Hartikainen [et al.] //Anticancer research. - 2020. - Vol. 40, №. 7. - P. 3713-3722.

172. Mildmay-White, A. Cell surface markers on adipose-derived stem cells: a systematic review / A. Mildmay-White, W. Khan // Current stem cell research & therapy. - 2017. - Vol. 12, №. 6. - P. 484-492.

173. miR-126 regulates distinct self-renewal outcomes in normal and malignant hematopoietic stem cells / E.R. Lechman, B. Gentner, S.W.K. Ng [et al.] // Cancer cell. - 2016. - Vol. 29, №. 2. - P. 214-228.

174. miR-450b-5p suppresses sternness and the development of chemoresistance by targeting SOX2 in colorectal cancer / Y. Jin, Z. Jiang, X. Guan, Y. Chen [et al.] //DNA and cell biology. - 2016. - Vol. 35, №. 5. - P. 249-256.

175. MMR-proficient and MMR-deficient colorectal cancer cells: 5-Fluorouracil

treatment response and correlation to CD133 and MGMT expression / J.A. Oliver, R. Ortiz, C. Jiménez-Luna [et al.] //Journal of Biosciences. - 2020. - Vol. 45, №. 1. - P. 19.

176. Molecularly annotation of mouse avatar models derived from patients with colorectal cancer liver metastasis / J. Wang, B. Xing, W. Liu, J. Li [et al.] //Theranostics. - 2019. - Vol. 9, №. 12. - C. 3485-3500.

177. Monoclonal antibodies targeting non-small cell lung cancer stem-like cells by multipotent cancer stem cell monoclonal antibody library/K. Cao, Y. Pan, L. Yu [et al.] //International Journal of Oncology. - 2017. - Vol. 50, №. 2. - P. 587-596.

178. Morton, C.L. Establishment of human tumor xenografts in immunodeficient mice / C.L. Morton, P.J. Houghton // Nature protocols. - 2007. - Vol. 2, №. 2. - P. 247-250.

179. Multifaceted interpretation of colon cancer stem cells / Y Hatano, S Fukuda, K Hisamatsu [et al.] //International journal of molecular sciences. - 2017. -Vol. 18, №. 7. - P. 1446-1460.

180. Murayama, T., Patient-derived xenograft models of breast cancer and their application / T. Murayama, N. Gotoh // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 6. - P. 621.

181. Musashi-1 promotes a cancer stem cell lineage and chemoresistance in colorectal cancer cells / G. Y. Chiou, T.-W. Yang, C.-C. Huang [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7, №. 1. - P. 1-13.

182. Musashi-2 is a novel regulator of paclitaxel sensitivity in ovarian cancer cells / J. Lee, S. An, Y.M. Choi, J. Lee [et al.] // International journal of oncology. -2016. - Vol. 49, №. 5. - P. 1945-1952.

183. Najafi, M. Cancer stem cells (CSCs) in cancer progression and therapy / M. Najafi, B. Farhood, K. Mortezaee // Journal of cellular physiology. - 2019. - Vol. 234, №. 6. - P. 8381-8395.

184. Nakshatri, H. NF-kB Signaling Pathways in Carcinogenesis / H. Nakshatri // Predictive Biomarkers in Oncology. - Springer, Cham, 2019. - P. 321-325.

185. Nicolazzo, C. Circulating tumor cells in right-and left-sided colorectal cancer / C. Nicolazzo, C. Raimondi, A. Gradilone // Cancers. - 2019. - Vol. 11, №. 8. -

P. 1042.

186. Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stemlike state / C.L. Chaffer, I. Brueckmann, C. Scheel, R.A. Weinberg // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108, №. 19. - P. 7950-7955.

187. Notch signaling plays a crucial role in cancer stem-like cells maintaining sternness and mediating chemotaxis in renal cell carcinoma // W. Xiao, Z. Gao, Y. Duan, W. Yuan, Y. Ke // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2017.

- Vol. 36, №. 1. - P. 1-13.

188. Okada, S. Application of highly immunocompromised mice for the establishment of patient-derived xenograft (PDX) models / S. Okada, K. Vaeteewoottacharn, R. Kariya // Cells. - 2019. - Vol. 8, №. 8. - P. 889.

189. Oral methioninase inhibits recurrence in a PDOX mouse model of aggressive triple-negative breast cancer / H.I. Lim, K. Hamada, J. Yamamoto [et al.] // In vivo. - 2020. - Vol. 34, №. 5. - P. 2281-2286.

190. Overexpression of miR-145-5p inhibits proliferation of prostate cancer cells and reduces SOX2 expression / M. Ozen, O.F. Karatas, S. Gulluoglu [et al.] // Cancer investigation. - 2015. - Vol. 33, №. 6. - P. 251-258.

191. Overexpression of PER3 inhibits self-renewal capability and chemoresistance of colorectal cancer stem-like cells via inhibition of notch and beta-catenin signaling / F. Zhang, H. Sun, S. Zhang [et al.] // Oncology research. - 2017. -Vol. 25, №. 5. - P. 709-719.

192. Overexpression of SOX2 promotes migration, invasion, and epithelial-mesenchymal transition through the Wnt/p-catenin pathway in laryngeal cancer Hep-2 cells / N. Yang, L. Hui, Y. Wang, H. Yang, X. Jiang // Tumor Biology. - 2014. - Vol. 35, №. 8. - P. 7965-7973.

193. Oxaliplatin and infliximab combination synergizes in inducing colon cancer regression / W. Li, J. Xu, J. Zhao, R. Zhang // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. - 2017. - Vol. 23.

- P. 780-789.

194. P1. 05-014 Stemness gene expression profile of tumorspheres from non-

small cell lung cancer: topic: translational research and biomarkers / A.H. Pomares, S.C. Fariñas, E.M. Maravilla [et al.] //Journal of Thoracic Oncology. - 2017. - Vol. 12, №. 1. - P. S621-S622.

195. Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development / J.J. Tentler, A.C. Tan, C.D. Weekes [et al.] //Nature reviews Clinical oncology. - 2012. - Vol. 9, №. 6. - P. 338-350.

196. Patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal carcinoma (CRC) as a platform for chemosensitivity and biomarker analysis in personalized / M. Rivera, I. Fichtner, A. Wulf-Goldenberg [et al.] // Neoplasia. - 2021. - Vol. 23, №. 1. - P. 21-35.

197. Patient-derived xenograft models of epithelial ovarian cancer for preclinical studies / E.J. Heo, Y.J. Cho, W.C. Cho, J.E. Hong [et al.] //Cancer research and treatment: official journal of Korean Cancer Association. - 2017. - Vol. 49, №. 4. -P. 915-926.

198. Patient-derived xenograft models to optimize kidney cancer therapies / A. Patel, S. Cohen, R. Moret [et al.] // Translational andrology and urology. - 2019. - Vol. 8, Suppl 2. - P. S156- S165.

199. Patient-derived xenograft mouse models: A high fidelity tool for individualized medicine / C. Xu, X. Li, P. Liu, M. Li, F. Luo // Oncology letters. -2019. - Vol. 17, №. 1. - P. 3-10.

200. Personalized in vitro and in vivo cancer models to guide precision medicine / C. Pauli, B.D. Hopkins, D. Prandi, R. Shaw, T. Fedrizzi // Cancer discovery. - 2017. -Vol. 7, №. 5. - P. 462-477.

201. Perspectives on the role of Wnt biology in cancer / C.K. Mirabelli, R. Nusse, D.A. Tuveson, B.O. Williams // Science signaling. - 2019. - Vol. 12, №. 589. -eaay4494.

202. Phase I clinical study of RG7356, an anti-CD44 humanized antibody, in patients with acute myeloid leukemia / N. Vey, J. Delaunay, G. Martinelli [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, №. 22. - C. 32532-32542.

203. Plasma metabolomic profiling distinguishes right-sided from left-sided colon cancer / K. Deng, K. Deng, P. Han, [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2018. -

Vol. 487. - P. 357-362.

204. Poised chromatin at the ZEB1 promoter enables breast cancer cell plasticity and enhances tumorigenicity / C.L. Chaffer, N.D. Marjanovic, T. Lee [et al.] //Cell. -2013. - Vol. 154, №. 1. - P. 61-74.

205. Pothuraju, R. Molecular implications of MUC5AC-CD44 axis in colorectal cancer progression and chemoresistance / R. Pothuraju, S. Rachagani, S.R. Krishn [et al.] //Molecular cancer. - 2020. - Vol. 19, №. 1. - P. 1-14.

206. Poziotinib inhibits the efflux activity of the ABCB1 and ABCG2 transporters and the expression of the ABCG2 transporter protein in multidrug resistant colon cancer cells / Y. Zhang, Z.X. Wu, Y. Yang [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, №. 11. - P. 3249.

207. Prahallad, A. Opportunities and challenges provided by crosstalk between signalling pathways in cancer / A. Prahallad, R. Bernards // Oncogene. - 2016. - Vol. 35, №. 9. - P. 1073-1079.

208. Pretreatment detection of circulating and tissue CD133+ CD44+ cancer stem cells as a prognostic factor affecting the outcomes in Egyptian patients with colorectal cancer / A.M. Zahran, A. Rayan, H. Fakhry, A.M. Attia // Cancer Management and Research. - 2019. - Vol. 11. - P. 1237-1248.

209. Prospective analysis of antigen-specific immunity, stem-cell antigens, and immune checkpoints in monoclonal gammopathy / M.V. Dhodapkar, R. Sexton, R. Das [et al.] //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2015. - Vol. 126, №. 22. - P. 2475-2478.

210. PTEN deficiency reprogrammes human neural stem cells towards a glioblastoma stem cell-like phenotype / S. Duan, G. Yuan, X. Liu, [et al.] // Nature communications. - 2015. - Vol. 6, №. 1. - P. 1-14.

211. Qici Sanling decoction suppresses bladder cancer growth by inhibiting the Wnt/B-catenin pathway / H. Gong, W. Chen, L. Mi [et al.] //Pharmaceutical biology. -2019. - Vol. 57, №. 1. - P. 507-513.

212. Reg4 and its downstream transcriptional activator CD44ICD in stage II and III colorectal cancer / J.A. Sninsky, K.S. Bishnupuri, I. González [et al.] //Oncotarget. -

2021. - Vol. 12, №. 4. - P. 278-291.

213. Relationships between drug activity in NCI preclinical in vitro and in vivo models and early clinical trials / J.I. Johnson, S. Decker, D. Zaharevitz [et al.] // British journal of cancer. - 2001. - Vol. 84, №. 10. - P. 1424-1431.

214. Report of the use of patient-derived xenograft models in the development of anticancer drugs in Japan / R. Tsumura, Y. Koga, A. Hamada [et al.] // Cancer Science. - 2020. - Vol. 111, №. 9. - C. 3386-3394.

215. Reporter systems to study cancer stem cells / C. Saygin, M. Samour, A. Chumakova [et al.] //Stem Cell Heterogeneity. - 2016. - P. 319-333.

216. Resolving the difference between left-sided and right-sided colorectal cancer by single-cell sequencing / W. Guo, C. Zhang, X. Wang, [et al.] /JCI insight. -

2022. - Vol. 7, №. 1. - P. 1-18.

217. Role and molecular mechanism of stem cells in colorectal cancer initiation / M.Y. Wang, Y.H. Qiu, M.L. Cai [et al.] //Journal of Drug Targeting. - 2020. - Vol. 28, №. 1. - P. 1-10.

218. Role of the JAK/STAT signaling pathway in regulation of innate immunity in neuroinflammatory diseases / Z. Yan, S.A. Gibson, J.A. Buckley, H. Qin, E.N. Benveniste //Clinical Immunology. - 2018. - Vol. 189. - P. 4-13.

219. Ross, D. D. Impact of breast cancer resistance protein on cancer treatment outcomes / D. D. Ross, T. Nakanishi // Multi-Drug Resistance in Cancer. - 2010. - P. 251-290.

220. Salinomycin: Anti-tumor activity in a pre-clinical colorectal cancer model / J. Klose, S. Trefz, T. Wagner [et al.] //PloS one. - 2019. - Vol. 14, №. 2. - P. e0211916

221. Serna, V.A. Patient-derived xenograft model for uterine leiomyoma by subrenal capsule grafting / V. A. Serna, T. Kurita // Journal of biological methods. - 2018. - Vol. 5, №. 2. - P. e-91.

222. Significance of E-cadherin and CD44 expression in patients with unresectable metastatic colorectal cancer / Y. Iseki, M. Shibutani, K. Maeda [et al.] // Oncology Letters. - 2017. - Vol. 14, №. 1. - P. 1025-1034.

223. Siolas, D. Patient-derived tumor xenografts: transforming clinical samples

into mouse models / D. Siolas, G.J. Hannon //Cancer research. - 2013. - Vol. 73, №. 17. - P. 5315-5319.

224. SOX2 expression associates with stem cell state in human ovarian carcinoma // P. M. Bareiss, A. Paczulla, H. Wang [et al.] //Cancer research. - 2013. -Vol. 73, №. 17. - P. 5544-5555.

225. SOX2 expression correlates with lymph-node metastases and distant spread in right-sided colon cancer / J. Neumann, F. Bahr, D. Horst [et al.] //BMC cancer. -2011. - Vol. 11, №. 1. - P. 1-7.

226. SOX2 functions as a molecular rheostat to control the growth, tumorigenicity and drug responses of pancreatic ductal adenocarcinoma cells / E.L. Wuebben, P.J. Wilder, J.L. Cox [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - №. 23. - P. 34890-34906.

227. SOX2 in development and cancer biology / D. Novak, L. Hüser, J.J. Elton [et al.] // Seminars in cancer biology. - 2020. - Vol. 67. - P. 74-82.

228. Sox2 is associated with cancer stem-like properties in colorectal cancer / K. Takeda, T. Mizushima, Y. Yokoyama [et al.] //Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, №. 1.

- P. 1-9.

229. Srivastava, P. Role of patient derived cell lines and xenograft in cancer research / P. Srivastava, M. Kumar, P.K. Nayak //The Pharmstudent. - 2016. - Vol. 27.

- P. 40-48.

230. Structure of the human multidrug transporter ABCG2 / N.M.I. Taylor, I. Manolaridis, S.M. Jackson [et al.] //Nature. - 2017. - Vol. 546, №. 7659. - P. 504-509.

231. Superior survival in right-sided versus left-sided colon signet ring cell carcinoma / Z. Zhao, D. Wang, N. Yan, S. Pan, Z. Li // Scientific Reports. - 2020. -Vol. 10, №. 1. - C. 1-9.

232. Szadvari, I. Athymic nude mice as an experimental model for cancer treatment / I. Szadvari, O. Krizanova, P. Babula // Physiological research. - 2016. -Vol. 65, Suppl. 4. -S441-S453

233. Tang, Y. A. Hypoxic tumor microenvironment activates GLI2 via HIF-1a and TGF-ß2 to promote chemoresistance in colorectal cancer / Y.A. Tang, Y. Chen, Y.

Bao, Q. Yu // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2018. - Vol. 115, №. 26. - P. E5990-E5999.

234. Tankyrase inhibition blocks Wnt/beta-catenin pathway and reverts resistance to PI3K and AKT inhibitors in the treatment of colorectal cancer / O. Arques, I. Chicote, I. Puig [et al.] //Clinical cancer research. - 2016. - Vol. 22, №. 3. - P. 644656.

235. Tankyrase inhibitor XAV-939 enhances osteoblastogenesis and mineralization of human skeletal (mesenchymal) stem cells / N. Almasoud, S. Binhamdan, G. Younis [et al.] //Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, №. 1. - P. 1-14.

236. Tankyrase inhibitors attenuate WNT/p-catenin signaling and inhibit growth of hepatocellular carcinoma cells / L. Ma, X. Wang, T. Jia // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, №. 28. - P. 25390-25401.

237. Targeting cancer sternness in the clinic: from hype to hope / C. Saygin, D. Matei, R. Majeti, O. Reizes, J.D. Lathia // Cell Stem Cell. - 2019. - Vol. 24, №. 1. - P. 25-40.

238. Targeting melanoma stem cells with the Vitamin E derivative 5-tocotrienol / M. Marzagalli, R.M. Moretti, E. Messi [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, №. 1. - P. 1-13.

239. Targeting tumor microenvironment for cancer therapy / C. Roma-Rodrigues, R. Mendes, P.V. Baptista, A. R. Fernandes // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20, №. 4. - P. 840.

240. The challenge of drug resistance in cancer treatment: a current overview / M. Nikolaou, A. Pavlopoulou, A.G. Georgakilas, E. Kyrodimos // Clinical & Experimental Metastasis. - 2018. - Vol. 35, №. 4. - P. 309-318.

241. The challenge of exploiting ABCG2 in the clinic / R.W. Robey, C. Ierano, Z. Zhan, S.E. Bates / /Current pharmaceutical biotechnology. - 2011. - Vol. 12, №. 4. -P. 595-608.

242. The combination effect of Prominin1 (CD133) suppression and Oxaliplatin treatment in colorectal cancer therapy / Z. Asadzadeh, B. Mansoori, A. Mohammadi [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2021. - Vol. 137. - P. 111364 - 111374.

243. The comparison of fecal microbiota in left-side and right-side human colorectal cancer / T. Miyake, H. Mori, D. Yasukawa [et al.] // European Surgical Research. - 2021. - Vol. 62, №. 3. - P. 121-127.

244. The developing story of predictive biomarkers in colorectal cancer / S. Boussios, M. A. Ozturk, M. Moschetta [et al.] // Journal of personalized medicine. -

2019. - Vol. 9, №. 1. - P. 12-35.

245. The fidelity of cancer cells in PDX models: Characteristics, mechanism and clinical significance / J. Shi, Y. Li, R. Jia, X. Fan // International journal of cancer. -

2020. - Vol. 146, №. 8. - P. 2078-2088.

246. The JAK2/STAT3/CCND2 Axis promotes colorectal Cancer stem cell persistence and radioresistance / S.Y. Park, C.J. Lee, J.H. Choi, J.H. Kim [et al.] //Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 38, №. 1. - P. 118.

247. The prognostic value of cancer stem cell markers (Notch1, ALDH1, and CD44) in primary colorectal carcinoma / S.Y. Mohamed, R.M. Kaf, M.M. Ahmed [et al.] // Journal of gastrointestinal cancer. - 2019. - Vol. 50, №. 4. - P. 824-837.

248. The role of hypoxia on the acquisition of epithelial-mesenchymal transition and cancer stemness: a possible link to epigenetic regulation / C.D. Yeo, N. Kang, S.Y. Choi [et al.] //The Korean journal of internal medicine. - 2017. - Vol. 32, №. 4. - P. 589-599.

249. The role of mouse tumour models in the discovery and development of anticancer drugs. / C.R. Ireson, M.S. Alavijeh, A.M. Palmer, E.R. Fowler H.J. Jones // British journal of cancer. - 2019. - Vol. 121, №. 2. - P. 101-108.

250. The role of mutations in NOTCH signaling pathway components in liver carcinogenesis / S. Luiken, M. Bieg, B. Goeppert, B. Brors // Zeitschrift für Gastroenterologie. - 2018. - Vol. 56, №. 01. - P. A4. 13.

251. The role of nuclear factor-kappa B signaling in human cervical cancer / S. Tilborghs, J. Corthouts, Y. Verhoeven [et al.] // Critical reviews in oncology/hematology. - 2017. - Vol. 120. - P. 141-150.

252. The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer: A comprehensive

review / A.M. Skoda, D. Simovic, V. Karin [et al.] // Bosnian journal of basic medical sciences. - 2018. - Vol. 18, №. 1. - P. 8-20.

253. Therapeutic potential of targeting the Wnt/p-catenin signaling pathway in colorectal cancer / X. Cheng, X. Xua, D. Chen, F. Zhaoc, W. Wangbet // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 110. - P. 473-481.

254. Thomas, D. Biology and relevance of human acute myeloid leukemia stem cells / D. Thomas, R. Majeti // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2017. - Vol. 129, №. 12. - P. 1577-1585

255. Toll-like receptor 2 stimulation promotes colorectal cancer cell growth via PI3K/Akt and NF-kB signaling pathways / Y.D. Liu, C.B. Ji, S.B. Li [et al.] // International immunopharmacology. - 2018. - Vol. 59. - P. 375-383.

256. Treatment with docetaxel in combination with Aneustat leads to potent inhibition of metastasis in a patient-derived xenograft model of advanced prostate cancer / S. Qu, X. Ci, H. Xue, X. Dong [et al.] // British journal of cancer. - 2018. -Vol. 118, №. 6. - C. 802-812.

257. Tumour heterogeneity in the clinic / P.L. Bedard, A.R. Hansen, M.J. Ratain, L.L. Siu // Nature. - 2013. - Vol. 501, №. 7467. - P. 355-364.

258. Tumour-initiating cells: Challenges and opportunities for anticancer drug discovery / B.B. Zhou, H. Zhang, M. Damelin [et al.] // Nature reviews Drug discovery. - 2009. - Vol. 8, №. 10. - P. 806-823.

259. Ulixertinib (BVD-523) antagonizes ABCB1-and ABCG2-mediated chemotherapeutic drug resistance / N. Ji, Y. Yang, Z.N. Lei, C.Y. Cai [et al.] // Biochemical pharmacology. - 2018. - Vol. 158. - P. 274-285.

260. Upregulation of breast cancer resistance protein expression was decreased in plasma membrane of colon cancer with metastasis of lymphatic node / A. Wu, J. Zhang, L. Zeng, F. Li [et al.] //Clinica y Laboratorio. - 2018. - Vol. 64, №. 3. - P. 311319.

261. USP25 regulates Wnt signaling by controlling the stability of tankyrases / D. Xu, J. Liu, T. Fu [et al.] // Genes & development. - 2017. - Vol. 31, №. 10. - P. 1024-1035.

262. USP7 inhibits Wnt/p-catenin signaling through promoting stabilization of Axin / L. Ji, B. Lu, R. Zamponi, O. Charlat [et al.] // Nature communications. - 2019. -Vol. 10, №. 1. - P. 1-14.

263. Vasan, N. A view on drug resistance in cancer / N. Vasan, J. Baselga, D.M. Hyman // Nature. - 2019. - Vol. 575, №. 7782. - P. 299-309.

264. Visualization and targeting of LGR5(+) human colon cancer stem cells / M. Shimokawa, Y. Ohta, S. Nishikori [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 545, №. 7653. - C. 187-192.

265. VKNG-1 antagonizes ABCG2-mediated multidrug resistance via p-AKT and Bcl-2 pathway in colon cancer: in vitro and in vivo study /S. Narayanan, Y.F. Fan, N.A. Gujarati [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13, №. 18. - P. 4675.

266. Wnt inhibitor XAV939 suppresses the viability of small cell lung cancer NCI-H446 cells and induces apoptosis / W. Guo, F. Shen, W. Xiao, J. Chen, F. Pan // Oncology letters. - 2017. - Vol. 14, №. 6. - P. 6585-6591.

267. Wnt signaling pathway in development and cancer / B. Taciak, I. Pruszynska, L. Kiraga, M .Bialasek, M. Krol //J Physiol Pharmacol. - 2018. - Vol. 69, №. 2. - P. 185-196.

268. Wnt/beta-catenin pathway: modulating anticancer immune response / S.G. Pai, B.A. Carneiro, J.M. Mota [et al.] //Journal of hematology & oncology. - 2017. -Vol. 10, №. 1. - P. 101.

269. Wnt/p-catenin signaling induces the transcription of cystathionine-y-lyase, a stimulator of tumor in colon cancer / K. Fan, N. Li, J. Qi, P. Yin [et al.] //Cellular signalling. - 2014. - Vol. 26, №. 12. - P. 2801-2808.

270. Wuebben, E.L. The dark side of SOX2: cancer-a comprehensive overview / E.L. Wuebben, A. Rizzino // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №. 27. - P. 44917-44943.

271. Xenograft tumors derived from malignant pleural efusion of the patients with non-small-cell lung cancer as models to explore drug resistance / Y. Xu, F. Zhang, X. Pan [et al.] // Cancer Communications. - 2018. - Vol. 38, №. 1. - C. 1-12.

272. Yao, Z. The effect of epigenetic silencing and TP53 mutation on the expression of DLL4 in human cancer stem disorder / Z.Yao, Z.A. Sherif // Oncotarget. -

2016. - Vol. 7, №. 39. - P. 62976-62988.

273. You, L. Correlation of cancer stem-cell markers OCT4, SOX2, and NANOG with clinicopathological features and prognosis in operative patients with rectal cancer / L. You, X. Guo, Y. Huang // Yonsei medical journal. - 2018. - Vol. 59, №. 1. - P. 35-42.

274. Zhan, T. Wnt signaling in cancer / T. Zhan, N. Rindtorff, M. Boutros // Oncogene. - 2017. - Vol. 36, №. 11. - P. 1461-1473.

275. Zhang, Y. Targeting the Wnt/p-catenin signaling pathway in cancer / Y. Zhang, X. Wang // Journal of hematology & oncology. - 2020. - Vol. 13, №. 1. - P. 116.

276. Zhou, Y. HIV-1 Tat protein enhances expression and function of breast cancer resistance protein / Y. Zhou, K. Zhang, X. Yin, Q. Nie, Y. Ma // AIDS research and human retroviruses. - 2016. - Vol. 32, №. 1. - P. 1-3.

277. Zvibel, I. Anoikis: roadblock to cell transplantation? / I. Zvibel, F. Smets, H. Soriano // Cell transplantation. - 2002. - Vol. 11, №. 7. - C. 621-630.

278. P-Catenin is required for the tumorigenic behavior of triple-negative breast cancer cells / J. Xu, J.R. Prosperi, N. Choudhury, O.I. Olopade, K.H. Goss // PloS one. - 2015. - Vol. 10, №. 2. - P. e0117097.