Поиск молекулярно-генетических предикторов ответа на лучевую терапию аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Анисимов Александр Евгеньевич

• Анисимов Александр Евгеньевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Анисимов Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ортотопические модели рака пищевода: созадание и применение в доклинических исследованиях

1.2. Опухолевые стволовые клетки как один из механизмов

радиорезистентности

1.3. Биологическая роль сигнального пути Hedgehog

1.4. Роль сигнального пути Hedgehog в онкогенезе злокачественных новообразований

1.5. Механизмы SMO-зависимой активации сигнального пути Hedgehog в онкогенезе злокачественных новообразований

1.6. Механизмы SMO-независимой активации сигнального пути Hedgehog в онкогенезе злокачественных новообразований

1.7. Роль сигнального пути Hedgehog в формировании радиорезистентности

1.8. Роль сигнального пути Hedgehog в развитии рака пищевода

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Биологический материал и методы создания PDX-модели

2.3. Исследование лучевого воздействия на ортотопические PDX-модели

рака пищевода человека

2.4. Гематологический и биохимический анализ крови

2.5. Гистологический анализ

2.6. Оценка изменения экспрессии генов сигнального пути Hedgehog

2.7. Статистический анализ

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПИЩЕВОДА

IN VIVO

3.1. Создание PDX-модели плоскоклеточного рака пищевода на иммунодефицитных мышах линии Balb/c Nude

3.2. Исследование противоопухолевой активности лучевой терапии на ортотопических PDX-моделях аденокарциномы и плоскоклеточного рака

пищевода

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ HEDGEHOG В ФОРМИРОВАНИИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ОПУХОЛЕЙ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА И АДЕНОКАРЦИНОМЫ К ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИИ

4.1. Исследование связи между экспрессионным профилем генов сигнального пути Hedgehog и чувствительностью опухолевых клеток плоскоклеточного рака пищевода к лучевой терапии

4.2. Исследование связи между экспрессионным профилем генов сигнального пути Hedgehog и чувствительностью опухолевых клеток аденокарциномы пищевода к лучевой терапии

4.3. Способ молекулярно-генетического типирования плоскоклеточного

рака пищевода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск молекулярно-генетических предикторов ответа на лучевую терапию аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак пищевода - одна из распространенных злокачественных патологий в мире, которая является причиной смерти около 386 000 человек каждый год Общая 5-летняя выживаемость пациентов составляет менее 20% (Кит О.И. и соавт., 2019; Мурашко Д.А. и соавт. 2017). Существует два основных гистологических типа рака пищевода: плоскоклеточный рак пищевода (ESCC) и аденокарцинома пищевода (EAC), причем ESCC - наиболее частый тип злокачественного новообразования этой локализации во всем мире.

Лечение рака пищевода остается одной из сложных и нерешенных проблем современной клинической онкологии. Несмотря на достижения последних лет в диагностике и лечении, у 70% первичных больных диагностируется III-IV стадия заболевания (Zhang X., 2022), а одногодичная летальность занимает первое место среди онкологических больных (до 65-80%). Хирургия отдельно или в сочетании с неоадъювантной химиолучевой терапией, адъювантной лучевой терапией и/или адъювантной химиотерапией остается преобладающим способом лечения данной онкопатологии. Отметим, что результаты только хирургического метода демонстрируют высокую частоту рецидива в первый год после операции (свыше 60%), при этом медиана общей выживаемости составляет всего 1,3 года (Kozak J., 2020).

Рак пищевода умеренно чувствителен к химиотерапии. В настоящее время наиболее активными препаратами в отношении этого заболевания являются цисплатин, фторпиримидины и таксаны в разных режимах. При плоскоклеточном раке стандартным режимом химиотерапии остаётся комбинация цисплатина с инфузией 5-фторурацила или капецитабином, при котором частота объективного ответа составляет около 35%, а продолжительность жизни не превышает 6-8 месяцев (Chaudary N., 2017).

Современные технические средства и методики облучения в монорежиме позволяют получить удовлетворительные результаты, однако отдаленные результаты не столь впечатляющие: медиана выживаемости составляет 9 мес, 5 -

летняя выживаемость — около 5% (Saygin C., 2019). Как самостоятельный метод выбора он применяется при генерализованном раке пищевода (IV стадия) в паллиативных целях, а также когда другое лечение невозможно из-за сопутствующих патологий.

Лучевая терапия опухолей основана на механизме воздействия ионизирующего излучения, которое может влиять на ДНК опухолевой клетки напрямую или косвенно через образование свободных радикалов и других клеточных молекул, например, перекиси водорода. Свободные радикалы запускают цепную реакцию образования активных форм кислорода, приводящих к окислительному стрессу (He H., 2013). Итогом этих деструктивных процессов является высокий уровень повреждения ДНК, включая сложные двухцепочечные разрывы, трудно поддающие восстановлению. Необратимое повреждение ДНК приводит к индукции клеточного старения, митотической катастрофе, некрозу и / или апоптозу (Goldstein M.,2015; Al-Ejeh, F., 2010). Изменение регуляции любого из этих процессов может привести к радиорезистентности.

Для поддержания целостности генома в клетке быстро активируются системы репарации ДНК и ремоделирования хроматина. В современной литературе описаны некоторые пути развития устойчивости опухоли к ионизирующему облучению посредством повышенной активности комплекса репарации ДНК и аномальной активации сигнальных путей выживания и пролиферации (Toulany M., 2015; Smith J., 2010; Chen GZ, 2017). Этот процесс первоначально включает активацию мутантных серин / треониновых протеинкиназ (Toulany M., 2015; Smith J., 2010). Начальная активация занимает примерно 30 минут. Тем не менее, точный механизм радиорезистентности еще не выяснен. Приобретение внутренней и индуцированной радиорезистентности приводит к местному рецидиву и отдаленным метастазам, что в конечном итоге приводит к рецидиву и неудаче лечения.

Дополнительная информация о прогнозе развития заболевания может направить выбор лечения в конкретных случаях. Маркеры, критичные для канцерогенеза, прогрессирования и приобретения химио- и лучевой

резистентности, могут помочь классифицировать опухоли одной стадии по разным подгруппам прогноза. Отметим, что ни один иммуногистохимический биомаркер не был принят на практике в клинические прогностические модели, такие как классификация TNM для ESCC. Примером всесторонней оценки нескольких генетических маркеров может быть работа Chen Y.B. Авторы идентифицировали активирующие мутации в гене NOTCH1, а также копийность (CNVs) в протоонкогенах MYB, MYBL2 и microRNA-4707-5p, и впоследствии подтвердили прогностические значения этих генетических изменений в независимой ретроспективной когорте ESCC (Chen Y.B., Jia W.H., 2016).

Таким образом, рак пищевода остается одним из самых сложных для лечения злокачественных новообразований с одним из самых высоких индексов агрессивности опухоли - 0,87 (соотношение количества умерших к количеству заболевших). Комплексный подход в лечении рака пищевода, включающего лучевую терапию, химиотерапию и хирургический методы, улучшили непосредственные результаты, однако положительные отдаленные результаты лечения достигаются только у 10 % пациентов, получавших неоадъювантную химиолучевую терапию. Одной из основных причин снижения эффективности лечения является развитие радиорезистентности опухолевых клеток после лучевой терапии. Сигнальный каскад Hedgehog (HH), для которого показана связь с развитием резистентности к терапии и фенотипом раковых стволовых клеток, стал одной из целей для разработки новых стратегий лечения рака пищевода (Wang D., 2019; Yang C., 2020).

Современные подходы к планированию дорогостоящих и продолжительных по времени клинических исследований новых схем терапии требуют постоянного совершенствования экспериментальной базы доклинических испытаний на лабораторных животных. В том числе для этих целей создаются ксенографты -экспериментальные модели, которые представляют собой человеческий опухолевый материал, трансплантированный в организм животного. Подобные ксенографты способны сохранять многие гистологические и молекулярные свойства опухоли пациента. Еще одним их преимуществом является

многообразие клеточных субклонов, что соответствует реальной картине опухолевого процесса. Благодаря перечисленным преимуществам PDX-модели обладают достаточной надежностью при проведении доклинических исследований противоопухолевых эффектов новых терапевтических агентов. Созданные подобным способом ксенографты способны преодолеть барьер между результатами доклинических и клинических исследований.

В настоящее время уже накоплен мировой опыт использования этих моделей. Так, рядом групп исследователей созданы биобанки PDX, которые были максимально полно охарактеризованы, подобно банкам клеточных культур. Также такие ксенографты позволяют индивидуально подобрать терапию пациенту-донору опухолевого материала, имплантированного в организм мышей, таким образом, в полной мере реализуя персонализированный подход в медицине. Исследования, выполненные на PDX-моделях для определения эффективных схем и методов терапии, а также корректировки курсов химиотерапии или облучения представляют один из наиболее полезных на сегодняшний день инструментов персонализированной медицины (Кит О.И., 2019).

На фоне агрессивности лекарственных и ионизирующих воздействий и высокой частоты осложнений при лечении рака пищевода, остается актуальной задачей создание животных моделей, обеспечивающих персонализированный подход при разработке новых терапевтических подходов и исследование механизмов радио- и химиорезистентности опухоли.

Степень разработанности темы Во многих работах рассматриваются вопросы приобретения внутренней и индуцированной радиорезистентности, что приводит к местному рецидиву и, в конечном итоге к неудачному исходу (Wang Y., 2017, Wang D., 2019, Li M-Y., 2020). Вопрос разработки методологии получения PDX-моделей, пригодных как для изучения механизмов резистентности, так и идентификации клинически значимых маркеров, остается в фокусе внимания современных исследований в области экспериментальной онкологии.

Цель исследования

Исследовать противоопухолевый эффект лучевой терапии и провести поиск молекулярно-генетических предикторов ответа на лучевую терапию при аденокарциноме и плоскоклеточном раке пищевода в эксперименте.

Задачи исследования

1. Создание ортотопической PDX-модели плоскоклеточного рака и аденокарциномы пищевода для исследования лучевой терапии в эксперименте.

2. Провести оценку биологического эффекта лучевого воздействия на плоскоклеточную опухоль в эксперименте in vivo.

3. Провести оценку биологического эффекта лучевого воздействия на аденокарциному пищевода в эксперименте in vivo.

4. Исследовать гены сигнального пути Hedgehog в PDX-моделях плоскоклеточного рака и аденокарциномы пищевода для определения его значения в развитии радиорезистентности.

Научная новизна исследования

В работе впервые экспериментальным путем найдены доза-временные режимы воздействия на ортотопические PDX-модели плоскоклеточного рака и аденокарциномы пищевода, которые позволяют индуцировать эффект торможения роста опухоли в диапазоне от 45 до 90%, не оказывая при этом значительного влияния на здоровье мышей-реципиентов опухолевого материала. Установлена динамика роста опухоли при воздействии лучевой терапии.

Впервые изучены особенности экспрессии генов, являющихся членами Hedgehog сигналинга в образцах аденокарциномы пищевода и плоскоклеточного рака пищевода, под действием экспериментальной лучевой терапии в различных дозах.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе выполнения диссертационного исследования изучены противоопухолевые эффекты разных доз лучевой терапии на PDX-моделях рака пищевода человека, при создании которых были оптимизированы методы получения биологического материала опухоли, его перививки в пассажах.

Полученные результаты являются теоретической основой развития персонализированного подхода при проведении лучевой терапии в комплексе с химиопрепаратами.

Установлено, что транскрипционная активность генов-компонентов сигнального пути НН повышается под воздействием радиации (выявлены достоверные изменения для генов GLI1, SHH и 1НН) вне зависимости от дозы облучения. Соответственно, интеграция ингибиторов SHH, 1НН или GLI1 после лучевой терапии может повысить радиосенсибилизацию у пациентов при плоскоклеточном раке пищевода. Необходимы дальнейшие исследования для демонстрации клинического потенциала данных мишеней во время радиотерапии.

Методология и методы диссертационного исследования

Методы научного познания и последовательное их применение явились методологической основой диссертационной работы, которая выполнялась в дизайне экспериментального исследования с использованием общеклинических, лабораторных, экспериментальных и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На PDX-модели аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода человека воздействие разовыми дозами облучения 6, 8 и 10 Гр приводят к статистически значимому уменьшению объёмов опухолевых узлов.

2. В эксперименте на PDX-модели плоскоклеточного рака пищевода человека торможение роста опухоли находилось в обратной корреляционной зависимости от экспрессии генов 8НН, 1НН и РТСН2 в облученных опухолевых тканях.

3. В эксперименте на PDX-модели аденокарциномы пищевода человека установлена обратная корреляционная зависимость торможения роста опухоли от экспрессии генов ОЫ1 и 8МО в облученных опухолевых тканях.

Степень достоверности результатов работы и их апробация

Работа выполнена в соответствии с принятыми стандартами молекулярнобиологических исследований, полученные автором новые данные согласуются с отделными результатами опубликованных исследований по

созданию PDX-моделей и участию НН-сигнального пути в механизмах радиорезистентности некоторых опухолей. Достоверность полученных данных основана на адекватном выборе и корректном использовании в исследовании современных методов анализа противоопухолевой активности in vivo и экспрессии генов. Полученные в исследовании результаты обработаны с использованием адекватных методов математической статистики.

Апробация диссертационного исследования состоялась 21 июля 2022 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (1 входит в международные научные базы цитирования), получено 2 патента на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 118 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 178 источника, в том числе 10 отечественных и 168 зарубежных. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 20 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Карцинома пищевода является одним из распространенных злокачественных новообразований человека, занимая восьмую позицию по частоте заболеваемости и шестую по частоте смертности в мире (Bray F, 2018). Существует два основных гистопатологических типа рака пищевода -плоскоклеточный рак пищевода и аденокарцинома пищевода. В Азии большая часть пациентов демонстрирует плоскоклеточную карциному, в то время как аденокарцинома пищевода является более распространенным типом в США и Западной Европе (Napier KJ, 2014). Для лечения пациентов с раком пищевода в качестве основной терапии используется учевая терапия или в сочетании с химиотерапией до или после оперативеного лечения. Несмотря на достижения в лучевой терапии рака пищевода, 5-летняя выживаемость пациентов, получавших лучевую терапию, остается менее 20% (Miller KD, 2016).

1.1. Ортотопические модели рака пищевода: созадание и применение в

доклинических исследованиях

Получаемые на животных модели создают платформу для изучения процесса опухолевого генеза в условиях in vivo, которая позволит лучше понять участие некоторых онкогенов или опухолевых супрессоров в развитии опухоли, раскрыть их сигнальные пути и механизмы онкологических заболеваний. Также использование таких моделей может предоставить исследовательский инструмент для доклинического тестирования лекарственных средств: определения противоопухолевой эффективности препарата, его фармакокинетики и фармакодинамики (Collins A.T., Lang S.H., 2018). Кроме того, ксеногенные опухоли, полученные на различных анатомических сайтах лабораторных животных, могут служить экспериментальной базой для проверки эффективности существующих и разработки новых методов обнаружения, а также мониторинга роста и дифференцировки злокачественных новообразований (Ben-David U. et al., 2017).

В зависимости от сайта имплантации существуют два вида ксенотрансплантантов - гетеро- и ортотопические. Первые являются классическими в доклинических исследованиях противоопухолевых препаратов. И на это есть ряд веских причин. Гетеротопические (подкожные) ксенографты отличаются простотой создания, а также доступностью для непосредственного визуального наблюдения в ходе всего эксперимента и прямого измерения размеров опухоли при помощи простых измерительных приборов (например, штангенциркуля) для оценки динамики опухолевого роста (Трещалина Е.М.

2017). Однако подобный сайт для ксенотрансплантации имеет существенный недостаток, заключающийся в том, что опухоль попадает в несвойственное ей микроокружение (Ben-David U. et al., 2017). Последнее благодаря межклеточным контактам, в том числе обусловленным характерными биологически активными веществами, способно оказывать значительное воздействие на онкогенез. Таким образом, ксенографт, развивавшийся в нехарактерном микроокружении, может значительно отличаться, в конечном счете, от первичной опухоли донора (BenDavid U. et al.,2017; Chaudary N. et al., 2017). Данную проблему решают ортотопические модели, предполагающей развитие опухолевой ткани в свойственном им микроокружении. Ортотопические ксенотрансплантаты представляют собой альтернативу эктопическим моделям, используемым для исследований рака пищевода. Их получают путем имплантации клеточной суспензии или фрагмента опухоли в пищевод животных-реципиентов (Lee N.P.,

2018). Однако, недостатками такого способа имплантации является техническая сложность создания таких моделей, а также невозможность прямого измерения опухолевых узлов. Для визуализации ортотопических ксенографтов необходимо использовать высокотехнологическую и дорогую оппаратуру, а именно установку УЗИ, компьютерный томограф либо магнитно-резонансный томограф (Choi Y.Y., Lee J.E., Kim H. et all., 2016).

В результате анализа литературных данных, посвященных методам создания ортотопических моделей основных форм злокачественных опухолей

пищевода, были выявлены некоторые трудности и особенности, связанные с достижением поставленных задач (Кит О.И., 2019.).

Мыши линии Balb/c nude. Мыши линии Bald/с nude были открыты в 1962 г. Доктором Н.Р. Гирстом, который обнаружил в инбредной популяции мышей-альбиносов мышат без волосяного покрова. В дальнейшем в Институте генетики животных в Эдинбурге (Шотландия) была создана племенная колония животных и были описаны генетические характеристики данной линии (Giovanella B.C., 1985). Основной фенотипический признак этой линии - отсутствие шерсти из-за дефектных волосяных фолликулов. Зачаток тимуса у животных этой линии не созревает в полноценно функционирующую вилочковую железу. Поэтому мыши имеют дефицит функционально активных Т-клеток и отличаются неполноценностью Т-клеточного иммунитета, который ответственен как за противовирусную составляющую, так и противоопухолевую, а также реакцию отторжения трансплантата хозяином (O'Connell M.P., 2013). Вследствие дефекта активности хелперных Т-клеток гуморальный ответ на антигены в основном ограничивается выработкой IgM. Однако некоторые функционально активные Т-клетки могут быть обнаружены в небольших количествах у взрослых мышей (Giovanella B.C., 1985, O'Connell M.P., 2013). Кроме того, согласно данным (Szadvari I., 2016), гомозиготные самки Balb/c nude плохо поддаются размножению вследствие пониженной фертильности и короткого репродуктивного периода (начинается в 2,5 месяца и заканчивается в 4 месяца), также они имеют недоразвитые молочные железы и не могут выкармливать потомство. В связи с этим для получения потомства с фенотипом nude принято скрещивать гетерозиготных самок и гомозиготных самцов (Holtz A.M., 2013). Гетерозиготные особи фенотипически отличаются от гомозигот тем, что имеют волосяной покров. Ранее считалось, что гетерозиготы имеют нормальную иммунную систему, но позже выяснилось, что для них характерно уменьшение количества стволовых клеток костного мозга и снижение массы тимуса (Giovanella B.C., 1985).

Делеция одной базовой пары (G) в экзоне 3 гена Foxnl приводит к сдвигу рамки считывания и преждевременному возникновению стоп-кодона. Ген Foxnl является представителем класса транскрипционных факторов forkhead/winged-helix, экспрессируемых в эпителиальных клетках тимуса и кожи (Habib J.G., 2013). Его экспрессия ассоциирована с нормальным ростом и дифференцировкой кератиноцитов, а также развитием волос. Продукт гена Foxnl также действует как регулятор процесса заживления ран на коже, участвуя в реэпителизации и в процессе эпительно-мезенхимального перехода на ранней стадии заживления. Мутация с потерей функции у Foxnl реализуется в фенотипе nude у мышей, крыс и человека (Giovanella B.C., 1985). Также интересен факт, что у человека гомозиготная мутация в гене Foxnl вызывает Т-клеточный иммунодефицит, врожденную алопецию и дистрофию ногтей (Habib J.G., 2013).

Анализ доступных литературных источников свидетельствует о различных направлениях доклинических испытаний новых противоопухолевых препаратов и воздействий на моделях животных с пациентоподобными опухолями пищевода. Например, Habib J.G. продемонстрировали в эксперименте на nude-мышах антипролиферативный эффект ингбитора mTOR - темсиролимуса. Было отмечено в почти шестикратном торможении роста подкожных ксенографтов по сравнению с контролем и в достоверном увеличении продолжительности жизни животных-опухоленосителей с ортотопически перевитым плоскоклеточным раком пищевода (Habib J.G., 2013).

Также было изучено фармакологическое действие ß-нитростирола (производного CYT-Rx20) на клетки рака пищевода в ДКИ, проведенном на мышах Choi Y.Y. В данном исследовании удалось выявить цитотоксическое действие препарата, выражавшееся в стимуляции апоптоза злокачественных клеток. Доказано ингибирование миграции и инвазии раковых клеток линии KYSE70 in vitro, и, кроме того, было продемонстрировано значительное торможение опухолевого роста и снижение частоты метастазирование в легкие мышей-опухоленосителей на ортотопической модели рака пищевода (Choi Y.Y., 2016).

В опытах, проведенных на иммунодефицитных крысах с ортотопически перевитой плоскоклеточной карциномой, предварительно пассированной в подкожном сайте мышей nude, показана возможность повышения эффективности химиотерапии за счет применения внутрипищеводной радиочастотной гипертермии (Shi Y., 2017).

Применение нового аналога куркумина SSC-5 привело к ингибированию роста и инвазии плоскоклеточного рака пищевода, ортотопически перевитого nude-мышам (Tykocki T., 2018).

Тестирование аденовирусной вакцины Ad.E7 было проведено на мышах с ортотопической опухолью рака пищевода. Выявлено, что вакцинация способствовала снижению локального опухолевого роста и увеличению общей выживаемости животных-опухоленосителей (Quatromoni J.G., 2014.).

Определение онкогенных потенций медицинских иммунобиологических препаратов также является одним из обязательных разделов доклинических исследований, в которых используют ксенографты опухолей пищевода (Трещалина Е.М., 2017).

Помимо вышеперечисленных направлений, модели ксенотрансплантатов опухолей пищевода применяются в разработках по созданию и усовершенствованию новых методов биомедицинской визуализации, призванных контролировать злокачественный рост и терапевтический эффект от применяемых противоопухолевых воздействий. Параллельное использование методов флюоресценции и МРТ повышает точность дифференцировки жизнеспособных опухолевых клеток от рубцовой ткани и остатков препарата Matrigel после ксенотрансплантации аденокарциномы пищевода (Griffiths S.C., 2020). Эксперименты на животных показали, что использование контрастного агента в оптической когерентной томографии может повысить эффективность обнаружения опухолей даже на ранних стадиях злокачественного процесса. В исследованиях плоскоклеточного рака пищевода были предприняты активные шаги к повышению разрешающей способности оптической когерентной томографии, чтобы получить возможность послойной визуализации стенки

пищевода мыши (Wang D., 2021). Такие усилия дали положительный результат благодаря эффективному усилению контрастности изображения в экспериментальных исследованиях, связанных с применением наночастиц в качестве контрастного агента (Ayob A.Z., 2008).

В целом модели опухолевых ксенотрансплантатов являются универсальной экспериментальной платформой для исследований канцерогенеза, опухолевого роста и прогрессии, а также могут успешно применяться для доклинического тестирования препаратов и разработки методов биомедицинской визуализации.

Важнейшей задачей современной экспериментальной онкологии является усовершенствование либо разработка более совершенных методов терапии, в том числе лучевой и мультимодальной (Miyata H. et al., 2009). В настоящее время приборная база, а также сама методология проведения лучевой терапии претерпели значительные усовершенствования. Однако, несмотря на это, остается нерешенной остается проблема развития радиорезистентности опухолей, включая и рак пищевода различных гистотипов. Поэтому актуальным остается проблема поиска новых, более эффективных режимов воздействия.

Raju U. и соавторы провели исследование лучевой терапии в разовой дозе 15 Гр, а также ее сочетания с препаратом флавопиридолом на CDX-моделях (Cell derived xenograft), полученных путем имплантации иммунодефицитным мышам культуры клеток SEG-1, с использованием 137 Cs c-ray аппарата (Raju U. et al., 200б).

Известно исследование, в котором с использованием подкожных ксенографтов, полученных в результате ксенотрансплантации культур клеток плоскоклеточного рака пищевода ОЕ21 и аденокарциномы пищевода ОЕ19, был продемонстрирован противоопухолевый эффект фракционированной лучевой терапии (3 Â 2 Гр, использовали линейный ускоритель Varian, Palo Alto, CA) в сочетании с препаратом TH-302 - 50 мг / кг, внутрибрюшинно (Spiegelberg L. et al., 2019).

Оба вышеописанных исследования были проведены с использованием CDX-моделей, создаваемых путем подкожной имплантации клеточных линий.

Такие модели не обладают гетерогенностью клеточных клонов и не способны точно отражать реальную картину онкогенеза. По этой причине результаты исследований, проведенных на клеточных моделях, могут подвергаться сомнению и расходиться с результатами клинических испытаний (Gould S.E. et al., 2015).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анисимов Александр Евгеньевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анисимов А.Е., Колесников Е.Н., Кожушко М.А., Тимошкина Н.Н., Гончарова А.С., Галина А.В., Зинькович М.С., Снежко А.В., Каймакчи О.Ю., Карасев Т.С. Зависимые от облучения изменения экспрессии генов сигнального пути HEDGEHOG в PDX-моделях плоскоклеточного рака пищевода // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 6. - Режим доступа: URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31238.

2. Кит С.О., Анисимов А.Е., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Непомнящая Е.М., Колесников Е.Н., Зинькович М.С., Стасов В.В., Лукбанова Е.А., Заикина Е.В., Волкова А.В., Миндарь М.В., Ходакова Д.В., Курбанова Л.З. Способ получения ортотопической PDX-модели плоскоклеточного рака пищевода человека для исследования лучевой терапии в эксперименте. Патент №2760084 Российская Федерация, МПК G09B. Заявка № 2021108076; заявл. 26.03.2021; опубл. 22.11.2021, Бюл. №33. - 11 с.: илл.

3. Кит О.И., Колесников Е.Н., Максимов А.Ю., Протасова Т.П., Гончарова А.С., Лукбанова Е.А. Методы создания ортотопических моделей рака пищевода и их применение в доклинических исследованиях // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 2. - С. 6. - Режим доступа: URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28606.

4. Кит О.И., Кутилин Д.С., Колесников Е.Н., Анисимов А.Е., Тимошкина Н.Н., Новикова И.А., Максимов А.Ю. Тест-система «ESSC-TIPE-1» для молекулярно-генетического типирования плоскоклеточного рака пищевода. Патент №2742468 Российская Федерация, МПК G01N, C12Q. Заявка № 2020116491; заявл. 12.05.2020; опубл. 08.02.2021, Бюл. №4. - 13 с.

5. Колесников Е.Н., Кит С.О., Лукбанова Е.А., Гончарова А.С., Максимов А.Ю. Способ ортотопической трансплантации культуры опухолевых клеток пищевода человека в шейный отдел пищевода иммунодефицитных мышей. Патент 2713798 Российская Федерация, МПК G09B. Заявка № 2019113616; заявл. 30.04.2019; опубл. 07.02.2020, Бюл. №4. - 12 с.: илл.

6. Колесников Е.Н., Лукбанова Е.А., Ванжа Л.В., Максимов А.Ю., Кит С.О., Гончарова А.С., Заикина Е.В., Миндарь М.В., Ткачев С.Ю., Ходакова Д.В., Волкова А.В. Способ проведения наркоза у мышей Balb/c Nude при оперативных вмешательствах. Патент 2712916 Российская Федерация, МПК A61K, A61P. Заявка № 2019130699; заявл. 06.09.2019; опубл. 03.02.2020, Бюл. №04. - 6 с.

7. Мурашко Д.А., Семенов М.С., Ильин М.А., Осипов А.Н., Самойлов А.С., Забелин М.В. Перспективы забора живого опухолевого материала пациентов с агрессивными опухолевыми заболеваниями // Здравоохранение, образование и безопасность. - 2017. - №. 1. - С. 7-17.

8. Омельчук Е.П., Кутилин Д.С., Димитриади С.Н., Гусарева М.А., Тимошкина Н.Н. Молекулярно-генетические аспекты радиорезистентности рака предстательной железы. Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - Т. 20. - № 3. -С. 182-192. - DOI: 10.20538/1682-0363-2021-3-182-192.

9. Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши Balb/c nude и моделирование различных вариантов опухолевого роста для доклинических исследований // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16. - №. 3. -С. 6-13.

10. Abe Y., Tanaka N. The Hedgehog Signaling Networks in Lung Cancer: The Mechanisms and Roles in Tumor Progression and Implications for Cancer Therapy // BioMed Research International. - 2016. - Vol. 2016. - Art. 7969286. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28105432. - DOI: 10.1155/2016/7969286.

11. Akiyama Y. et al. The anti-tumor activity of the STAT3 inhibitor STX-0119 occurs via promotion of tumor-infiltrating lymphocyte accumulation in temozolomide-resistant glioblastoma cell line // Immunology letters. - 2017. - Vol. 190. - P. 20-25.

12. Amantini C. et al. Capsaicin triggers autophagic cell survival which drives epithelial mesenchymal transition and chemoresistance in bladder cancer cells in an Hedgehog-dependent manner // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - P. 50180-50194. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27367032.

13. Armas-Lopez L. et al. The Hedgehog-GLI pathway in embryonic development and cancer: implications for pulmonary oncology therapy // Oncotarget. -2017. - Vol. 8. - № 36. - P. 60684-60703. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28948003.

14. Avery J.T., Zhang R., Boohaker R.J. GLI1: A Therapeutic Target for Cancer // Frontiers in oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 673154. - Режим доступа: URL: http s: //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34113570.

15. Ayob A.Z., Ramasamy T.S. Cancer stem cells as key drivers of tumour progression // Journal of biomedical science. - 2018. - Vol. 25. - № 1. - P. 1-18.

16. Baia G.S. et al. An orthotopic skull base model of malignant meningioma // Brain Pathology. - 2008. - Vol. 18. - № 2. - P. 172-179.

17. Bangs F.K., Miller P., O'Neill E. Ciliogenesis and Hedgehog signalling are suppressed downstream of KRAS during acinar-ductal metaplasia in mouse // DMM Disease Models and Mechanisms. - 2020. - Vol. 13. - № 7. - Art. dmm044289. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571902.

18. Belgacem Y.H., Borodinsky L.N. Sonic hedgehog signaling is decoded by calcium spike activity in the developing spinal cord // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108. - № 11. - P. 4482-4487.

19. Ben-David U. et al. Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor evolution // Nature genetics. - 2017. - Vol. 49. - № 11. - P. 1567. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28991255. - DOI: 10.1038/ng.3967.

20. Bianco J. et al. Novel model of orthotopic U-87 MG glioblastoma resection in athymic nude mice // Journal of Neuroscience Methods. - 2017. - Vol. 284. - P. 96102.

21. Braun K., Ahluwalia M.S. Treatment of glioblastoma in older adults // Current oncology reports. - 2017. - Vol. 19. - № 12. - P. 81. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29075865. - DOI: 10.1007/s11912-017-0644-z.

22. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality

worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 68. - № 6. - P. 394-424.

23. Burns M.A. et al. Hedgehog pathway mutations drive oncogenic transformation in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia // Leukemia. Nature Publishing Group. - 2018. - Vol. 32. - № 10. - P. 2126-2137.

24. Bushman W. Hedgehog signaling in prostate development, regeneration and cancer // Journal of Developmental Biology. - 2016. - Vol. 4. - № 4. - P. 30. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29615593. - DOI: 10.3390/jdb4040030.

25. Cattaneo M., Morozumi Y., Perazza D., Boussouar F., Jamshidikia M., Rousseaux S., et al. Lessons from yeast on emerging roles of the ATAD2 protein family in gene regulation and genome organization // Molecules and cells. - 2014. - Vol. 37. -№ 851. - P. 6. - DOI: 10.14348/molcells.2014.0258. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25377252.

26. Chakraborty C. et al. Inactivation of PTCH1 is associated with the development of cervical carcinoma: clinical and prognostic implication // Tumor Biology. Kluwer Academic Publishers. - 2015. - Vol. 36. - № 2. - P. 1143-1154.

27. Chaudary N. et al. Hedgehog inhibition enhances efficacy of radiation and cisplatin in orthotopic cervical cancer xenografts // British Journal of Cancer. Nature Publishing Group. - 2017. - Vol. 116. - № 1. - P. 50-57.

28. Chen X.L. et al. Patched-1 Proapoptotic Activity Is Downregulated by Modification of K1413 by the E3 Ubiquitin-Protein Ligase Itchy Homolog // Molecular and Cellular Biology. - 2014. - Vol. 34. - № 20. - P. 3855-3866. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25092867.

29. Cherry A.L. et al. Structural basis of SUFU-GLI interaction in human Hedgehog signalling regulation // Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography. - 2013. - Vol. 69. - № 12. - P. 2563-2579.

30. Choi Y.Y., Lee J.E., Kim H. et all. Establishment and characterisation of patient-derived xenografts as paraclinical models for gastric cancer // Scientific Reports.

- 2016. - Vol. 6. - P. 22172. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926953. - DOI: 10.1038/srep22172.

31. Chung C.H. et al. Glioma-associated oncogene family zinc finger 1 expression and metastasis in patients with head and neck squamous cell carcinoma treated with Radiation Therapy (RTOG 9003) // Journal of Clinical Oncology. - 2011. -Vol. 29. - № 10. - P. 1326-1334.

32. Cohen M. et al. Ptch1 and Gli regulate Shh signalling dynamics via multiple mechanisms // Nature Communications. - 2015. - Vol. 6. - P. 6709. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833741.

33. Collins A.T., Lang S.H. A systematic review of the validity of patient derived xenograft (PDX) models: the implications for translational research and personalised medicine // Peer J. - 2018. - Vol. 6. - Art. e5981. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30498642. - DOI: 10.7717/peerj.5981.

34. Cybulska M. et al. Challenges in stratifying the molecular variability of patient-derived colon tumor xenografts // BioMed research international. - 2018. - Dec 19. - Art. 2954208. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30662905. - DOI: 10.1155/2018/2954208.

35. Danhier F. et al. Combined anti-Galectin-1 and anti-EGFR siRNA-loaded chitosan-lipid nanocapsules decrease temozolomide resistance in glioblastoma: in vivo evaluation // International journal of pharmaceutics. - 2015. - Vol. 481. - № 1-2. - P. 154-161.

36. Das P.K., Zahan T., AbdurRakib M., Khanam J.A., Pillai S., Islam F. Naturalcompounds targeting cancer stem cells: a promising resource for chemotherapy // Anticancer Agents Med Chem. - 2019. - Vol. 19. - № 15. - Art. 1796-808. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31272363. - DOI: 10.2174/1871520619666190704111714.

37. Deng W. et al. SOX9 inhibits P-TrCP-mediated protein degradation to promote nuclear GLI1 expression and cancer stem cell properties // Journal of Cell Science. - 2015. - Vol. 128. - № 6. - P. 1123-1138.

38. Ding M., Wang X. Antagonism between hedgehog and wnt signaling pathways regulates tumorigenicity (Review) // Oncology Letters. - 2017. - Vol. 14. - № 6. - P. 6327-6333.

39. Ding Y.L. et al. Expression of glioma-associated oncogene homolog 1 is associated with invasion and postoperative liver metastasis in colon cancer // International Journal of Medical Sciences. - 2012. - Vol. 9. - № 5. - P. 334-338.

40. Dotto, G.P. Notch tumor suppressor function // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - P. 5115-5123.

41. Du FY, Zhou QF, Sun WJ, Chen GL. Targeting cancer stem cells in drug discovery: Current state and future perspectives // World J Stem Cells. - 2019. - Vol. 11. - P. 398-420. - DOI: 10.4252/wjsc.v11.i7.398.

42. Duan Z.H. et al. Cooperatively transcriptional and epigenetic regulation of sonic hedgehog overexpression drives malignant potential of breast cancer // Cancer Science. Blackwell Publishing Ltd. - 2015. - Vol. 106. - № 8. - P. 1084-1091.

43. Dummer R, Guminski A, Gutzmer R, Dirix L, Lewis KD, Combemale P, et al. The 12-month analysis from basal cell carcinoma outcomes with LDE225 Treatment (BOLT): A phase II, randomized, double-blind study of sonidegib in patients with advanced basal cell carcinoma // J Am Acad Dermatol. - 2016. - Vol. 75. - P. 113-125.

- e5. - DOI: 10.1016/j.jaad.2016.02.1226.

44. Effendi W.I., Nagano T. The hedgehog signaling pathway in idiopathic pulmonary fibrosis: Resurrection time // International Journal of Molecular Sciences. -2022. - Vol. 23. - № 1. - P. 171. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35008597. - DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23010171.

45. Ertao Z. et al. Autocrine Sonic hedgehog signaling promotes gastric cancer proliferation through induction of phospholipase Cy1 and the ERK1/2 pathway // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. - 2016. - Vol. 35. - № 1. - P. 63.

- Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27039174. - DOI: 10.1186/s13046-016-0336-9.

46. Fellner C. Vismodegib (erivedge) for advanced basal cell carcinoma // P T. - 2012. - Vol. 37. - № 12. - P. 670-682.

47. Freedman L.P. et al. Reproducibility: changing the policies and culture of cell line authentication // Nature methods. - 2015. - Vol. 12. - № 6. - P. 493-497.

48. Gan G.N. et al. Hedgehog signaling drives radioresistance and stroma-driven tumor repopulation in head and neck squamous cancers // Cancer Research. American Association for Cancer Research Inc. - 2014. - Vol. 74. - № 23. - P. 70247036.

49. Gandolfi S. et al. The proteasome and proteasome inhibitors in multiple myeloma // Cancer and Metastasis Reviews. - 2017. - Vol. 36. - № 4. - P. 561-584.

50. Garcia N. et al. Targeting Hedgehog Pathway and DNA Methyltransferases in Uterine Leiomyosarcoma Cells // Cells. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 53. - Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33396427. - DOI: 10.3390/cells10010053.

51. Garros-Regulez L. et al. mTOR inhibition decreases SOX2-SOX9 mediated glioma stem cell activity and temozolomide resistance // Expert opinion on therapeutic targets. - 2016. - Vol. 20. - № 4. - P. 393-405.

52. Gershanov S. et al. Differences in RNA and microRNA Expression between PTCH1- And SUFU-mutated Medulloblastoma // Cancer Genomics and Proteomics. International Institute of Anticancer Research. - 2021. - Vol. 18. - № 3. - P. 335-347.

53. Giovanella B.C., Fogh J. The nude mouse in cancer research // Adv. Cancer Res. - 1985. - Vol. 44. - № 69. - P. 120. - DOI: 10.1016/S0065-230X(08)60026-3.

54. Giroux-Leprieur E. et al. Hedgehog signaling in lung cancer: From oncogenesis to cancer treatment resistance // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19. - № 9. - P. 2835. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30235830. - DOI: 10.3390/ijms19092835.

55. Gonzalez D.M., Medici D. Signaling mechanisms of the epithelialmesenchymal transition // Sci. Signal. - 2014. - Vol. 7. - № 344. - re8. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25249658. - DOI: 10.1126/scisignal.2005189.

56. Gould S.E., Junttila M.R., de Sauvage F.J. Translational value of mouse models in oncology drug development // Nature medicine. - 2015. - Vol. 21. - № 5. -P. 431-439.

57. Griffiths S.C. et al. Hedgehog-Interacting Protein is a multimodal antagonist of Hedgehog signalling // Nature Communications. Nature Research. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 7171. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34887403. - DOI: 10.1038/s41467-021-27475-2.

58. Gu D., Schlotman K.E., Xie J. Deciphering the role of hedgehog signaling in pancreatic cancer // Journal of Biomedical Research. Nanjing Medical University. -2016. - Vol. 30. - № 5. - P. 353-360.

59. Habib J.G., O'Shaughnessy J.A. The hedgehog pathway in triple-negative breast cancer // Cancer Medicine. - 2016. - Vol. 5. - № 10. - P. 2989-3006.

60. Han B. et al. FOXC1 Activates Smoothened-Independent Hedgehog Signaling in Basal-like Breast Cancer // Cell Reports. - 2015. - Vol. 13. - № 5. - P. 1046-1058.

61. Hashizume R. et al. A human brainstem glioma xenograft model enabled for bioluminescence imaging // Journal of neuro-oncology. - 2010. - Vol 96. - № 2. -P. 151-159.

62. Hibsher D. et al. Pancreatic Mesenchyme Regulates Islet Cellular Composition in a Patched/Hedgehog-Dependent Manner // Scientific Reports. - 2016. -Vol. 6. - № 6. - P. 38008. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27892540. - DOI: 10.1038/srep38008.

63. Holtz A.M. et al. Essential role for ligand-dependent feedback antagonism of vertebrate hedgehog signaling by PTCH1, PTCH2 AND HHIP1 during neural patterning // Development (Cambridge). - 2013. - Vol. 140. - № 16. - P. 3423-3434.

64. Huang C. et al. SOX2 regulates radioresistance in cervical cancer via the hedgehog signaling pathway // Gynecologic Oncology. - 2018. - Vol. 151. - № 3. - P. 533-541.

65. Huang D. et al. Molecular mechanisms of suppressor of fused in regulating the hedgehog signalling pathway // Oncology Letters. - 2018. - Vol. 15. - № 5. - P. 6077-6086.

66. Huszthy P.C. et al. In vivo models of primary brain tumors: pitfalls and perspectives // Neuro-oncology. - 2012. - Т. 14. - № 8. - С. 979-993.

67. Irtenkauf S.M. et al. Optimization of glioblastoma mouse orthotopic xenograft models for translational research // Comparative medicine. - 2017. - Vol. 67.

- № 4. - С. 300-314.

68. Isohata N. et al. Hedgehog and epithelial-mesenchymal transition signaling in normal and malignant epithelial cells of the esophagus // International Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 125. - № 5. - P. 1212-1221.

69. Javelaud D., Pierrat M.J., Mauviel A. Crosstalk between TGF-P and hedgehog signaling in cancer // FEBS Letters. - 2012. - Vol. 586. - № 14. - P. 20162025.

70. Ji X. et al. Establishment and evaluation of four different types of patient-derived xenograft models // Cancer cell international. - 2017. - Vol. 17. - № 1. - P. 111.

71. Jiang J. CK1 in Developmental Signaling // Current Topics in Developmental Biology. - 2017. - Vol. 123. - P. 303-329. - DOI: 10.1016/bs.ctdb.2016.09.002.

72. Johnson D.E. The ubiquitin-proteasome system: opportunities for therapeutic intervention in solid tumors // Endocrine-related cancer. - 2015. - Vol. 22. -№ 1. - P. T1-T17. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24659480.

- DOI: 10.1530/ERC-14-0005.

73. Joo K. M. et al. Patient-specific orthotopic glioblastoma xenograft models recapitulate the histopathology and biology of human glioblastomas in situ // Cell reports. - 2013. - Vol. 3. - № 1. - P. 260-273.

74. Jung J., Seol H.S., Chang S. The generation and application of patient-derived xenograft model for cancer research // Cancer research and treatment: official journal of Korean Cancer Association. - 2018. - Vol. 50. - № 1. - P. 1-10.

75. Kadlub N. et al. PTCH1 mutation and local aggressiveness of odontogenic keratocystic tumors in children: Is there a relationship? // Human Pathology. - 2013. -Vol. 44. - № 6. - P. 1071-1078.

76. Kawamoto A. Radiation induces epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer cells // Oncology Reports. - 2012. - Vol. 27. - № 1. - P. 51-57.

77. Kiblitskaya A.A., Goncharova A.S., Anisimov A.E., Snezhko A.V., Dimitriadi S.N., Maslov A.A., Gevorkyan Y.A., Kolesnikov E.N. Antitumor effect of radiation therapy on orthotopic PDX models of human esophageal adenocarcinoma // Bulletin of Russian State Medical University. - 2021. - Issue 5. - P. 34-40.

78. Kling J.C., Blumenthal A. Roles of WNT, NOTCH, and Hedgehog signaling in the differentiation and function of innate and innate-like lymphocyt+es // Journal of Leukocyte Biology. - 2017. - Vol. 101. - № 4. - P. 827-840.

79. Konings K. Targeting the Hedgehog pathway in combination with X ray or carbon ion radiation decreases migration of MCF 7 breast cancer cells // International Journal of Oncology. - 2019. - Vol. 55. - № 6. - P. 1339-1348.

80. Korja M. Glioblastoma survival is improving despite increasing incidence rates: a nationwide study between 2000 and 2013 in Finland // Neuro-oncology. - 2019. - Vol. 21. - № 3. - P. 370-379.

81. Kozak J. Inhibition or Reversal of the Epithelial-Mesenchymal Transition in Gastric Cancer: Pharmacological Approaches // IJMS. - 2020. - Vol. 22. - № 1. - P. 277. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33383973. - DOI: 10.3390/ijms22010277.

82. Lai Y. Current status and perspectives of patient-derived xenograft models in cancer research // Journal of hematology and oncology. - 2017. - Vol. 10. - № 1. - P. 1-14.

83. Larsen L.J., M0ller L.B. Crosstalk of Hedgehog and mTORC1 Pathways // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 10. - P. 2316. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33081032. - DOI: 10.3390/cells9102316.

84. Ledford H. US cancer institute overhauls cell lines: veteran cells to be replaced by human tumours grown in mice // Nature. - 2016. - Vol. 530. - № 7591. -P. 391-392.

85. Lee J. Development of a patient-derived xenograft model of glioblastoma via intravitreal injection in mice // Experimental and molecular medicine. - 2019. - Vol. 51. - № 4. - P. 1-9.

86. Lee J. E. High-dose metformin plus temozolomide shows increased antitumor effects in glioblastoma in vitro and in vivo compared with monotherapy // Cancer research and treatment: official journal of Korean Cancer Association. - 2018. - Vol. 50. - № 4. - P. 1331-1342.

87. Lee N.P., Chan C.M., Tung L.N., Wang H.K., Law S. Tumor xenograft animal models for esophageal squamous cell carcinoma // Journal of biomedical science. - 2018. - Vol. 25. - № 1. - Р. 66. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30157855. - DOI: 10.1186/s12929-018-0468-7.

88. Lee S.Y., Jeong E.K., Ju M.K., Jeon H.M., Kim M.Y., Kim C.H., et al. Induction of metastasis, cancer stem cell phenotype, and oncogenic metabolism in cancer cells by ionizing radiation // Molecular Cancer. - 2017. - Vol. 16. - № 10. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28137309. - DOI: 10.1186/s12943-016-0577-4.

89. Lenting K. Glioma: experimental models and reality // Acta neuropathologica. - 2017. - Vol. 133. - №. 2. - P. 263-282.

90. Li M.Y., Fan L.N., Han D.H., et al. Ribosomal S6 protein kinase 4 promotes radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma // The Journal of clinical investigation. - 2020. - Vol. 130. - № 8 - P. 4301-4319.

91. Li N., Yu Y., Wang B. Downregulation of AAA-domain-containing protein 2 restrains cancer stem cell properties in esophageal squamous cell carcinoma via blockade of the Hedgehog signaling pathway // Am J Physiol Cell Physiol. - 2020. -Vol. 319. - P. C93-C104. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31747529. DOI: 10.1152/ajpcell.00133.2019.

92. Li W. 3-O-acetyl-11-keto-P-boswellic acid exerts anti-tumor effects in glioblastoma by arresting cell cycle at G2/M phase // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. - 2018. - Vol. 37. - № 1. - P. 132. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29970196. - DOI: 10.1186/s13046-018-0805-4.

93. Li Z.J. Evasion of p53 and G2/M checkpoints are characteristic of Hh-driven basal cell carcinoma // Oncogene. - 2014. - Vol. 33. - № 20. - P. 2674-2680.

94. Lin C.H., Li H.Y., Liu Y.P., et al. High-CLDN4 ESCC cells harbor stemlike properties and indicate for poor concurrent chemoradiation therapy response in esophageal squamous cell carcinoma // Therapeutic Adv Med Oncol. - 2019. - Vol. 11. - Art. 1758835919875324. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31632466. - DOI: 10.1177/1758835919875324.

95. Lou H. et al. Genetic and epigenetic regulation of the smoothened gene (SMO) in cancer cells // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12. - № 8. - P. 1-19.

96. Louis, C.U., Shohet, J.M. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy // Annual review of medicine. - 2015. - Vol. 66. - P. 49-63.

97. Lu V.M. et al. The survival effect of repeat surgery at glioblastoma recurrence and its trend: a systematic review and meta-analysis // World neurosurgery. -2018. - Vol. 115. - P. 453-459. - e3. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29654958. - DOI: 10.1016/j.wneu.2018.04.016.

98. Ma J. et al. Sonic Hedgehog Signaling Pathway Supports Cancer Cell Growth during Cancer Radiotherapy // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - № 6. - Режим доступа: URL: e65032. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23762282. - DOI: 10.1371/journal.pone.0065032.

99. Mahoney W.M. et al. Regulator of G-Protein Signaling - 5 (RGS5) Is a Novel Repressor of Hedgehog Signaling // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - № 4. -e61421. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23637832. - DOI: 10.1371/journal.pone.0061421.

100. Mamaghani S. et al. Glycogen synthase kinase-3 inhibition sensitizes pancreatic cancer cells to TRAIL-induced apoptosis // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - №

7. - e41102. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22829912. -DOI: 10.1371/journal.pone.0041102.

101. Manasanch E.E., Orlowski R.Z. Proteasome inhibitors in cancer therapy // Nature reviews Clinical oncology. - 2017. - Vol. 14. - №. 7. - P. 417-433.

102. Marcotullio L.D., Ferretti E., Greco A., De Smaele E., Po A., Sico M.A., Alimandi M., Giannini G., Maroder M., Screpanti I., et al. Numb is a suppressor of Hedgehog signalling and targets Gli1 for Itch-dependent ubiquitination // Nature Cell Biolog. - 2006. - Vol. 8. - P. 1415-1423.

103. Marra J.S. et al. Survival after radiation therapy for high-grade glioma // Reports of Practical Oncology and Radiotherapy. - 2019. - Vol. 24. - №. 1. - P. 35-40.

104. McMillan R., Matsui W. Molecular pathways: the hedgehog signaling pathway in cancer // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2012. - Vol. 18. - P. 4883-4888.

105. Meng E. et al. The Impact of Hedgehog Signaling Pathway on DNA Repair Mechanisms in Human Cancer // Cancers (Basel). - 2015. - Vol. 7. - № 3. - P. 13331348.

106. Miller K.D., Siegel R.L., Lin C.C., Mariotto A.B., Kramer J.L., Rowland J.H., Stein K.D., Alteri R., Jemal A. Cancer treatment and survivorship statistics // Ca Cancer J Clin. - 2016. - Vol. 66. - P. 271-289.

107. Miyai M. et al. Current trends in mouse models of glioblastoma // Journal of neuro-oncology. - 2017. - Vol. 135. - № 3. - P. 423-432.

108. Miyata H., Yamasaki M., Takiguchi S., Nakajima K., Fujiwara Y., Nishida T., et al. Salvage esophagectomy after definitive chemoradiotherapy for thoracic esophageal cancer // Journal of surgical oncology. - 2009. - Vol. 100. - № 6. - P. 442446. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19653262. - DOI: 10.1002/jso.21353.

109. Mori Y. et al. Gli-1 expression is associated with lymph node metastasis and tumor progression in esophageal squamous cell carcinoma // Oncology. - 2007. -Vol. 70. - № 5. - P. 378-389.

110. Napier K.J., Scheerer M., Misra S. Esophageal cancer: a review of epidemiology, pathogenesis, staging workup and treatment modalities // World J Gastrointest Oncol. - 2014. - Vol. 6. - P. 112-120.

111. Nicolas M., Wolfer A., Raj K., Kummer J.A., Mill P., van Noort M., Hui C., Clevers H., Dotto G.P., Radtke F. Notch1 functions as a tumor suppressor in mouse skin // Nature genetics. - 2003. - Vol. 33. - P. 416-421.

112. Nie Y.H. et al. Analysis of mRNA Expression Patterns in Peripheral Blood Cells of 3 Patients With Cancer After the First Fraction of 2 Gy Irradiation: An Integrated Case Report and Systematic Review // Dose-Response. - 2019. - Vol. 17. - № 1. - Art. 1559325819833474. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30833875. - DOI: 10.1177/1559325819833474.

113. Niewiadomski P. et al. Gli Proteins: Regulation in Development and Cancer // Cells. - 2019. - Vol. 8. - № 2. - P. 147. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30754706. - DOI: 10.3390/cells8020147.

114. Nolan-Stevaux O. et al. GLI1 is regulated through Smoothened-independent mechanisms in neoplastic pancreatic ducts and mediates PDAC cell survival and transformation // Genes and Development. - 2009. - Vol. 23. - № 1. - P. 2436.

115. Nye M.D. et al. The transcription factor GLI1 interacts with SMAD proteins to modulate transforming growth factor p-induced gene expression in a p300/CREB-binding protein-associated factor (PCAF)-dependent manner // Journal of Biological Chemistry. American Society for Biochemistry and Molecular Biology Inc. -2014. - Vol. 289. - № 22. - P. 15495-15506.

116. O'Connell M.P., Marchbank K., Webster M.R., et al. Hypoxia induces phenotypic plasticity and therapy resistance in melanoma via the tyrosine kinase receptors ROR1 and ROR2 // Cancer Discov. - 2013. - Vol. 3. - № 12. - P. 1378-1393. - DOI: 10.1158/2159-8290.

117. Ohta H. et al. Cross talk between hedgehog and epithelial-mesenchymal transition pathways in gastric pit cells and in diffuse-type gastric cancers // British Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 100. - № 2. - P. 389-398.

118. Ozawa T., James C.D. Establishing intracranial brain tumor xenografts with subsequent analysis of tumor growth and response to therapy using bioluminescence imaging // JoVE (Journal of Visualized Experiments). - 2010. - № 41.

- e1986. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20644517. - DOI: 10.3791/1986.

119. Patrizii M. et al. Utility of glioblastoma patient-derived orthotopic xenografts in drug discovery and personalized therapy // Frontiers in oncology. - 2018.

- Vol. 8. - P. 23. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29484285. -DOI: 10.3389/fonc.2018.00023.

120. Pellegrini C. et al. Understanding the Molecular Genetics of Basal Cell Carcinoma // IJMS. - 2017. - Vol. 18. - № 11. - P. 2485. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29165358. - DOI: 10.3390/ijms18112485.

121. Pelullo M. et al. Wnt, Notch, and TGF-P Pathways Impinge on Hedgehog Signaling Complexity: An Open Window on Cancer // Frontiers in genetics. - 2019. -Vol. 10. - P. 711. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31552081. -DOI: 10.3389/fgene.2019.00711.

122. Pietanza, M.C. et al. A phase I trial of the Hedgehog inhibitor, sonidegib (LDE225), in combination with etoposide and cisplatin for the initial treatment of extensive stage small cell lung cancer // Lung Cancer. - 2016. - Vol. 99. - P. 23-30.

123. Pietrobono S., Gagliardi S., Stecca B. Non-canonical Hedgehog Signaling Pathway in Cancer: Activation of GLI Transcription Factors Beyond Smoothened // Frontiers in genetics. - 2019. - Vol. 10. - P. 556. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31244888. - DOI: 10.3389/fgene.2019.00556.

124. Pietsch T. et al. Medulloblastomas of the desmoplastic variant carry mutations of the human homologue of Drosophila patched // Cancer research. - 1997. -Vol. 57. - P. 2085-2088.

125. Po A. et al. Noncanonical GLI1 signaling promotes sternness features and in vivo growth in lung adenocarcinoma // Oncogene. Nature Publishing Group. - 2017. -Vol. 36. - № 32. - P. 4641-4652.

126. Polizio A.H. et al. Heterotrimeric Gi proteins link hedgehog signaling to activation of Rho small GTPases to promote fibroblast migration // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286. - № 22. - P. 19589-19596.

127. Pompili L. et al. Patient-derived xenografts: a relevant preclinical model for drug development // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. - 2016. - Vol. 35. - № 1. - P. 189. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27919280. - DOI: 10.1186/s13046-016-0462-4.

128. Pricl S. et al. Smoothened (SMO) receptor mutations dictate resistance tovismodegib in basal cell carcinoma // Molecular Oncology. - 2015. - Vol. 9. - № 2. -P. 389-397.

129. Raju U., Ariga H., Koto M., Lu X., Pickett J., Valdecanas D., Mason K.A., Milas L. Improvement of esophageal adenocarcinoma celland xenograft responses to radiation by targeting cyclin-dependent kinases // Radiotherapy and Oncology 80. -2006. - Р. 185-191. - DOI:10.1016/j.radonc.2006.07.027.

130. Rajurkar M. et al. The activity of Gli transcription factors is essential for Kras-induced pancreatic tumorigenesis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109. - № 17. - E1038-47. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22493246. - DOI: 10.1073/pnas.1114168109.

131. Raleigh D.R., Reiter J.F. Misactivation of Hedgehog signaling causes inherited and sporadic cancers // Journal of Clinical Investigation. - 2019. - Vol. 129. -№ 2. - P. 465-475.

132. Reynies A. de et al. Large-scale pan-cancer analysis reveals broad prognostic association between TGF-P ligands, not Hedgehog, and GLI1/2 expression in tumors // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 14491. - Режим досутпа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32879407. - DOI: 10.1038/s41598-020-71559-w.

133. Rimkus T.K., Carpenter R.L., Qasem S., Chan M., Lo H.W. Targeting the Sonic Hedgehog Signaling Pathway: Review of Smoothened and GLI Inhibitors. // Cancers (Basel). - 2016. - Vol 8. - № 2. - P. 22. - DOI: 10.3390/cancers8020022.

134. Roeten M.S.F., Cloos J., Jansen G. Positioning of proteasome inhibitors in therapy of solid malignancies // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2018. -Vol. 81. - № 2. - P. 227-243.

135. Rosa J. de la et al. Inhibition of the Sonic Hedgehog Pathway by Cyclopamine or GLI1 siRNA Reduces In Vivo Tumorigenesis of Human Medulloblastoma Cells Xenotransplanted to Immunodeficient Nude Mice, 2017.

136. Ryan K.E., Chiang C. Hedgehog secretion and signal transduction in vertebrates // Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287. - № 22. - P. 1790517913.

137. Saarikangas J. et al. Missing-in-metastasis MIM/MTSS1 promotes actin assembly at intercellular junctions and is required for integrity of kidney epithelia // Journal of Cell Science. - 2011. - Vol. 124. - Pt. 8. - P. 1245-1255.

138. Saygin C., Matei D., Majeti R., Reizes O., Lathia J.D. Targeting cancer sternness in the clinic: from hype to hope // Cell Stem Cell. - 2019. - Vol. 24. - P. 2540.

139. Shi J.j., Xing H., Wang Y.X., Zhang X., Zhan Q.M., Geng M.Y., Ding J., Meng L.H. PI3Ka inhibitors sensitize esophageal squamous cell carcinoma to radiation by abrogating survival signals in tumor cells and tumor microenvironment // Cancer Letters. - 2019. - Vol. 459. - P. 145-155. - DOI: https://doi.org/10.1016.

140. Shi Y. et al. Role of hedgehog signaling in malignant pleural mesothelioma // Clinical Cancer Research. - 2012. - Vol. 18. - № 17. - P. 4646-4656.

141. Sigafoos A.N., Paradise B.D., Fernandez-Zapico M.E. Hedgehog/gli signaling pathway: Transduction, regulation, and implications for disease // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13. - № 14. - P. 3410. - DOI: 10.3390/cancers13143410.

142. Singh A.P. et al. CXCL12/CXCR4 protein signaling axis induces sonic hedgehog expression in pancreatic cancer cells via extracellular regulated kinase- and Akt kinase-mediated activation of nuclear factor kB: Implications for bidirectional tumor-stromal interactions // Journal of Biological Chemistry. American Society for Biochemistry and Molecular Biology Inc. - 2012. - Vol. 287. - № 46. - P. 39115-39124.

143. Singh S.K. et al. Selective Targeting of the Hedgehog Signaling Pathway by PBM Nanoparticles in Docetaxel-Resistant Prostate Cancer // Cells. NLM (Medline). - 2020. - Vol. 9. - № 9. - Art. 1976. - Режим досутпа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32867229. - DOI: 10.3390/cells9091976.

144. Sluchanko N.N. et al. Chimeric 14-3-3 proteins for unraveling interactions with intrinsically disordered partners // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 12014. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28931924. - DOI: 10.1038/s41598-017-12214-9.

145. Smit J.K., Faber H., Niemantsverdriet M., Baanstra M., Bussink J., Hollema H., van Os R.P., Plukker J.T.M., Coppes R.P. Prediction of response to radiotherapy in the treatment of esophageal cancer using stem cell markers // Radiother Oncol. - 2013. - Vol. 107. - P. 434-441.

146. Soeda A. et al. The evidence of glioblastoma heterogeneity // Scientific reports. - 2015. - Vol. 27. - № 5. - P. 7979. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28931924. - DOI: 10.1038/srep07979.

147. Spiegelberg L., van Hoof S.J., Biemans R., et al. Evofosfamide sensitizes esophageal carcinomas to radiation without increasing normal tissue toxicity // Radiotherapy and Oncology. - 2019. - Vol. 141. - P. 247-255. - DOI: doi.org/10.1016/j.radonc.2019.06.034.

148. Stecca B., Ruiz i Altaba A.A. GLI1-p53 inhibitory loop controls neural stem cell and tumour cell numbers // EMBO J. - 2009. - Vol. 28. - P. 663-676.

149. St-Pierre J., Grégoire J.C., Vaillancourt C. A simple method to assess group difference in RT-qPCR reference gene selection using GeNorm: The case of the placental sex // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 16923. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29209038. - DOI: 10.1038/s41598-017-16916-y.

150. Szadvari I., Krizanova O., Babula P. Athymic nude mice as an experimental model for cancer treatment // Physiol. Res. - 2016. - Vol. 65. - № 4. - P. 441-453. - DOI: 10.33549/physiolres.933526.

151. Tang J.H. et al. Bortezomib inhibits growth and sensitizes glioma to temozolomide (TMZ) via down-regulating the FOXM1-Survivin axis // Cancer

Communications. - 2019. - Vol. 39. - № 1. - P. 81. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31796105. - DOI: 10.1186/s40880-019-0424-2.

152. Taylor, M.D. et al. Mutations in SUFU predispose to medulloblastoma // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 31. - P. 306-310.

153. Teicher B.A., Tomaszewski J.E. Proteasome inhibitors // Biochemical pharmacology. - 2015. - Vol. 96. - № 1. - P. 1-9.

154. Teichman J. et al. Hedgehog inhibition mediates radiation sensitivity in mouse xenograft models of human esophageal adenocarcinoma // PLoS ONE. - 2018. -Vol. 13. - № 5. - e0194809. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29715275. - DOI: 10.1371/journal.pone.0194809.

155. Tentler J.J. et al. Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development // Nature reviews Clinical oncology. - 2012. - Vol. 9. - № 6. - P. 338-350.

156. Tian L. et al. Downregulation of ASPP2 promotes gallbladder cancer metastasis and macrophage recruitment via aPKC-i/GLI1 pathway // Cell Death and Disease. - 2018. - Vol. 9. - № 11. - Art. 1115. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30389910. - DOI: 10.1038/s41419-018-1145-1.

157. Tykocki T., Eltayeb M. Ten-year survival in glioblastoma. A systematic review // Journal of Clinical Neuroscience. - 2018. - Vol. 54. - P. 7-13. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801989. - DOI: 10.1016/j.jocn.2018.05.002.

158. Villegas V.E. et al. Tamoxifen treatment of breast cancer cells: impact on hedgehog/GLI1 signaling // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - № 17. - P. 308. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927093. - doi: 10.3390/ijms17030308.

159. Wang C.Y. et al. Mutation of the PTCH1 gene predicts recurrence of breast cancer // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 16359. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31704974. - DOI: 10.1038/s41598-019-52617-4.

160. Wang D., Nagle P.W., Wang H.H., Smit J.K., Faber H., Baanstra M., Karrenbeld A., Chiu R.K., Plukker J.T.M., Coppes R.P. Hedgehog Pathway as a

Potential Intervention Target in Esophageal Cancer // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11. - № 6. - P. 821. - DOI: 10.3390/cancers11060821.

161. Wang D., Nagle P.W., Wang H.H., Smit J.K., Faber H., Baanstra M., Karrenbeld A., Chiu R.K., Plukker J.T.M., Coppes R.P. Hedgehog pathway as a potential intervention target in esophageal cancer // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11. -№6. - P. 821. - DOI: 10.3390/cancers11060821.

162. Wang S. et al. Potential Role of Hedgehog Pathway in Liver Response to Radiation // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - № 9. - e74141. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066108. - DOI: 10.1371/journal.pone.0074141.

163. Wang Y. et al. The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 21. - № 3. - P. 374-387.

164. Wang Y., Zhang C., Zhu H., Tang J., Zhang S., Luo J., Sun X. CD90 positive cells exhibit aggressive radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma // Journal of thoracic disease. - 2017. - Vol. 9. - P. 610-620.

165. Weeber F. et al. Tumor organoids as a pre-clinical cancer model for drug discovery //Cell chemical biology. - 2017. - Т. 24. - №. 9. - С. 1092-1100.

166. Workman P. et al. Guidelines for the welfare and use of animals in cancer research // British journal of cancer. - 2010. - Vol. 102. - №. 11. - P. 1555-1577.

167. Wu C. et al. Hedgehog signaling pathway in colorectal cancer: Function, mechanism, and therapy // OncoTargets and Therapy. - 2017. - Vol. 10. - P. 3249-3259.

168. Yang C., Zheng X., Ye K., Sun Y., Lu Yu, Fan Q., Ge H. Retracted: miR-135a Inhibits the Invasion and Migration of Esophageal Cancer Stem Cells through the Hedgehog Signaling Pathway by Targeting Smo // Molecular Therapy - Nucleic Acids. 2020. - Vol. 19. - P. 841-852. - DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2019.10.037.

169. Yao F. et al. Primary impact of gli1 on radioresistance in esophageal cancer // Oncology Letters. - 2019. - Vol. 18. - № 5. - P. 4825-4833.

170. Yoon, C. et al. CD44 expression denotes a subpopulation of gastric cancer cells in which Hedgehog signaling promotes chemotherapy resistance // Clinical Cancer Research. - 2014. - Vol. 20. - P. 3974-3988.

171. Yoshida Y. et al. NT113, a pan-ERBB inhibitor with high brain penetrance, inhibits the growth of glioblastoma xenografts with EGFR amplification // Molecular cancer therapeutics. - 2014. - Vol. 13. - № 12. - P. 2919-2929.

172. Zaky W. et al. The ubiquitin-proteasome pathway in adult and pediatric brain tumors: biological insights and therapeutic opportunities // Cancer and Metastasis Reviews. - 2017. - Vol. 36. - № 4. - P. 617-633.

173. Zeng C. et al. SPOP suppresses tumorigenesis by regulating Hedgehog/Gli2 signaling pathway in gastric cancer // Journal of experimental and clinical cancer research. - 2014. - Vol. 33. - P. 75. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25204354. - DOI: 10.1186/s13046-014-0075-8.

174. Zhang H., Si J., Yue J., Ma S. The mechanisms and reversal strategies of tumor radioresistant in esophageal squamous cell carcinoma // Journal of cancer research and clinical oncology. - 2021. - Vol. 147. - № 5. - P. 1275-1286.

175. Zhang M., Zhang C., Du W., Yang X., Chen Z. ATAD2 is overexpressed in gastric cancer and serves as an independent poor prognostic biomarker // Clin Transl Oncol. - 2016. - Vol. 18. - Art. 776-81. - DOI: 10.1007/s12094-015-1430-8.

176. Zhang X. et al. Shhedding New Light on the Role of Hedgehog Signaling in Corneal Wound Healing // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 7. - P. 3630. - Режим доступа: URL: https://www.researchgate.net/publication/359483385. - DOI: 10.3390/ijms23073630.

177. Zheng L., Li T., Zhang Y., Guo Y., Yao J., Dou L., et al. Oncogene ATAD2 promotes cell proliferation, invasion and migration in cervical cancer // Oncology reports. - 2015. - Vol. 33. - P. 2337-2344. - DOI: 10.3892/or.2015.386.

178. Zheng X. et al. The Transcription Factor GLI1 Mediates TGF01 Driven EMT in Hepatocellular Carcinoma via a SNAI1-Dependent Mechanism // PLoS ONE. -2012. - Vol. 7. - № 11. - e49581. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185371. - DOI: 10.1371/journal.pone.0049581.