Изучение влияния степени, характера отложения и метаболической активности жировой ткани на прогноз колоректального рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Дехисси, Екатерина Игоревна

• Дехисси, Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Дехисси, Екатерина Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ВЛИЯНИЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА, СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Введение

1.2. Эпидемиология колоректального рака

1.3. Эпидемиология ожирения

1.4. Ожирение. Классификация. Диагностика. Особенности метаболической активности

1.5. Влияние ожирения на онкопатологию

1.6. Вероятные механизмы, посредством которых ожирение влияет на патогенез развития колоректального рака

1.6.1. Инсулин, Инсулиноподобный фактор роста, ЮР11-1 сигнализация

1.6.2. Адипокины

1.7. Молекулярные пути влияния ожирения на патогенез КРР

1.8. Заключение:

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика основной группы пациентов

2.4. Характеристика контрольной группы здоровых добровольцев

2.5. Методика определения уровней гормонов в сыворотке крови

2.6. Методики статистической обработки данных исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты исследования в основной группе пациентов

3.4. Результаты исследования в контрольной группе

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ КРР В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ, ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИМТ - Индекс массы тела

ИФА - Иммуноферментный анализ

КРР - Колоректальный рак

МТ - Масса тела

ОБ - Окружность бедер

ОТ - Окружность талии

СД2 — Сахарный диабет 2 типа

EGF - Эндотелиальный фактор роста

IGF-I — Инсулиноподобный фактор роста-1

IGFIR - Рецептор Инсулиноподобного фактора роста-1

IGF-СБ - Инсулиноподобный фактор роста-1-связывающие белки

IGF-СБЗ - Инсулиноподобный фактор роста-1-связывающий белок

3 типа

IL-1 - Интерлейкин-1

IL-6 - Интерлейкин-6

JAK2 — Фермент Ядерная янус-киназа-2

МАРК - Митоген-активируемая протеинкиназа

NF-kß - Ядерный фактор- kß

PI3K-AKT - Сигнальный клеточный путь

RAS-RAf-MAPK - сигнальный клеточный путь

TGF — Трансформирующий фактор роста

TNF-a - Фактор некроза опухоли- а

VEGF - Сосудистый фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния степени, характера отложения и метаболической активности жировой ткани на прогноз колоректального рака»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Ежегодно по данным ВОЗ в мире регистрируется почти полтора миллиона случаев заболеваемости колоректальным раком (КРР). За последние 10 лет по частоте заболеваемости КРР поднялся с 6-го места на 4-е по уровню заболеваемости, а для мужчин и женщин в отдельности занял 2 и 3 позиции, соответственно. [190] Самые высокие показатели заболеваемости КРР регистрируются в экономически развитых странах, таких как США, Канада, страны Западной Европы. В России на 2012 год по данным состояния онкологической помощи населению, заболеваемость колоректальным раком составила более 58 тысяч случаев. [14]

Одним их факторов риска развития КРР является ожирение, что связано

с преобладанием диеты с высоким содержанием животных жиров,

рафинированных углеводов и снижением физической активности.

Относительный риск развития КРР у пациентов с ожирением примерно в 1,5

раза выше, чем у людей с нормальной массой тела. [143] В настоящее время,

по данным ВОЗ более 1,5 миллиардов человек имеют избыточный вес и более

500 миллионов страдают ожирением [188]. В 2008 году проведен крупный

мета-анализ, который установил, что превышение ИМТ на 5 кг/м2 увеличивает

риск развития аденокарциномы пищевода, щитовидной железы и толстой

кишки [150, 161]. Рассматривая ожирение, как участника патогенеза КРР

следует отметить, что важную роль в патогенезе КРР играет не только степень

накопления жировой ткани, но и ее локализации, по причине того, что

висцеральный жир (бурая жировая ткань), представленный сальником,

брыжеечным жиром и др., метаболически более активен, чем периферический

подкожный жир (белая жировая ткань) [20]. Жировая ткань, помимо своих

обычных функции, выполняет функции эндокринного органа, синтезируя

адипокины и цитокины [91]. Последние влияют на течение

иммунологических, метаболических и эндокринных процессов путем участия

4

в развитии инсулинорезистентности, провоспалительных реакций и др. Многочисленные наблюдения в настоящее время показывают, что хроническое воспаление является активным участником патогенеза КРР.[43] Дисбаланс производства адипокинов при ожирении, регулируемый инсулином, в сторону увеличения синтеза лептина и снижения производства адипонектина, приводит к развитию и поддержанию гиперинсулинемии, гиперглюкоземии и инсулинорезистентности, что оказывает благоприятное воздействие на микроокружение опухолевых клеток, повышая их выживаемость и пролиферацию [79, 86].

Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении КРР [5, 29, 32, 33] у достаточно значительного числа больных развивается прогрессирование опухоли, даже при ранних стадиях заболевания, поэтому важно у этой категории больных не ограничиваться только хирургическим лечением и решить вопрос о дополнительном лечении [32, 33]. В последние годы в литературе появились отдельные сообщения о возможности прогнозирования течения заболевания в зависимости, как от степени и варианта распределения жировой ткани, так и изменений гормонов жировой ткани (адипокинов) [147, 164]. Однако работ по изучению связи уровней адипокинов с возможным течением опухоли немногочисленны, а результаты разноречивы, поэтому проведение исследований в этом направлении имеет важное научное и практическое значение.

Цель исследования:

Определение влияния степени и характера отложения жировой ткани и её метаболической активности на течение колоректального рака.

Задачи исследования:

1.Изучить влияние изменений индекса массы тела и варианта распределения жировой ткани на течение колоректального рака.

2.Изучить уровни лептина, адипонектина, резистина, инсулина в сыворотке крови в зависимости от антропометрических характеристик пациентов и здоровых добровольцев.

3.Оценить прогностическую значимость исследуемых гормонов на течение колоректального рака и возможность их использования в качестве прогностического критерия КРР.

Научная новизна исследования:

Определена прогностическая значимость индекса массы тела, варианта отложения жировой ткани на течение колоректального рака.

Уточнены значения уровней лептина, адипонектина, резистина и инсулина в сыворотке крови пациентов в зависимости от антропометрических параметров.

Определена значимость лептина в качестве негативного прогностического фактора течения колоректального рака.

Установлено пограничное значение уровня Лептина в сыворотке крови больных колоректальным раком, определяющее негативный прогноз течения заболевания.

Практическая значимость исследования:

Результаты исследования позволяют использовать антропометрические данные пациентов, значение уровня лептина сыворотки крови больных колоректальным раком в качестве дополнительных факторов прогноза течения заболевания и могут использоваться в качестве дополнительных критериев для включения больных в группу высокого риска прогрессирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

Вариант распределения жировой ткани в организме имеет прогностическую значимость в течении КРР. Центральный вариант распределения жировой ткани способствует ухудшению прогноза КРР.

Высокие уровни лептина связаны с увеличением массы тела и центральным вариантом распределения жировой ткани и ассоциируются с ухудшением прогноза КРР.

Повышение лептина выше 30 нг/мл может использоваться в качестве негативного прогностического фактора КРР.

Внедрение работы:

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, и учебную программу кафедры онкологии и рентгенорадиологии Российского университета Дружбы народов.

Апробация работы:

Материалы диссертации представлены на VIII съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии в октябре 2014года.

Апробация работы состоялись на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России 15 декабря 2014 г. Публикации: По теме диссертационной работы опубликованы 7 печатных работ, из них 5 статей - в рецензируемых ВАК научных журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Содержание работы изложено на 101 странице печатного текста, содержит 21 рисунок и 21 таблицу. Библиографический список содержит 199 наименований.

ГЛАВА 1 ВЛИЯНИЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА, СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1.Введение.

Постиндустриальная фаза развития общества, в которую перешло человечество чуть более 30 лет назад, характеризуется рядом фундаментальных изменений, произошедших в образе жизни населения планеты. Однако наряду с приобретенными благами, в результате развития науки и техники, данный период принес и целый ряд неблагоприятных «побочных» эффектов [1]. Как результат произошедших перемен, изменения в рационе питания в сторону увеличения потребления животных жиров, легкоусвояемых «быстрых» углеводов, избыточная калорийность пищи, на фоне снижения физической активности, привели к изменениям в структуре мировой заболеваемости, в том числе значительному росту заболеваемости КРР [1, 61, 87, 94, 192]. Уже сейчас многие авторы говорят о ряде неинфекционных эпидемий, охвативших население планеты. В данную группу включают заболевания сердечно-сосудистой системы, рост заболеваемости сахарным диабетом второго типа (СД2) и рост онкологических заболеваний, в том числе КРР. [3, 21] Еще одним заболеванием из этой группы, признанным в качестве фактора риска развития для всех вышеперечисленных нозологий, является ожирение [11, 35, 102, 189]. При всём этом, изучение влияния ожирения на развитие заболеваний до недавнего времени в большинстве исследований носило статистически описательный характер. Несмотря на всю очевидность необходимости подробного изучения влияния ожирения на инициацию и течение заболеваний волна исследований в данной области началась лишь последние годы [72]. Подтверждением влияния, оказываемого ожирением на КРР служит географическая распространенность ожирения КРР и данные мировой статистики, (рис. 1.1, 1,2)

Prevalence of obetity (%)

И В 10-1Э 9

■В 20-2»» ЩЦ ¿ж

_Data пса available

_] Not appfcabte

J11- • •

World Health Ofjantzabon

Рисунок 1.1 Мировая статистика заболеваемости ожирением.2012г.

I I -«S

Souii* 3LCeCOlN 23U fl*«C>

Рисунок 1.2 Мировая статистика заболеваемости КРР.2012г. 1.2.Эпидемиология колоректального рака

Для КРР характерны высокие темпы роста заболеваемости и смертности, сохраняющиеся на протяжении последних десятилетий [146, 190]. Ежегодное число заболевших КРР близится к 1,5 миллионам человек (в 2012 году зарегистрировано 1 млн. 360 тыс. человек). КРР является третьим наиболее распространенным видом рака среди мужчин (746 298 случаев, 10,0% от

общего количества онкопатологии) и вторым среди женщин после рака молочной железы (614304 случаев 9,2% от общего количества) по всему миру. Такие показатели соответствуют 4 месту среди обоих полов. Почти 55% случаев заболеваемости приходится на экономически развитые страны. Самые высокие показатели регистрируются в Австралии / Новой Зеландии (44,8 и 32,2 на 100 тыс. у мужчин и женщин соответственно), а самый низкий уровень в Западной Африке. (4,5 и 3,8 на 100 тыс.). Однако важно отметить, что смертность в развитых странах от КРР ниже (694 000 случаев смерти, 8,5% от общего количества), чем в менее развитых странах (52%) что, отражает более высокий уровень выживаемости в этих регионах. Тем не менее, несмотря на столь существенную зависимость показателей смертности от экономического статуса региона, КРР по уровню смертности занимает 4 место в мировой структуре онкологической смертности. [122]

Россия относится к странам с высоким уровнем заболеваемости КРР и смертности от него. В 2012 г. в нашей стране зарегистрировано 58099. новых случаев КРР; в структуре онкологической заболеваемости в 2012 г. рак ободочной кишки находился на 3-м месте (32528 случаев), рак прямой кишки на 4-м месте (25571 случай). При этом суммарные показатели КРР (ободочная и прямая кишка) соответствуют второму месту после молочной железы, обойдя в 2012г. даже рак легких. Соответственно увеличивается и смертность. Летальность по причине КРР в России в 2012 году составила 20% (11 тысяч человек), заняв 4 место в структуре онкологической смертности. [14] В настоящее время как и во всем мире в РФ ведутся активные исследования в области хирургического и химиолучевого лечения КРР различных стадий [25]. При этом в России сохраняется высокий процент выявляемости пациентов с III, IV стадиями КРР, что отражается и в результатах лечения заболевания [14]. Для улучшения диагностики КРР на ранних стадиях заболевания необходимой является оптимизация сриниговых программ и более четкое определение факторов риска развития заболевания [8, 26, 27]. Помимо общеизвестных

факторов риска развития КРР, таких как аденомы, аденоматоз толстой кишки, [18] воспалительные заболевания, важным модифицируемым фактором риска развития КРР выступает ожирение.

1.3.Эпидемиология ожирения

В настоящее время все чаще об ожирении говорят, как о неинфекционной эпидемии, по причине того, что оно является самым быстрорастущим смертельным заболеванием в западных и развивающихся странах [52, 85, 110]. По данным ВОЗ, опубликованным в марте 2013 года, частота ожирения в мире увеличилась в 2 раза по сравнению с 1980 г. Более 1,4 млрд взрослых людей во всем мире имеют избыточную массу тела или ожирение, из этого числа более 200 млн мужчин и около 300 млн женщин — с ожирением. Наибольшее распространение ожирение получило в странах Северной Америки, Западной Европы. Лидирующее положение занимают США: 34 % взрослого населения в этой стране имеют избыточную массу тела и 27 % — ожирение. Расчеты показывают, что к 2025 г. от ожирения в мире будут страдать уже 40 % мужчин и 50 % женщин. [24,188]

1.4.0жиренис. Классификация. Диагностика. Особенности метаболической активности.

Всемирная организация здравоохранения определяет ожирение как "ненормальное или чрезмерное накопление жира в той степени, когда это наносит ущерб здоровью" [189]. Стоит обратить внимание, что люди умирают не от самого ожирения, а от его последствий [11]. Основным критерием оценки степени накопления жировой ткани является показатель индекса массы тела (ИМТ), учитывающий риск развития сопутствующей патологии. Индекс массы тела рассчитывается по формуле: масса тела в (кг) разделить на рост (кв.м.) в квадрате. На основании данных экспертной группы по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых (таб. 1.1), избыточная масса тела определяется при индексе массы тела от 25 до 29,9 кг / м 2, а общее ожирение при ИМТ >30 кг / м 2 [80]. .

Типы массы тела ИМТ (кг/мг) Риск сопутствующих заболеваний

Дефицит массы тела <18,5 Низкий (повышен риск других заболеваний)

Нормальная масса тела 18,5-24,9 Обычный

Избыточная масса тела (предожирение) 25,0-29,9 Повышенный

Ожирение I степени <30,0-34,9 Высокий

Ожирение II степени <35,0-39,9 Очень высокий

Ожирение III степени >40 Чрезвычайно высокий

Показатель ИМТ подвергается критике за то, что не учитывает соотношение жировой и мышечной массы и тип распределения жира по телу [57, 99, 113, 149]. В настоящее время ведутся разработки и исследования альтернативных критериев определения степени нарушений накопления жировой ткани. Одним из них является индекс формы тела (АВ81), разработанный в 2012 году и исследующийся авторами США. По мнению авторов, данный индекс наиболее точно отражает степень накопления жировой ткани с учетом накопления висцерального жира. [132] Тем не менее, несмотря на то, что полученные результаты показали корреляцию роста данного показателя с вероятностью преждевременной смерти сами авторы признают, что подтверждение эффективности данного критерия и подтверждение его преимуществ перед использованием критерия ИМТ требует дополнительных исследований и является предметом отдельных научных изысканий. В то же время ИМТ остаётся признанным международным стандартом оценки накопления жировой ткани. [191]

С учетом того, что различные жировые депо организма обладают различной метаболической активностью, и частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений и заболеваний зависят не только от степени ожирения (ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме для определения типа ожирения и сопутствующего риска измеряют окружность

талии (ОТ) и вычисляют отношения окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ). Отношение окружности талии к окружности бедер более 0,85 у женщин и более 1 у мужчин указывает на андроидный (висцеральный) тип ожирения.

Выявление висцерального типа ожирения наиболее эффективно с помощью KT- и МР-томографии, однако высокая стоимость этих методов ограничивает их применение в широкой практике [65]. Исследования подтвердили (посредством МРТ/КТ) тесную корреляцию между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии(ОТ) [50]. Выявлено, что ОТ, больше 94 см для мужчин и 85 см для женщин, косвенно свидетельствует о таком объеме висцеральной жировой ткани, при котором, как правило, развиваются метаболические нарушения и значительно возрастает риск развития осложнений [41, 125, 172].

Впервые обратил внимание на различные варианты распределения жировой ткани в организме J. Vague, который еще в 1947 году описал два типа отложения жира - центральное (андроидное) и периферическое (гиноидное). При андроидном ожирении (висцеральном, абдоминальном, в форме «яблока») жировая ткань откладывается преимущественно в верхних 2/3 туловища (в области живота). При гиноидном ожирении (женском, в форме «груши») отложение жира происходит преимущественно в нижних отделах, на бедрах и ягодицах. [6]

Классификация ожирения по типу и степени необходима прежде всего для оценки риска развития многих заболеваний, в том числе и онкопатологии. В отношении КРР, по результатам исследований в данной области избыточная масса тела и ожирение, при ИМТ выше 25 и центральный вариант распределения жировой ткани рассматриваются в качестве факторов риска развития неопластических процессов в толстой кишке, начиная от аденом с последующим развитием опухоли.[18,43,44, 78, 182,187] Обращая внимание

на особенности отложения жировой ткани, по мнению ведущих эндокринологов, разные типы жирового депо (глютеофеморалыюе, абдоминальное/висцеральное, паранефралыюе и др.) обладают разным специфическим эволюционно выработанным функциональным назначением и разной эндокринной активностью, что обусловливает их неодинаковое влияние на риск развития той или иной патологии [34, 91]. Жировая ткань рассматривается как эндокринный и паракринный орган, способный влиять на другие органы и системы [12, 91, 128]. Эти свойства жировой ткани отличаются в зависимости от морфологии самих адипоцитов и их локализации [151]. Висцеральный жир (мезентериальные адипоциты) гораздо более активен в эндокринологическом плане, чем подкожный и выделяет факторы, которые системно влияют на иммунологические, метаболические и эндокринные процессы организма [20, 91, 148, 183].

Вряд ли возможно охарактеризовать участие жировой ткани в патогенезе развития КРР, каким-то одним механизмом [142, 181]. Скорее это комплекс взаимосвязанных компонентов сложной системы [28, 40, 107, 169]. Жировая ткань, и прежде всего висцеральный(центральный) жир в настоящее время рассматривается, как хроническое воспалительное заболевание, и появляется все больше доказательств в пользу участия секретируемых ей адипокинов и цитокинов в патогенезе КРР [181]. Результаты действий адипоцитов обусловлены посредством нарастания и поддержания хронического системного воспаления, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гиперглюкоземии, изменения концентраций синтезируемых адипо/цитокинов, ростовых факторов (важнейшими из которых являются изменения синтеза Инсулиноподобного фактора роста-1(ЮР-1) и связывающих его белков, сосудистого, эндотелиалыюго и трансформирующего факторов роста) [77, 79, 91, 196]. Кроме того, избыток висцеральной жировой ткани создает условия хронической ишемии колоноцитов, способствуя нарастанию и поддержанию окислительного

стресса, локальной и системной гипоксии, создавая условия проонкогенной среды [69, 119, 130, 198].

Особое внимание к висцеральной жировой ткани обусловлено ее топографическими и метаболическими особенностями: большим количеством адипоцитов на единицу массы ткани, обильным кровоснабжением и иннервацией, высокой плотностью адренорецепторов (преимущественно типа ЬЗ); рецепторов к глюкокортикоидам и половым гормонам(андрогенам); более интенсивным липолизом, индуцированным катехоламинами и менее выраженное торможение липолиза, индуцируемого инсулином. Помимо этого висцеральные адипоциты интенсивнее синтезируют цитокины, в том числе интерлейкин-6(1Ь-6), интерлейкин-1а (IL-1а), Фактор некроза опухоли-а (TNF-а), которые при длительной активации способствуют росту и пролиферации злокачественных клеток.[74, 101, 104, 148, 153, 163, 195] Помимо все прочего висцеральная жировая ткань активнее синтезируют адипокины, гормоны жировой ткани, обладающие различными локальными, периферическими и центральными эффектами, влияющими на потребление пищи, метаболические процессы, формирование окислительного стресса, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, процессы роста и дифференцировки тканей(клеток).[79, 155]

Адипокины и цитокины жировой ткани активируют ядерный транскрипционный фактор-kB (NF-kB), что приводит к увеличению концентрации оксида азота (N0), субстрата для активных форм кислорода [103]. Большинство адипокинов способствуют повышению резистентности к инсулину и, как следствие, избыток циркулирующей глюкозы, свободных жирных кислот и инсулина вызывает дальнейшее воспаление [173]. В последующем в это приводит к активации сигнальных внутриклеточных путей и ядерных ферментов (NF-kB и STAT3), что в конечном итоге ведет к транскрипции генов, которые опосредуют пролиферацию, инвазию, ангиогенез, выживание и метастазирование опухоли [16, 30, 36, 91, 103].

1.5.Влиянис ожирения на онкопатологию

Опасность ожирения в качестве канцерогенного фактора была впервые замечена ещё древними греками. «Отец медицины» Гиппократ (460-370 до н.э.) впервые охарактеризовал крабоподобную структуру рака, который он назвал "karkinos" и предупредил об опасности слишком большого количества еды и слишком малого количества физических упражнений [114]. Почти два тысячелетия спустя, Роберт Томас отметил связь между ожирением и раком эндометрия [111]. Открытия в течение последнего столетия значительно улучшили наше понимание взаимосвязи между избыточным весом / ожирением и риском развития рака. По оценкам ВОЗ 20% случаев рака, вызваны ожирением, что связано с повышением риска развития злокачественных опухолей под влиянием «западной» диеты, изменения веса, и распределения жира в организме на фоне сниженной физической активности [71, 185]. По результатам крупных исследований Международного Агентства по исследованию рака (IARC) и Всемирного фонда исследований рака (WRCF) ожирение признается в качестве фактора риска для развития рака эндометрия, КРР, рака почек, пищевода, молочной железы (в постменопаузе) и поджелудочной железы, а также рака щитовидной железы, желчного пузыря, печени, яичников и агрессивных форм рака простаты, неходжкинской лимфомы [129, 139, 186]. Изучению связи ожирения с повышением риска развития опухолей различных локализаций посвящены ряд крупных исследований 2008г. и 2013г. [56], в том числе масштабное исследование в Великобритании длившееся в течение 25 лет и включившее более 5 млн. пациентов. Одним из результатов данной работы явилось установление связи между повышенным ИМТ и увеличением риска развития КРР (ОР - 1,1; р<0,0001). [54]

ИМТ исследуется и в качестве прогностического критерия дальнейшего течения КРР, однако в данном вопросе до сих пор однозначных выводов не достигнуто. По результатам исследований, доложенных на ежегодной

16

конференции по КРР American Association of Cancer Research (AACR) в 2014 году увеличение ИМТ на каждые 5 единиц приводит к увеличению риска смерти пациентов на 7% в одинаковой степени для мужчин и женщин. [49] Тогда как в этом же году по данным конгресса ASCO показано, что риск рецидива снижается и как следствие улучшается прогноз заболевания при увеличении ИМТ [162]. Таким образом, вопрос прогностической значимости ожирения, и в частности, критерия ИМТ в течении КРР остается открытым и актуальным для дальнейших исследований.

Открытым же остается вопрос не только степени и локализации накопления жировой массы, но и ее метаболической активности, путей и механизмов, посредством которых она участвует в патогенезе течения КРР, как возможных точек приложения профилактических и лечебных мер по снижению заболеваемости и улучшению прогноза заболевания.

1.6.Вероятиые механизмы, посредством которых ожирение влияет на патогенез развития колоректального рака.

1.6.1. Инсулин, Инсулиноподобный фактор роста, IGFR-I сигнализация.

Среди наиболее важных механизмов, посредством которых ожирение участвует в патогенезе КРР, многие авторы выделяют гиперинсулинемию и инсулинорезистентность [38,43, 68, 77, 84, 93, 95, 135, 136, 140, 151,168, 176, 197].

Инсулин - пептидный гормон, обладающий, помимо своих краткосрочных эффектов (обеспечение энергетического обмена клетки), длительными митогенными эффектами [66]. С момента открытия инсулина ученые утверждают о существовании связи между СД2 и развитием опухоли, в частности КРР [53, 84, 96, 106, 123, 140]. У пациентов с избыточным весом часто выявляется гиперинсулинемия, независимо от наличия или отсутствия СД2, что обусловлено гиперсинтезом инсулина поджелудочной железой в

ответ на избыточное поступление глюкозы при алиментарном ожирении.

17

Неспособность потребления клеткой избытка глюкозы вследствие истощения инсулиновых рецепторов на поверхности клетки приводит к возникновению гипергликемии и инсулинорезистентности. Высокие уровни инсулина участвуют в патогенезе опухолей, в частности КРР. [84, 106, 123, 140] При этом гипергликемия увеличивает доступность питательных веществ преимущественно для опухолевых клеток, которые усваивают глюкозу через эффект Варбурга (анаэробный гликолиз) [136].

При этом в условиях истощения инсулиновых рецепторов происходит дополнительная стимуляция синтеза инсулина поджелудочной железой, что в условиях инсулинорезистентности лишь усугубляет гиперинсулинемию. В ответ на гиперинсулинемию в печени усиливается синтез Инсулиноподобного фактора роста-1(ЮР-1), синтез которого в норме контролируется с помощью семейства гормонов роста. [22, 90, 120, 126, 197]. В норме ЮГ-1 играет роль в эмбриональном и постнаталыюм росте, в восстановлении тканей и многих других важных процессах [63, 73]. По результатам исследований ЮР-1 также способен индуцировать митоз и ингибировать апоптоз в опухолевых клетках [89, 143]. В норме ЮР-1, связывается с ЮР- связывающими белками, прежде всего ЮБ-СБ-З, регулирующим его физиологическую активность [84,90,144]. Высокие уровни циркулирующего инсулина ингибируют синтез ЮР-СБ в печени, тем самым повышая концентрацию активного свободного ЮГ-1. По результатам исследований повышенные уровни ЮР-1, низкие уровни ЮР-связывающих белков (ЮР-СБ) и гиперэкспрессия ЮР-1 рецепторов ассоциировались с увеличением риска развития КРР. [92, 165, 197] По результатам исследований повышенные уровни инсулина и свободного ЮР-1 улучшают выживаемость трансформированных клеток, имеющих большую плотность рецепторов к инсулину, чем в нормальном эпителии за счет ингибирования апоптоза [133].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дехисси, Екатерина Игоревна, 2015 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Агаджанян Н. А., Чижов А. Я., Ким Т. А. Болезни цивилизации.// Экология человека. - 2003. - № 4. - С. 9.

2. Александрова А.Ю. Пластичность механизмов миграции опухолевых клеток: приобретение новых свойств или возврат к "хорошо забытым" старым? // Биохимия. - 2014. - Т.79, № 9.- С.1169-1187.

3. Аметов A.C. Перспективы развития диабетологии. // Терапевтический архив. - 2005. - № 10. - С. 5-9.

4. Артамонова Е.В. Пролонгированная блокада ангиогенеза при метастатическом колоректальном раке // Современная онкология. - 2013. - Т.15, №3. - С.7-11.

5. Барсуков Ю.А. Д.В. Кузьмичев, С.И. Ткачев Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием неоадъювантной термохимиолучевой терапии // Онкологическая колопроктология. -2014. - № 3. - С.23-28.

6. Бугрова С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома. // Международный эндокринологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 20.

7. Высоцкий М.М., Дигаева М.А., Аббасова С.Г. и др. sFas, лептин и VEGF в сыворотке крови больных раком и пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников // Эндоскопическая хирургия. - 2010. -Т. 16, №1- С.38-42.

8. Гарин A.M. Значимый прогресс в решении проблемы рака толстой кишки // Журнал Злокачественные опухоли. - 2012. - Т.2, № 2.- С.46-48.

9. Гарин A.M. Эволюция и революционные события в онкологической науке в конце XX- и первом десятилетии XXI века // Вестник РАМН. -2012.- № 3. - С.32-36.

10. Горбунова В.А. Необходимость углубленного анализа RAS-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректалыюго рака // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 1. - С.7-13.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. // Ожирение и метаболизм. — 2004. - № 1. — С. 4.

12. Дедов И.И. Мельниченко Г.А. Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган. // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 1. - С. 6-13.

13. Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе. — М.: Медицина. - 2004. - С. 118-121.

14. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году под редакцией А.Д. Каприна,

B.В. Старинского, Г.В. Петровой // Москва, 2013. - С. 24. - ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

15. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты. // Внутренняя медицина. - 2009. - Т.З, № 15. - режим доступа: http:www.mif-ua.com/archive/issue=l 0261/article-10264.

16. Корчагина E.JL, Белев Н.Ф., Казубская Т.П. Клинико-генетические аспекты рака толстой кишки и идентификация его наследственных форм. // Колопроктология. - 2008. - № 2. - С. 19-24.

17. Кравченко Д.Н., Передереева A.A., Лушникова A.A. и др. Экспрессия лептина и его рецептора у пре- и постменопаузальных пациенток с раком молочной железы // Материалы XVII Российского онкологического конгресса. - Москва, 2013. - Злокач. опухоли. - 2013. -№2.- С. 170.

18. Кузьминов А.М., Карпухин A.B., Сачков И.Ю. Клинико-генетические взаимосвязи и их роль в определении лечебной тактики при семейном аденоматозе толстой кишки. // Колопроктология. - 2010. - Т. 1, № 24. —

C. 29.

19. Мазуренко H.H., Гагарин И.М. Цыганова И.В. Частота и спектр мутаций KRAS в метастатическом колоректальном раке // Вопросы онкологии. -2013. - Т.59, № 6. - С.751-755.

20. Метаболический синдром. Под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. -М.2007. - МЕД-М54-пресс-информ.

21. Мировая статистика здравоохранения 2012. // Всемирная организация здравоохранения. - 2013. - С. 180.

22. Николаев A.A., Делекторская В.В., Кушлинский Н.Е. Рак толстой кишки и система инсулиноподобных факторов роста // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т.59, № 9.- С.55-56.

23. Ошкина Е.В., Воротников И.К., Мамедов У.Р., и др. Клиническое значение экспрессии транскрипционного фактора NFkB и протеинкиназы Aktl в опухолях больных раком молочной железы / Е.В. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т.59, № 9.- С.56-57.

24. Панькив В.И.. Ожирение. // Международный эндокринологический журнал. - 2013. - Т.5, № 53. - С. 28.

25. Сидоров Д.В., Вашакмадзе JI.A. Современные принципы лечения рака прямой кишки. // Российский онкологический журнал. - 2010. - № 1. -С. 52-54.

26. Снеговой A.B., Снеговой A.B., Манзюк JI.B. Значение биомаркеров для определения тактики лечения и прогноза злокачественных опухолей // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12, № 4. - С.166-170.

27. Солодкий В.А., Чхиквадзе В.Д., Станоевич У., Дехисси E.H. Ранняя диагностика колоректального рака. // Врач. - 2012. - № 11. — С. 20-24.

28. Станоевич.У., Дехисси Е.И., Чхиквадзе В.Д. Колоректальный рак при ожирении: патогенетические аспекты. // Врач. - 2012. - № 8. — С. 23-28.

29. Тамразов Р.И., Расулов А.О., Гордеев С.С. Органосохраняющая хирургия рака прямой кишки- эволюция, современные тенденции и перспективы // Онкологическая колопроктология. - 2013. - № 3. - С. 1624.

30. Уткин О.В., Старикова В.Д., Перенков А.Д., Барышников А.Ю. Встречаемость сплайсированных вариантов матричной РНК DR3/LARD при раке толстой кишки // Молекулярная биология. - 2013. - Т.47, №5.-С. 828-834.

31. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 3. - С.9-16.

32. Федянин М.Ю, Трякин А.А., Тюляндин С.А. Первая линия лечения больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 4. - С.8-15.

33. Черноглазова Е.В., Вышинская Е.В., Черноглазова Г.В. Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 3. - С.29-34.

34. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик A.M. Жировая ткань как эндокринный регулятор. // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2008. - серия 11.

35. Чхиквадзе В.Д., Тананян А.О. Сравнительная оценка липидного спектра крови у больных колоректальным раком. // Вопросы онкологии. - 2007. -N 3. - С.311-314.

36. Aggarwal В., Vijayalekshmi R., Sung В. Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe. // Clin. Cancer Res. - 2009. - № 2. - P. 425-30.

37. Ahima R.S. Leptin signaling.Physiol. // Behav. - 2004. № 18. - P. 223-241.

38. Ahmed RL, Schmitz KH, Anderson KE, et.al. The metabolic syndrome and risk of incident colorectal cancer. // Cancer. - 2006. - № 107. - P. 28-36.

39. Al-Harithy RN, Al-Ghafari AB. Resistin in human colon cancer. Increased expression independently of resistin promoter С-180G genotype. // Saudi Med J. - 2010. - № 31. - P. 495-500.

40. Aleman J., Leonardo H., Ricciardiello, et.al. Mechanisms of Obesity-Induced Gastrointestinal Neoplasia. // Gastroenterology. - 2014. - № 146. - P. 357373.

41. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity.// Circulation.- 2009. -T. 120, № 16.-P. 1640-1645.

42. Aleksandrova K, Boeing H, Jenab M, et.al. Total and high-molecular weight adiponectin and risk of colorectal cancer: the European prospective investigation into cancer and nutrition study. // Carcinogenesis. - 2012. № 33.-P. 1-8.

43. Aleksandrova K, Nimptsch K, Pischon T. Influence of Obesity and Related Metabolic Alterations on Colorectal Cancer Risk. // Curr. Nutr. Rep. - 2013. - № 2. - P. 1-9.

44. Aleksandrova K, Drogan D, Boeing H. et al. Adiposity, mediating biomarkers and risk of colon cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. // Int. J. Cancer. - 2014. - № 134. - P. 612-621.

45. Aleksandrova K, Boeing H, Jenab M, et al. Leptin and soluble leptin receptor in risk of colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort. // Cancer Res. - 2012. - № 72. - P. 5328-5337.

46. Algire C, Amrein L, Bazile M, et.al. Diet and tumor LKB1 expression interact to determine sensitivity to anti-neoplastic effects of metformin in vivo. // Oncogene. - 2011. - № 30. - P. 1174 -1182.

47. An W, Bai Y, Deng SX, et.al. Adiponectin levels in patients with colorectal cancer and adenoma: a meta-analysis. // European journal of cancer prevention :the official journal of the European Cancer Prevention Organisation. - 2012.-№ 21.-P. 126-133.

48. Arpaci F, Yilmaz MI, Ozet A, et.al. Low serum leptin level in colon cancer patients without significant weight loss. // Tumori. - 2002. - № 88. — P. 47149.

49. Azvolinsky A. BMI Linked to Risk of Death in Colorectal Cancer. // American Assciation of Cancer Research. - 2014. - режим доступа: www.cancernetwork.com/aacr-2014/bmi-linked-risk-death-colorectal-cancer.

50. Balentine C., Marshall C., Robinson C. Validating quantitative obesity measurements in colorectal cancer patients. // J. Surg. Res. - 2010. - T. 164, № l.-P. 18-22.

51. Becker S, Dossus L, Kaaks R. Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development. // Archives of Physiology and Biochemistry. - 2009. Т. 115, № 2. - P. 86-96.

52. Berghofer A., Pischon T. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic review. // BMC Public Health. - 2008. - № 8. - P. 200.

53. Berster J., Goke B. Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer. // Arch. Physiol. Biochem. - 2008. - Т. 114, № 1. - P. 84-98.

54. Bhaskaran K. Higher BMI increased risk for 10 common cancers. // Lancet. -2014.- 14.-P. 61172-61177.

55. Bikkavilli R., Malbon C. Mitogen-activated protein kinases and Wnt/beta-catenin signaling: Molecular conversations amongsignaling pathways // Comm. Integr. Biol. - 2009. - T. 2, № 1. - P. 46-49.

56. Boeing H. Obesity and cancer—the update 2013. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - T. 27, № 2. - P. 219-227.

57. Bray G.A., Smith S.R., de Jonge L., Xie H., Rood J., et al. Effect of dietary protein content on weight gain, energy expenditure, and body composition during overeating. // Journal of the American Medical Association. - 2012. -№307.-P. 47-55.

58. Brochu-Gaudreau K., Rehfeldt C., Blouin R., et.al. Adiponectin action from head to toe. // Endocrine. - 2010. - T. 37, № 1. - P. 11-32.

59. Brakenhielm E., Veitonmaki N. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. -T. 101. № 8. - P. 2476-2481.

60. Byeon J.S., Jeong J.Y., Kim M.J., et al. Adiponectin and adiponectin receptor in relation to colorectal cancer progression. // Int. J. Cancer. - 2010. - T. 127, № 12.-P. 2758-2767.

61. Chao A., Thun M., Connell C., et al: Meat consumption and risk of colorectal cancer. //JAMA. - 2005. - № 293. - P. 172-182.

62. Chen H., Xia M., Lin M. et al. Role of methionine adenosyltransferase 2A and S-adenosylmethionine in mitogen-induced growth of human coloncancer cells. // Gastroenterology. - 2007. - T. 133, № 1. - P. 207-218.

63. Chhabra Y., Waters M.J., Brooks A.J. Role of the growth hormone-IGF-1 axis in cancer. // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. - 2010. - 6. - P. 71-84.

64. Chia V.M., Newcomb P.A., Lampe J.W. et.al. Leptin concentrations, leptin receptor polymorphisms, and colorectal adenoma risk. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2007. - № 16. - P. 2697-2703.

65. Chronis A., Thomopoulos K., Sapountzis A., et.al. Adiposity factors are not related to the presence of colorectal adenomas. // Clin. Exp. Gastroenterol. -2011.-№4.-P. 257-261.

66. Clayton P., Banerjee I., Murray P. Growth hormone, the insulin-like growth factor axis, insulin and cancer risk. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - T. 7, № l.-P. 11-24.

67. Cong J.C., Dai X.W., Shen M.Y., et. all. Expression of obesity hormone leptin in human colorectal cancer. // Chin J Cancer Res. - 2009. - № 21. - P. 142146.

68. Cowey S., Hardy R.W. The metabolic syndrome: A high-risk state for cancer? // Am J Pathol. - 2006. - № 169. - P. 1505-1522.

69. Crujeiras A. B., Díaz-Lagares A., Carreira M.C., et.al. Oxidative stress associated to dysfunctional adipose tissue: a potential link between obesity,

type 2 diabetes mellitus and breast cancer. // Free Radical Research. — 2013. -T. 47, №4. -P. 243-256.

70. Danese E., Montagnana M., Minicozzi A.M. et. al. The role of resistin in colorectal cancer. // Clin Chim Acta. - 2012. - T. 413, № 7-8. - P. 760-764.

71. De Pergola G., Silvestris F. Obesity as a Major Risk Factor for Cancer. // J. Obesity.-2013.-№ 11.

72. Demark-Wahnefried W., Platz E. A. The Role of Obesity in Cancer Survival and Recurrence. // Cancer epidemiology, biomarkers Prev. - 2012. - № 21. -P. 1244-1259

73. Denley A., Cosgrove L.J., Booker G.W., et.al. Molecular interactions of the IGF system. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - № 16. - P. 421-439.

74. Dinarello C. A. Proinflammatory cytokines. // Chest. - 2000. - № 118. - P. 503-508.

75. Drew J. E. Molecular mechanisms linking adipokines to obesity-related colon cancer: focus on leptin. // The Proceedings of the Nutrition Society. - 2012. -№71.-P. 175-180.

76. Dutta D., Ghosh S., Pandit K., et.al. Leptin and cancer: Pathogenesis and modulation. // Indian J Endocrinol Metab. - 2012. - № 16. - P. 596-600.

77. Ealey K. N., Archer M.C. Elevated circulating adiponectin and elevated insulin sensitivity in adiponectin transgenic mice are not associated with reduced susceptibility to colon carcinogenesis. // Int J Cancer. - 2009. — T. 124, №9.-P. 2226-2230.

78. Esposito K., Chiodini P., Capuano A., et.al. Colorectal cancer association with metabolic syndrome and its components: a systematic review with metaanalysis. // Endocrine. - 2013. - № 44. - P. 634-647.

79. Esposito K., Giugliano D. The metabolic syndrome and inflammation: association or causation? // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2004. - T. 10, № 14.-P. 228-232.

80. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight

and Obesity in Adults. Clinical guidelines on the identification, evaluation,

89

and treatment of overweight and obesity in adults - the evidence report - NIH PUBLICATION NO. 98-4083. In: National Institutes of Health, ed. Bethesda: National Institutes of Health. - 1998.

81. Fearon E. Molecular genetics of colorectal cancer. // Annu Rev Pathol. -2011.-№6.-P. 479-507.

82. Fearon K., Strasser F., Anker S.D., et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. // Lancet Oncol. - 2011. - № 12. P. 489—495.

83. Firth S., Baxter R. Cellular actions of the insulin-like growth factor binding proteins. // Endocr. Rev. - 2002. - T. 23, № 6. - P. 824-854.

84. Frezza E.E., Wachtel M.S., Chiriva-Internati M. Influence of obesity on the risk of developing colon cancer. // Gut. - 2006. - № 55. - P. 285-291.

85. Flegal K.M., Carroll M.D., Kit B.K., Ogden C.L. Prevalence of Obesity and Trends in the Distribution of Body Mass Index Among US Adults, 19992010. // JAMA. - 2012. - №23.

86. Fukuda R., Hirota K., Fan F., et al. Insulin-like growth factor 1 induces hypoxia-inducible factor 1-mediated vascular endothelial growth factor expression, which is dependent on MAP kinase and phosphatidylinositol 3-kinase signaling in colon cancer cells. // J Biol Chem. - 2002. - T. 277, № 41.-P. 38205-11.

87. Fung T., Hu F., Fuchs C., et al: Major dietary patterns and the risk of colorectal cancer in women. // Arch Intern Med. - 2003. - № 163. - P. 309314.

88. Gaillard S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. - 2007. - № 3. - P. 191— 205.

89. Gallagher E.J., LeRoith D. Minireview: IGF, Insulin, and Cancer. // Endocrinology. - 2011. - № 152. - P. 2546-2551.

90. Gallagher E.J., LeRoith D. The proliferating role of insulin and insulin-like growth factors in cancer. // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2010. -T.21,№ 10.-P. 610-618.

91. Galic S., Oakhill J., Steinberg G. Adipose tissue as an endocrine organ. // Mol. Cell. Endocrinol. - 2010. - T. 316, № 2. - P. 129-139.

92. Gao Y., Katki H., Graubard B., et al. Serum IGF 1, IGF2 and IGFBP3 and risk of advanced colorectal adenoma. // Int J Cancer. - 2012. - № 131. - P. 105— 113.

93. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. // Am J Clin Nutr. - 2007. - № 86. - P. 836-842.

94. Giovannucci E. Modifiable risk factors for colon cancer. // Gastroenterol Clin North Am. - 2002. - № 31. - P. 925-943.

95. Giovannucci E., Michaud D. The role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate, and pancreas. // Gastroenterology. - 2007. - № 132. - P. 2208-2225.

96. Giouleme O., Diamantidis M., Katsaros M. Is diabetes a causal agent for colorectal cancer? Pathophysiological and molecular mechanisms. // World J Gastroenterol. - 2011. - T. 17, № 4. - P. 444-448.

97. Goktas S., Yilmaz M.I., Caglar K, et.al. Prostate cancer and adiponectin. // Urology. - 2005. - № 65. - P. 1168-1172.

98. Gonullu G., Kahraman H., Bedir A., et.al. Association between adiponectin, resistin, insulin resistance, and colorectal tumors. // Int J Colorectal Dis. — 2010.-№25.-P. 205-212.

99. Gomez-Ambrosi J., Silva C., Galofre J.C., Escalada J., Santos S., et al. Body mass index classification misses subjects with increased cardiometabolic risk factors related to elevated adiposity. // International Journal of Obesity. -2012.- №36.-P. 286-294.

100. Gornick M.C., Rennert G., Moreno V., Gruber S.B. Adiponectin gene and risk of colorectal cancer. // Br J Cancer. - 2011. - T. 105, № 4. - P. 562-564.

101. Greenberg A.S., Obin M.S. Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism. // Am J Clin Nutr. - 2006. - № 83. - P. 461— 465.

102. Greenfield J.R., Campbell L.V. Relationship between inflammation, insulin resistance and type 2 diabetes: 'cause or effect'? // Curr Diabetes Rev. - 2006. - T.2, № 2. - P. 195-211.

103. Grivennikov S.I., Karin M. Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2010. -№21.-P. 11-19.

104. Guadagni F., Roselli M., Martini F., et.al. Prognostic significance of serum adipokine levels in colorectal cancer patients. // Anticancer Res. - 2009. - № 29.-P. 3321-3327.

105. Gunter M.J., Hoover D.R., Yu H., et al. A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk factors for endometrial cancer. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2008. - T.17, № 4. - P. 921-929.

106. Gunter M.J., Hoover D.R., Yu H., et al. Insulin, insulin-like growth factor-I, and risk of breast cancer in post-menopausal women. // Journal of the National Cancer Institute. - 2009. - T. 101, № 1. - P. 48-60.

107. Guffey C.R., Fan D., Singh U.P. Linking obesity to colorectal cancer: recent insights into plausible biological mechanisms. // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2013. - T. 16, № 5. - P. 595-600.

108. Guzel S., Yalcin A. Adiponectin and Its Protective Effects. // J Biol Environ Sci. - 2012. - № 6. - P. 135-139.

109. Halberg N., Wernstedt-Asterholm I., Scherer P.E. The adipocyte as an endocrine cell. // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2008. - № 37. - P. 753768.

110. Harvey A. E., Lashinger L.M., Hursting S.D. The growing challenge of obesity and cancer: an inflammatory issue. // Ann N Y Acad Sci. - 2011. - № 1229.-P. 45-52.

111. Haslam D. Obesity: a medical histoiy. // Obes Rev. - 2007. - № 8. (Suppl 1). -P. 31-36.

112. He B., Pan Y., Zhang Y., et al. Effects of genetic variations in the adiponectin pathway genes on the risk of colorectal cancer in the Chinese population. // BMC Med Genet. -2011. - № 12. - P. 94.

113. Heymsfield S.B., Scherzer R., Pietrobelli A., et.al. Body mass index as a phenotypic expression of adiposity: quantitative contribution of muscularity in a population-based sample. // International Journal of Obesity. - 2009. - № 33.-P. 1363-1373.

114. Hippocrates of Kos. [cited 05.11.2014]; Available from: http://www.platos-academy.com/archives/hippocrates.html

115. Ho G.Y., Wang T., Gunter M.J., et al. Adipokines linking obesity with colorectal cancer risk in postmenopausal women. // Cancer Res. - 2012. - T. 72, № 12.-P. 3029-3037.

116. Hoda M.R., Keely S.J., Bertelsen L.S., et.al. Leptin acts as a mitogenic and antiapoptotic factor for colonic cancer cells. // Br J Surg. - 2007. - № 94. - P. 346-354

117. Hsu A. Leptin improves pulmonary bacterial clearance and survival in ob/ob mice during pneumococcal pneumonia. // Clin. Exp. Immunol. - 2007. № 150.-P. 332-339.

118. Huang X.F., Chen J.Z.. Obesity, the PI3K/Akt signal pathway and colon cancer. // Obes Rev. - 2009. - T. 10, № 6. - P. 610-616.

119. Hursting S.D., Dunlap S.M. Obesity, metabolic dysregulation, and cancer: a growing concern and an inflammatory (and microenvironmental) issue. // Ann N Y Acad Sci. - 2012. - № 1271. - P. 82-87.

120. Ionescu M., Frohman L.A. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - № 91. - P. 4792—4797.

121. Iyengar N.M., Hudis C.A., Dannenberg A.J. Obesity and inflammation: new insights into breast cancer development and progression. // Am Soc Clin Oncol Educ Book. - 2013. - № 1. - P. 46-51.

122. Jemal A., Bray F. Center MM, Ferlay J, Ward E, et al. Global cancer statistics. // CA Cancer J Clin. - 2011. - № 61. - P. 69-90.

123. Jenab M., Riboli E., Cleveland R.J., et al. Serum C-peptide, IGFBP-1 and IGFBP-2 and risk of colon and rectal cancers in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. // Int J Cancer. - 2007. - № 121. - P. 368-376.

124. Kadowaki Т., Yamauchi Т.. Adiponectin and adiponectin receptors. // Endocr Rev. - 2005. - T. 26, № 3. - P. 439-451.

125. Kashihara H., Lee J., Kawakubo K. Criteria of waist circumference according to computed tomography-measured visceral fat area and the clustering of cardiovascular risk factors. // Circ J. - 2009. - T. 73, № 10. - P. 1881-1886.

126. Kaskel F. Chronic renal disease: a growing problem. // Kidney Int. - 2003. -№ 64. - P. 1141-1151.

127. Kelesidis I., Kelesidis Т., Mantzoros C.S. Adiponectin and cancer: a systematic review. // British journal of cancer. - 2006. - № 94. - P. 1221— 1225.

128. Kershaw E., Flier S. Adipose tissue as an endocrine organ. // Clin Endocrinol Metab. - 2004. - T.89, № 6. - P. 2548-2556.

129. Kitahara C.M., Platz E.A., Freeman LEB, et al. Obesity and thyroid cancer risk among U.S. men and women: a pooled analysis of five prospective studies. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2011. - T. 20, №3.-P. 464-472.

130. Klaunig J.E., Kamendulis L.M., Hocevar B.A. Oxidative stress and oxidative damage in carcinogenesis. // Toxicol Pathol. - 2010. - № 38. - P. 96-109.

131. Konturek P.C., Burnat G., Rau Т., et.al. Effect of adiponectin and ghrelin on apoptosis of Barrett adenocarcinoma cell line. // Digestive diseases and sciences. - 2008. - № 53. - P. 597-605.

132. Krakauer N.I., Krakauer J.C. A New Body Shape Index Predicts Mortality Hazard Independently of Body Mass Index. // PLoS ONE. - 2012. Режим

доступа:

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0039504.

133. Kuklinski A., Kamocki Z., Koda M., et.al. IGF-1R in patients with advanced colorectal cancer in correlation with certain clinico-morphological factors: Initial report. // Oncol Lett. - 2011. - № 2. - P. 1155-1159.

134. Landskroner-Eiger S., Qian В., Muise E.S., et.al. Proangiogenic contribution of adiponectin toward mammary tumor growth in vivo. // Clin Cancer Res. -2009. - № 15. - P. 3265-3276.

135. Larsson S.C., Orsini N., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. // J Natl Cancer Inst. - 2005. - № 97. - P. 1679-1687.

136. LeRoith D. Beta-cell dysfunction and insulin resistance in type 2 diabetes: role of metabolic and genetic abnormalities. // Am J Med. - 2002. - № 10. — P. 113.

137. LeRoith D., Baserga R., Helman L. Insulin-like growth factors and cancer. // Ann. Intern. Med. - 1995. - № 122. - P. 54-59.

138. LeRoith D., Roberts C.T. The insulin-like growth factor system and cancer. // Cancer Lett. - 2003. - № 195. - P. 127-137.

139. Lichtman M.A. Obesity and the risk for a hematological malignancy: leukemia, lymphoma, or myeloma. // Oncologist. - 2010. - T. 15, № 10. - P. 1083-1101.

140. Limburg P.J., Vierkant R.A., Fredericksen Z.S., et.al. Clinically confirmed type 2 diabetes mellitus and colorectal cancer risk: a population-based, retrospective cohort study. // Am J Gastroenterol. - 2006. -№ 101. - P. 18721879.

141. Liu L., Zhong R., Wei S., et al. Interactions between genetic variants in the adiponectin, adiponectin receptor 1 and environmental factors on the risk of colorectal cancer. // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 11. - P. 27301.

142. Ma Y., Yang Y., Wang F., et.al. Obesity and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. // PLoS One. — 2013. - № 8. - P. 53916.

143. Macaulay VM. Insulin-like growth factors and cancer. // Br J Cancer. - 1992. -№65.-P. 311-320.

144. Mc Elholm A.R., Mc Knight A.J., Patterson C.C., et al. A population-based study of IGF axis polymorphisms and the esophageal inflammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence. // Gastroenterology. - 2010. - № 139. -P. 204-212.

145. McTernan C.L., McTernan P.G., Harte A.L. et al. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes // Lancet. - 2002. - № 36. - P. 46-7.

146. Mogoanta S.S., Vasile I., Totolici B. Colorectal cancer - clinical and morphological aspects. // Rom J Morphol Embryol. - 2014. - T. 55, № 1. -P. 103-110.

147. Nakajima T.E., Yamada Y., Hamano T., et.al. Adipocytokines as new promising markers of colorectal tumors: adiponectin for colorectal adenoma, and resistin and visfatin for colorectal cancer. // Cancer Sci. - 2010. - № 101. -P. 1286-1291.

148. Neels J., Olefsky J. Inflamed fat: what starts the fire? // J Clin Invest. - 2006. -T. 116, № l.-P. 33-35.

149. Nevill A., Stewart A. D., Olds T., et. al. Relationship between adiposity and body size reveals limitations of BMI. // American journal of physical anthropology. - 2006. - № 129. - P. 151 -156.

150. Ning Y., Wang L., Giovannucci E.L. A quantitative analysis of body mass index and colorectal cancer: findings from 56 observational studies. // Obes Rev.-2010.-T. 11,№ l.-P. 19-30.

151. Nowakowska-Zajdel E., Wierzchowiec O., Kokot T. et.al. Metabolic Abnormalities in Colorectal Cancer Patients. // J Endocrinol Metab. - 2012. - № 2. - P. 135-138.

152. Obeid S., Hebbard L. Role of adiponectin and its receptors in cancer. // Cancer Biol Med. - 2012. - № 9. - P. 213-220.

153. Osborn O., Gram H., Zorrilla E.P., et.al. Insights into the roles of the inflammatory mediators IL-1, IL-18 and PGE2 in obesity and insulin resistance. // Swiss Med Wkly. - 2008. - № 138. - P. 665-673.

154. Otake S., Takeda H. Decreased levels of plasma adiponectin associated with increased risk of colorectal cancer. // World Journal of Gastroenterology. -2010.-№ 16.-P. 1252-1257.

155. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. // Nat Rev Immunol. - 2011. - T. 11, № 2. - P. 85-97.

156. Paz-Filho G., Lim E.L., Wong M.L. Associations between adipokines and obesity-related cancer. // Front Biosci. - 2011. - № 16. - P. 1634-1650.

157. Petridou E., Mantzoros C., Dessypris N., et.al.PIasma adiponectin concentrations in relation to endometrial cancer: a case-control study in Greece. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2003. - № 88. - P. 993-997.

158. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. // Nat Rev Cancer. - 2008. - № 8. - P. 915-928.

159. Qian C., Yao J., Si J. Nuclear JAK2: Form and Function in Cancer // Anat. Rec.-2011. -№ 10.-P. 102-143.

160. Rajala M.W., Qi Y., Patel H.R., et.al. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. // Diabetes. - 2004. - № 53. -P. 1671-1679.

161. Renehan A., Tyson M., Egger M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. // Lancet. - 2008. - T.2, № 16. - P. 569-78.

162. Renfro L.A., Loupakis F., Adams R.A. et.al. Body mass index (BMI) as prognostic in metastatic colorectal cancer (m CRC): A pooled analysis of 21 first-line trials in the ARCAD database. // J. Clin. Oncol. - 2014. -№ 32. - P. 5.

163. Roberts D.L., Dive C., Renehan A.G. Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives. // Annu Rev Med. - 2010. - № 61. - P. 301-316.

164. Salageanu A., Tucureanu C., Lerescu L., et al. Serum levels of adipokines resistin and leptin in patients with colon cancer. // J Med Life. - 2010. - T. 3, №4.-P. 416-420.

165. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. // Endocr Rev. - 2007. -№ 28. - P. 20—47.

166. Saxena A., Chumanevich A., Fletcher E., et.al. Adiponectin deficiency: role in chronic inflammation induced colon cancer. // Biochim Biophys Acta. -2012.-№ 1822.-P. 527-536.

167. Scarpa M., Ruffolo C., Erroi F. Obesity is a Risk Factor for Multifocal Disease and Recurrence after Colorectal Cancer Surgery: A Case-Control Study. // Anticancer Res. - 2014. - № 10.- P. 5735-5741.

168. Siddiqui A.A. Metabolic syndrome and its association with colorectal cancer: a review. // Am J Med Sci. - 2011. - T. 341, № 3. - P. 227-31.

169. Siegel E.M., Ulrich C.M., Poole E.M., et. al. The effects of obesity and obesity-related conditions on colorectal cancer prognosis. Cancer Control. 2010;17:52-57.

170. Slattery M., Wolff R., Herrick J. et al. Leptin and leptin receptor genotypes and colon cancer: gene-gene and gene-lifestyle interactions // Int. J. Cancer. -2008; 2: 1611-1617.

171. Smits R., Kartheuser A., Jagmohan-Changur S. Loss of Ape and the entire chromosome 18 but absence of mutations at the Ras and Tp53 genes in intestinal tumors from Apcl638N, a mouse model for Ape-driven carcinogenesis. // Carcinogenesis. - 1997. - T. 18, № 2. — P. 321-327.

172. Snijder M., van Dam R., Visser M., et al.What aspects of body fat are particularly hazardous and how do we measure them? // Int J Epidemiol. — 2006. -T. 35, № l.-P. 83-92.

173. Sonnenberg G., Krakower G., Kissebah A. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome. // Obes Res. - 2004. - T. 12, № 2. — P. 180-186.

174. Stachowicz M., Mazurek U., Nowakowska-Zajdel E. Leptin, obesity and colorectal cancer. // Pol J Environ Stud. - 2010. - № 19. - P. 225-229.

175. Stejskal D., Proskova J., Adamovska S. et al. Preliminary experience with resistin assessment in common population // Biomed. Papers. - 2002. - T. 146,№2.-P. 47-49.

176. Stocks T., Lukanova A., Bjorge T. et al. Metabolic factors and the risk of colorectal cancer in 580,000 men and women in the metabolic syndrome and cancer project (Me-Can). // Cancer. - 2011. - № 117. - P. 2398-2407.

177. Tamakoshi K., Toyoshima H., Wakai K., et al. Leptin is associated with an increased female colorectal cancer risk: a nested case-control study in Japan. // Oncology. - 2005. - № 68. - P. 454-^61.

178. Trujillo M.E., Scherer P.E. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease. // Endocr Rev. - 2006. - № 27. - P. 762-778.

179. Tworoger S.S., Eliassen A.H., Kelesidis T., et.al. Plasma adiponectin concentrations and risk of incident breast cancer. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2007. - № 92. - P. 1510-1516.

180. Ukkola O. Resistin - a mediator of obesity-associated insulin resistance or an innocent bystander? // Eur J Endocrinol. - 2002. - T. 147, № 5. - P. 571-574.

181. Vazzana N., Riondino S., Toto V., et.al. Obesity-driven inflammation and colorectal cancer. //Curr Med Chem. -2012. -T. 19, № 34. - P. 5837-5845

182. Wang Y., Jacobs E., Patel A., et al., A prospective study of waist circumference and body mass index in relation to colorectal cancer incidence. // Cancer Causes Control. - 2008. - T. 19, № 7. - P. 783-792.

183. Wajchenberg B., Giannella-Neto D., da Silva M. et.al. Depotspecific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome. // Horm. Metab. Res. - 2002. - № 34. -P. 616-621.

184. Williams A.S., Kasahara D.I., Verbout N.G., et. al. Role of the adiponectin binding protein, T-cadherin (Cdhl3), in allergic airways responses in mice. // PLoS One. - 2012. - № 7. - P. 41088.

185. Wolin K.Y., Carson K., Colditz G.A. Obesity and cancer. // Oncologist. -2010. - T.15, № 6. - P. 556-565.

186. World Cancer Research Fund. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective.2nd edition. // Washington, DC, USA: American Institute for Cancer Research. - 2007.

187. World Cancer Research Fund. American Institute for Cancer Research. // Continuous Update Project Report Summary. Food Nutrition Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer. - 2011.

188. World Health Organization. Obesity and overweight. // Newsletter. - 2014. -№311.

189. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. // Tech Rep Ser. - 2000. - № 894. -P. 1-253.

190. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. / GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.-2014.

191. World health organization. / BMI classification. - 2006.

192. Wu K., Hu F., Fuchs C., et al: Dietary patterns and risk of colon cancer and adenoma in a cohort of men (United States). // Cancer Causes Control. - 2004.

- № 15.-P. 853-862.

193. Wu Y., Brodt P., Sun H. et al. Insulin-like growth factor-I regulates the liver microenvironment in obese mice and promotes liver metastasis. // Cancer Res.

- 2010. - T. 70, № 1. - P. 57-67.

194. Xu X.T., Xu Q., Tong J.L., et.al. Meta-analysis: circulating adiponectin levels and risk of colorectal cancer and adenoma. // J Dig Dis. - 2011. - № 12. - P. 234-244.

195. Yamaji T., Iwasaki M., Sasazuki S., Tsugane S.. Interaction between adiponectin and leptin influences the risk of colorectal adenoma. // Cancer Res. - 2010. - № 70. - P. 5430-5437.

196. Ye J., Gao Z., Yin J., et al. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ob and dietary obese mice. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. - № 293. - P. 11181128.

197. Yu H., Rohan T. Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression. // J Natl Cancer Inst. - 2000. - № 92. - P. 14721489.

198. Zeyda M., Stulnig T.M. Obesity, inflammation, and insulin resistance-a minireview. // Gerontology. - 2009. - № 55. - P. 379-386.

199. Zhu W., Shiojima .1, Ito Y. et al. IGFBP4 is an inhibitor of canonical Wnt signalling required for cardiogenesis. // Nature. - 2008. - T. 454, № 7202. -P. 345-349.