Цитогенетические критерии определения повышенного риска злокачественных заболеваний и характера опухолевого процесса при его развитии: Клинико-экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Монахов, Александр Степанович

• Монахов, Александр Степанович
• доктор биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор биологических наук Монахов, Александр Степанович

ОГЛАВЛЕНИЕ

список принятых сокращений:

В В ЕДЕН И Е

ГЛАВА I. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

i.!. Особенности цитогенетического исследования спорадических и

семейных злокачественных заболеваний

1.2. Материт и методы цитозенетическоео наследования злоюсчествемных заболеваний 1,2.1,

Объекты исследования

1. 2.2, Методы исследования

I,2,3. Принципы медико-генетического консультирования онкологических пациентов

1.3. цитогенетические исследования при опухолевых заболеваниях

молочной железы

{.4. цитогенетические исследования при опухолевых заболеваниях

органов желудочно-кишечного тракта

I.5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Г ЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

II. 1. Материал исследований

ILL1. Экспериментальные исследования;

а) исследования на животных

б)исследования на клеточных культурах

II.1.2. Обследование людей

112. методы исследований

11.2. t- Методы иссаедованш экспериментальных животных а переттемойклеточной культуры;

а) патогенетическое обследование животных

б) исследование на краткосрочной культуре опухолевых клеток крысы и на клеточной ттт COLO HSR из карциномы толстого кишечника человека

i L 2.2. Методы обследования людей

а) иедикю-генетическое консультирование пациентов

б) онтогенетические обследование пюдей

Г ЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

iii.i. цитогенетический и канцерогенный эффект

нитююметйлмочевины (НММ)

гü.2.цитогенешческие исследования на клеточной культуре:

COLO HSR и шванномы

iii.3. цй'тогенетическое обследование доноров отделения переливания кгови нии онкологии и практически здоровых людей

Ш.4. Медико-генетическое консультирование и цитогенетическое

обследование пациентов клиники НИИ онкологии отделения опухолей молочной железы

111.4.2. Обследование людей со спорадическими опухолевыми заболеваниями молочной ;жетэы95 ÍU. 4. В. Обследование членов семей с предполагаемой высокой тредрасположенностью к

опужигевым заболеваниям молочной железы

Ш.5. медико-генетическое консультирование и цитогенетическое

обследование пациентов клиники НИИ онкологии проктолошческого

отделения

Ш.5.1. Обследование пациентов со спорадическими опухолевыми заболеваниями органов

¿■¡селудочно-киыечноео траюпа

111. j. 2. ¡Обследование членов семей с предполагаемой высокой

предрасположенностью к опухолевым заболеваниям органов жепудочно-

к и шечнаго тракта

ш,б. медико-генетическое консультирование и цитогенетическое

обследование пациентов при соответствующих жалобах или при

клинических признаках онкологических заболеваний других

локализаций, несвязанных с семейной предрасположенностью

iii.7. медико-генетическое консультирование и цитогенетическое

обследование пациентов поликлинического отделения НИИ онкологии,

отобранных для терапии "кламином"

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

IV«!. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ исследования:

1 У. IJ. Обсуждениерезультатов, полученных в эксперименте на животых

i V. 1.2. Обсуждение результатов, полученных на клеточных культурах

IV .2 .Обследование людей

1 ¥. 2.1. Обсуждение результатов цшпогенегпического обследования пациентов I группы

IV.2.2. Обсуждение результатов ццтогенетическояо обследования пациентов II группы

I Г. 2.3. Обсуждение результатов цшпоген&пическоае обследования )шциентов III аруппы

IV. 2.4. Обсуждение результатов цитояенетическово обследования пациентов I Угруппы

1К2.5. Обсуждение результатов цитагеметычеекою обследования пациентов V группы

IV.2.6. Компышшрная программа по ц1тоеенетииестму обследованию пациентов с

опухолевыми заболеваниями ореановжелудвчно-кишечнозо тракта

IV. 2.7. Обсуждт * ие резул ьтатов ц итозеи&п ического обследования па ц изшов VI группы

I У. 2.8. Обсуждение результатов цитогенетииескозо обследования пациентов VII группы

'ик'ЛЮЧРНИК »117

ЛИТЕРАТУРА

217

приложение..

Список принятых сокращении;

Он - опухоль; Хр - хромосома ;

ХрА - хромосомные аберрации: нарушения структуры хромосом; t - транслокация: структурные изменения хромосом (Хр), в ходе которых Хр сегмент включается й другое место той же Хр или переносится в другую Хр, либо происходит обмен двумя сегментами между гомологичными или негомологичными Хр. В двух последних случаях говорят о реципрокной транслокации:tгер;

del - делеция; потеря интерстнциального (не содержащего нуклеиновой кислоты или бедного ею участка) хромосомного или хроматидноге фрагмента в результате, как правило, двух разрывов; при одном разрыве - потеря концевого ацентрического фрагмента; терминальная деления - ter deader - обломки хромосом;

(+ или -) - если знак стоит перед номером Хр, это означает дополнительную или отсутствующую Хр; если знак стоит после номера Хр, это означает уменьшение или увеличение длины Хр;

luv - инверсия: внутрихромосомная структурная перестройка, сопровождающаяся перевертыванием хромосомного или хроматидного сегмента па 180 ;

ins - ннсерция: вставка или добавление в хромосому или хроматиду недифференцированного генетического материала;

ï изохромосома; моноцентрические хромосомы с двумя генетически идентичными плечами;

end - -эндоредушшкация: парное увеличение числа хроматид на каждой центромере без деления ядра или клетки;

пшерянеуплоидия - увеличение числа хромосом, не кратное гаплоидному (46+1; 46+2; 46+3 и т.д.);

полиплоидия - увеличение диплоидного числа хромосом путем добавления целых хромосомных наборов (трпплоидня-Зп; тетраплоидия-4п и т.д.);

DMS - (ДМХ) двойные маленькие хромосомы (принято считать их делегированными внутрихромосомными фрагментиками с амплифнцированными онкогенами); Гн - ген;

КМ - костный мозг;

fra-сайты или СЛХ наиболее ломкие участки (сайты) на Хр;

HSR - (ГОР) гомогенно-окрашенные районы Хр;

ЛФ * лимфоцит;

МЖ - молочная железа;

ОМЖ - опухоль молочной железы;

РМЖ - рак молочной железы;

ИПР - шшазивный протоковый рак;

ФАМ - фиброаденоматоз;

МЭ (по Х)-мастэктомия по Холстеду;

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

ТК - толстый кишечник*.

ПК - прямая кишка;

РЖ - рак жеяудка;

АП - адепоматозиый поли поз;

САП - семейный адсноматозный пошгаоз;

МПТК- малиг нязнро&здшый иолиооз толстой кишки;

ДПТК диффузный пояипоз толстой кишки;

РТК - рак толстого кишечника;

СПК - семейный поли поз кишечника;

СП - семейный полипоз;

ССР - синдром семейного рака;

РПК - раж прямой кишки;

РОК - рак ободочной кишки;

АКЖ - адеиокарцииома желудка;

АТК - аденома толстого кишечника;

ФАМ-фиброаденоматоз;

ФКС фиброколонскопия;

ФГС-фиброгастро<жопия;

УЗИ- ультрозвуковое исследование;

РЯ - рак яичника;

XI - химиотерапия (поТМР: тиофосфамид + метотрексат ■+• З-фторурацнл: по СЫТ: циююфосфан + метотрексат + 5-фторурация; по СВР: цшшофосфан + доксанутицин + 5-фторурацил); ПХТ - полихимиотерания; РТ - рентгеио-радиотерапия; ГТ - гамма-терапия; 1ЦЖ - щитовидная железа; ЛУ~лимфатические узлы; ЯО - .ядрышкрвый организатор; пробанд - первично обратившийся в онкологическую клинику пациент, в семье которого выявлены медико-генетические признаки высокой предрасположенности к злокачест венным заболеваниям; сибс - кровный родственник пробанда; ХМЛ-хроническая миелоидная лейкемия; ОНЛЛ острая неяимфоциарная лейкемия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитогенетические критерии определения повышенного риска злокачественных заболеваний и характера опухолевого процесса при его развитии: Клинико-экспериментальное исследование»

ВВЕДЕНИЕ

Посаге длительных научных дискуссий и экспериментальных проверок было доказано, что опухолевое (Оп) заболевание имеет в своей основе нарушение генетического материала в соматических клетках, т.е. является генетическим (Kiiudsoii с соавт.,1976; Knudson,1985; Сгосе,198б; Heim, Maiidahl, Mitelman,1988; Evans, 1989; Mite)man, Heim, 1990,1993). Эти доказательства получены как при цитогенетических, так и при молекулярно-генетических исследованиях, которые успешно применяются в мировой практике при обследовании онкологических пациентов. Это дает возможность во многих случаях решать основные проблемы онкологии: определять наиболее раннюю диагностику Оп заболеваний, разрабатывать более целенаправленное специфическое их лечение и контролировать эффективность применяемой терапии при таких заболеваниях.

В отечественной онкологической практике применение указанных методов обследования онкологических пациентов на ранних этапах развития Оп заболевания происходит крайне редко. В то же время при таких обследованиях во многих случаях имеется возможность до клинического проявления Оп заболевания выявлять специфические и неспецифические цитогенетические и/или молекулярно-генетические нарушения в соматических клетках, свидетельствующие о высокой вероятности развития в организме пациента определенного злокачественного заболевания (Sandberg, 1980,1984,1987,1991,1994; Mitelman, 1985,1988,1994; Miielmaii, Mertens, Johansson, 1997; Trent с соавт.,1989; Patliak, de Lucca, Polyzos,1992; Wolman с соавт.,1992; Mertens с соавт.,1997). Кроме того, по количеству и типу неспецифических хромосомных (Хр) нарушений имеется возможность определять степень распространенности и вероятность мегасгазирования Оп процесса (Hagmar с соавт.,1994; Brooks, 1995). To-есть при применении цитогенетических и молекулярно-генетнческих методов обследования онкологических пациентов име-ется реальная возможность наиболее ранней диагностики и прогноза развивато-щегоея Оп заболевания у каждого пациента.

При цитогенетическом исследовании канцерогенеза, индуцированного различными вредными воздействиями, определен спектр принципиально

возможных структурных и числовых Хр нарушении (Захаров с соавт.,1982; Haraden, Klm-ger,1985 ) в соматических клетках, как у животных, так и у человека.

Практически все структурные и числовые (геномные) Хр нарушения, определяющие характер и уровень мутационных изменений в клетках организма, с современной точки зрения рассматриваются, как источник непрерывной и самоподдерживающейся изменчивости, которая является потенциально онкогенной. Установлено, что такие структурные Хр нарушения (Хр аберрации -ХрА), как рециирокные транслокации (t rep), делении (del), инверсии (inv), инсерции (ins), а также геномные нарушения - эидоредупликации (end), пшеранеупяоидна (46-И,+2,+3 и т.д. Хр ) и полиплоидии (2а,Зп и т.д.), лежат в основе инициирующей стадии канцерогенна. Все Хр изменения являются сигнальными индивидуальными генетическими проявлениями изменчивости клеток, а их частота отражает сложность одновременных изменений многих структурных и функциональных особенностей генов (Гн), Исходя из этого делается вывод, что ХрА - это маркеры Гн изменений, а рак - результат нарушений регуляторных Гн (Полищук,1988).

До сих пор остается много вопросов по значимости различных специфических и неспецифических Хр нарушений в разнонаправленных процессах малигиизации соматических згаеток. Характер взаимосвязи мутагенеза с канцерогенезом по этим критериям изучен недостаточно, и его исследование является высокоактуальным, гак как отражает механизм развития Оп процесса. Для изучения этого механизма необходимы исследования мутагеиоа-канцерогемеза в динамике in vivo. Такие исследования в основном проводятся на экспериментальных животных, но они немногочисленны (Косиченко, 1976-1978; Labauve с соавт.,1980; Монахов, 1985, 1987,1988,1991; Монахов с соавт. 1987,1991-1993). В то же время, только такие исследования могут определить связь развития в организме Оп процесса, его характера и его интенсивности с предшествующими специфическими и неспецифическими цнтогенетичеекими нарушениями в соматических клетках этого же организма.

К неенецнфичшктш цитогенетическим нарушениям относят Хр и хроматидные разрывы, полиплоидии и эидоредупликации, двойные маленькие Хр - double minute chromosomes (ДМХ или DMS), К. специфическим цитогенетическим нарушениям относят стабильные Хр и геномные нарушения, которые не мешают

клеткам делиться и образовывать клоны аномальных клеток: симметричные t, inv,

del, гомогенно-окрашенные районы Хр (ГОР), потерю или добавление части или целых определенных Хр, В зависимости от локализации на Хр указанных нарушений или в зависимости от потери или добавления части или целых определенных Хр эти нарушения могут определять возможную специфическую малигнизацию клеток, а при клонировании в организме таких аномальных клеток -развитие Оп процесса определенного типа (Pathak,!980; Pathak, Goodacre,1986; Pathak с соавт.,1991; Pathak,1992; Heim, Mitelman, 1992). Поэтому для выяснения вероятности развития в организме Оп процесса, его ранней характеристики и прогноза важно определить уровень и характер как неспецифических, так и специфических Хр и геномных нарушений в его соматических клетках.

Практически установлено, что злокачественные новообразования представляют собой очаги клоновых клеток со специфическими изменениями кариотипа. Решающая роль клонов аномальных клеток со стабильными Хр нарушениями в процессах возникновения и развития Он подтверждается постоянно увеличивающимся количеством фактов, свидетельствующих об активации онкогенов или инактивации генов-супрессоров, локализованных в участках Хр, которые вовлечены в неслучайные перестройки. Такие неслучайные, стабильного типа Хр нарушения (структурные или количественные), с которыми клетки способны делиться и образовывать клоны, являются цитогснетическими маркерами Оп процессов.

К настоящему времени определены цнтогенетические маркеры большинства лейкозов, лимфом и многих солидных Оп: ретинобластомы, рака легкою, почечно-клсточного рака, рака желудка (РЖ), толстой кишки (РТК), яичника (РЯ), рака молочной железы (РМЖ), поджелудочной железы, остеосарком, гепатобластом, рака носоглотки, щитовидной железы (ЩЖ) и некоторых других. Банк имеющихся цитогенетических маркеров уже в настоящее время используют при доклиническом прогнозировании и .диагностике некоторых видов злокачественных заболеваний (Trent с соавт.,1989,1995; Mitelman, 1988,1994; Mitelman, Heim,1990,1993; Sandberg,1991,1994). Однако в виду гетерогенности практически каждой Оп банк соответствующих специфических цитогенетических маркеров еще далеко не полный. И дальнейший поиск таких маркеров остается особенно актуальным, как для дальнейшего исследования механизма канцерогенеза, так и для применения этих данных в клинической практике.

Генетические исследования On процесса у людей проводятся, как при спорадических злокачественных заболеваниях, так и при так называемых "семейных" злокачественных заболеваниях,

Как отмечают Li, Frauraeni (Í982) и Knudson (1989), успех поиска специфических цитогенетическнх маркеров злокачественных Оп у членов высокораковых семей в 100000 раз выше, чем при спорадическом раке, т.к. при "семейном" раке специфический генетический признак возможного развития определенного ража нередко наследуется. При наследовании цитогенетического маркера он имеется в каждой клетке организма, и поэтому его значительно легче выявить цитогенетическимя и/или молекулярно-генетичеекими методами в любых клетках, удобных для исследования. При развитии же спорадических злокачественных заболеваний их цитогенетические маркеры возникают вначале в единичных соматических клетках организма, и их поиск и изучение в начале Оп процесса значительно сложнее, чем при их наследовании.

При цитогенетическом обследовании онкологических пациентов, у которых предполагается возможное развитие солидных Оп, наиболее удобными соматическими клетками для анализа являются лимфоциты (ЛФ) крови, которые для этой цели по многим признакам намного превосходят другие соматические клетки организма (Косиченко, Троц,1977; Rappaport, Brown, 1980; Hsu с соавт.,1987; Полищук,1988; Полищук, Несина,1990; Монахов, 1985,1987,1988,1991; Gundy с соавт.,1990; Monakhov, Yakovleva, Anisimov, 1992; Hagmar с соавт.,1994; Monakhov, Semiglazov, Bregneva, 1994,1995). Цитогенетическое исследование на ЛФ крови дает возможность, во-первых, выявлять самые ранние цитогенетические признаки возможного развития злокачественного заболевания, и по ним прослеживать Он процесс до его клинического проявления и, во-вторых, производить контроль терапии заболевания. Кроме того, именно при исследовании в динамике, как у экспериментальных животных, так и у человека, возможно изучение специфики механизма развития определенного Оп процесса в зависимости от возможной модификации первичных специфических и неспецифичеших генетических нарушений. Такие исследования на людях без нанесения вреда их здоровью являются особенно актуальными.

На ЛФ крови людей проведено значительное число цитогенетических исследований развития солидных Оп (Ochi с соавт.,1988; Якимова и Самсоно-ва,1988; Madhavi Radba с соавт.,1990; Shimin Cao с соавт.,1991; Bates, May ai i и

\¥аМтал,1991; Ра1Ьак,1992; Шяуакитаг и КпвИпа ВЬа^ауа, 1994). Эти исследования показали адекватность этой клеточной модели для ее применения, как при изучении механизма развития солидных Оп, так и при исследованиях по выяснению ранней диагностики, прогноза и стадии таких заболеваний. Однако до сих пор цитогенетические и молекулярно-генетическне исследования процесса развития солидных Оп но генетическим нарушениям в ЛФ крови, как модели соматических клеток, немногочисленны и безусловно являются актуальными, т.к. остается много вопросов при характеристике таких заболеваний по цнтогснстическим и молекулярно-генетическнм критериям в этих клетках.

В виду усиления экологического влияния на рост количества спорадических Оп заболеваний можно ожидать и возрастания числа "семейных раков", т.к. возрастает вероятность соответствующих нарушений ДНК в половых клетках и, следовательно, передача таких генетических аномалий в последующие поколения. Поэтому исследование именно "семейного рака", как модели любого Он процесса., также особенно актуально в виду доступной и важной информации об этом процессе от его доклинического начала до его клинического проявления.

Таким образом, дальнейшие цитогенетические исследования на ЛФ крови человека и животных при развитии солидных Он, как и молекулярно-генетические исследования в этом направлении, являются высокоактуальными, т.к. способствуют более специфической характеристике этих заболеваний, наиболее ранней их диагностике и наиболее раннему определению их прогноза. Кроме того, такие исследования важны для разработки теоретических положений по механизму канцерогенеза и для разработки принципов генетического контроля применяемой терапии.

Определение наиболее ранней диагностики и прогноза развития солидных Оп, как указывалось выше, до сих пор является очень сложной и актуальной задачей онкологии. Среди множества разных Оп этого вида РМЖ и злокачественные Оп органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются наиболее распространенными среди населения Земли и, в том числе, в России. Поэтому дальнейшее изучение подходов для разрешения указанной основной задачи онкологии в отношении этих локализаций остается наиболее актуальной задачей исследователей-онкологов.

Целью данного исследования является систематизация известных и выявление и анализ новых цитогенетических критериев, определяющих повышенный риск

развития солидных опухолей у экспериментальных животных (крыс) и у людей, и разработка но этим критериям принципов диагностики, прогноза и определения стадии этих заболеваний.

В соответствии с целью исследования решались следующие основные задачи:

1) систематизировать известные специфические и неспецифические цитогене-тические нарушения, определяющие высокую предрасположенность людей к РМЖ и раку в органах ЖКХ;

2) изучить динамику и характер цитогенетических нарушений в соматических клетках (ЛФ крови) индивидуальных животных от момента воздействия на них мутагенами-канцерогенами до развития у этих животных Он;

3) определить фоновый уровень цитогенетических нарушений у практически здоровых людей: у доноров отделения переливания крови и некоторых сотрудников НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, а также у некоторых родственников больных спорадическими Оп заболеваниями;

4) провести медико-генеалогическое исследование больных с РМЖ и раком органов ЖКТ для предварительного определения формы возможного Оп заболевания: спорадическое или "семейное" заболевание;

5) провести патогенетическое обследование больных со спорадическими и с "семейными" формами РМЖ и раком органов ЖКТ;

6) на основании систематизированных литературных и собственных данных об уровне и характере специфических и неспецифических цитогенетических нарушений в соматических клетках экспериментальных животных (крыс) и людей при развитии у них Оп заболеваний разработать принципы определения стадий Оп заболевания, степени его злокачественностн и вероятности образования метастазов;

7) на основании систематизированных специфических цитогенетических нарушений, определяющих высокую предрасположенность людей к раку в органах ЖКТ, разработать компьютерную программу для определения прогноза и диагностики такого заболевания у пациентов онкологических клиник.

Характеристика научной новизны исследования.

I. Впервые при неоднократном прижизненном цитогенетическом обследовании индивидуальных животных (крыс), подвергшихся воздействию мутагена-канцеро-

гена, исследована динамика мутагенеза в соматических клетках (ЛФ крови) индивидуального организма и определена его связь с канцерогенезом,

2. Впервые Хр нарушения, которые отражают специфику действия НММ на соматические клетки крыс, выявлены в ЛФ крови этих животных.

3. Впервые установлено, что по уровню ХрА, которые индуцируются в ЛФ крови экспериментальных животных (крыс) код влиянием канцерогена в течении первых суток, а также по количеству полиплоидных, гиперанеунлоидных клеток и клеток со стабильными Хр нарушениями в более отдаленные сроки, можно прогнозировать риск и время развития Он процесса у каждого индивида.

4. При цитогенетическом обследовании онкологических больных, проведенном на ЛФ периферической крови, также установлено, что увеличение в организме количества гиперанеуплоидных и полиплоидных клеток, а также клеток со стабильными Хр нарушениями, является прогностическим признаком злокачественного Оп процесса. На основании этих критериев разработаны принципы формирования групп риска по онкологическим заболеваниям у людей.

5. Впервые на основе уже известных ш вновь выявленных специфических и неспецифических патогенетических признаков Оп процесса в органах ЖКТ создана компьютерная программа по определению прогноза и ранней диагностики злокачественных заболеваний в этих органах.

6. По цитогенетическим данным, полученным при обследовании онкологических больных, разработаны принципы определения стадии Оп процесса, характера его злокачественности и вероятности образования метастазов.

7. При цитогенетическом обследовании больных со спорадическими Оп заболеваниями и членов высокораковых семей выявлены новые цитогенетические маркеры, характеризующие высокую предрасположенность некоторых пациентов к злокачественным заболеваниям в органах ЖКТ или МЖ.

8. Впервые для отечественной онкологии разработаны принципы цитогене-тического контроля хнмио- и радиотерапии Оп заболеваний.

Практическая ценность работы.

I. По графическому изображению мутагенного процесса, изученного в динамике ш vivo на индивидуальных животных, подвергнутых воздействию определенным канцерогеном, можно прогнозировать развитие Оп в популяции животных н, вероятно, людей при воздействии на них таким же вредным фактором.

2. Цитогепетические критерии, которые отражены в компьютерной программе " Цитогенетичеекая диагностика и прогноз злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта", созданной при выполнении данной работы, внедрены в практику цитогенетнческого обследования пациентов клиники НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова.

3. Принципы цитогенетнческого контроля радио- и химиотерапии, разработанные на основании экспериментальных и клинических исследований, проведенных ранее и в рамках данной работы, отражены в пособии для врачей и научных работников: "Цнтогенетические критерии оценки чувствительности организма к химно- и радиотерапии в зависимости от возраста онкологических больных и особенности медико-генетического консультирования в онкологической клинике", которое рекомендовано для использования во всех онкологических клиниках, где имеется возможность цитогенетнческого обследования онкологических пациентов.

4. Выявленные цитогенетичесакие маркеры-мишени используются для целенаправленного молекулярно-генетического исследования специфического механизма определенных типов Он на генном уровне.

Фермы внедрешш результатов исследования.

I „Компьютерная программа; " Цитогенетическая диагностика и прогноз злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта" (Монахов, 1997 ) применяется при обследовании пациентов проктологического отделения НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова.

2.Систематизированные литературные данные и данные, полученные в данном исследовании, но специфике цитогенетических нарушений яри развитии ОМЖ используются при цитогенетическом обследовании пациентов отделения ОМЖ НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова.

3. Пособие для врачей и научных работников: "Цитогеиетические критерии оценки чувствительности организма к химио- и радиотерапии в зависимости от возраста онкологических больных и особенности медико-генетического консультирования в онкологической клинике" (Монахов, 1998), применяется для разработки цитогенетнческого контроля терапия Оп легкого.

Теоретическая значимость исследования.

1. Установлено, что количество аномальных клеток с различными Хр и геномными нарушениями в организме каждого животного, подвергшегося вредному воздействию мутагена-канцерогена, изменяется со временем волнообразно до момента образования Оп, когда их количество стабилизируется на высоком уровне или только увеличивается,

2, Установлено, что цитогенетичесжое исследование на ЛФ крови в динамике у одного и того же индивида (у животных и у людей) дает возможность изучать механизм развития солидных Оп от первых признаков малигнизацни соматических клеток до клинического проявления Оп, оценивать тип Оп по специфическим цитогенетическим нарушениям в этих клетках я дополнять мировую базу цитогенетических маркеров, характеризующих солидные Оп и используемые для их ранней диагностики и прогноза.

Апробация работы..Материалы исследования доложены на:

I) 5 сьезде ВОГИС им,Н.й.Вавилова, 1987 г., Ленинград;

2) Всесоюзном совещании ¡"Клеточные и молекулярные механизмы канцерогенеза и антиканцерогенеза", Ленинград, 1988 г.;

3) Всесоюзном симпозиуме:"Обьсм и методы генотоксической оценки и побочных эффектов биологическиактивных веществ", Л., 1989;

4) 5 Республиканской научно-практической конференции онкологов, Уфа, 1990;

5) Республиканской научной конференции:"Механизмы канцеро- и лейкозогенеза", Киев, 1990;

6) VII Всесоюзном симпозиуме: "Канцерогенные Ы-нитрозосоединения и их предшественники", Таллин, 1990;

7) II Всесоюзном симпозиуме:"Образование канцерогенных нитрозосоединениЙ в экосистемах", Киев, 1990;

8) Всесоюзном совещании:"Генетические последствия загрязнения окружающей среды мутагенными факторами", Самарканд, 1990;

9) Республиканской конференции ¡"Диагностика и лечение лимфом", Ленинград, 1991;

10) 1-ом Всероссийском сьезде генетиков и селекционеров, г.Саратов, 1994;

II) XIII совещании ЕАИР, Берлин, 1994;

12) XVI международном раковом конгрессе, Дели, 1994;

13) X международном конгрессе по радиационным исследованиям, Версбург, Германия, 1995;

14) 1-ом сьезде онкологов стран СНГ, 1996;

15) юбилейной конференции, посвященной 70-летию НИИЭПиТ с участием России и стран дальнего зарубежья ¡"Актуальные проблемы медицинской приматологии", Сухуми, 1997;

16) I Европейской Цито! енетическон конференции, Афины, Греция. 1997;

1?) 3 Всеросийской научно-практической конференции колонпроктологов и Пленума правления Российского каучно-мед. общества онкологов, г.Волгоград, 1997.

Структура диссертации.

Работа состоит из введения, IV глав, заключения, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 241 страницах, иллюстрирована 23 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель включает 59 публикаций на русском и 208 на английском языках,

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Монахов, Александр Степанович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Цитогенетические нарушения, которые способны инициировать Оп процесс в организме млекопитающих, в течение первых суток после воздействия на организм мутагена-канцерогена проявляются в ЛФ периферической крови.

2. Среди доноров и лиц. которых по клиническим признакам относят к "практически здоровым*', значительная часть людей (до 45%) имеет цитогенетические признаки предрасположенности к началу Оп процесса и относится к группе малого риска развития злокачественного заболевания.

3. Цитогенетичеекими критериями, которые определяют степень риска (или группу риска) злокачественного заболевания у экспериментальных животных и людей до клинического проявления Оп заболевания, а также критериями, определяющими стадию злокачественного заболевания у экспериментальных животных и у людей с клиническими признаками Оп заболевания, являются: количество всех аберрантных клеток, количество полиплоидных и гиперанеуплондных клеток, количество клеток с различными стабильными Хр нарушениями и развитие клонов аномальных клеток.

4. Выявленные стабильные Хр нарушения можно использовать не только для раннего цитогенетического прогноза Оп процесса и определения его стадии, но и дата его диагностики, если такие нарушения в виде патогенетических маркеров зарегистрированы в мировой базе специфических цитогенетических нарушений, характеризующих определенные типы Оп.

5. Стабильные Хр нарушения в клетках, образующих клоны, не имеющие аналогов в мировой базе специфических цитогенетических маркеров, характерных для Оп определенного типа, являются новыми цитогенетическими маркерами определенных Оп заболеваний.

6. Гетерогенность Оп обусловлена способностью аберрантных клеток во время Оп процесса неоднократно модифицироваться как генетически, так и морфологически, и образовывать разные по характеру клоны, которые образуют морфологически разные Оп очаги.

7. Лимфоциты крови являются вполне адекватной моделью для цитогенетического исследования динамики я характеристики Оп процесса (при солидных Оп) iii vivo в каждом индивидуальном организме.

8. Лимфоциты крови являются вполне адекватной клеточной моделью для контроля эффективности терапии онкологических больных, Наиболее показательными цитогенетичесзсими критериями эффективности применяемой терапии (ХТ или РТ) злокачественных заболеваний являются: I) изменение под влиянием терапевтического воздействия общего количества аберрантных клеток н количества структурных Хр нарушений в них; 2) изменение количества гиперанеушюндных и полиплоидных клеток; 3) изменение количества клеток со специфическими для определенных Оп стабильными Хр нарушениями; 4) изменение типа стабильных Хр нарушений в аномальных клетках; 5) появление или исчезновение клеток с ДМХ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных в данной работе патогенетических исследований выяснено, что при каждом типе Оп и у каждого индивида имеется уникальная комбинация нарушений на уровне Хр. Это отмечается и другими исследователями (Mertens, Johansson,Hoglnnd,Miteiman, 1997).

Как видно из табл. NN 4-9 и 11-15, деяеции и транслокацин в Хр при разных Он процессах были более часты, чем увеличения каких-либо районов Хр. Структурные перестройки в виде делеций и транслокаций при Оп в МЖ чаще были в Хр: 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 и 12, а увеличения некоторых районов Хр выявлялись в 1 и в 14 Хр. При Оп в органах ЖКТ также чаще наблюдались делеции и транслокации в Хр, чем ГОР: деяеции были вХр - 1,2, 3, 7. 12, 14,21 и в 22; транс-локации - в 1,2,7,9, 1 Ы5. 21 и в X -Хр ; ГОР - в 13. 14, 21 и в 22. Сравнение распределения потерь или увеличения генетического материала на Хр показывает, что определенные районы Хр, оказывают главное влияние в определении характера Он, а. при разных Оп нарушения Хр могут локализоваться на одних и тех же Хр, но в разных районах. Кроме того, проведенное исследование показало, что каждый больной цнтоге-нетически характеризуется чаще комбинацией потери и дополнения Хр материала в его соматических клетках, хотя в некоторых случаях только добавлением или только потерей Хр материала.

Как известно ( Mitelman,1985; McKarrs, Ullrich, Preston, 1987; Sandberg, 1994), гиперанеуплоидные, полиплоидные клетки, клетки с эндомитозом а ДМХ, которые нередко выявлялись в ЛФ крови у обследованных онкологических больных, являются цитогенеткческими признаками возможной малигнизации клеток и, следовательно, прогностическими признаками возможного развития злокачественного процесса в организме.

Увеличение района ЯО на акроцентрических Хр (в данном исследовании это были 2!р, 14р, 15р), как свидетельствуют литературные данные (МШег с соавт., 1978; Tantravahi с соавт., 1981; Mamaev, Mamaeva, 1982; Derenzmi, Farabegoli, Trere,1992; RuschofT,1992; Trevisan, Souza, Magna, 1993; Pich, Chiusa, Margaria,1995), также является прогностическим цитогенетическим признаком возможного развития злокачественного процесса.

Анализ данных, полученных при цитогенетичееком обследовании пациентов I -VII группы (табл.Ш 6-9,11-15) по ЛФ периферической крови, определил специфические Хр нарушения, которые были выявлены либо до, либо после клинического проявления Он заболевания: табл.И 18.

При цитогенетичееком обследовании больных Оп заболеваниями и их клинически здоровых родственников в семьях с высокой предрасположенности к таким заболеваниям возникает ряд проблем. Прежде всего, выявление специфических Хр нарушений и их анализ в сравнительно короткие сроки, а также сопоставление полученных данных с мировой базой цитогенетических данных при разных видах и типах Оп, для возможного определения диагноза и прогноза в каждом индивидуальном случае, и выработка определенных рекомендаций клиницисту для своевременной разработки клинических подходов по дополнительной диагностике и специфической терапии. Все эти проблемы могут быть значительно облегчены автоматизацией процесса анализа цитогенетических препаратов (например, при помощи анализатора изображений "ВидеоТесТ-Карио", разработанного в С.Петербурге) и при помощи спецпрограмм по цитогенетическим нарушениям при различных Оп заболеваниях.

При цитогенетичееком обследовании всех пациентов с подозрением на Оп заболевание в органах ЖКТ мы использовали созданную нами целевую компьютерную программу "Цитогенетичесжая диагностика и прогноз злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта" (Приложение). При обследовании пациентов с подозрением на Оп заболевания в МЖ и в других органах (кроме органов в ЖКТ) мы использовали систематизированные (табл.М 1 и 19) литературные данные по специфическим цитогенетическим нарушениям при соответствующих заболеваниях, что значительно ускорило анализ полученных данных и уточнило наши предположения.

При медико-генетическом консультировании онкологических больных до и после цитогенетического обследования всегда возникает самая большая проблема: формирование "легенды" для правдивого, но спокойного ответа пациенту о его возможном заболевании и необходимости дальнейшего обследования и наблюдения в определенные сроки. Выработка психологически спокойной версии-легенды обеспечивает взаимное доверие между пациентом и исследователем и необходимый дальнейший контакт с пациентом с целью своевременной помощи ему, если это потребуется.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Монахов, Александр Степанович, 1999 год

ЛИТЕРАТУРА

!. Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Алюбов ЮА. и др. Гарькавцева Р.Ф. Генетический анализ предрасположенности к аденомам и раку толстой кишки (РТК). 1-ый съезд онкологов СНГ. Сборник тезисов. Часть 1-ая, стр.99, 3-6 декабря 1996г.

2. Бигалиев А.Б., Туребаев М.Н., Елемесова МШ, Цитогенетическое исследование «i vivo мутагенных свойств соединений хрома,//Генетические последствия загрязнения окружающей среды. 1977.173-176.

3. Бочков H.H., Кулешов H.H., Журков B.C. Анализ спонтанных хромосомных аберраций в культуре лейкоцитов человека. Цитология, 1972, 14, 10, 1267-1273.

4. Бочков НЛЬ Метод учета хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов внешней среды на человека. (Методические рекомендации ) МЛ 974, 32 стр.

5. Гершанович М„ Беспалов В., Александров В., и т.д. Монахов А, Клиническое изучение таб легированной пищевой добавки "Кламин"в онкологии. "ЭСКУЛАП", С.-Петербург, 1996,88 стр.

6. Горностаев B.C., Яковлева Т.К., Беспалов В .Г., Монахов A.C., Троян Д.Н., Александров В А. Характеристика индуцированной нитрозоэтилмочевиной (НЭМ) злокачественной шванномы и полученных из нее клеточных линий. Всесоюзный симпозиум:"Объем и методы генотоксической опенки и побочных эффектов биологически активных веществ", Л., 1989,29-30.

L Гублер В.В, Вычислительные методы анализа и распознавания патологических ироцессов.-Л., Медицина, 1978,294 с.

8. Гуляев A.B., Монахов А.С.Клннические и цитогенетическне параллели активности опухолевого процесса у членов семьи с высокой предрасположенностью к раку толстой кишки. Актуальные .проблемы кодоннроктологин (Материалы тезисов 3 Всеросийской научно-практической конференции колонпроктологов и Пленума правления Российского научно-мед. общества онкологов, 1-3 октября 1997) г.Волгоград, под ред. Воробьева Г.И., Ч и со в а В .И. Волгоград 1997.С.22-24,

9. Захаров А.Ф. Хромосомы человека (Проблемы линейной организации).-М,¡"Медицина", 1977,192 с.

Ю.Захаров А.Ф., Беяюш В А,, Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека. Атлас. М„"Медицина", 1982,263 стр.

11 .Классификация злокачественных опухолей (TNM). Перевод и редакция д.м.н.Блинова H.H., члена Комитета TNM. 1989,132 с.

12.Косиченко Л. Структурные изменения хромосом в лимфоцитах крови обезьян, перенесших ежедневное длительное облучение.//Генетика: 1976, 12,3,134-140.

13.Косиченко Л.П., Троц АА. Структурные изменения хромосом в различных типах соматических клеток облученных обезъян."Моделирование патологического состояния человека".М., 1977,2,320-326.

14.Кулешов Н.П., Кортина-Герреро Х.Д., Разинкова ГА. и др. Изучение хромосомной сайт-ломкости у больных с первично-множественными опухолями и семейными формами рака молочной железы. Вопросы онкологии. 1992, 2, 38, 160-166.

13.Макннодан Т., Юнис Э. Иммунология и старение. М. 1980,277стр.

16.Малахов Г.П. "Целительные силы. Биоритмология и уринотерапия." 338 стр.,

17.Монахов A.C. Хромосомные изменения и онкогенный эффект у крыс при введении в их организм серы-35. Труды 4 Всесоюзн. сьезда онкологов, 1986. Вопр .онкологии, N 12,1985, с.98-99.

Ш.Монахов A.C. Цитогеиетическое исследование мутагенного действия инкорпорированных радионуклидов. Депонированный лит.обзор. ВИНИТИ, N 2726 1386,1986,56 стр.

19. Монахов A.C., Ветух В А. Биологическое действие серы-35. Сборник "Радиац. гигиена", ЛенНИИРГ, Л., 1986, в.15, с.123-126.

20,Монахов A.C. Цитогенетнческие изменения в соматических клетках млекопитающих и прогноз ранних я отдаленных последствий. Труды 5 сьезда ВОГИС нм.Н.И .Вавилова, 1987, т.З, стр. 139-140.

21 .Монахов A.C. Уровень аберрантных лимфоцитов в крови крыс и продолжительность жизни животных после инкорпорирования радионуклидов. Радиобиология, 1987, т.27, N 5, с.691-693.

22.Монахов A.C., Стрекалов CA., Соколов A.B., Аверьянова Т.К. Биологическое действие цезия-137, инкорпорированного в организме крыс. Сб.'Тадиац. гигиена", Л., 1987, с.80-83.

23.Монахов A.C. Цитогенетическое исследование лимфоцитов крови крыс при раздельном и сочетанном действии кальция-45 и йода-131. Радиобиология, 1988,

т.28, N 3, с,381-384.

24.Монахов A.C. Цитогенетический и бластомогенный эффект кальция-45 и йода-131 при введении их крысам. Эксперим. онкология, 1988, т. 10. N 4, с.27-30.

25.Монахов A.C., Яковлева Т.К., Анисимов В.Н. Цитогенетические эффекты при

канцерогенезе, индуцированном ннтрозометилмочевиной и радионуклидами у крыс. Цитология, 1988, т.30, N9, с,66-67,

26.Монахов A.C., Яковлева Т.К., Анисимов В.Н. Цитогенетические эффекты при канцерогенезе, индуцированном ннтрозометилмочевиной (НММ) и радионуклидами у крыс. Сб.тез,Всесоюзного симпозиума:"Обьем и методы генотокси-ческой оценки и побочных эффектов биологическнактивных веществ", Л., 1989,

с.66-6/.

27.Монахов A.C., Яковлева Т.К., Хансон К.П. Возможности и перспективы использования цитогеиетических методов для диагностики, прогноза и оценки риска развития новообразований. Тезисы 5 Республиканской научно-практической конференции онкологов. Уфа, 1990, с,94.

28.Монахов A.C., Яковлева Т.К., Анисимов В.Н. Хромосомные нарушения в .лимфоцитах периферической крови крыс при канцерогенезе, индуцированном ннтрозометилмочевиной. Эксперим.онкологня, 1990,12,6,40-43.

29.Монахов A.C., Яковлева Т.К., Анисимов В.Н. Динамика хромосомных нарушений в лимфоцитах периферической крови крыс при канцерогенезе, индуцированном ннтрозометилмочевиной. Тезисы Республиканской научной конференцни:"Механизмы канцерои лейкозогенеза". Киев, 30 янв.-1 февр.1990,

с.9-10.

30.Монахов A.C., Анисимов В.Н., Яковлева Т.К., Хансон К.П. Корреляция цитогенетического и канцерогенного эффектов нитрозометилмочевины у самок крыс. Тезисы VII Всесоюзного симпозиума: "Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники. Таллин, 1990, с.83-84.

31 .Монахов A.C., Хансов 'К,IX. Первичный подход к профилактике онкологических заболеваний у профессионалов, контактирующих с нитратами, Тезисы II Всесоюзного еммнозиума:"Образ0вает© канцерогенных нитрозосоединеннй в экосистемах",Киев, 25-27 сентября. 1990, с.8-10.

32.Монахов A.C., Яковлева Т.К., Хансон К.П. Ранний и отдаленный цитогенетический эффект инкорпорированного цезия-13? в соматических клетках млекопитающих. Тезисы Всесоюзного совещания ¡"Генетические последствия загрязнения окружающей среды мутагенными факторами". Самарканд, 8» 10 октября 1990.

33.Монахов А.С, Исследование мутагенного и канцерогенного эффектов серы 35, Радиобиология, 1991,31, 1, 139-142.

34.Монахов A.C., Яковлева Т.К., Стрекалов CA., Соколов A.B. Цитогенетический и гемотоксичеекий эффект цезия-137, инкорпорированного в организме крыс. Радиобиология, 1991,31,6, 798-802.

35.Монахов А-С. Цитогенетическая диагностика лимфом, Сборник тезисов Республиканской конференции:"Диагносггика и лечение лимфом", Ленинград, 1991.

36.Монахов A.C., Гуляев A.B. Цитогенетическое и медико-генетическое исследование в семьях с высокой предрасположенностью к развитию рака в желудочно-кишечном тракте.Вопросы онкологии, 1993, N4-6, т.39, с.184-188.

37.Монахов A.C., Семигяазов В.Ф., Брежнева Т.В. Генетическое исследование семейного рака. Тезисы на 1-ый Всероссийский сьезд генетиков и селекционеров, г.Саратов, 1994г. Генетика, 1994, т.30, приложение.

38.Монахов A.C., Семиглазов В.Ф., Гуляев A.B., Брежнева Т.В., Хансон К.П. I Онтогенетические критерии определения повышенного риска злокачественных заболеваний и характера опухолевого процесса при его развитии. 1-ый съезд онкологов стран СНГ, Часть I.Раздел:"Диагностика злокачественных новообразований," 1996, стр.239,

39.Монахов A.C., Семиглазов В.Ф., Брежнева Т.В, Патогенетические маркеры в 100% лимфоцитов крови у трех членов семьи с высокой предрасположенностью к раку молочной железы. Вопр. онкологии N2, т.42, V.42,1996, С.52 56.

40.Монахов A.C. Сертификат программного продукта - 000007, N238 от 26,06.97г. Программное средство " Цитогенетическая диагностика. н прогноз злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта." Дискетта,

41.Монахов A.C. Цитогенетические критерии прогноза и диагностики опухолевых

заболеваний у крыс и человека. Юбилейная конференция, посвященная 70-летию НИИЭПиТ с участием России и стран дальнего зарубежья:'Актуаш»иые проблемы медицинской приматологии". Сухуми, .1997, с.ЗО.

42.Монахов A.C. Цитогенетические критерии оценки чувствительности организма к химио- и радиотерапии в зависимости от возраста онкологических больных и особенности медико-генетического консультирования • в онкологической клинике. Пособие для врачей и научных работников. С,-Петербург, 1998,35 стр.

43.Муксипойа К.Н., Урядницкая Т.Н., Воронин B.C. Частота аберраций хромосом миелокариоцитов в процессе хронического действия окиси трития и внешнего излучения. Мед.радиолог ия. 1982,27,9, 57-61.

44.Норец ТА., Дедов В.И., Гончарова А.Я., Анохин Ю.Н. Функциональное состояние нейроэндокринной и иммунной системы как критерий эффективности радпофармацевтических препаратов на уровне организма .//Радиация и организм. 1980, с.705-711.

45.Нефедов М.Д., Гарькавцева Р.Ф., Трубников В.И. Генетика рака, молочной железы.Сообщение 1 .Популяциоиные и семейные исследования, сегрегационный

анализ. Генетика, 1988,24,6, с.1105-1112.

46.Нефедов М.Д., Гарькавцева Р.Ф., Трубников В.И. Генетика ража молочной железы (генетико-дисперсионный анализ и генетическая гетерогенность рака молочной железы). Генетика, 1988,24,8, с.1456-1461.

47.Полмщук Л,3.Изменения хромосом и злокачественные опухоли чедове&а.(обзор) Цитология м генетика, 1988, т.22, N4, С,65-72.

48.ПояящузсЛ.З., Несина Й.П. Цитогенетические изменения в лимфоцитах периферической крови онкологических больных. Цитология а генетика. 1990, 24, 6, 4636,

49.Раз1шкова Г., Бедельбаева К,, Кортина-Герреро Д. и др. Хромосомная сайт-ломкость при наследственных болезнях нехромосомной этиологии .//Хромосомы человека в норме и патологии. М.:Наука, 1989, 112-129.

50.Рокицкий П.Ф. Основы вариационной статистики для биологов. Минск. 1961,

5Í.Самоадов®! М.П., Климович В,В. Характеристика поздней лучевой имнуно-депрессии у мышей/'Радиобиол, основы лучевой терапии" Всесоюзн. симпозиум,

1980,88-89,

52 .Серова О.М., Мамаева С.Б., Аверьянова Т.К., Монахов A.C., Савельева Л.Г., Князев П.Г. НИИ онкологии, ЦИН АН СССР, Ленинград, др. Характеристика структурных изменений онкогена с-гаус, возникших в процессе культивирования клеток рака толстой кишки человека линии COLO HSR .Тезисы Всесоюзного совещания:"Клеточные и молекулярные механизмы канцерогенеза и антиканцерогенеза", Ленинград, 18-20 октября. 1988 г, "Цитология", 1988, т.30, М9,оЛ145.

53.€окоеа О.Й., Кириченко О.П., Кулагина O.E. и т.д. Аномалии кариотияа и сайты повышенной ломкости хромосом при колоректальных раках, 1-ый съезд онкологов СНГ. Сборник тезисов. Часть 1-ая, стр. 106.3-6 декабря 1996г.

54.Федоров С.Н., Белогубова Е.В., Гуляев A.B., Монахов A.C. Клонирование специфических фрагментов ДНК пациента с маркером на 21 хромосоме с высоким риском развития рака желудка. Юбилейная конференция, посвященная 70-летию НИИЭПиТ с участием России и стран дальнего зарубежья:"Актуальные проблемы медицинской приматологии". Сухуми, 1997, стр.41-42.

ЗЗ.Чудина А.П., Михельсон В.М. Онкогенетичеекие синдромы: клиника, диагностика, профилактика.-М.: Союзиедннформ, 1989,65 с,

56.Шубик В.М. Ионизирующие излучения и иммунитет. М."Атомиздат", 1977, 148 стр. Чеботарев А.Н., Селезнева Т.Г., Платонова В .И. Модифицированный метод дифференциальной окраски сестринских хроматид. Бюлзксиерим. биол. и мед.,

1977,85,2,с.242.

57 .Якимова Т.П., Самсонова Л А. Потеря способности лимфоцитов к делению в культуре периферической крови при метастазировании рака молочной железы. Вопр.онкологии, 1988,34, N7,859-860.

^.Яковлева Т.К., Монахов A.C.. Анисимов В.Н. и др. Характеристика индуцированной нитрозоэтилмочевиной злокачественной шваниомы и полученных из нее клеточных линяй. Сб.тез. Всесоюзного симпозиума:"06ьем и методы генотоксической оценки и побочных эффектов биологическиактивных веществ", Л., 1989, с.29-30.

59 .Яковлева Т.К., Монахов А.С., Моисеенко В.М. Хромосомные перестройки и распределение сайтов ломкости хромосом в лимфоцитах периферической крови вольной раком молочном железы после цитостатической терапии. Цитология, 1992.34.2,77-83.

бОАкаеп DJ. Lessons from the genetics of coloncancer.//Scand J.Gastroe&terol.Suppl.-

1990,25,14175, 166-176.

61 Alitalo K,, Schwab M., Zia C. et al. Homogeneously staining chromosomal regions contain amplified copies of aa abundantly expressed cellular oncogene (o-myc) in. malignant neuroendocrine cells from a human, colon carcinoma. FNAS; 1983, v.80, N 6» 1707-1712.

62Alliende MA.et al. Chromosomal changes ia advanced primary gastric " cancer .//Rev. bras .genet,-1994, 17, N2, P.231-236.

63Ankathil R, Nesy BA., Chandini R., Jyothish B. et ahBleomy cin-induced cromosome sensitivity Report of a Colon. Cancer Family. J.Exp.Clin.Cancer Res»« 1995,14, N1,89-94.

64Anderson D.s Ferreil R., Williams W. A linkage study of human breast cancer.//Cytogenet. Cell Genet. 1985,40, 568-569.

65Andemson H.C. The spontaneous frequency of chromosomal aberrations and sister-chromatid exchanges in cultured peripheral lymphocytes of a single Mood donor sampled more than 20i) times. Mutat Res 1993 Apr 286:2 281-92

66Antsimov V,, PHss G, Jogatuisen M., Monakhov A, et. al. Spontaneous tumors in outbred LIO rats, J.Exp.CIinic Cancer Res.» 8,4,1989,254-262,

67Atkiti NB, Baker MC, Chromosome 7q deletions; observations on 113 malignant tumors. Cancer Genetics & Cytogenetics.1993,67(2): 123-5.

68.Bardi G., Johansson В., Pandis N.et al.Trisomy 7 in short-term cultures of colorectal adenocarcinomas. Genes, Chromosomes & Cancer, 1991,3,149-152.

69.Bardi G., Johansson В.» Pandis "N.et al. Cytogenetic aberrations in colorectal adenoca.rcin.omas and their correlation-with clinicopathologic features. Cancer, 1993, 71,2,306-314.

70.Bardi G., Pandis N.. Fenger C. et al. Deletion of lp36 as a primaty chromosomal aberration in intestinal tamorigenesis. Cancer Research, 1993,53,15, 1895-1898.

71 .Barrios L., Miro 3L, Cabalin Ml., et ai. Cytogenetic control of die early effects of radiotherapy. J," Clin.Genct.",! 9853 ,N5,415.

72.Barrios L. et aL Chromosomal instability in breast cancer patients .//Hum .Genet. -1991,88, N1, P. 39-41.

73.Barker P., Hsu T. DM in human carcinoma cell lines, with special retfrenee to breast tumors ,J.Nat,Cancer Inst. 1979,62257-262,

?4.Balazs-M; Mayall-BH; Waldman-FM. Interphase cytogenetics of a male breast cancer. Cancer-Genet-Cytogenet. 1991. 55(2): 243-7,

75.Barletta C., Sega F., Di Stefano F. et al. Cytogenetics of tutnors.//J. Exp. and Clin. Cancer Res. 1992, 11, N1, Suppl. P.35-36.

76.Bell C.W., Pathak S., Grant G,, Frost P. A familial translocation involving chromosomes 3 and 21: clinical findings and implications. Hum .Genet., 1989, 50, 1, 59-60.

77.Benner SE. Wahl GM. Von Hoff DD. Double minute chromosomes and homogeneously staining regions in tumors taken directly from patients versus in human tumor cell lines. [Review] Anti-Cancer Drugs. 2( 1 ):11 -25, 1991 Feb.

78.Bodmer W.F., Bailey C.J., Bodmer J., et ai.Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature, 1987,328, 6131.614-616.

79.Bonassi S„ Abbondandolo A., Camurri L. et ai. Are chromosome aberrations in circulating lymphocytes predictive of future cancer onset in humans? Preliminary results of an Italian cohort study. Cancer Genetics & Cytogenetics. 79(2}:! 33-5,1995.

80.Borg Ake et al. High frequency of allelic imbalance at the BRCA1 region on chromosome 17q in both familial amd sporadic distal breast carcinomas.-J.Nat.C'anccr Inst.-1994, 86, N10, P.792-794.

81.Brooks SE. Cancer registries and chromosomes [editorial]. West Indian Medical Journal. 43(4): 111,1994 Dec. Oncogene. 10(5):827-33, 1995 Mar 2.

82.Bruderlein S„ Bosch K.van der, Schlag P., Schwab M. Cytog'enetics and DNA amplification in colorectal cancers.//Genes.Chromosomes and Cancer,-1990, 2, N1, 63-70.

83.Bulow S.Familial adenomatouspolyposis./ZAnn.Med. 1989,21,4,299-307.

84.Casper¡¡»son T„ Zech L., Johansson C., Modest E. Identification of human chromosomes by DNA-binding fluorescent agents.-Chromosoma.1970, 30, 215"22 /.

85.Committee for a standardized caryotype of Rattus Norvegicus.//Cy togenet.and Cell Genet.-1973,12,2, 155-205,

86.Couturier-Turpin M.H. et al. Recherches sur Sa spécificité et la signification des remaniements du chromosome 1 (Chrl ) dans les tumeurs rectocoiigucs humain».// Bull. Assoc. Anat.-1990,74, N 22.7, P.35.

87.Chen T.R., Nierman W.C. Chromosome Painting and Quantitative Karyotyping of Colon Adenocarcinoma Cell Lines, DLD-1 and HCT-15. J Anticancer Research.-1994, 14:109-112.

88.Chen Z. Morgan R. Stone JF. Sandberg AA. Appreciation of the significance of cytogenetic and FISH analysis of bone marrow in clinical oncology. Cancer Genetics & Cytogenetics. 1994, 78(l):10-4.

89.Chang-Claude-J; Becher-H; Hamaim-U; Schrocder-Kurth-T. Risk assessment for familial occurrence of breast cancer. Zentralbl-Gynakol. 1995; 117(8): 423-34,

90.Couturier D. et al. La partie distale du chromosome 1 iinpliquee dans la ean.ee-rogenese recto-coiigue?//M/S:Med. sei. -1992,8, N7, P/726-727.

91 .Couturicr-Turpin M.H. et al. Recherches sur la spécificité et la signification des remaniements du chromosome 1 (Chrl) dans les tumeurs rectocoligues humaines.// Bull. Assoc. Anat.-1990,74, N 227, P.35.

92.Cristofaro G„ Lynch H., Caruso M. et al. New phenotypic aspects in a family with Lynch-syndrome II.//Canccr, 1987,60,1, 51-58.

93.Croce C.M. Chromosome translocations and human cancer. Cancer Research, 1986, 4«, 6019-6023.

94.Cropp C., Lîdereau R., Campbell G. et al.: Loss of geterozygosity on chromosomes 17 and 18 in breast carcinoma: two additional regions identified.-Proc. Nat. Acad. Sei. USA.-1990, 87, N19, 7737-7741.

95.Derenzini M. Farabegoli F, Trere D, Relationship between interphase AgNOR distribution and nucleolar size in cancer cells. Histochemical Journal. 24(12):951-6, 1992 Dec.

96 .Dietrich C.U.et al .Chromosome abnormalities in adenolipomas of the breast karyotypic evidence that the mesenchymal component constitutes the neoplastic parenchyma. Cancer Genet.and Cytogenet.-1994.-72, N2.-P. 146-150.

97.Di Lerma R., Magnani L, Doneda L., Rizzi R., Larizza L. Cytogenetic instability in a family with gastric cancer recurrence. Cancer Genet, Cytogenet., 1987,27,2,299-310.

98.Doneda L., Conti F., Gualandri V., Larizza L. Mosaicism in the C-banded region of chromosome 1 in cancer f "ami lies .//Cancer Genet. Cytogenet., 1987,27,2,261-268,

99.Douglas A.C. Numerical aberrations in chromosome 17 in breast carcinomas

detected by FISHJ.Cell Biochem. 1991, suppl.l5, F.27,

i 00. Dutrillaux B., Lejeune J, Sur une nouvelle technique d'analyse du caryotype humain.C.RAcad. Sc.(Paris), 1971,272,2638-2640.

101 .Dutrillaux B. Sur la nature et Porigine des chromosomes humains. I 'Expansion scientifique.-Paris, 1975,230 p.

102.Dutrillaux B., Lejeune J. New techniques in the study of human chromosomes: methods and applications.-Adv.Hum.Genet., 1975,5, 119-156.

103.Dutrillaux-B; Gerbault-Seureau-M; Remvikos-Y; Zafrani-B; Prieur-M. Breast cancer genetic evolutionil.Data from cytogenetics and DMA content. Bleast-Cancer-Res-Treat. 1991 Nov; 19(3): 245-55.

104.Eddy D.M., Nugent F.W., Eddy G.F. et al. Screening for colorectal cancer in a high risk population. Gastroenterology, 1987,92,682-692.

105 Emanuel B.S., Baiaban G„ Boyd J.P., et al. N-myc amplification in multiple HSR-s in two human neuroblastomas. PNAS USA, 1985,82:3736-3740.

106. Emerson-JC; Salmon-SE; Dalton-W; McGee-DL; Yang-JM; Thompson-FH; Trent-JM. Cytogenetics and clinical correlations in breast cancer. Adv-Exp-Med-Biol. 1993;330:107-18,

107.Erisman M.D., Scott J.K., Astrin S.M. Evidence that the familial adenomatous polyposis gene is involved in a subset of colon cancers with a complementable defect in c-myc regulation. PNAS USA: 1989,86,11,4264-4268.

108. Evans H.J. Genetic and molecular aspects of human multigenerational carcinogenesis. In:"Perinatal and multigeneration carcinogenesis". Ed.N.P.Napalkov, J.M.Rice, 1 .Tomatis, H.Yamasaki.I ARC Seicutific Publications, N96, Lyon, 1989, 315-333.

109JEzaki-T; Yanagisawa-A; Ohta-K; Aiso-S; Wata-nabe-M; Hibi-T; Kato-Y; Nakajima-T; Ariyama-T; Inazawa-J; Nakamura-Y; Horii-A. Deletion mapping on chromosome Ip in well-differentiated gastric cancer. Department of Biochemistry, Cancer Institute, Tokyo, Japan. SO: Br-J-Cancer. 1996 Feb; 73(4).

llO.Fedorov S, Belogubova E., Gulyaev, Monakhov A. Specific cloning of DNA fragments from the DNA of a patient with AN 21 chromosome amplification in high-risk stomach cancer family. Cancer Detection and Prevention, v.20/Issue 5 1996. abstr.:Ö68\601.

11 l.Fedorov.S.N., Monakhov AS., Belogubova,E., Cheburkin.Yu.V., Knyazev.P.G. and Hanson.K.P.Genomic clones derived from healthy donors with an aberrations Chromosomes 7 and 21 found in a family with stomach cancer. Submitted (09-OCT-1998).

1 l2.Ferti-Passantonopoulou A.D., Panani A.D., Vlachos J.D., Raptis SA. Common cytogenetic findings in gastric cancer. Cancer Genet.Cytogenet., 1987,24, 1,63-73.

1 B.Fciti-Passantonopoulou A.D., Panani A.D. Common cytogenetic findings in primary breast cancer. Cancer Genet.Cytogenet. 1987,27(2), P.289-298.

114.Fukutomi-T; Inoue-R; Ushijima-T; Toyoda-M. Familial breast cancer. Nippon-Rinsho. 1995 Nov; 53(11): 2764-8

1 IS.Gilman A,, Wang N., Fan S.-F. et al. Familial osteosarcoma associated with 13: 14 chromosomal rearrangcment."Cancer Genet, and Cytogenet.", 1985,17, N2,123-132.

I lö.öenuardi M., Tsihira H., Anderson D., Sauders G. Distal deletion of chromosome 1 p in ductul carcinoma of the breast.//Amer J.Hum.Genet. 1989,45, 73-82,

117.Gebhart E,, Bruederlein S„ Tulusan A.H. et al.: Incidence of double minutes cytogenetic equivalents of gene amplification in human carcinoma cells.Int J.Cancer, 1984,34(3), 369-73.

118.Gerbault-Seuneau H„ Vielh P., Zafrani B., Salmon R„ Dutrillaux B.: Cytogenetic study of twelve human near-diploid breast cancers with chromosomal changes, Aim Genet (Paris), 1987,30(3): J 38-145.

î 19.Goliiii S.M., et ai. Cytogenetic abnormalities in benign and malignant tissues from a patient with suspected turcot syndrome. fAbstr.J 4th Int. Workshop Chromosomes Solid Tumors, Tucson, Ariz,» Febr.24-26, 1991 //Cancer.Gewet.arid Cytogenet., 1991, 56, N1,

120,Gray JW. Pinkel D. Molecular cytogenetics in human cancer diagnosis.[Review]. Cancer. 1992,69(6 Suppl): 1536-42.

12LGundy S., Baki M., Bodrogi I., Czcizel A.: Persistence of chromosomal aberrations m blood lymphocytes of testicular cancer patients. 1 .The effect of vinblastine, cisplat and bleomycin adjuvant therapy .//Oncology.-1990,47, N5,410-414.

f22Jiaag M.M., Soukup S.W., Sueoka N. Clonal sublines of rat neurotumor RT-4 and cell difTerention. VI.Chromosome analysis. Developmental biology. 1984, 104, p.240-

246.

123.Hart!ey S.E., Teolis F. DM chromosomes in a case of acute myeloblastic leukemia. Cancer Genet .Cytogenet. 1980,2,3,275-280.

124.Hagmar L., Brogger A., Hansteen I.-L. et al.: Cancer risk in humans predicted by increased levels of chromosomal aberrations in lymphocytes: Nordic Study Group on the health risk of chromosome damage.-Cancer Res. 1994, 54, 11,2919-2922.

125.Hamden D., Klinger H. ISCN: an international system for human cytogenetic nomenclature. Basel: Karger, 1985.

126.IIedner KM Hogstedt B., Kolnig A. et al. Sister chromatid exchanges and structural chromosome aberrations in relation to age and sex. Human Genet. 1982, 62, N4, 305309.

127.Hecht F. Editorial: the fragile site hypothesis of caneer.//Caneer Genet, Cytogenet. 1988a, 31,119-12 L

128.Hecht F. Minireview: rare and polymorphic fragile sites and cancer .//Cancer Genet. Cytogenet. 1988b, 34, !95-Î 99,

129.Heim S.,Mitelman F .Cancer cytogenetics. Library of Congress Cataloging in Publication Data. Lund, 1987,309 p.

130.Heiin S., Mitelman F. Cytogenetics of solid tumours. Recent Adv Histopathol.

1992, 5:37-66.

131.Heiru SM Mandahl N., Mitelman F, Genetic convergence and divergence in tumor progression. Cancer Res. 1988,48; 5911-5916.

132.Heimidal K. et al. Karyotyping of a hematologic neoplasia developing shortly after treatment for cerebral extragonadal germ cell turn or.//Cancer, Genet, and Cytogenet., 1991, 57, N1, P.41-46.

133.Hoggard N. et al Allelic imbalance on chromosome 1 in human breast cancer.-II.Microsatellite repeat analyses .//Genes, Chromosomas and Cancer. -1995, 12, N1,

P.24-31.

134.Hoshino Yuji et al .Normal human chromosome 5, on which a familial adenomatous polyposis gene is located, has tumor suppressive activity.//Biochem. and Biophys, Res. Common,-1991, 174,N 1, p .298-304.

135.Hsu T., Pathak S., Samaan N., Hichey C. Chromosome instability in patients with medullary carcinoma of the thyroid. JAmer.MedAss., 1987,246,2046-2048.

136.Islam M., Levan G. A new fixation procedure for improved quality G-bands in routine cytogenetic work.//Hereditas, 1987,107, 127-130.

137.1shwad C.S., Anderson D.E., Yandell D.W., Ferrell R.E. Structural alterations of the RB-l gene in breast cancer. J.Cancer Res.Clin.Oncology, suppl.to, 1990, 116, P.l.

138.Ivanov B, Praskova L, Mileva M, Bulanova M, Georgieva I. Spontaneous chromosomal aberration levels in human peripheral lymphocytes. Mutat. Res., 1978, Dec 52:3 421-426.

139 Jacobson-Kram D., Albertini RJ., Branda RF., et al. Measurement of chromosomal aberrations, sister chromatid exchange, hprt mutations, and DNA adducts in peripheral lymphocytes of human populations at increased risk for cancer. [Review] Environmental Health Perspectives. 101 Suppl 3:121-5,1993 Oct.

140.Kallioniemi OP. Kallioniemi A. Piper J. IsolaJ. Waldman FM. Gray JW. Pinkel D. Optimizing comparative genomic hybridization for analysis of DNA sequence copy number changes in solid tumors. Genes, Chromosomes & Cancer. 1994,10(4)^231-43.

141.Keldysh-PL; Dragani-TA; Fleischman-EW; Konstantinova-LN; Perevoschikov-AG; Pierotti-MA; Della-Porta-G; Kopnin-BP 11 q deletions in human colorectal carcinomas: cytogenetics and restriction fragment length polymorphism analysis. SO: Genes-Chromosom-Cancer. 1993 Jan; 6(1): 45-50

î42.Khouza№ M.N., Tsioupra K., <■ Delhanty J.DA.: Chromosome breakage ia lymphocytes from members of cancer families showing autosomal dominant inheri tanec.//Clin.Genet.-1990,38,N1,51-56.

143.King M., Go R., Lynch H., et al.Genetic epidemiology of breast cancer and associated cancers in high-risk families. II linkape analysis. J.Natl.Cancer Inst., 1983,71« P.463-467.

144.Kovacs Jy. Homogeneously staining regions on marker chromosomes in malignancy. IntJ.Cancer: 1979, Vol.23, P.299-301.

145.Kovacs G., Brusa P., De Riese W. Tissue-specific expression of a constitutional 36 translocation: development of multiple bilateral renal-cell carcinomas. IntJ.Cancer, 1989,43, N3,422-427.

146.Knudson A.GJr., Strong L.C. Mutation and cancer: neuroblastoma and pheochromocytoma. AmerJ.Hum.Genet., 1972,24, 5, 514-532.

147.Knudson A.G. Hereditary cancer, oncogenes and antioncogenes. Cancer Res. 1985, 45:143 7-1443.

148.Knudson A.GJr.: Hereditary cancers: clues to mechanisms of carcinogenesis.

8 J.Cancer, 1989, 59:661 -666.

149.Kuniyasu H., Yasui W, Yokozaki H, Akagi M, Akama Y.Kitahara K, Fujii K, and Tahara E. Frequent Loss of heterozigizytyof the long arm of chromosome 7 is closely associated with progression of human gastric carcinomas. IntJ . Cancer, 1994,59;

597-600.

150.Larripa I., Vinuesa M„ Labal de, Bengio R., Siavutsky I.Cromosome studies in human hematologic diseases: II.Myelodysplasia syndromes/'Haematologica", 1987. 72,5,393-403.

151.Labauve R., Brooks A., Mauderly J. et al. Cytogenetic and other biological effects of PuO-239 inhaled by the rhesus monkey.//Radiat.Res. 1980,82,2,310-335.

152.Leppert M., Dobbs M., Scambler P., O'Connell P. The gene for familial polyposis eoli mops to the long arm of chromosome 5. Science, 1987,238,4832, 1411-1413.

153.Lidererau R., Nogues C. Genetique et cancer: Application au sein. Arch. anat. et cytol.pathol.1995,43,1-2,5-11.

154 .Li F.P., Fraumeoi J.F.; Prospective study of a familial cancer syndrome. JAnt.Med Assos, 1982,247:2692-2694=

155.Li FJP, Cancer families: human models of susceptibility to neoplasia,//Cancer Res», 1988,48,5381-5386.

156.Li F.P.Translational research on hereditary coton, breast, and ovarian cancers. Division of Cancer Epidemiology and Control, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA. J-Natl-Cancer-Inst-Monogr. 1995(17): 1-4 ISSN: 10526773

157.Liu Y„ Leibovitz A., Alberts D., Thompson F.H., Trent J.M. Cytogenetic findings in 36 cases of colorectal tumors,//Cancer Genet, and Cytogenet.1989,41,2, p284.

158.Lopez-Gines-C; Callaghan-RC; Ruiz-A; Gil-R; Pel lin-A; Calderon-J; Vazquez-C; Llombart-B osch-A AD: Cytogenetics, flow cytometry, cytophotometry and morphometry of 22 cases of primary breast carcinoma. A comparative study. Spain. Virchows-Arch-B-Cell-Pathol. 1991; 61(2): 133-40.

159.Longy M., Dorion-Bonnet F .Deletion du bras long du chromosome 16 dans une série de tumeurs mammaires. EUROCANCER* 1994, Paris, 26-29 avr. 1994.//Pathol.-Biol. 1994.-42, N10, P.1051.

160.Lothe RA., Blogger A., Gedde-Dahl T. High-resolution karyotypes of eighteen Norwegian polyposis patients .//Cancer Genet, and Cytogenet.-i990,47, N1,69-72.

161 .Luijt R., Tops C., Khan p. et al. Molecular, cytogenetic and phenotypic studies of a

constitutional reciprocal translocation t(5;10)(q22;q2S) responsible for familial adenomatous polyposis in a Dutch pedigree. Genes, Chromosomes and Cancer. 1995, 13,3, 192-202.

162.Lynch II .T., Krush A J.: Differential diagnosis of the cancer family syndrome. Surg (5ynes.Obstet.1973,136:221-224.

163Lynch H,T„ SchueLke G.S„ Kimberling WJ. et al. Hereditaiy nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II). II Biomarker studies. Cancer. 1985, Vol.56, P.939-951.

164.Le Beau M. Editorial: chromosomal fragile sites and cancer-specific breakpoints a

moderating viewpoint,//Caacer Genet. Cytogenet.1988,31,55-61.

165.Madhavi Radha, Guntur Mohan, Ghosh Reita, Ghosh P.K. Double minute chromosomes in the leukocytes of a young girl with breast carcinoma.//Cancer Genet, and Cytogenet-1990,44, N2,203-207.

166.Malet P. Benkhalifa M. Perissel B. Geneix A. Le Corvaisier B. Chromosome analysis by image processing in a computerized environment. Clinical applications. [Review] Institution:Laboratorie de Cytogenetique Medicale, Faculte de Medecine, Clermont Ferrand, France. Journal of Radiation Research. 33 Suppl:171-88, 1992 Mar.

167.Mamaev N.N., Mamaeva S.E.: The structure and function of nucleolar organizer regions (NORs): molecular, cytological and clinical aspects, Cyt.ological.1982, 34 .N 10:3-25.

168.Mars W.M., Saunders G.F. Chromosomal abnormalities in human breast cancer.

Cancer and Metastasis Reviews, 1990,9, 35-43.

169.Margaritte-Jeannin-P; Essioux-L; Bonaiti-Pellie-C; Clerget-Darpoux-F Genetic counselling in breast cancer: sensitivity to parameter values and to available information. SO: Ann-Genet. 1995; 38(1): 19-25

17().McKarrs S.C., Ullrich R.L., Preston RJ. Chromosome analysis of murine mammary clonal cell lines, possible role of DMs, HSRs and metacentric chromosomes in neoplastic progression. 2 Internal. Workshop on chromosomes in sohdtumors. Tucson, Arizona, January, 18-20, 1987. Cancer Genet. Cytogcnet.1937, Vol.28, N1.P.45.

171 .Meckiin J-P, Jarvinen H., Peltokallio P. Cancer family syndrome. Gastroenterology. 1986,90:328-333.

l?2.Meltzer P., Kinzler K., Vogelstein B., Trent J.M Gene amplification in cancer: a molecular cytogenetic approach. Cancer Genet.Cytogenet., 1986, 19, N1-2, 93-99.

173.Menko F.H. Etfelijke aspecten van colonen rectunicarcinooni; risicoiepalmg voor screening. Ned. tijscher. geneesk.-i991,135, N21, P.928-932.

174.Mertens F., Johansson B., Hoglund M., Mitelman F.Chromosomal imbalance maps of malignant solid tumors: a cytogenetic survey of 3185 neoplasms. Cancer Research, 1997,57,2765-2780.

!75.Mii!er DA., Breg W.R., Warburton D., Dev V.G., Miller GJ.: Regulation ofrRNA gene expression in a human familial 14p+ marker chromosome. Hum.Genet.1978,

43:289-297.

176.Miller L.W., Li F.P. The family syndrome of sarcoma, breast cancer and other neoplasms: meeting report. Jap. J. Cancer Res./Gann, 1988,79, 10, PJ155-1158.

177.Mitchell Erika L.D. A cytogenetic study of a case of cancer of the male breast. //Cancer Genet.and Gytogenet. 1989,41,2,281.

178.Mitelrnan F.: Chromosome aberrations in cancer. -"Clin.Genet." 1985,28, N 5:451452.

179.Mitelman F. Catalog of chromosome aberrations in cancer .//Progress and topics in cytogenetics.New York: Alan R. Liss, 1985,5,16-442.

180.Mitelman F.¡Catalog of Chromosome Aberrations in Cancer (3rd Ed.). Alan R. Liss, New York. 1988,707 pp.

181.Mitelman F„ Heim S. Nonrandom chromosome changes in human cancer and leukemia. In: Chromosomes Today, V.10,1990.

182.Mitelman F„ Heim S. Cromosome abnormalities in cancer. Cancer Detect Prevent. 1990, 14, ,527-537.

183.Mitelman F. Chromosomes, genes, and cancer. Ca: a Cancer Journal for Clinicians. 44(3):133-5,1994 May-Jun.

184. Mitel man F., Heim S. Chnical-cytogenetic correlations in solid tumors. In.* Challenges of modern medicine. Precancerous Lesions: A multidisciplinary approach. Ares-Serono Symp Publ, Rome. 1993, pp.91-98.

185.Mitelman F. Catalog of chromosome aberrations in cancer. New York: Wiley-Liss, inc., 1994, Ed.5,p.4252.

186 .Mitelman F., Mertens F., Johansson B. A breakpoint map of recurrent chromosomal rearrangements in human neoplasia. Nat.Genet.1997, 15:417-474.

187 .Moon M.A. Colorectal cancer risk identified by analysis of blood cells.//Res. Rcsour. Report.-1992,16, N6, P.l-3.

188.Monakhov A.S., Yakovleva T.K., Anisimov V.N. Dynamics of chromosomal damages in peripheral blood lymphocytes during carcinogenesis induced by nitrosomethyl urea in female rats J.Exp .Clin.Cancer Res., 1992, Vol, 11, P.71-81.

189.Monakhov A.S., Guiyaev A.V., Hanson K.P. Cytogenetic marker in 100% of blood lymphocytes in fa mi Han gastric cancer. Theses XIII meeting of the European Association for cancer research. Berlin-Germany, September 25-28, 1994, p.93.

190.Motiakbov A.S., Semiglazov ¥',F„ Bregneva T.V. Cytogenetic markers in 100% of blood lymphocytes in proband and her daughter in familial breast caneer.Theses XIII meeting of the European Association for cancer research, Berlin-Germany, September 25-28, 1994, p. 103,

191.Monakhov A.S., Semiglazov V.F., Bregneva T.V., Shumakov A JR.. Cytogenetic

marker in 100% of familiar breast cancer. Theses XVI International Cancer Congress. New Delhi, India, 1994, p.383, PSB38-05.

192-Monakhov A., Semigiazov V,, Bregneva T. Cytogenetic markers in 100% of blood lymphocytes .in three members of the family with high predisposition, to cancer development/'Journal of Experimental & Clinical Cancer Research", 1995, V.14, N 3, p.265-269.

i93,Monakhov A,S, Mutagiaiesis-carcinogenesis in rats after injection of different r&dionuchdes.Poster Sessions: Tenth International Congress of Radiation Research, Wurzburg, Germany, August27~September 1,1995, P21-6,p.316.

S94.Monakhov A., Semigiazov V., Bregneva T. Cytogenetic markers in 100% of blood lymphocytes in three members of the family with high predisposition to cancer development "Journal of Experimental, &. Clinical Cancer Research" „ 1995, V.14, N 3, p.265-269.

195.Monakhov A., Guiyaev A.« Savoohkma I., Fedorov S. Cytogenetic study of a family with high predisposition to stomach cancer. Cancer Detection and Prevention, v.20/lssue 5 1996, abstr.:067\601.

196.Monakhov A., Fedorov S. Cytogenetic markers of high predisposition to breast cancer. First European Cytogenetics Conference, June 22-25,1997, Athens, Greece,

197.Monakhov A., Guiyaev A., Savochkina I., Hanson K. Medicogenetic and cytogenetic study of a family with high predisposition to malignant diseases in gastro-intestinal tract. "Journal of Experimental & Clinical Cancer Research", J, of Experimental & Clinical Cancer Research, 1997,¥,.16,M4,p,383-388,

198.Murata M. Otsufca M. Hayakawa Y. et al. Expressivity of a common fragile site, fra(3)(pl4.2), in patients with cancer and other diseases. Japanese Journal of Human Genetics. 37(3)505-13, 1992 Sep.

199.Muleris M., Salmon R., Zafrani B., et al Consistent detTiciencies of chromosome 18 and of the short arm of chromosome 17 in eleven cases of human large bowel cancer: a possible recessive determinism."Ann.Genet." 1985,28,4,206-213,

200.Muleris M., Salmon R.J., Girodet J., et al.Recurrent deletions of chromosomes 1 lq and 3p in anal canal carcinoma. IntJ.Cancer, 1987,39,5, 595-598.

201 .Muleris M., Salmon R-JM Dutrillaux B. et al. Characteristic chromosomal imbalances in 18 near-diploid colorectal tumors. Cancer Genet.Cytogenet. 1987, 29,

2,289-301.

202.Muleris M., Delattre O., Olschnang S., et al .Cytogenetic and molecular approaches of polyploidization in colorectal adenocarcinomas. Cancer Genet.Cetogenet. 1990, 44:107-118.

203.Muleris M., Salmon R-J., Dutrillaux B. Cytogenetics of colorectal adenocarcinomas. Cancer Genet, and Cytogenet.-1990,46, N2, 143-156.

204.Muleris-M; Almeida-A; Gerbault-Seureau-M; Malfoy-B; Dutrillaux-B. Identification of amplified DNA sequences in breast cancer and their organization within homogeneously staining regions. Section de Recherche, Institut Curie, UMR 147 CNRS, Paris, France. Genes-Chromosomes-Cancer, 1995 Nov; 14(3): 155-63.

205.Nystrom- Lahti et al. Close linkage to chromosome 3p and conservation of ancestral founding haplotype in hereditary nonpolyposis colorectal tancer families.-//Proc.Nat Acad .USA, 1994,91, N13, P.6054-6058

206.0chi H., Douglass H.O., Sandberg AA.Cytogenetic studies in primary gastric cancer. Cancer Genet.Cytogenet, 1986,22,4,295-307.

207 .Oehi H„ Watanabe S., Furuya T., Tsugane S.: Chromosome fragility of lymphocytes from breast cancer patients in relation to epidemiologic data. Gann. 1988a, 79, 9:1024-1030.

208.0chi H„ Watanabe S., Yamamoto H. New heritable fragile site on chromosome 8 induced by distamycin A.//JapJ.Cancer Res. (Gann). 1988b, V.79,145-147.

209.01ah E., Baiogh E., Kovacs I., Kiss A. Abnormalities of chromosome I in relation to human malignant diseases, Cancer Genet. Cytogenet. 1989,43:179-194.

210.0zkinay C., Mitelman F. A simple tiypsin-Giemsa technique producing simultaneous G and C-banding in human chromosomes,//Hercditas, 1979, 90, 1-4.

21 l.Panani A.D., Ferti-Passantonopoulou A., Retis S. Involvement of chromosome 5 in large bowel cancer. Cancer Genet,and Cytogenet., 1991, 54,2,259-261.

212.Panani A.D. et al.Cytogenetic study of malignant gastric carcinoid tumor./ZCancer Genet, and Cytogenet.-1992, 59, N2, P.220.

213.Pathak S. Cytogenetic analysis in human breast tumors. Cancer Genet .Cytogenet., 1980, 1, N3,281-289.

214.Pathak S., Goodacre A. Specific chromosome anomalies and predisposition to human breast renal cell and colorectal carcinoma. Cancer Genet .Cytogenet., 1986,

19, N1-2, P.29-36.

215.Pathak S., Hopwood V.L., Hortobagyi G.N., Jackson G.L., Hughes J.I., Melillo D. Chromosome anomalies in human breast cancer: Evidence for specific involvement of Iq region in lymphocyte cultures. Anticancer Res, 1991:11,1055-1060.

216.Pathak-S. Cytogenetics of epithelial malignant lesions. Cancer. 1992 Sep 15; 70(6 Suppl): 1660 70

217.Pathak S., de Lucca EJ., Polyzos A. Chromosomal evolution in a human breast tumor: A comparison of results 12 years apart. Chromatin, 1992,1, 7-17.

218.Pathak S. Cytogenetics of epithelial malignant lesions. Cancer, 1992,70,1660-1670.

219.Peterson RD. Funkhouser JD. Tuck-Muller CM. Gatti RA. Cancer susceptibility in ataxia-telangiectasia. (Review] InstitutioniDepartment of Pathology, University of South Alabama College of Medicine, Mobile. Leukemia. 6 Suppl 1:8-13,1992.

220.Pich A., Chiusa L., Margaría E. Role of the argyrophilic nucleolar. 1991.-53, N2, P.219-228. rganizer regions in tumor detection and prognosis. Cancer Detection & Prevention. 1995, 19(3):282-91.

22t.Pochin Edward. Radiation carcinogenesis epidemiology and biological signifi-cance.//Radiol.Prot.Bull.l982,48,26-29.

222,Pieisler HD, Venugopal P. Regrowth resistance in cancer: why has it been largely ignored? 1993JL 60612, USA.

223.Rappaport D.S., Brown J.M. A study of the mechanism by wich localised preinoculation irradiation enhances the rate of lymphatic spread.Radiat.Res., 1980, 83,3,566-578.

224.Rtsin S., Radinsky R., Bucana C.D., Pathak S., Fidler I. FISH detection of chromosome aneuploidy in evaluation of heterogenety and metastatic potential of human colon cancers. American Association for Cancer Research, 85 annual Meeting, April 10-13 1994,35, 373,63.

225.Robertson-MJ; Tantravahi-R; GritFin-JD; Canellos GP; Cannistra-SA. Hematologic remission and cytogenetic improvement after treatment of stable-phase chronic myelogenous leukemia with continuous infusion of low-dose cytarabine. Am-J-Hematol. 1993 Jun; 43(2): 95-102.

22ô.Rodgers C.S., Hill S.M., Hulten MA.: Cytogenetic analysis in a case of cancer of the male breast.Cancer Genet.Cytogenet., 1985,15(1-2):113-117.

227.Rojanasakul A., Gustovson KL, Lithell H„ Nillius S. Tetraploidy in two sisters with the polycysticovary syndrome. Clin.Genet., 1985,27, N2, 167-174.

228.RuschofT J. [Nucleolus organizer regions in pathomorphologic tumor diagnosis]. [German] Institu tion: Institut fur Pathologie, Universität Marburg. Veröffentlichungen aus der Pathologie. 139:1-144,1992.

¿29.Sandberg AA. The chromosomes in human cancer and leukemia. Elsevier New York, Amsterdam, 1980, 750 p.

230.Sandberg AA. A chromosomal hypothesis of oncogenesis. Cancer Genet.Cytogenet., 1984,8,4,277-285.

23l.Sandberg AA„ Turc-Carel C. The cytogenetics of solid tumors. Relation to diagnosis, classification and pathology. Cancer, 1987, 59, 3,387-395.

232.Sandberg AA. Cytogenetics of human neoplasias: advances and perspectives. [Review] Institution:Cancer Center of Genetrix, Seottsdale, AZ 85251. Progress in Clinical & Biological Research. 368:113-44,1991.

233,Sandberg AA. Cancer cytogenetics for clinicians. Ca: a Caacer Journal for Clinicians. 44(3): 136-59, 1994 May-Jun.

234.Sega F.M., Barletta C. Allelic deletion in colon cancer. //J. Exp. and Clin. Cancer Res. 1992, ll,Nl,Suppl. P.47.

235.Seruea R. et al. Clonal chromosome abnormalities and telomeric assotiation in a fibroxanthoma of the stomach,//Genes, Chromosomas and Cancer.-1992, 5, N4, P.407-409.

236,Shabtai F., Sternberg A., Kiar D., Haibrecht J,, Reiss R. Familial fragile 8q22 involved as a cancer breakpoint in cells of a large bowel tumor. Cancer Genet X'yfcogertet,, 1988, 1,31,113-118.

237,Shimin Cao et, al, Cytogenetic studies on peripheral lymphocytes of members from two multiple familial polyposis coli families.//Chm.Med.SciJ,-1991,6, Nt, P.28-32,

238,Steinarsdottir-M; Petursdottir-I; Saorradottir-S; Eyf}ord-JE; Ogmundsdottir-HM. Cytogenetic studies of breast carcinomas: different karyotypic profiles detected by direct harvesting and short-term culture. Genes-Chromosomes Cancer. 1995 Aug; 13(4): 239-48

239.Sugimura-T; Inoue-R; Ohgaki-H; Ushijima-T; Canz¿an~F; Nagao-M. Genetic polymorphisms and susceptibility to cancer development. National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan, Pharmacogenetics. Í995; 5 Spec No: S161-5

240.Sutherland Q„ Simmers R. No statistical association, between common fragile sites and nonrandom chromosome break-points in cancer cells.//Cancer Genet. Cytogeaet.1988,31,9-15.

241,Sutherland G., Ledbetter D. Report of the committee on cytogenetic markerst/VCytogenet. Ceil Genet. 1989,51,452-458.

2.42."'TO M" Классификация злокачественных опухолей. 4-ое издание, перевод и редакция Н.Н.Блинова - члена Комитета TNM. 1989.132 стр.

24i.Tarilravahi U., Breg W.R., Wertelecki V,, Erlanger B.F., Miller O.J.: Evidence for mcthylation of inactive human rRNA genes in amplified regions. Hum.Genet.1981,

15-120,

244,Takahashi E., Hon., Murata M, Population cytogenetics of rare fragile sites in Japan.//Hum.Genet.l988, '78,121-126,

245,Tajara E,, Hecht В., Lockwood D., et al. Fragile sites and genitourinary tumors.//Cancer Genet. Cytogenet.1988, 31, 63-68.

246,Theissmg F., Bockmuhl U., Kunze K.-D. Nucleolar Organizer Region. (NOR) beim invasive«. duktalen Mammakarzinom.//Med. aktueil.-l99i, 17, N5, C.217,

247 .Thompson F., Eiaerson L, Da lion W. et aL: Clouai chromosome abnormalities œ human breast carcinomas/. Twenty-eight cases with primary disease»// Genes,

Chromosomes & Cancer, 1993,7; 185-193.

248„Thorlactus-S; Ttyggvadottir-L; Olafsdottir-GH; Jonasson-JG; Ogmundsdottir-HM; Tulinius-H; Eyfjord-JE Linkage to BRCA2 region in hereditary male breast cancer. Lancet. 1995 Aug 26; 346(8974): 544-5.

249.Tohgi KM Moshiba H., Yoshinaga H. in vitro lymphocyte activity. Its relation to the stage of gastric cancer.//J.Surg.OncoL, 1980, 13, N1, 67-74.

250.Trent J., Dalton W., Meyskens F.et a.l.Chromosome abnormalities predict clinical outcome in human solid tuinora,//Cancer Genet, and Cytogertet,1989,4!s2,p,234,

251.Trent J., Kaneko Y., Mitelman F. Report of the committee on structural chromosome changes in neoplasia. Cytogenct.Cell Genet. 1989, 51:533-562.

252.Trent-JM; Weber-B; Guan-XY, et al. Microdissection and microcloning of chromosomal alterations in human breast cancer. Breast-Caiicer-Res-Treat, 1995; 33(2): 95-102.

253.Trevisan MS. Souza ML Magna LA.. Nucleolar organiser regions of mesothclial

and carcinomatous cells in effusions. Diagnostic Cytopathology. 9(5):492-7, 1993 Oct.

254.Turusov V.S.(Ed.). Pathology of Tumours in Laboratory ¿Animals. Vol. I. Tumours of the Rat. Part 1 and 2-IARC: Lyon, 1987.-327 p.

255.Udayakumar A.M., Krishna Bhargava M. Chromosomal aberrations in peripheral blood lymphocytes of breast cancer patients prior to any therapy. Ann.genet.1994,

37,4,192-195.

256.Yalgardsdottir R., Steinarsdottir M., Anamthawat-Jonsson K„ Eyfjord J.E.-L Genetic changes in breast carcinomas: comparision of cytogenetic and DNA data. The XIII meeting of the European Association for cancer research. Berlin Germany, 25-28 September, 1994, p. 103,

257.Varesco L., Thomas HJ., Williams S. at a!.: Clones from a deletion encompassing the adenomatous polyposis coli gene.Cytogenet. and Cell Genet.-1989, 51, N1-4, 1098, Warthin A, Heredity with reference to carcinoma.//Arch.Intern,Med. 1913, 12,

546-555,

258AVaithin A.S. Heredity with reference to carcinoma. Arch.Intern.Med. 1913:12,546555.

259.Wildrick B., Boman B. Chromosome 5 allele loss at the glucocorticoid receptor locus m human colorectal carcinomas. "Biochem. and Biophys.Res.Commun.", 1988, 150, N2,591-598.

260.Wolman-SR; Pauley-RJ; Mohamed-AN; Dawson-PJ; Visscher-DW; Sarkar-FH. Genetic markers as prognostic indicators in breast cancer. Cancer. 1992 Sep 15; 70(6 Suppl): 1765-74.

261 JCiag Sheng, Geng J.-Sh., Feng X.L. et al.Cytogenetic studies of eight primary gastric cancers. Cancer Genet.Cytogenet., 1992,58,1, 79-84.

262.Yunis I., Soreng A., Bowe A. Fragile sites are targets of diverse mutagens and

carcinogens .//Oncogene, 1987,1,59-69.

263. Yang J.M., Dal ton W.S., Leibovitz A,, Thompson F.H., Trent J.H.: Cytogenetic findings in 79 breast carcinoma specimens: A comparison of primary vs. metastatic samples .//Cancer Genet, and Cytogenet.-1989,41, N2,282,

264.Yaseen N.Y., Watmore A.E., Potter A.M.et al.: Chromosome studies in eleven colorectal tumors .//Cancer Genet, end Cytogenet.-1990,44, N1,83-97.

265.Zarbl II., Sukumar S., Arthur A. et al. Direct mutagenesis of Ha ras-1 oncogene by N-nitroso-M-methyl urea during initiation of mammary carcinogenesis in rats./,/Nature, 1985,315,382-387.

266Zhang R„ Wiley J., Howard S.P., Meisner L.F., Gould M.N. Rare clonal karyotypic variants in primary cultures of human breast carcinoma cells. Cancer Research, 1989,49, 2, P.444-449..

267.Zcnklusen JC and Conti CJ. Cytogenetic, molecular, and functional evidence for novel tumor suppressor gemes on the long arm of human chromosome 7. Mol.Carcinogenesis 1996, 15:167-175.

УТВЕРЖДЕН

.'приказ Минздравмедпрома России от 04.04.95 № 85

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

СЕРТИФИКАТ ПРОГРАММНОГО ПРОДУКТА

000007 ®

№

238

ОТ

Санкт-Петербургскому

26.0б.97г, НИИ

выдан _

онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, 189646, г.Санкт-

Петербург, Песочный-2, ул.Ленин градская, 68, тел.[phone]

НА ПРАВО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Программного средства "Цитогенетическая диагностика и прогноз зпокт№ЖЖ\ГогйвЖЩ)%зтЖй желудочно-кишечного тракта"

сертификат выдан на основании:

ПРОТОКОЛА СЕРТИФИКАЦИОННЫХ ИСПЫТАНИЙ № 9-10ОТ « 27» фйяря.ття 1997 г. ПРОТОКОЛА ЭКСПЕРТИЗЫ № 256 От « 2&> ИЮНЯ 1997 г.

настоящий сертификат действителен

заместитель министра

до «26» июня 2002 г.

А.М.М0СКБИЧ5В ; ' i (фамилия, и., о.)

Краткое описание ______________—и—----

ПС "Цитогенетическая диагностика и прогноз злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта" предназначено для выявления риска (степени предрасположенности) возникновения ^©качественных новообразований ЖКТ, а при наличии заболевания данная

■ .■....■—■■■ — . ■■ ----------Г—....... '"-■- ' " ' --. " ——————е.

система может быть использована^ ка|к Цредство ранней доклинической диагностики. Информационны^ основанием разработки является мировая база данных и данные

I ....... ._______!—----

собственных исследований разработчика по цитогенетической диагностике и прогнозу злокачественных новообразований. Условием практического использования данного программного средства является знание врача в области медицинской генетики. ПС имеет доступность и простоту работы системы, однозначность заключений, что определяет ее практическую значимость и возможность рекомендовать для широкого использования в лечебных учреждениях онкологического профиля, отсутствие

.'I ."•>','''

ограничений в пополнении БД. Отечественных аналогов

нет. Система реализована на базе ПЭВМ типа IBM PC для_

работы в среде Windows. Для разработки использовался компилятор ForPro for Windows 2.6. База данных реализована в формате dBase. Для работы ПС требуется компьютер с микропроцессором 80386 4(или выше), с монитором YGA. не менее 2Мб оперативной памяти; hp менее 2Мб свободного места на жеском диске._

294—200