Изучение влияния соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в норме и при патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Пужалин, Андрей Николаевич

• Пужалин, Андрей Николаевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Пужалин, Андрей Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Механизмы регуляции артериального давления.

1.2.0сновные механизмы и факторы, влияющие на возникновение артериальной гипертензии.

1.3.Краткая фармакологическая характеристика органических кислот, входящих в состав исследуемых соединений.

1.3.1 .Никотиновая кислота.

1.3.2.Парааминобензойная кислота.

1.3.3 .Глутаминовая кислота.

1.3.4.Аминоуксусная кислота.

1.4. Фармакологическая изученность индия и его соединений. Применение в медицинской практике.

ВЫВОДЫ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.-.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Подготовка веществ для введения лабораторным животным.

2.3.Методы исследования.

2.3.1.Катетерная технология регистрации артериального давления и внутривенной инъекции препаратов.

2.3.2. Методика регистрации параметров гемодинамики миокарда с помощью компьютерной программы «Bioshell» на бодрствующих животных.

2.3.3. Методика моделирования гиперволемической гипертонии с использованием 20% раствора полиглюкина.

2.3.4 Методика моделирования патологии сердечно-сосудистой системы с ишемией головного мозга.

2.4. Изучение острой токсичности субстанций.

2.5. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СОЕДИНЕНИЙ ИНДИЯ С ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ.

3.1. Определения острой токсичности исследуемых соединений индия с органическими кислотами.

3.2. Изучение влияния соединений содержащих индий на гемодинамические параметры бодрствующих животных (САД, ЧСС, ИЭЗС, ЛАД, ЛЧСС).

Соединение глутаминовой кислоты с индием.

Соединение никотиновой кислоты с индием.

Соединение парааминобензойной кислотой с индием.

Соединение аминоуксусной кислоты с индием.

3.3. Изучение биологической зависимости доза-эффект гипотензивных соединений индия на установке BIOSHELL.

3.3.1. Выявление биологической зависимости доза-эффект соединения индия с аминоуксусной кислотой в дозах 1, 10 и 50 мг/кг.

3.3.1. Выявление биологической зависимости доза-эффект соединения индия с никотиновой кислотой в дозах 1, 10 и 50 мг/кг.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ III.

ГЛАВА IV. ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОГЕМОДНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СОЕДИНЕНИЙ ИНДИЯ С ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ НА ФОНЕ ПАТОЛОГИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.

4.1. Изучение фармакологических эффектов индия с аминоуксусной кислотой при ишемии головного мозга.

4.2. Изучение кардиогемодинамических эффектов соединения индия с никотиновой кислотой при ишемии головного мозга.

4.3. Изучение фармакологической активности соединений индия с органическими кислотами на модели гиперволемической гипертонии.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в норме и при патологии»

Последние десятилетия охарактеризовались значительными успехами в понимании причин возникновения артериальных гипертензий (АГ), патогенетических механизмов развития и прогрессирования этих патологических состояний [1,2,3,4], диагностики [6] и фармакотерапии [1,5] гипертонической болезни (ГБ) и симптоматических артериальных гипертензий. В первую очередь, это обусловлено чрезвычайно высокой заболеваемостью болезнями, связанными с патологическими изменениями со стороны сердечнососудистой системы. При этом частота гипертензии в общей популяции составляет около 15%, а если включить в это число лиц с пограничной артериальной гипертензией, то доля населения планеты с повышенным артериальным давлением возрастает до 25%. В свою очередь ряд авторов приводят ещё более высокие показатели - до 33% [7]. Всё это влечёт раннюю инвалидность трудоспособного населения [8,9,10] и как следствие этого социальный дисбаланс в обществе.

В настоящее время имеется значительный арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Значительную часть этих лекарственных средств представляют собой органические кислоты и их соли. Глутаминовая, никотиновая, парааминобензойная и аминоуксусная кислоты в настоящее время нашли своё применение в современной медицинской практике в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Синтез в данные соединения новых элементов, таких как индия, позволяют открыть дальнейшую перспективу для изучения фармакологических эффектов с последующим применением в клинической фармакологии и практической медицине.

Соединения индия в настоящее время малоизученны, что не позволяет говорить об известных биологических эффектах этих соединений [142]. Имеющиеся литературные данные подтверждают биологическую активность данного элемента, что может быть использовано в медицине [55] Однако ряд стран, таких как Япония и Германия ведут активный поиск новых активных производных индия с различными органическими составляющими [63, 65].

Масштабность заболеваний, связанных с поражением сердечнососудистой системы, свидетельствует о необходимости продолжения поиска новых более эффективных лекарственных препаратов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить фармакологическое действие соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы и патологии на животных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить острую токсичность исследуемых соединений индия с органическими кислотами.

2. Выявить из ряда исследуемых соединений индия наиболее вазоактивные и кардиотропные вещества на бодрствующих животных.

3. Оценить зависимость «доза-эффект» исследуемых активных соединений с индием на бодрствующих животных.

4. Провести сравнительную оценку фармакологического действия всех исследуемых соединений индия на сердечно-сосудистую систему в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (парааминобензойной, . глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной).

5. Изучить фармакологическое действие соединений индия в сравнении с соответствующими органическими кислотами на кардиогемодинамические показатели у бодрствующих животных на экспериментальной модели ишемии мозга.

6. Изучить фармакологическое действие соединений с индием и соответствующих органических кислот на кардиогемодинамические показатели у бодрствующих животных с экспериментальной моделью гипертензии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые было проведено подробное фармакологическое исследование группы соединений органических кислот (никотиновой, глутаминовой, парааминобензойной и аминоуксусной) с индием на различные системы организма животных. Получены оригинальные данные о влиянии ряда исследуемых веществ на сердечно-сосудистую систему при физиологической норме, а именно на показатели центральной гемодинамики.

Впервые изучено фармакологическое действие никотиновой и аминоуксусной кислот с индием при патологиях сердечно-сосудистой системы, связанных с ишемией мозга, а также с гиперволемической артериальной гипертензией. Эти данные позволяют говорить об оптимизации деятельности ССС при введении данных химических соединений.

Установлено, что аминоуксусная и никотиновая кислоты с индием обладают гипотензивным действием, а также выраженным кардиотропным действием на бодрствующих животных.

Практическая значимость результатов исследования

Представленный в работе экспериментально-теоретический материал послужил основой и является подтверждением необходимости дальнейших доклинических исследований гипотензивной активности соединений индия с аминоуксусной и никотиновой кислотами. Проведённые исследования свидетельствуют о том, что гипотензивная активность исследуемых соединений индия с кислотами уменьшается в ряду: аминоуксусная кислота > никотиновая кислота > глутаминовая кислота. Выявлено гипертензивное действие соединения индия с парааминобензойной кислотой.

Доказано, что изменения артериального давления связаны с фармакологическим действием исследуемых веществ, которое проявляется в прямом или опосредованном влиянии на миокард. Выявлено кардиотоническое действие соединений аминоуксусной и никотиновой кислот с индием.

Определена токсичность исследуемых соединений и подтверждено минимальное токсическое действие исследуемых соединений на биологическую тест-систему (крысы и мыши).

Уровень внедрений

Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Изучении влияния соединений индия с органическими кислотами на параметры системной и центральной гемодинамики»» (одобрено на заседании Проблемной комиссии ПятГФА 25.01.2004, протокол №5).

Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА (Акт об использовании результатов НИР в научно-исследовательской работе кафедры) с целью определения влияния соединений индия с органическими кислотами на центральную нервную систему (акт об использовании результатов НИР).

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и включены в материал лекционного курса по фармакологии сердечно-сосудистой системы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

По результатам проделанной исследовательской работы на защиту выносятся следующие положения:

- проведённое исследование по изучению острой токсичности изучаемых соединений индия с органическимй кислотами позволяет отнести исследуемые' соединения к 5 классу токсичности, т.е. классу практически нетоксичных веществ;

- исследование по влиянию веществ на гемодинамику показало, что из ряда химических соединений с индием фармакологическим действием на АД обладают вещества в следующем ряду в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая > ПАБК (гипертензивное действие);

- определены дозозависимые эффекты исследуемых соединений в ряду следующих доз: 1, 10 и 50 мг/кг. Определена доза веществ, равная 10 мг/кг, обладающая наибольшим фармакологическим действием на сердечнососудистую систему;

- при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает систолическое и диастолическое давление, вызывая также рост частоты сердечных сокращений (ЧСС);

- при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического артериального давления (САД), не влияет на уровень диастолического (ДАД), и вызывает выраженную тахикардию;

- разработана и адаптирована модель артериальной гиперволемической артериальной гипертензии с использованием 20% раствора полиглюкина;

- соединение индия с никотиновой кислотой на фоне гиперволемической гипертензии оказывает выраженное гипотензивное действие, не оказывая значительного влияния на уровень ДАД, увеличивает сократительную активность миокарда, и, как следствие этого, уменьшает время выброса крови из желудочков миокарда. Соединение индия с никотиновой кислотой вызывает тахикардию и увеличение индекса энергетических затрат сердца (ИЭЗС).

- соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывает гипотензивное действие как на уровень системного АД (СистАД), так и на уровень ДАД, увеличивая сократительную активность миокарда.

АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (2001 г., г.Москва); на II Российской конференции молодых учёных «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (2001 г., г.Москва); на VIII-XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2001-2004 гг., г.Москва); на 57-59 Региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (2002-2004 гг., г.Пятигорск); на III Всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения МГУ (2004 г., г. Москва).

По теме диссертации имеется 6 публикаций.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМАМИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Поставленные задачи исследования связаны с решением основных проблем фармацевтических наук. Определение класса токсичности исследуемых соединений индия, отражает одну из основных проблем медицины и фармации, связанную с безопасностью применения лекарственных веществ. Определение токсичности лекарственных препаратов позволяет оценить рациональность выбора доз и методов введения лекарственного средства. Фармакологический скрининг производных индия проводится с целью дальнейшего выявления эффективных и отбора более фармакологически активных соединений. Задачи данного исследования также позволяют определить фармакологический спектр применения исследуемых соединений индия, а также получить результаты, помогающие объяснить механизмы того или иного воздействия на организм.

Основной проблемой применения фармакологических препаратов является их эффективность на фоне имеющихся патологий. Задачи данного исследования отражают связь биологической реакции организма в ответ на введение изучаемых соединений при патологических состояниях организма.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен с использованием стандартного текста на 116 страницах компьютерного набора, иллюстрирован 6 таблицами и 14 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов и обсуждений исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 158 источника, в т. ч. 79 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пужалин, Андрей Николаевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ПО ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЕ

1. Установлено, что острая токсичность соединений индия с органическими кислотами превышает 3000 мг/кг массы тела животных, что позволяет отнести их к классу практически нетоксичных веществ.

2. Показано, что исследуемые соединения индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами понижают артериальное давление. Все исследуемые соединения можно расположить в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая. Соединение индия с парааминобензойной кислотой обладает гипертензивным действием.

3. На основании проведенных экспериментов определены дозозависимые эффекты соединений индия с кислотами в ряду следующих доз: 1, 10 и 50 мг/кг. Выявлена доза вещества, равная 10 мг/кг, обладающая наибольшим фармакологическим действием на сердечно-сосудистую систему и на показатели системной гемодинамики.

4. В экспериментах на бодрствующих животных доказано, что включение индия в органические кислоты: никотиновую и аминоуксусную достоверно увеличивает гипотензивное действие в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (никотиновой и аминоуксусной).

5. При патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает систолическое и диастолическое давление, а также вызывает рост частоты сердечных сокращений; соединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического артериального давления, частота сердечных сокращений увеличивается.

6. Установлено, что при моделировании гиперволемической гипертензии соединение индия с никотиновой кислотой и соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывают достоверное гипотензивное действие, увеличивают сократительную активность миокарда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Артериальная гипертония — одно из самых распространенных заболеваний. В нашей стране по результатам эпидемиологических исследований артериальной гипертонией страдают около 30 миллионов человек. Длительное повышение артериального давления может привести к поражению органов-мишеней и развитию ряда осложнений: инсульта, энцефалопатии, гипертрофии левого желудочка, сердечной, почечной недостаточности и других. Повышение артериального давления ускоряет течение атеросклеротического процесса, повышает риск развития стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной остановки сердца. В то же время адекватные терапевтические мероприятия способны снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, улучшить течение и прогноз артериальной гипертонии. Это обусловливает важность своевременного поиска новых соединений, способных оказывать гипотензивное действие при разных стадиях и формах артериальной гипертензии.

В нашей работе проведено доклиническое изучение производных индия и органических кислот — никотиновой и аминоуксусной, глутаминовой парааминобензойной при сердечно-сосудистой патологии, в частности при артериальной гипертензии и ишемии головного мозга. Также изучено влияние самих органических кислот, которые применяются в настоящее время в современной медицине, в том числе и в кардиологической практике при острых хирургических вмешательствах, а также при длительной комплексной фармакотерапии АГ.

Исследовано влияние производных индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами на модели с. ишемией головного мозга и на модели гиперволемической гипертензии. Данные модели позволяют оценить широту отклонений уровня артериального давления и соответственно влияние на эти отклонения исследуемых химических соединений.

Полученные данные позволяют говорить о том, что соединение индия с аминоуксусной кислотой нормализует уровень артериального давления при различных патологиях ССС.

Экспериментально установлено в опытах на бодрствующих животных, что соединение индия с никотиновой кислотой обладает выраженным в большей степени, чем у самой никотиновой кислоты, гипотензивным действием, что было показано впервые. Данные результаты можно расценивать как потенцирование фармакологического действия никотиновой кислоты самим индием. Данный эффект может иметь значительную положительную оценку в практической медицине, поскольку усиление гипотензивного действия уже имеющихся соединений также является актуальной задачей.

Все полученные результаты открывают дальнейшую перспективу для глубокого изучения исследуемых соединений индия на другие системы организма, а также поиска новых биологически активных производных соединений с индием. Планируется дополнить ряд фармакологических методик для получения более полных результатов, свидетельствующих о наличие биологического действия на параметры ЦНС.

В заключении также необходимо подчеркнуть -малую токсичность исследуемых соединений. По нашим предположениям снижение токсичности данных соединений обусловлено в первую очередь структурой самих органических кислот. Поскольку все они являются биологически активными кислотами, которые выполняют физиологические функции в процессе жизнедеятельности организма, то близость структуры исследуемых соединений предположительно может снижать токсическое действие индия. Именно поэтому исследования новых производных соединений индия является интересными, актуальными и перспективными направлениями современной науки.

Данная работа является совместным научно-исследовательским продуктом кафедр фармацевтической химии и фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии, а также лаборатории биологических испытаний, филиала института биоорганической химии города Пущино.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Пужалин, Андрей Николаевич, 2005 год

1. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь и симптоматические гипертензии / Е.Е. Гогин // Диагностика и лечение внутренних болезней. - М.: Медицина, 1991. -С. 21-110.

2. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Постнов Ю.В., Орлов С.Н. М.: Медицина, 1987. - 190 с.

3. Шулутко, Б.И. Изменения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и иммунологических показателей при эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии / Шулутко Б.И., Балясникова Т.Н. // Клинич. медицина. 1993. - Т.71, N 6. - С. 24-27.

4. Folkow, В. How hypertension develops: the latest theory / B. Folkow // Am. in Mid-life Male. 1990. - Vol. 11. - P. 3 - 4.

5. Сорокина, Е.И. Физические методы лечения в кардиологии / Е.И. Сорокина М.: Медицина, 1989. - 384 с.

6. Шулутко, Б.И. Артериальная гипертензия / Шулутко Б.И., Перов Ю.Л.-СПб.: Медицина, 1993.-304 с.

7. Патологическая физиология: т 1. / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. — М.: МЕДпресс, 2000. Т.2. -528 с.

8. Профилактическая фармакология в кардиологии / Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова. -М.: Медицина, 1988. 384 с.

9. Ю.Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / Галенко-Ярошевский П.А., ГацураВ.В. -М.: Медицина, 2000. 384 с.

10. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. — 14-е изд., перераб. и доп. / М.Д. Машковский М.: Новая волна, 2000. - 2 т.

11. Плотников, М.Б. Влияние внутривенной инфузии препарата полиосм на диурез, показатели системной и церебральной гемодинамики / М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, Г.А. Чернышева // Бюл. эксперим. биологии и медицины-1997. -Т.123,№>3.- С. 299-301.

12. Кундузова, О.Р. Оценка лабильности артериального давления при гипотензивном эффекте клонидина у бароденервированных крыс линии SHR / О.Р. Кундузова, Н.А. Медведева, О.С. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1997. - Т. 124, №9. - С. 295-297.

13. Гемодинамические эффекты тетриндола в условиях блокады синтеза оксида азота у бодрствующих нормотензивных мышей и крыс / В.А. Коршунов,

14. A.Н. Мурашев, М.Н. Ивашев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины -2000. Т.130, №8. - С. 193-195.

15. Alper, R.H. Regulation of arterial pressure lability in rats with chronic sinoaortic deafferentation / R.H. Alper, H.J. Jacob, M.J. Brody // Am. J. Physiol. 1987. -Vol. 253. - P. H466-H474.

16. Buchholz, R.A. Comparison of 1-hour and 24-hour blood pressure recordings in central or periphereal baroreceptor denervated rats / R.A. Buchholz, J.W. Hubbard, M.A. Nathan // Hypertension. 1986. - Vol. 8. - P. 1155-1163.

17. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы «ВЕАТ» / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко,

18. B.А.Коршунов // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. 1997 г. -М., 1997.-С. 263.

19. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев, А.Н. Мурашев, Ф.Е. Меерцук и др. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. - Т.72, №51. C. 253-256.

20. Мурашев, А.Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения / Мурашев А.Н., Медведев О.С., Давыдова С.А. Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1992. — 42с.

21. Kobayashi, S. Cardiopulmonary toxicity of tetrachloroethylene / S. Kobayashi,

22. D.E. Hutcheon, J. Poll // J. Toxicol Environ. Health. 1985. - № 11 (1). - P. 29-41.

23. Коршунов, В. А. Особенности сердечно-сосудистого действия антидепрессанта тетриндола: Дис. . канд.фармац.наук. / В.А. Коршунов1. Пущино, 2000.- 138 с.

24. Серебрякова, З.Г. Поверхностно-активные вещества в производстве искусственных волокон / З.Г Серебрякова — М.: Химия, 1986. 215 с.

25. Influence of the rate of infusion on cyclosporine nephrotoxicity in the rat / W.F. Finn, A.J. McCormack, B.A. Sullivan et al. // Ren. Fail. 1989. - №11 (1). - P. 315.

26. Platou, E.S. Acute electrophysiologic and blood pressure effects of amiodarone and its solvent in the dog /E.S. Platou, H. Refsum // Acta Pharmacol Toxicol (Copenh)— 1986-№58(3).-P. 163-168.

27. Патологическая физиология: В 2 т. / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. М.: МЕДпресс, 2000.- Т. 2. - 528 с.

28. Норма в медицинской практике. Справ, пособие. М.: МЕДпресс, 2002. - . 144 с.

29. Лифшиц, В.М. Биохимические анализы в клинике: Справочник / Лифшиц В.М., Сидельникова Э. А.-М.:МИА, 1998.-303 с.

30. Биохимия мозга: Учеб. Пособие / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова, Н.Д. Ещенко. СПб.: Изд-во Санкт-Петербург. Ун-та, 1999. - 328 с.31 .Виноградов, В.В. Некоферментные функции витамина РР / В.В. Виноградов Минск: Наука и техника, 1987. - 199 с.

31. Патологическая физиология: в 2 т. / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина.- М.: МЕДпресс, 2000. Т.2. - 528 с.

32. Кудрин, А.Н. О действии парааминобензойной кислоты на сердце лягушки. /

33. A.Н. Кудрин // Фармакология и токсикология 1952. - Т. 15, №2. - С. 55-59.

34. Мельникова, Т.А. О серотонине при экспериментальном инфаркте миокарда и в условиях его фармакотерапии ПАБК и малабеном / Мельникова Т.А., Громова Э.Г. // Фармакология и токсикология. 1973. - Т.36, №1. — С. 26-28.

35. Regan, R. Application India in стоматологической to practice/ J. Regan // J. Toxicol Environ. Health -1977. Jun, №12(4).- P. 53-58.

36. Атитромбическая активность парааминобензойной. кислоты 1 Н.Н. Дрозд,

37. B.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология -2000. Т.63, №3. - С. 40-44.

38. Мельникова, Т. А. О роли вегитативной нервной системы в гипогликемическом действии парааминобензойной кислоты и малобена. Т.А.Мельникова, Р.Н.Зозуля // Фармакология и токсикология 1972. - Т.35, №6.-С. 721-723.

39. Антимутагены как модификаторы циклазной системы клетки / В.В. Семёнов, И.А. Студенцова, А.Д. Дурнев и др. // Вопросы мед. химии 1994. - Т.40, №3. - С. 48-51.

40. Синергидный антигерпетический эффект при комбинированном применении парааминобензойной кислоты с модифицированными нуклеозидами / Г.А.

41. Галегов, С.И. Акберова, Н.А. Леонтьева и др. // Бюл. Эксперим. биологии и • медицины 1997. - Т. 124, №8. - С. 188-191.

42. Действие парааминобензойной кислоты и её комбинаций с ацикловиром на герпетическую инфекцию / С.И. Акберова, Н.А. Леонтьева, О.Г. Строева и др./ Антибиотики и химиотерапия 1995. - Т. 40, №10. - С. 25-29.

43. Рапопорт, И.А. Репарационный эффект генетически активного природного соединения — п-аминобензойной кислоты в опыте с N-нитрозометилмочевиной / И.А. Рапопорт // Докл. АН ССР. 1979. - Т. 247, №1. - С. 226-230.

44. Рапопорт, И.А. Роль п-аминобензойной кислоты в репарации повреждений, индуцированных ультрафиолетовыми и гамма-излучениями / И.А. Рапопорт, С.В. Васильева, Л.С. Давниченко. // Докл. АН ССР. 1979. - Т. 247, №1. - С. 231-234.

45. Акберова, С.И. Парааминобензойная кислота как стимулятор ангиогенеза /

46. C.И. Акберова, А.А. Сологуб, О.Г.Строева // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1996. - Т. 122, №11. - С. 499-501.

47. Kobayashi, S. Cardiopulmonary toxicity of tetrachloroethylene / S. Kobayashi,

48. D.E. Hutcheon, J. Regan //J. Toxicol Environ. Health -1982. Jul, №10(1).- P. 23-30.

49. Макарова, H.B., Статистика в Excel: Учеб. пособие / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

50. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 // Вестн. фармакоп. комитета. -1998.-№ 1.-С. 27-32.

51. Измеров, Н.Ф., Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К.- М.: Медицина, 1977. 197 с.

52. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта 2-е изд., перераб. и доп. / М.П. Беленький - Л.: Медицина, 1963. -149 с.

53. Тюрин, Ю.Н., Статистический анализ данных на компьютере / Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. М.: Инфра-М, 1998. - 528 с.

54. Методические указания к практическим занятиям по социальной гигиене и организации здравоохранения / Под ред. И.П. Мокерова. Свердловск: Изд-во СГМУ, 1977.- 150 с.

55. Indium-cadmium-oxide films having exceptional electrical conductivity and optical transparency: clues for optimizing transparent conductors / A. Wang, J.R. Babcock, N.L. Edleman et al. // Proc. Natl. Academy of Sciences USA. -2001.-Vol. 98,7113.- P. 6.

56. Рассеянные металлы (индий, галлий, таллий, рений). Области основного и возможного применения / Бибикова В.И., Горюнова 3. А., Дарвойд Т.И. и др. М., 1965. - 48 с. - Деп в ВИНИТИРАН 20.02.65, № 778 - в - 65.

57. Muhler, J.C. Indium fluorogermanate In2(GeF6)3 and composition for caries prophylascis incorporating some / Muhler J.C. // Proc. Natl. Academy of Sciences -England. —. 1971. Vol. 3. — P.9.

58. Pendry, N.R. Improvements in or dental cement / Pendry N.R., Cook D.J. // Proc. Natl. Academy of Sciences England. 1972. - Vol. 4. - P. 13.

59. Myocardial damage does not occur in untreated hyperthyroidism unless associated with congestive heart failure / V. Marti, M. Ballester, M. Rigla et al. // Am. Heart J. 1997. -Vol. 134:1133. - P. 7.

60. Nielsen, T.G. Intraoperative endothelial damage is associated with increased risk of stenoses in infrainguinal vein grafts / T.G. Nielsen, B. Hesse, M.W. Boehme // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2001. - Vol. 21:513 . - P. 9.

61. Detection of experimental autoimmune myocarditis in rats by lllln monoclonal antibody specific for tenascin-C / M. Sato, T. Toyozaki, K. Odaka, et al. // Circulation.-2002.-Vol. 106(11).-P. 1397-1402.

62. High sensitivity of radiolabeled antimyosin scintigraphy in assessing anthracycline related early myocyte damage preceding cardiac dysfunction / R.A. Valdes Olmos, I. Carrio, C.A. Hoefnagel et al. // Nucl. Med. Commun. 2002. -Vol. 23(9).-P. 871-877.

63. Ranu, B.C. Stereoselective reduction of aryl-substituted gem-dibromides to vinyl bromides by indium metal / B.C. Ranu, S. Samanta, S.K. Guchhait // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66:4102. - P. 3.

64. Chi, L. K(2)SrIn(7): an electron-deficient indium network structure that reflects , limitations of cation accommodation, synthesis, structure, and bonding / L. Chi, J.D. Corbett // Inorg. Chem. 2001. - Vol. 40:3596. - P. 600.

65. Seo, D.K. Synthesis, structure, and bonding of open-shell Sr3In5: an unusual electron deficiency in an indium network, beyond the Zintl boundary / D.K. Seo, J.D. Corbett//J. Am. Chem. Soc. 2001.-Vol. 123:4512.-P. 8.

66. Participation of the pyrazine cation radical in the formation of mutagens in the reaction of glucose/glycine/creatinine / K. Kikugawa, T. Kato, K. Hiramoto et al. // Mutat. Res. 1999. - Vol. 444, №1. - P. 133-144.

67. Ando, S. Phylogenetic analyses of Bradyrhizobium strains nodulating soybean (Glycine max) in Thailand with reference to the USDA strains of Bradyrhizobium / S. Ando, T. Yokoyama // Can. J. Microbiol. -1999. № 8. - P. 639-645.

68. Catarzi, V. Colotta, F. Varano et al. // J. Med. Chem. 1999. - № 42. - P. 24782484.

69. Биотики. Лекарственные препараты медицинского научно-производственного комплекса / Под ред. И.А. Комисаровой. М.: Биотики, 2001.-28 с.

70. Lembeck, F. In vivo effects of the NMDA receptor agonist tetrazolyl-glycine related to the function of small-diameter primary afferents / F. Lembeck, D. Sieler // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1999. - Vol. 360, №1. - P. 38-41.

71. Li, P. Zn2+ differentially modulates glycine receptors versus GABA receptors in isolated carp retinal third-order neurons / P. Li, X.L. Yang // Neurosci. Lett. — 1999. Vol. 269, №2. - P. 75-78.

72. Glycine-immunoreactive synapses in the central nucleus of the inferior colliculus. An electron microscopic study in the cat / Y. Liu, H. Sakurai, K. Kurokawa et al.// Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 269, №3. -P. 4521.

73. Maksav, G. Selective blocking effects of tropisetron and atropine on recombinant glycine receptors / G. Maksay, B. Laube, H. Betz // J. Neuroche. 1999. - Vol. 73, №2.-P. 802-806.

74. Wang, M,Y. Ethanol directly depresses AMPA and NMDA glutamate currents in spinal cord motor neurons independent of actions on GABAA or glycine receptors / M.Y. Wang, I.J. Rampil, J.J.Kendig // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 290, №1.-P. 362-367.

75. Gallagher, M.J. Characterization of multiple forms of the human glycine transporter type-2 / M.J. Gallagher, L.H. Burgess, K.R. Brunden // Mol. Brain Res.-1999.-Vol. 70, № l.-P. 101-115.

76. Grewer C. Investigation of the alpha(l)-glycine receptor channel-opening kinetics in the submillisecond time domain / C. Grewer // Biophys. J. 1999. - Vol. 77, №2.-P. 727-738.

77. Atypical nonketotic hyperglycinemia with normal cerebrospinal fluid to plasma glycine ratio / A.H. Jackson, D.A. Applegarth, J.R. Toone et al. // J. Child Neurol. 1999. - Vol. 14, №7. - P. 464-467.

78. Введение в биомеханику пассивного миокарда / Изаков В.Я., Мархасин B.C., Ясников Г.П. и др. М.: Наука, 2000. - 208 с.

79. Гусель, В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии / Гусель В .А., Маркова И.В. JL: Медицина, 1989. - 320 с.

80. Борец, В.М. Витамины с сердечно-сосудистые заболевания / В.М. Борец -Минск: Беларусь, 1984 112 с.

81. Blood pressure regulation: basis concepts / A.C. Guyton, J.E. Hall, Th.E. Lohmeierre et al. // Fed. Proc. 1981. - Vol. 40. - P. 2252-2256.

82. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг СПб.: Сотис, 1950. - 311 с.

83. Мясников, А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз /А.Л. Мясников— М.: Медицина, 1965. 615 с.

84. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран/ Постнов Ю.В., Орлов С.Н. -М.: Медицина, 1987. 190 с.

85. Ng, L. Leucocyte sodium transport in acromegaly / L. Ng, D.J. Evans // Clin. Endocrinol. 1987. - Vol. 26, №4. - P. 471-480.

86. Чурина, C.K. Особенности развития и течения инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до 50 лет / С.К. Чурина, И.Е. Ганелина, С.В. Черниговская // Терапевт, арх. 1979. - №4. - С.74-78.

87. Kannel, W. Sudden coronary death; the Framingam study / W. Kannel, H. Thomas // Ann. N-J. Acad. Sci. 1982. - Vol. 29. - P. 154-163.

88. Murdaugh, C. Coronary heart disease in women / C. Murdaugh, R. O'Rourke // Curr. Probl. Cardiol. 1988.-Vol. 13. -P.79-156.

89. Эпидемиологические аспекты ИБС, артериальной гипертензии и атерогенных изменений липидного состава крови у мужчин и женщин Ленинграда 20-69 лет / Б.М. Липовецкий, Д.Б. Шестов, С.И. Плавинская и др. // Терапевт, арх. 1984. - №4. - С.44-48.

90. Мс ЛИ, Н. Sex and atherosclerosis / Н. Мс Jill, М. Stern // Ather. Rev. -1979.-Vol. 4. -P.l 57-242.

91. Факторы риска ИБС и атеросклероза у жителей Таллинна: связь с возрастом, полом, этнической принадлежностью / О.И. Волож, М.Э. Саава, И.П. Тур. и др. // Кардиология 1991. - №7. - С. 20-24.

92. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье М.: Медицина ,1976. - 126 с.

93. Бехтерева, Н.П. Здоровый и больной мозг человека / Н.П. Бехтерева — Л.: Медицина, 1980. -206 с.

94. Friedman, М. Type A behavior pattern: its association with coronary heart desease / M. Friedman, R. Rosenman // Ann. Clin. Res. 1971. - Vol. 3. - P. 300312.

95. Krbek, F. Die psychischen Reaktionstypen «А» und «В» ihre Bedeutung bei der Gesundheitsberatung von Fuhrun gskraften / F. Krbek // Arbeitsmed. Sozialmed. - 1985. - Vol. 20. - P. 13-15.

96. О психологическом профиле больных ИБС и его связи с некоторыми экзогенными факторами риска / К.С. Вирсаладзе, Г.В. Кавтарадзе, Е.Н. Иванова и др. // Кардиология 1984. - №25. - С. 73-76.

97. Durrington, P. Preventiv cardiology / P. Durrington London, 1993. - 72 p.

98. Эмоциональный стресс в условиях нормы и патологии человека / Губачев Ю.М., Невлеев Б.В., Карвасарский Б.Д. и др. JL: Медицина, 1976. - 165 с.

99. Меерсон, М.Г. Роль стресса в патогенезе ИБС / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова, А.А. Уголев // Кардиология 1982. - №5. - С. 54-61.

100. Raab, V. Адренергичрско-холонергическая регуляция обмена веществ и функций сердца / V. Raab // Достижения кардиологии. М.: Медицина, 1959. -С. 67-152.

101. Холестериноз / Лорухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А. и др. -М.: Медицина, 1983. 333 с.

102. Возможности влияния мембранопатологических процессов на атерогенез гипертонической болезни / Л.И. Гапон, М.Ж. Шафер, А.Н. Кокарев и др. // Кардиология 1993. - №9. - С. 44-46.

103. Чурина, С.К. Эколого-физиологические аспкты формирования артериальной гипертензии в условиях Ленинграда / С.К. Чурина // Физиол. журн. 1988. - Т. 4, №11.- С.1615-1621.

104. Jameson, SJ. Early volume expansion during cardiopulmonary resuscitation / S.J. Jameson, J.R. Mateer, D.J. DeBehnke // Resuscitation 1993. - №26 (3). -P. 243-250.

105. Hemodynamic, plasma volume, and prenodal skin lymph responses to varied resuscitation regimens / J.M. Saxe, G.W. Dombi, W.F. Lucas et al. // J. Trauma — 1996. №41 (2). - P. 283-290.

106. Superiority of hypertonic saline/dextran over hypertonic saline during the first 30 min of resuscitation following hemorrhagic hypotension in conscious swine / C.E. Wade, J.P. Hannon, C.A. Bossone et al. // Resuscitation 1990.- №20 (1). - P. 49-56.

107. Effects of haemorrhage and volume expansion on portal-systemic collateral vascular resistance in conscious portal hypertensive rats / A. Koshy, T. Sekiyama, J.M. Cereda et al. // Clin. Sci. (London) 1990. - № 78 (2). - P. 193-197.

108. Superiority of hypertonic saline/dextran over hypertonic saline during the first 30 min / J.P. Hannon, C.E. Wade, C.A. Bossone et.al. // Resuscitation 1993. -№21(1).-P. 59-63.

109. CXC chemokines in angiogenesis of cancer / R.M. Strieter, J.A. Belperio, R.J. Phillips et al. // Semin. Cancer Biol. 2004. - №14 (3). - P. 195-200.

110. Zhu, H.J. Glutamate up-regulates P-glycoprotein expression in rat brain microvessel endothelial cells by an NMDA receptor-mediated mechanism / H.J. Zhu, G.Q. Liu // Life Sci. 2004. - №75(11). - P. 1313-1322.

111. Caloric restriction augments brain glutamic acid decarboxylase-65 and -67 expression / C.M. Cheng, K. Hicks, J. Wang et al. // J. Neurosci. Res. 2004. -№77(2) - P. 270-276.

112. Kalivas, P.W. Glutamate systems in cocaine addiction / P.W. Kalivas // Curr. Opin. Pharmacol. 2004. -№4(1) - P. 23-29.

113. Prevention of disorders of myocardial contractile function in patients with ischemic heart disease during aortocoronary shunting / B.A. Korolev, V.V. Pichugin, V.V. Sokolov et al. // Anesteziol Reanimatol. 1999. - №6. - P. 33-37.

114. Inhibition of the centrally induced increases in myocardial oxygen demand in rabbits by chronic treatment with baclofen, a selective GABAB agonist / E. Tibirica, M. Catelli, M.A. Lessa et al. // Br. J. Pharmacol. 1995. - №115(7) - P. 1331-1335.

115. Goodstadt, L. Vitamin К epoxide reductase: homology, active site and catalytic mechanism / L. Goodstadt, C.P. Ponting // Trends Biochem. Sci. — 2004. -№29 (6).-P. 289-292.

116. Xu, Z. Research advance in nitrogen metabolism of plant and its environmental regulation / Z. Xu, G. Zhou // Ying Yong Sheng Tai Xue Bao 2004. - №15 (3). -P. 511-516.

117. YbdK is a carboxylate-amine ligase with a gamma-glutamyl:Cysteine ligase activity: crystal structure and enzymatic assays / C. Lehmann, V. Doseeva, S. Pullalarevu et al. // Proteins 2004. - №56 (2). - P. 376-383.

118. Autoinhibition of the platelet-derived growth factor beta-receptor tyrosine kinase by its C-terminal tail / F. Chiara, S. Bishayee, C.H. Heldin et al. // J. Biol. Chem. -2004.-№279 (19).-P. 19732-19738.

119. Москалёв, Ю.И. Минеральный обмен / Москалёв, Ю.И. М.: Медицина, 1985.-С. 128-129.

120. Does lung retention of inhaled particles depend on their geometric diameter? / R. Falk, K. Philipson, M. Svartengren et al. // Exp. Lung. Res. 2001. -№27(7). -P. 444-472.

121. Uptake of In-111 pentetreotide by pleural plaques / M. Lonneux, F. Jamar, N. Leners, et al. // Clin. Nucl. Med. 1998. -№23 (5). - P. 298-301.

122. Durbin, P.W. Metabolism and biological effects of the transplutonium elements / P.W. Durbin // Handbuch der Experimentellen Pharmacologic / Ed. H.C.Hodge et al. Berlin; 1973. - P. 739-896.

123. Подосиновский, В.Б. Индий и его соединения / В.Б. Подосиновский -М., 1967.-С. 5-14.

124. Castronovo, F.P. Comparative toxicity and pharmacodynamics of ionic indium chloride and hydrated indium oxide / F.P. Jr. Castronovo, H.N. Jr. Wagner // J. Nucl. Med. 1973. - №14 (9). p. 677-682.

125. Castronovo, F.P. Factors affecting the toxicity of the element indium / F.P. Castronovo, H.N. Wagner // Br. J. Exp. Pathol. 1971. - №52 (5). - P. 543-559.

126. Comparison of the use of 52Fe and 11 lln for hemopoietic marrow scanning / G.V. Rayudu, S.P. Shirazi, E.W. Fordham et al. // Int. J. Appl. Radiat. Isot. -1973. №24 (8). - P. 451 -454.

127. Does lung retention of inhaled particles depend on their geometric diameter? / K. Philipson, R. Falk, M. Svartengren et al. // Exp. Lung. Res. 2000. -№26(6). -P. 437-455.

128. Lampinen, J.S. Calculating internal dose by convolution from SPECT/MR fusion images /J.S. Lampinen, H.K. Pohjonen, S.E. Savolainen // Ann. Nucl. Med.-1998.-№12(1).-P. 1-5.

129. Labeling and comparative biodistribution of the monoclonal antibody KS1/4 innude mice bearing human lung adenocarcinoma / J. Shani, W. Wolf, W. Chanachai et al. // Int. J. Rad. Appl. Instrum. B. 1986. -№13 (4). - P. 379-382.

130. Alper, R.H. Role NO in treatment arterial hypertension/ R.H. Alper, H.J. Jacob, M.J. Brody // Am. J. Physiol. 1987. - Vol. 253. - P. 728-737.

131. Buchholz, R.A. Hypertension: new ways of treatment in modern medicine / R.A. Buchholz, J.W. Hubbard, M.A. Nathan // Hypertension 1986. - Vol. 8. - P. 1155-1163.

132. Боровиков, В.П. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

133. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов М.: Изд-во РАМН, 2000. - 354 с.

134. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. — М.: МедиаСфера, 2003.-312 с.