Фармакологическая коррекция синдрома повышенной вязкости крови при сердечно-сосудистой патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Алиев, Олег Ибрагимович

• Алиев, Олег Ибрагимович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Алиев, Олег Ибрагимович

1 - Общая характеристика работы

2. РЕОЛОГОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ ПРИ ПАТОЛОГИИ 13 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ПОДХОДЫ К ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

2.1. Реологические свойства крови и их роль при сер- 13 дечно-сосудистых заболеваниях

2.2. Фармакологическая коррекция гемореологических расстройств

2.3. Спектр биологической активности флавоноидов

2.4. Биологические эффекты фитозкдистероидов у млекопитающих

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Объекты исследования 4 б

3.2. Методики исследования

3.3. Техника проведения экспериментов

4. МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНДРОМА ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ 61 КРОВИ

4.1. Модель синдрома повышенной вязкости крови in vitro

4.2. Модели синдрома повышенной вязкости крови in vivo

4.3. Нарушение структурно-метаболического состояния эритроцитов при моделировании синдрома повышенной вязкости крови

5. ОТБОР И ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕРСПЕКТИВНЫХ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА МОДЕЛИ СИНДРОМА ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ КРОВИ IN VITRO

5.1. Изучение действия флавоноидов и экстрактов из флавоноидсодержащих растений на реологические свойства крови in vitro

5.2. Гемореологическая активность смеси диквертина и аскорбиновой кислоты in vitro

5.3. Изучение действия экдистерона и экстрактов из экдистероидсодержащих растений на реологические свойства крови in vitro

6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СИНДРОМА ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ КРОВИ НА МОДЕЛЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ЭКСТРАКТАМИ ИЗ ФЛАВОНОИДСОДЕРЖАЩИХ РАСТЕНИЙ

6.1. Влияние кверцетина и экстракта горечавки крупнолистой на реологические свойства крови при ишемии головного мозга

6.2. Фармакологические эффекты экстракта из манжетки обыкновенной на моделях синдрома повышенной вязкости крови

6.2.1. Гемореологические эффекты экстракта из манжетки обыкновенной

6.2.2. Исследование влияния экстракта манжетки обыкновенной на структурно-метаболическое состояние эритроцитов на моделях синдрома повышенной вязкости крови

6.3. Фармакологические эффекты асковертина на моделях синдрома повышенной вязкости крови

6.3.1. Гемореологические эффекты асковертина

6.3.2. Исследование влияния асковертина на структурно-метаболическое состояние эритроцитов на моделях синдрома повышенной вязкости крови

6.3.3. Влияние асковертина на показатели ЭКГ и объем зоны некроза при моделировании инфаркта миокарда

6.3.4. Церебропротекторные свойства асковертина при ишемии головного мозга у крыс

7. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СИНДРОМА ПОВЫШЕННОЙ

ВЯЗКОСТИ КРОВИ НА МОДЕЛЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ЭКСТРАКТАМИ ИЗ ЭКДИСТЕРОИДСОДЕРЖАЩИХ РАСТЕНИЙ

7.1. Гемореологические эффекты экдистерона и экстрактов из растений рода смолевок на моделях синдрома повышенной вязкости крови in vivo

7.2. Фармакологические эффекты экстракта из левзеи сафлоровидной на моделях синдрома повышенной вязкости крови in vivo

7.2.1. Гемореологические эффекты экстракта из левзеи сафлоровидной

7.2.2. Исследование влияния экстракта левзеи сафлоровидной на структурно-метаболическое состояние эритроцитов на моделях синдрома повышенной вязкости крови

7.2.3. Церебропротекторные свойства экстракта левзеи сафлоровидной при ишемии головного мозга у крыс

7.3. Фармакологические эффекты экстракта из лихниса хальцедонского на моделях синдрома повышенной вязкости крови in vivo

7.3.1. Гемореологические эффекты экстракта из лихниса хальцедонского

7.3.2. Исследование влияния экстракта лихниса хальцедонского на структурно-метаболическое состояние эритроцитов на моделях синдрома повышенной вязкости крови

8. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АСКОВЕРТИНА

8.1. Исследование гемореологической активности аско-вертина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией

8.2. Исследование гемореологической активности аско-вертина у больных с ишемической болезнью сердца

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция синдрома повышенной вязкости крови при сердечно-сосудистой патологии»

Актуальность проблемы. К настоящему времени накоплен значительный объём клинических данных, на основании которых можно утверждать, что изменения реологических характеристик крови, объединяемые под общим понятием синдром повышенной вязкости крови (СПВК) [294, 353], являются важным звеном в цепи нарушений, развивающихся при сердечно-сосудистой патологии [51, 172, 208, 316, 353]. Более пристальное изучение гемореологических расстройств привело к изменению взглядов на механизмы внутри-сосудистых нарушений кровоснабжения органов. Доказано активное участие реологических механизмов в нарушении кровообращения, реологическая окклюзия рассматривается в качестве инициирующего фактора "запуска" плазменных коагуляционных механизмов, приводящих к фибринообразованию и закупорке сосудов патологическими тромбо- и эритроцитарными агрегатами [135, 192, 191]. В микроциркуляторном русле, когда диаметр сосудов сопоставим или меньше диаметра эритроцитов, изменение формы и размера красных клеток крови, ухудшение их деформируемости приводит к ослаблению микроциркуляции, что в конечном итоге ведёт к уменьшению локального кровотока, гипоксии тканей и как следствие этого снижение их функциональной активности [191, 273] .

В связи с этим не вызывает сомнения значимость изучения возможности фармакологического воздействия на синдром повышенной вязкости крови при патологических процессах в организме и поиск эффективных патогенетически обоснованных средств его коррекции. Вместе с тем, решение данной задачи затруднено вследствие многообразия и неоднозначной взаимосвязи факторов, определяющих вязкостные свойства крови на различных уровнях (макрореологический, клеточный, микрореологический) [279] .

Корригирующая терапия реологических свойств крови должна быть многокомпонентной и направленной на различные звенья патологического процесса, приводящего к повышению вязкости. Данные литературы о фармакологической коррекции СПВК немногочисленны, спектр препаратов, влияющих на реологические свойства крови ограничен. Препараты, которым свойственна гемореологиче-ская активность (пентоксифиллин, ацетилсалициловая кислота, тиклопедин, танакан) оказывают влияние лишь на отдельные компоненты синдрома повышенной вязкости крови [135, 278, 332] либо недостаточно снижают тяжесть проявления СПВК в целом [50, 191, 252]. Эти препараты относятся к разным фармакологическим группам; а в различных классификациях отсутствует само понятие "гемореологическое средство". Вместе с тем на современном этапе надежды на принципиально новые методы фармакотерапии внут-рисосудистых нарушений крови связывают с перспективами применения лекарственных средств, способных предотвращать или существенно уменьшать патологические сдвиги гемореологических параметров .

С учетом сведений об антирадикальной и антиокислительной активности флавоноидов и их способности влиять на агрегацию эритроцитов [119, 124] представляется перспективным исследовать гемореологические свойства биофлавоноидов и экстрактов ряда растений Сибири, содержащих различные классы флавоноидных соединений.

Другой группой в качестве возможных источников перспективных гемореологических средств, по нашему мнению, могут являться экстракты экдистероидсодержащих растений. Фитоэкдистероиды обладают широким спектром фармакологической активности, включающим анаболический, гиполипидемический, противовоспалительный, мембраностабилизирующий и другие эффекты [203] .

Цель исследования.

Проведение поиска перспективных гемореологических средств среди экстрактов из фла^юноид- и экдистероидсодержащих растений и разработка на их основе гемореологических препаратов.

Основные задачи исследования.

1.Разработать адекватные клиническим ситуациям модели синдрома повышенной вязкости крови in vitro и in vivo для отбора и углубленного изучения гемореологических средств.

2.Провести поиск перспективных гемореологических средств на основе экстрактов из флавоноид- и экдистероидсодержащих растений.

3.Осуществить углубленное изучение гемореологической активности экстрактов из флавоноид- и экдистероидсодержащих растений при курсовом введении на различных моделях сердечнососудистой патологии (ишемия мозга, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), сопровождающихся СПВК.

4.Оценить влияние асковертина, экстрактов манжетки обыкновенной, левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на форму эритроцитов при ишемии головного мозга, инфаркте миокарда и артериальной гипертензии.

5.Исследовать липидный состав мембран эритроцитов на моделях синдрома повышенной вязкости крови и в условиях его фармакологической коррекции асковертином, экстрактами манжетки обыкновенной, левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского.

6.Изучить церебро- и кардиопротекторное действие исследуемых средств.

7.Оценить эффективность клинического применения асковертина при дисциркуляторной энцефалопатии и ишемической болезни сердца.

Научная новизна.

Разработаны модели СПВК in vitro и in vivo, воспроизводящие основные феномены, присущие гемореологическим расстройствам, развивающимся при сердечно-сосудистой патологии и позволяющие проводить быстрый и эффективный поиск и отбор средств, обладающих гемореологической активностью.

Исследованиями, проведенными на модели СПВК in vitro установлено, что кверцетин и экдистерон, обладают гемореологической активностью и их влияние на вязкость крови, агрегацию и деформируемость эритроцитов носит дозозависимый характер; дик-вертин проявляет гемореологический эффект сопоставимый с танаканом, а смесь диквертина с аскорбиновой кислотой в соотношении 1:2 превосходит танакан по влиянию на деформируемость эритроцитов. Доказано, что флавоноид- и экдистероидсодержащие растения являются перспективным источником для поиска и разработки средств с гемореологической активностью.

Показано, что флавоноидсодержашие (асковертин, экстракты манжетки обыкновенной и горечавки крупнолистной) и экдистероидсодержащие (экстракты смолевки двудомной, смолевки татарской, лихниса хальцедонского и левзеи сафлоровидной) средства при курсовом введении эффективно ограничивают развитие синдрома повышенной вязкости крови на моделях сердечно-сосудистой патологии за счет влияния как на клеточные, так и плазменные факторы, определяющие вязкостные свойства крови.

Проведенные исследования позволили установить, что асковертин, экстракты манжетки обыкновенной, левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на моделях сердечно-сосудистой патологии ограничивают процессы деградации эритроцитов: повышается количество дискоцитов и снижается число эритроцитов с необратимо измененной формой. Доказано, что существенным компонентом механизма действия исследуемых средств является влияние на ли-пидный состав эритроцитарных мембран: препараты ограничивают снижение как общего количества липидов, так и фосфолипидной фракции и препятствуют избыточному накоплению лизофосфолипи-дов.

Получены данные о том, что препараты с гемореологической активностью на моделях нарушения кровообращения проявляют це-ребро- и кардиопротекторные свойства.

В клинико-лабораторных исследованиях асковертина установлено положительное действие на гемореологические показатели у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и ишемической болезнью сердца.

Научно-практическая ценность. Разработан новый оригинальный метод для оценки in vitro гемореологической активности препаратов (патент РФ №2110850). Получены данные, свидетельствующие о гемореологической активности экдистерона (патент РФ №2160592), диквертина (патент РФ №2141320), смеси диквертина и аскорбиновой кислоты (патент РФ №2150282), экстракта левзеи сафлоровидной жидкого (патент РФ N'2138285) и сухого (патент РФ №2191027), лихниса хальцедонского (патент РФ №2138284).

Результаты изучения гемореологической активности асковерти-на положены в основу материалов, по которым департамент государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники МЗ РФ принял решение о проведении клинических исследований препарата (протокол № 198 от 19 февраля 2001). Завершившиеся клинические исследования асковертина показали его высокую эффективность и обосновывают целесообразность включения препарата в комплексную терапию сердечно-сосудистых заболеваний.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 2-м съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995), научной конференции, посвященной памяти JI.H. Березне-говской (Томск, 1996), 1-й Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению (Санкт-Петербург, 1996), научной итоговой конференции НИИФ ТНЦ РАМН (Томск, 1996), международном совещании "Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений" (Новосибирск, 1998), международном семинаре "Традиционная медицина - теоретические и практические аспекты" (Улан-Удэ, 1998), международной конференции "Свободнорадикаль-ные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты" (Санкт-Петербург, 1999), III международном съезде "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения" (Санкт-Петербург-Пушкин, 1999) , III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998), VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999), конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург,

1999), конференции "Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов" (Томск, 1999), I молодежной научной конференции Новосибирского центра СО РАМН (Новосибирск, 19 99), конференции молодых ученых "Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины" (Томск, 1999), международной научной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств" (Томск, 2000), II Российской конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2001), международной конференции по гемореологии (Ярославль, 2001), международном съезде "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения" (Санкт-Петербург, 2 001), XXI международной конференции по полифенолам (Маракеш, Марокко, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 58 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста, содержит 12 4 таблицы и 2 9 рисунков. Указатель литературы включает 233 отечественных и 204 иностранных источника.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Алиев, Олег Ибрагимович

288 ВЫВОДЫ

1. На модели синдрома повышенной вязкости крови in vitro экстракты флавоноид- и экдистероидсодержащих растений - манжетки обыкновенной, горечавки крупнолистной, смолевки двудомной, смолевки татарской, лихниса хальцедонского и левзеи сафлоровидной эффективно ограничивают нарушения реологических свойств крови. Кверцетин, диквертин и экдистерон на данной модели проявляют дозозависимый гемореологический эффект, по выраженности сопоставимый с пентоксифиллином и танаканом, а смесь диквертина с аскорбиновой кислотой в соотношении 1:2 превосходит танакан по влиянию на деформируемость эритроцитов.

2. Воспроизведение ишемии мозга и инфаркта миокарда у крыс Вистар, а также развитие артериальной гипертензии у спонтанно гипертензивных крыс сопровождается формированием стойкого синдрома повышенной вязкости крови, который характеризуется наличием основных патологических гемореологических сдвигов, присущих заболеваниям сердечнососудистой системы.

3. Существенным компонентом в развитии синдрома повышенной вязкости крови является изменение морфологической формы эритроцитов вследствие нарушения липидного состава мембран (снижение общего количества липидов, содержания фосфоли-пидной фракции, избыточное накопление лизофосфолипидов) и активации в них процессов липидной пероксидации.

4. Курсовое введение флавоноидсодержаших средств на моделях сердечно-сосудистой патологии, сопровождающихся синдромом повышенной вязкости крови приводит к ослаблению гемореологических нарушений. В основе механизма снижения вязкости крови лежит умеренное влияние этих средств на плазменные и выраженное на клеточные гемореологические факторы.

5. Экстракты флавоноидсодержагцих растений в условиях моделей сердечно-сосудистой патологии препятствуют снижению содержания в мембранах эритроцитов липидов, фосфолипидов, избыточному накоплению лизофосфолипидов и ограничивают активацию процессов липидной пероксидации, при этом возрастает количество дискоцитов и снижается доля эритроцитов с необратимо измененной формой.

6. Курсовое введение экдистероидсодержащих средств на моделях сердечно-сосудистой патологии, сопровождающихся синдромом повышенной вязкости крови, приводит к ослаблению патологических гемореологических сдвигов, что обусловлено существенным влиянием на плазменные и умеренным действием на клеточные гемореологические факторы.

7. Экстракты экдистероидсодержащих растений в условиях моделей сердечно-сосудистой патологии увеличивают число дискоцитов, ограничивают снижение содержания в мембранах фосфолипидов и препятствуют повышению количества лизофосфолипидов .

8. На модели ишемии головного мозга смесь диквертина с аскорбиновой кислотой и экстракт левзеи сафлоровидной ограничивают ишемические изменения в нейронах (снижают количество поврежденных нервных клеток и уменьшают степень деструкции межнейрональных контактов) и способствуют нормализации частотного спектра ЭЭГ. На модели инфаркта миокарда смесь диквертина с аскорбиновой кислотой, экстракты манжетки обыкновенной и левзеи сафлоровидной уменьшают зону некроза .

9. У больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне атеросклероза, артериальной гипертензии и сахарного диабета курсовой прием асковертина приводит к существенному улучшению гемореологических показателей: снижается вязкость цельной крови за счет уменьшения агрегации и увеличения деформируемости эритроцитов. . Курсовой прием асковертина больными с ишемической болезнью сердца ослабляет выраженность синдрома повышенной вязкости крови благодаря улучшению деформируемости эритроцитов и уменьшению содержания фибриногена в плазме.

252 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сердечно-сосудистая патология занимают лидирующее место в структуре заболеваемости в развитых странах и приводит к высокой смертности и ивалидизации больных, поражая зачастую людей трудоспособного возраста. Терапия нарушений кровообращения проводится как правило комплексно, но существует, по крайней мере, один компонент воздействие на который, несмотря на всю его значимость, в достаточной степени не осуществляется - это нарушение реологических свойств крови. Повышение вязкости крови напрямую приводит к снижению кровотока в магистральных артериях, что на фоне недостаточной вазодилатации вследствие атеросклероза или патологического спазма сосудистой стенки значительно ухудшает кровоснабжение органов. В микроциркуляторном русле, когда диаметр сосудов сопоставим или меньше диаметра эритроцитов, изменение формы и размера красных клеток крови, ухудшение их деформируемости и повышенная агрегационная активность приводят к ослаблению микроциркуляции [10, 120, 122, 294, 419] . Кроме того, изменение параметров, определяющих вязкостные свойства крови создает такие условия потока в сосудах, которые вызывают активацию процессов свертывания [163, 294] , Очевидно, что воздействие на диндрОМ повышенной вязкости крови (СПВК) является важным направлением в терапии нарушений кровообращения. Однако, арсенал препаратов, способных оказывать положительное влияние на гемореологические параметры ограничен и они недостаточно эффективны в клинической практику [50, 141, 191, 252],

Осуществляя поиск эффективных гемореологических средств, необходимо использовать набор моделей, воспроизводящих различные клинические варианты синдрома повышенной вязкости крови и позволяющих на доклиническом этапе исследований выявлять условия максимальной эффективности препаратов.

На первом этапе нами был разработан простой и легко воспроизводимый метод скрининга препаратов - корректоров гемореологических расстройств. Для изменения гемореологических параметров можно использовать целый ряд воздействий химической и физической природы [123, 310, 352] . Нами было выбрано тепловое воздействие. Температура является неотъемлемым фактором внешней среды, постоянно действующим на клеточные мембраны и оказывающим огромное влияние на происходящие в них физико-химические процессы. Варьируя время экспозиции и температуру мы подобрали условия (инкубация проб крови в течение часа при температуре 42-45 °С) , приводящие к отчетливому и стабильному изменению реологических свойств крови - усилению агрегации эритроцитов, снижению их деформируемости и, как следствие, значительному повышению вязкости крови.

Выраженный сдвиг функциональных свойств эритроцитов, вероятнее всего, связан со структурной перестройкой надмолекулярной организации липидной фазы их мембран. Особенностью структурных переходов эритроцитарных мембран при повышении температуры выше физиологических пределов является то, что большинство из них имеет необратимый характер и приводит к потере ряда функциональных свойств клеток. Инициируются эти перестройки, как правило, в липидной фазе, однако также могут происходить переходы, инициируемые в белковых компонентах. Установлено постепенное ухудшение деформируемости эритроцитов при нагревании свыше 43 °С. Полная потеря деформируемости эритроцитов при 4 9-50 °С соответствует переходу диск-сфера, наблюдаемому под микроскопом. В целом этот процесс зависит как от температуры, так и времени инкубации [224].

На данной модели была проведена оценка эффективности пен-токсифиллина и танакана, в спектре фармакологического действия которых гемореологический компонент занимает значительное место. Оба препарата снижали вязкость крови и ограничивали сдвиг агрегации и деформируемости эритроцитов. Эти данные свидетельствуют в пользу приемлемости использования предложенной модели СПВК in vitro для отбора перспективных геморео-логических средств.

Также было проведено исследование кверцетина, экдистерона и большой группы извлечений из флавоноид- и экдистероидсодер-жащих растений. Среди флавоноидсодержащих растений наиболее активны экстракты манжетки обыкновенной и горечавки крупнолистной. Эти экстракты в оптимальных концентрациях превосходили кверцетин, один из основных флавоноидов, содержащихся, в частности в манжетке обыкновенной [2, 82] . Среди экдистероидсо-держащих гемореологическую активность проявили экстракты смолевки двудомной, смолевки татарской, левзеи сафлоровидной, лихниса хальцедонского.

Диквертин на модели СПВК in vitro оказывал отчетливое ге-мореологическое действие, по выраженности сопоставимое с та-наканом. Аскорбиновая кислота проявляла весьма низкую активность, несколько снижая агрегационную активность эритроцитов и незначительно увеличивая их деформируемость лишь при высокой скорости сдвига, однако снижение вязкости крови при этом не было достоверным. При изучении гемореологической активности совместного применения диквертина с аскорбиновой кислотой было отмечено усиление эффекта диквертина. Причем смесь диквертина с аскорбиновой кислотой в соотношении 1:2 (судя по количеству достоверных изменений) наиболее отчетливо ограничивала реологические сдвиги вызванные тепловым воздействием, а по влиянию на деформируемость эритроцитов превосходила та-накан.

Проведенные in vitro исследования показывают, что гемо-реологическое действие извлечений из растений, в основном, определяется флавоноидами и экдистероидами. Однако их активность может значительно модифицироваться другими группами, сопутствующих биологически активных веществ.

В пользу этого предположения говорят следующие факты:

1) Экстракты, приготовленные с использованием этанола в различной концентрации отличаются по своей эффективности. Как правило, экстракты, приготовленные с использованием 40% этанола более активны по сравнению с экстрактами, где в качестве экстрагента использовался этанол в более низкой или высокой концентрации.

2) Данные, полученные при исследовании гемореологической активности извлечений из экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского, приготовленных с использованием растворителей с различной полярностью, указывают на большую активность суммарного экстракта по сравнению с отдельными фракциями.

3) Экстракты приготовленные из растений с высоким содержанием флавоноидов и экдистероидов (например полынь Сивер-са или некоторые растения из рода смолевок) не оказывают действия на гемореологические параметры.

Кроме того, при разработке средств растительного происхождения для воздействия на СПВК следует учитывать дозозависи-мый характер гемореологического действия флавоноидов и экдистероидов .

Результаты исследований, проведенных в условиях модели СПВК in vitro и выявивших гемореологические свойства извлечений из флавоноид- и экдистероидсодержащих растений явились основанием дальнейшего углубленного их изучения в условиях in vivo. Для решения этих задач были исследованы закономерности формирования синдрома повышенной вязкости крови на моделях сердечно-сосудистых патологий при которых в клинических условиях наблюдается нарушение реологических свойств крови.

Среди основных параметров, которые могут варьировать в системе микроциркуляции главным несомненно является скорость кровотока. Она регулярно изменяется при самых разнообразных (как нормальных, так и патологических) условиях. Это нередко имеет место когда уровень венозного и артериального давлений, а также и состояние соответствующих резистивных артерий снабжающих кровью данную капиллярную сеть остаются неизменными. При таких условиях основным фактором, определяющим интенсивность микроциркуляции, является текучесть крови.

По данным литературы характер изменений вязкостных характеристик крови в общих чертах однотипен при расстройствах коронарного и церебрального кровообращения или артериальной ги-пертензии. наблюдается развитие выраженного СПВК, включающего комплекс нарушений гемореологических параметров: повышение вязкости плазмы и содержания в ней фибриногена [42, 299, 318, 362, 369, 420], снижение деформируемости [15, 273, 365, 416] и усиление агрегации эритроцитов [15, 273, 291], возрастание гематокрита [42, 278, 306], что в конечном итоге и определяет повышение вязкости крови. При этом многими авторами отмечается взаимосвязь между тяжестью расстройства церебрального или коронарного кровотока и степенью сдвига гемореологических параметров [41, 85, 94, 128, 403].

Данные наших исследований об изменении гемореологического статуса при моделировании ишемии мозга, инфаркта миокарда и артериальной гипертензии в целом были аналогичны наблюдаемым в клинической практике сдвигам реологических свойств крови. На всех моделях отмечалось наличие выраженного СПВК. Повышалась вязкость крови и плазмы, возрастало содержание фибриногена, усиливалась агрегация эритроцитов и снижалась их деформируемость . Повышение агрегируемости и ригидности эритроцитов может самыми различными путями повлиять на гемоциркуляцию. Изменение этих параметров функционального состояния эритроцитов приводит к замедлению кровотока, повышению периферического сопротивления и увеличению нагрузки на сердце [50]. В условиях гиперагрегации на уровне микроциркуляции происходит перераспределение форменных элементов в сосудистом русле, причем агрегаты, продолжая свое движение по основному стволу, способны вызывать тромбирование части капилляров и артериол эритроцитарными агрегатами, тогда как боковые ответвления могут превращаться в плазматические капилляры. Наиболее мелкие сосуды и капилляры блокируются ригидными эритроцитами, причем этот процесс наиболее выражен в тех участках микроциркулятор-ного русла, где кровоток нарушен вследствие стеноза или тромбоза [50] .

Наиболее ярко нарушения реологических свойств крови на моделях ишемии мозга и инфаркта миокарда проявлялись на 5-е сутки после лигирования сосудов. Определенный вклад в формирование СПВК на окклюзионных моделях нарушения кровообращения вносило хирургическое вмешательство, необходимое для получения доступа к артериям. В отдельной серии экспериментов было показано, что вскрытие грудной клетки и получение доступа к сердцу приводят к изменению реологических свойств крови, которые сохраняются вплоть до 5-х суток эксперимента, хотя и значительно уступают по выраженности наблюдаемым при инфаркте миокарда. В клинической практике также показано наличие сдвигов гемореологических параметров при хирургических операциях [6, 7, 8] .

Используемые модели СПВК различались по динамике гематокрита. При лигировании коронарной артерии отмечалась определенная фазность изменений гематокрита: повышение в первые дни после перевязки коронарной артерии с дальнейшим понижением его на 5-е и 1-е сутки эксперимента. Подобная динамика наблюдалась и в клинических условиях [181, 191]. Напротив, особенностью формирования СПВК при ишемии мозга явились высокие значения гематокритного числа на 5~е сутки после лигирования сонных артерий, что также отмечается в клинике [42, 91] . Учитывая, что при расстройствах церебрального кровообращения также выявлены значительные нарушения кислородтранспортной функции эритроцитов [50], повышение объемной концентрации эритроцитов, вероятно, является компенсаторной реакцией на ишемию мозга. При артериальной гипертензии значения гематок-ритного числа существенно не изменялись.

Идентичность данных корреляционного анализа, полученных на вышеперечисленных моделях, позволяет говорить о существовании общих закономерностей во взаимосвязи исследуеиых гемореологических параметров. Было получено подтверждение данных об определяющем значении функционального состояния эритроцитов, в частности их агрегационной способности, в изменении вязкостных характеристик крови. Нами выявлена прямая корреляционная зависимость между повышением вязкости крови и усилением агрегационной способности эритроцитов, происходящей на фоне гиперфибриногенемии. Повышение содержания фибриногена в плазме также приводит к увеличению ее вязкости, что в свою очередь оказывает существенное влияние на вязкостные характеристики крови.

Усиление агрегации эритроцитов, выявленное в наших, экспериментах, напрямую связано с увеличением содержания фибриногена. Согласно современным представлениям, образование макро-молекулярных мостиков является основным механизмом агрегато-образования [50, 124]. Макромолекулами, ответственными за агрегации эритроцитов в кровотоке, являются высокомолекулярные плазменные белки, в первую очередь, фибриноген, что и подтверждает его роль как одного из основных факторов патологической гиперагрегации эритроцитов.

Во взаимодействии эритроцитов между собой, наряду с содержанием фибриногена, важную роль играет величина отрицательного поверхностного заряда клеток, которая определяет степень электростатического отталкивания. У крыс линии SHR наблюдалось снижение ЭФП эритроцитов, что в значительной степени может влиять на процессы эритроцитарной агрегации. Рядом автором отмечено снижение электрического заряда эритроцитов и, как следствие, закономерное повышение агрегационной активности эритроцитов при ишемической болезни сердца, остром инфаркте миокарда и гипертонической болезни [173, 220].

Единого мнения о возможных механизмах изменений функционального состояния эритроцитов нет, однако можно выделить следующие значимые аспекты. Изменение активного транспорта катионов в результате существенного снижения функционирования трансмембранных транспортных систем, в частности Na+-K+- и Са2+-АТФаз [177, 379]. Повышение пассивной проницаемости ли-пидного бислоя эритроцитарных мембран для одно- и двухвалентных катионов [53] . Все это приводит к повышению содержания Са2+ в клетке и при достижении определенного критического уровня концентрации иона происходит переключение процесса обмена веществ на катаболизм. Как следствие снижение уровня АТФ нарушение процессов фосфорилирования белков цитоскелета и в конечном итоге изменение формы эритроцита. Повышение концентрации Са"ь также приводит к потере К+ за счет активации Са-зависимых калиевых каналов, а потеря К+ и воды при повышении концентрации Са2+ ведет к увеличению вязкости внутриэритроци-тарного содержимого [50] . Важное значение для функционирования эритроцитов имеет состояние липидного бислоя: асимметричное распределение фосфолипидов/ их способность модифицировать активность мембранных ферментов; содержание холестерина, влияющего на микровязкость мембран [53, 96, 2 67, 4 36] . Кроме этого, большое значение придается активации процессов пере-кисного окисления липидов [74, 100, 242, 338].

В контрольных группах на всех исследуемых моделях сердечно-сосудистой патологии наблюдалось достоверное снижение числа эритроцитов с нормальной дисковидной формой. Уменьшение количества дискоцитов, как показывают многочисленные исследования, является типичной реакцией в ответ на любое патологическое воздействие [5, 223]. Наблюдаемое снижение количества дискоцитов сопровождалось некоторым изменением их формы, а точнее углубления в центре клетки. Так, на моделях СПВК, связанных с окклюзией сосудов (ишемия головного мозга и инфаркт миокарда), среди дискоцитов повышалось количество клеток с такой же двояковогнутой поверхностью, однако центральная впадина у них была значительно шире и края более пологие, чем у нормоцитов. Появление таких изменений приводило к достоверному увеличению коэффициента уплощенности. Следствием подобной перестройки явилось увеличение поверхности клетки и снижение ее объема. Данное явление, вероятно можно считать приспособительной реакцией на- гипоксию, так как возрастание соотношения поверхность/объем создает более благоприятные условия для газообмена. Подобный эффект, увеличение доли "полууплощенных" эритроцитов, выявили А.А. Можина и соавторы при гипоксической гипоксии у крыс [14 9]. Обратная картина наблюдалась у животных с артериальной гипертензией. Размер углубления в центре дискоцитов у них был уменьшен, что отражалось в достоверном снижении по сравнению с крысами Вистар коэффициента уплощенности. Такое строение дискоцитов у линии SHR, вероятно, можно объяснить с позиции теории Ю.В. Постнова о патологических механизмах первичной гипертензии как генетически обусловленной мембранной патологии [17 5, 17 6] .При всех исследуемых сердечно-сосудистых расстройствах повышалось количество переходных форм, однако в зависимости от модели патологии возрастала доля различных видов эритроцитов, относящихся к этому типу. Так, при ишемии головного мозга увеличивалось количество клеток в виде плоского диска и дискоцитов с гребнем, при инфаркте миокарда - эллипсов, дискоцитов с выростом и эритроцитов в виде тутовой ягоды. Артериальная гипертензии сопровождалась увеличением количества всех видов переходных форм за исключением дискоцитов с множественными выростами и эритроцитов в виде тутовой ягоды.

Повышение доли эритроцитов с переходной формой не является тяжелым патологическим изменением. Эти клетки сохраняют общую дискоидную структуру и при определенных благоприятных условиях могут претерпевать обратный переход в дискоцит [22, 95] . Таким образом, переходные формы являются своеобразным резервом, воздействуя на который, в том числе и фармакологическими средствами, можно увеличивать количество дискоцитов.

Моделирование сердечно-сосудистой патологии в наших экспериментах сопровождалось ростом доли необратимо измененных эритроцитов как предгемолитической, так и дегенеративной форм. Однонаправленные изменения в сторону увеличения числа предгемолитических форм на всех исследуемых моделях имели некоторые различия в зависимости от конкретной патологии. При ишемии головного мозга достоверно, более чем в 2 раза возрастало количество эритроцитов в виде спущенного мяча, несколько снижалась доля сферических, а число куполообразных оставалось неизменным. В условиях модели инфаркта миокарда возрастало количество всех форм эритроцитов, относящихся к предгемолитической группе. Максимальными были доли эритроцитов со сферической и куполообразной формой. У крыс линии SHR также увеличивалось количество всех предгемолитических форм эритроцитов, однако наиболее широко из них были представлены клетки куполообразной формы. Дегенеративноизмененные эритроциты в периферической крови крыс в норме выявляются очень редко [157] . Это клетки самой разнообразной формы, несущие следы выраженного разрушения мембран и их количество возрастает при активации в организме деструктивных процессов. Полученные нами результаты свидетельствуют о значительном увеличении количества подобных эритроцитов при моделировании сердечнососудистой патологии. Необратимо измененные эритроциты теряют способность к деформации, чем в значительной мере затрудняют кровоток на микроциркуляторном уровне, когда диаметр сосудов сопоставим с их размерами. В клинических исследованиях, проведенных T.JI. Березиной и соавторами [22] показано, что во все сроки наблюдения при кровопотере у пациентов с благоприятным течением (выздоровление), доля необратимо измененных эритроцитов была достоверно ниже, чем у лиц с неблагоприятным течением (летальный исход в разные сроки). Тогда как доля дискоцитов и переходных форм, начиная с 2 4 часов после крово-потери в данных группах статистически значимо не различались.

Переход из дискоидной формы в недискоидную рассматривается многими авторами как естественный процесс старения эритроцитов [79, 112] . Нарушения кровообращения ишемического типа сопровождаются ускорением процессов дегенерации эритроцитов и приводят к возрастанию числа измененных форм. При артериальной гипертензии не исключено, что одним из факторов, повреждающих эритроциты, могут являться значительные гидродинамические перегрузки, вследствие повышенного системного давления [176] .

Выявленные нами изменения поверхностной архитектоники эритроцитов, вероятнее всего следствие нарушения структурно-функциональной организации клеточных мембран, которое является основополагающим фактором реализации патологических состояний врожденного и приобретенного генеза.

Основой клеточной мембраны является липидный бислой. Состав липидов, входящих в мембрану, крайне разнообразен, что связано с множеством функций, которые они выполняют. Установлено, что именно липидные компоненты мембран (главным образом фосфолипиды и холестерин) определяют их текучесть или микровязкость, зависящую от степени упорядоченности ацильных цепей и ненасыщенности жирных кислот [53, 224] . Некоторые липиды способствуют стабилизации сильно искривленных участков мембраны, образованию контактов между мембранами или связыванию определенных белков [281, 284, 288]. Некоторые являются важными биорегуляторами или необходимы для поддержания активности ферментов [53].

Выявленные в наших экспериментах изменения поверхностной архитектоники эритроцитов сопровождались выраженным сдвигом в липидном составе эритроцитарных мембран. Ишемия головного мозга и инфаркт миокарда приводили к достоверному снижению содержания в мембранах общего количества липидов и, в частности, фосфолипидной фракции. Подобные изменения в содержании фосфолипидов отмечены у больных с ишемическим инсультом и ишемической болезнью сердца при клинических исследованиях [1, 18 6] . Также в условиях этих моделей в равной мере с фосфолипидной фракцией снижалось количество мембранного холестерина, о чем свидетельствует отсутствие достоверных изменений в соотношении холестерин/фосфолипиды. Несколько иная картина наблюдалась у крыс с артериальной гипертензией. Общее количество липидов у животных линии SHR также было снижено по сравнению с интактными крысами Вистар, и соответствовало аналогичным показателям у животных с окклюзионной патологией. Однако достоверное возрастание соотношения холестерин/фосфолипиды свидетельствует об увеличении относительной доли холестерина в мембране. В нормальных условиях, встраиваясь в липидный бислой холестерин повышает его плотность, сглаживает температуру фазового перехода и тем самым увеличивает его прочность [53, 221, 22 4] . Вместе с тем избыточное накопление холестерина в мембране эритроцитов приводит к значительному повышению микровязкости мембран [267, 436]. Таким образом, наблюдаемое повышение содержания холестерина может являться одной из причин снижения деформируемости эритроцитов при данной модели СПВК. В подтверждение вышесказанного предположения можно привести результаты, которые получили С.Н. Орлов и соавторы при исследовании эритроцитов крыс линии SHR [160] . Они не получили различий в флюоресценции зондов, располагающихся на поверхности мембран, как с внешней так и с внутренней стороны, у животных линий SHR и Киото-Вистар. Однако температурные зависимости флюоресценции зондов, располагающихся в гидрофобных (внутренних) областях мембраны, измеренные для эритроцитов этих линий существенно различались. Холестерин встраиваясь в липидный бислой располагается именно во внутренних областях [53] .

Снижение содержания общего количества фосфолипидов отмечалось на всех трех исследованных нами моделях сердечнососудистых расстройств. Однако динамика изменения количества отдельных фосфолипидов была различной. Так, на всех моделях достоверно снижалось, по сравнению с интактными животными линии Вистар, содержание фосфатидилхолина и сфингомиелина. Количество фосфатидилсерина значимо снижалось при ишемии головного мозга, отмечалась тенденция (0,05<Р<0,1) к его уменьшению при артериальной гипертензии. В условиях экспериментального инфаркта миокарда ФС достоверно не изменялся. Стабильность липидного бислоя во многом обуславливается определенным балансом (соотношением) составляющих его фосфолипидов [183, 351, 388] . В различной степени выраженное изменение количества отдельных фосфолипидов приводит к сдвигу их соотношения: значительно уменьшается процентная доля ФХ; возрастают доли ФЭА и ФС; процентное содержание СМ, несмотря на снижение его абсолютного количества, остается неизменной. Подобные изменения могут привести к нарушению стабильности бислоя и изменению функционирования ряда мембрансвязанных ферментов, активность которых зависит от фосфолипидного окружения.

Четко показано, что распределение фосфолипидов в мембране эритроцитов в высшей степени асимметрично [53, 22 4] . Фосфати-дилхолин и сфингомиелин находятся преимущественно в наружном монослое, тогда как фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин -в основном во внутреннем. Значимое снижение в мембранах количества ФХ и СМ и незначительное уменьшение содержания ФЭА и ФС приведет к уменьшению площади внешнего монослоя липидов относительно внутреннего, что может являться одной из причин, выявленного нами изменения морфологической формы эритроцитов.

Зависимость формы эритроцитов от липидного состава подтверждается результатами проведенного нами корреляционного анализа. У интактных крыс Вистар достоверные положительные корреляционные связи высокой степени существуют у ряда показателей липидного спектра только с количеством дегенеративно-измененных эритроцитов. Можно предположить, что избыточное содержания в мембране фракций липидов и фосфолипидов, в нормальных условиях, приводит к более быстрой деградации эритроцитов. Отсутствие взаимосвязи между содержанием дискоцитов и липидным спектром, вероятно определяется тем, что двояковогнутая форма эритроцита обуславливается не отдельным компонентом, а их суммарным соотношением.

Моделирование сердечно-сосудистой патологии приводило к изменению картины корреляционных связей. При ишемии головного мозга отмечена положительная корреляция липидного спектра с переходными формами эритроцитов. Сдвиг корреляционных связей с относительно небольшой (в процентном отношении) группы клеток с дегенеративной формой к группе с переходной формой свидетельствует о высокой вовлеченности липидного спектра в процессы формообразования при данной патологии. При инфаркте миокарда наблюдались корреляционные связи липидного спектра и формы эритроцитов подобные интактной группе животных, за исключением фракции ЛФЛ. У крыс линии SHR, картина корреляционных связей была несколько иная. Отмечена достоверная обратная связь высокой степени между содержанием общих липидов и дис-коидной формой эритроцитов. На фоне отсутствия корреляции с фосфолипидной фракцией, наиболее вероятной причиной такой взаимосвязи, представляется повышение доли холестерина в общей липидной фракции мембран эритроцитов крыс данной линии. С этих же позиций представляется закономерной положительная корреляция между содержанием липидов и количеством переходных форм эритроцитов.

Несмотря на уменьшение содержания в мембранах эритроцитов фосфолипидов, в условиях моделей ишемии головного мозга и инфаркта миокарда, наблюдался достоверный рост, по сравнению с интактными животными, фракции лизофосфолипидов. У крыс линии SHR количество ЛФЛ достоверно не превосходило аналогичный показатель у линии Вистар, однако на фоне редукции фосфолипидной фракции, их процентное содержание статистически значимо возрастало. Лизофосфолипиды являются обязательными компонентами многих мембранных образований и выполняют важную роль в функционировании мембран [62] . Однако значительное накопление фракции ЛФЛ в мембране ведет к снижению температуры фазового перехода, меняет упаковку липидов мембран [53, 62] , способствуя переходу липидного бислоя в монослой, активации проницаемости для ионов Na+, К+, с последующей везикуляцией мембраны эритроцита и образованием эхиноцитов [44, 270]. ЛФЛ также способны привести к усилению эритроцитарной агрегации [371]. Проведенный нами корреляционный анализ показал наличие достоверной положительной связи высокой степени между фракцией ЛФЛ и количеством эритроцитов с измененной формой: у интактных животных линии Вистар корреляция наблюдалась между содержанием ЛФЛ и дегенеративно-измененными эритроцитами; при ишемии головного мозга - с количеством эритроцитов переходной формы; при инфаркте миокарда - с переходной и предгемолитической формами. Избыточное накопление в эритроцитарных мембранах ЛФЛ может свидетельствовать об активации, в условиях используемых нами моделей, фосфолипаз, которые катализируют переход фосфолипидов в лизоформы.

Нарушение структуры бислоя за счет активации фосфолипаз и избыточного накопления лизофосфолипидов может привести к нарушению ионной проницаемости мембран и повышению внутриэрито , роцитарного содержания Са , которое, вероятно, является одной из причин трансформации эритроцитов и снижения содержания липидов в мембране. В экспериментах in vitro В.И. Сороковым и соавторами [199] показано, что в присутствии ионов кальция и кальцимицина отмечается структурная перестройка морфологической формы эритроцитов по эхиноцитарному пути, с последующим отшнуровыванием мембранных везикул.

Существенным механизмом повреждения плазматических мембран является активация процессов свободнорадикального окисления липидов [23, 100, 207]. ПОЛ вызывает не только нарушение барьерной функции мембран, но и существенно влияет на их структурную организацию. Известно, что ПОЛ приводит к изменению их вязкости, полярности гидрофобной фазы, повышению температуры фазового перехода, а также влияет на конформацию белков [44, 224]. Ишемия головного мозга приводила к увеличению содержания в мембранах эритроцитов диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. При инфаркте миокарда возрастало содержание малонового диальдегида. Повышение МДА может являться следствием истощения антиоксидантных систем мембраны эритроцитов в условиях сердечно-сосудистой патологии.

Полученные результаты сдвигов реологических свойств крови на моделях сердечно-сосудистых заболеваний и данные их анализа свидетельствуют о том, что используемые модели гемореологических расстройств адекватно отображают соответствующие процессы, наблюдаемые при их клинических эквивалентах, и могут быть использованы для углубленного изучения средств, влияющих на синдром повышенной вязкости крови.

Проведенные на моделях СПВК in vivo исследования показали, что флавоноидсодержащие средства при курсовом введении оказывают существенное влияние на реологические свойства крови. В механизме их действия основное место занимает влияние на клеточные гемореологические факторы. Этот эффект прослеживается для всего исследованного ряда (кверцетин, экстракт горечавки крупнолистной, экстракт манжетки обыкновенной, асковертин) . Как правило, улучшение деформируемости эритроцитов, сопровождалось снижением вязкости крови в области более высоких скоростей сдвига вне зависимости от модели патологического состояния.

Гемореологические эффекты ЭМО на модели СПВК, развивающегося при инфаркте миокарда, в целом, были подобны таковым при ишемии мозга. Однако их выраженность была несколько меньшей. Особо следует отметить способность ЭМО нормализовать агрегацию эритроцитов на фоне гиперфибриногенемии. Учитывая повышение деформируемости эритроцитов при использовании экстракта, можно предположить, что это обусловлено его воздействием на липидный бислой. В процессе образования межклеточных мостиков макромолекулы связываются с участками бислоя, находящимися в кристаллическом (гелеобразном) состоянии. Снижение микровязкости липидного бислоя приводит как к увеличению деформируемости эритроцитов, так и к облегчению латеральной диффузии в мембране. Большая подвижность центров адгезии фибриногена будет способствовать затруднению процесса мостикообразования. На модели артериальной гипертензии, в отличии от окллюзионных моделей, не наблюдалось влияния ЭМО на агрегацию эритроцитов.

Типичной реакцией воздействия асковертина также было снижение вязкости крови и улучшение деформируемости эритроцитов.

Эффекты гемореологической терапии препаратом при ишемии мозга и инфаркте миокарда носили схожий характер, что можно объяснить подобием патофизиологических процессов, наблюдающихся при формировании этих состояний. Основной мишенью для воздействия смеси диквертина и аскорбиновой кислоты явились эритроциты, так как, главным образом, происходило улучшение их деформируемости, что и обусловило снижение вязкости крови.

Особенностью действия асковертина на модели артериальной гипертензии явился эффект снижения вязкости крови при низких скоростях сдвига, отсутствовавший при ишемии мозга и инфаркте миокарда. Вязкость крови при низких скоростях сдвига во многом является функцией агрегационной активности эритроцитов [247, 272], снижение которой также наблюдалось на данной мо-деле. Уменьшение эритроцитарной агрегации во многом могло быть обусловлено снижением концентрации фибриногена в плазме. Еще одним фактором, который приводил к ослаблению агрегации, явилось увеличение ЭФП эритроцитов, что свидетельствует о возрастании величины электроотрицательности эритроцитарных мембран. Труднообъяснимым является факт достоверного увеличение гематокрита, которое, теоретически должно было повлечь за собой рост вязкости крови во всем диапазоне скоростей сдвига [50, 124] . Но, видимо, оптимизирующее действие смеси диквертина и аскорбиновой кислоты на показатели клеточной реологии нивелировало негативное проявление возрастания гематокрита.

Наряду с общность гемореологического действия ЭМО и асковертина в условиях экспериментальных моделей, также наблюдалось выраженное различие в спектре их действия. ЭМО ослаблял агрегацию эритроцитов при ишемии мозга и инфаркте миокарда и не проявлял антиагрегантного эффекта при артериальной гипертензии. Асковертин проявлял прямо противоположный эффект. Подобное явление вероятно определяется различиями действующих начал этих двух средств.

При изучении поверхностной архитектоники эритроцитов на фоне введения ЭМО и асковертина наблюдалась положительная динамика на всех моделях. Оба средства тормозили переход клеток дискоидной формы (дискоциты и переходные формы) в клетки не-дискоидной формы (предгемолитические и дегенеративные), которые полностью потеряли способность к деформации. При использовании ЭМО в периферической крови крыс, на всех исследуемых моделях, достоверно повышалось содержание дискоцитов. По количеству достоверных положительных сдвигов исследуемых показателей максимальным эффект экстракта был на модели инфаркта миокарда, в меньшей степени его действие проявилось при артериальной гипертензии и ишемии мозга. Асковертин наибольшую активность проявил на модели артериальной гипертензии, что вполне согласуется с данными, полученными при исследовании его гемореологического действия. Именно у спонтанно гипертен-зивных крыс не только в более широком диапазоне скоростей сдвига улучшал деформируемость эритроцитов, но также проявлял и антиагрегантную активность в отношении эритроцитов. Наблюдаемые изменения морфологической формы эритроцитов позволяют говорить о том, что ЭМО и асковертин в условиях сердечнососудистой патологии замедляет процессы деградации эритроцитов и это безусловно будет создавать более благоприятные условия для микроциркуляции.

Существенным механизмом в нормализации поверхностной архитектоники эритроцитов при сердечно-сосудистой патологии под воздействием ЭМО и асковертина является их способность ограничивать нарушения липидного спектра мембран.

Экстракт манжетки обыкновенной при курсовом введении препятствовал снижению содержания как общего количества липидов, так и фракции фосфолипидов в эритроцитарных мембранах при ишемии головного мозга и инфаркте миокарда. У крыс линии SHR под действием экстракта повышалось содержание в мембранах липидов в основном за счет увеличения количества фосфолипидов. Это приводило к снижению соотношения холестерин/фосфолипиды до значений у крыс Вистар.

Асковертин не оказывал значимого влияния на общее содержание липидов и фосфолипидов в эритроцитарных мембранах на модели инфаркта миокарда, повышал содержание липидов при ишемии мозга и достоверно увеличивал как общее количество липидов, так и количество фосфолипидов при артериальной гипертен-зии. При этом препарат устранял, имеющееся у крыс линии SHR избыточное накопление холестерина.

Нормализацию асковертином и ЭМО соотношения холестерин/фосфолипиды можно рассматривать как безусловно положительный фактор, который может способствовать снижению микровязкости мембран [267, 436] у животных с артериальной гипертензией и в конечном итоге, улучшать деформируемость эритроцитов .

На разных моделях в той или иной степени проявляется нормализующее действие ЭМО и асковертина на содержание отдельных фосфолипидов в мембранах эритроцитов. При ишемии головного мозга у крыс, получавших экстракт манжетки, достоверно повышается по сравнению с контрольной группой содержание в мембранах ФС и СМ, однако количество ФХ остается на низком уровне. На модели инфаркта миокарда курсовое применение экстракта манжетки значительно повышает содержание ФХ, а содержание СМ восстанавливается до показателей у интактных крыс. У животных линии SHR, под действием экстракта увеличивается содержание СМ, количество ФХ повышается, однако изменения не достигают необходимого уровня статистической значимости. Асковертин повышает содержание ФЭА, ФС и СМ при ишемии мозга не оказывает влияния на фосфолипидный спектр при инфаркте миокарда и восстанавливает количество ФС и СМ у гипертензивных крыс.

Значительный вклад в стабилизацию липидного бислоя и сохранение липидного спектра мембраны эритроцита вносит способность ЭМО и асковертина ограничивать повышение фракции лизофосфолипидов. На всех исследуемых моделях под действием ЭМО снижалось как абсолютное содержание ЛФЛ, так и их процентная доля в фосфолипидной фракции. Причем, количество ЛФЛ у пролеченных животных достоверно не отличалось от аналогичного показателя интактных крыс Вистар. Асковертин достоверно снижал уровень ЛФЛ только у крыс SHR.

Ограничение накопления ЛФЛ может являться одним из механизмов снижения гиперагрегации и улучшения деформируемости эритроцитов. Способность ЭМО и асковертина снижать содержание ЛФЛ в мембранах, вероятно, может реализовываться несколькими путям. Во-первых, активность фосфолипаз полностью подавляется ЭДТА [34], а флавоноиды, как и ЭДТА обладают способностью связывать ионы металлов [100] . Во-вторых, выяснено, что активность фосфолипазы А2 значительно ослабляется витамином Е и его аналогами [34], которые также как и флавоноиды являются производными хромана. В-третьих, одной из причин активации фосфолипаз является повреждение мембраны, в том числе и ли-пидной пероксидацией, которая эффективно может подавляться флавоноидами.

В основе способности ЭМО и асковертина ограничивать повреждение эритроцит арньгх мембран в значительной мере может лежать влияние на свободнорадикальное окисление. На моделях ишемии головного мозга и инфаркта миокарда мы выявили снижение, под действием ЭМО содержания в мембранах эритроцитов диеновых конъюгатов, что свидетельствует о способности экстракта тормозить ПОЛ уже на стадии инициации. Подобный эффект экстракта, вероятно, обусловлен антиокислительными свойствами входящих в его состав флавоноидов. Во многих исследованиях показана способность веществ этого ряда взаимодействовать с активными формами кислорода [238, 250, 256, 2 65, 289]. Достоверное уменьшение количества МДА позволяет говорить о значительной эффективности ЭМО и на стадии развития цепных реакций за счет выраженной антиокислительной активности [44, 107]. Сравнительные исследования антирадикальной активности флавоноидов показали, что важное значение имеет присутствие в кольце Б гидроксильных групп в ортоположении и ОН- группы в третьем [244, 269] . Вероятно, наличие в экстракте манжетки обыкновенной кверцетина, кемпферола и лютеолина определяет способность поглощать свободные радикалы. Существенным механизмом в ограничении ПОЛ является хелатирующая активность флавоноидов. Ионы металлов с переменной валентностью, главным образом железо, катализируют распад гидроперекисей с образованием свободных радикалов. Связывая ионы железа флавоноиды в значительной мере ингибируют ПОЛ. Важным моментом является способность флавоноидов накапливаться в мембране эритроцитов и выполнять роль естественных антиоксидантных систем. Нами выявлено, что у животных, получавших экстракт манжетки, при индукции ПОЛ сульфатом железа содержание МДА достоверно ниже, по сравнению как с контрольной, так и с интактной группами.

Все выше сказанное в полной мере относится и к асковерти-ну, компонентами которого являются диквертин и аскорбиновая кислота. Дигдрокверцетин, из которого на 90% состоит суммарный флавоноидный экстракт диквертин, является флаваноном, представителем флавоноидов (дигидрофлавонолы), отличающимся наличием ОН группы при С3 и, подобно катехинам, содержащих два асимметрических атома углерода в молекуле С2 и С3. Ди-гидрокверцетин, обладает антиокислительной активностью, превышающую таковую кверцетина и сопоставимой с активностью эталонного антиоксиданта - а-токоферола [105, 210]. Предполагается, что антиокоидантные свойства дигидрокверцетина преимущественно реализуются за счет прямого взаимодействия с липид-ными радикалами. Вместе с тем, нельзя исключить взаимодействия с супероксидными анионами. Дигидроквердетин, в свою очередь, ограничивая процессы липопероксидации, по-видимому способен предупреждать снижение электрического заряда мембраны, повышение ее жесткости и ингибирование Са2+, являющихся следствием активации процессов ПОЛ и приводящие к нарушениям клеточной реологии.

Таким образом, проведенные исследования позволяют говорить о том, что флавоноидсодержашие средства являются эффективными корректорами нарушений реологических свойств крови при сердечно-сосудистой патологии. Они обладают способностью ограничивать процессы деградации эритроцитов за счет воздействия на липидный бислой эритроцитарной мембраны и предотвращать активацию перекисного окисления липидов.

Другой группой перспективной для создания гемореологических средств являются извлечения из экдистероидсодержащих растений.

Проведенные исследования показали, что экдистерон, экстракты смолевки татарской и смолевки двудомной на модели ишемии головного мозга ограничивают развитие СПВК. Общим и ярко выраженным компонентом их гемореологического действия является снижение уровня фибриногена и нормализация вязкости плазмы. Экстракты смолевки татарской и смолевки двудомной, в отличии от экдистерона уменьшали эритроцитарную гиперагрегацию. По выраженности гемореологического действия на модели ишемии головного мозга наиболее эффективным являся экстракт смолевки двудомной. На моделях СПВК, развивающегося при инфаркте миокарда и артериальной гипертензии экстракт смолевки двудомной, как и на модели ишемии мозга, оказал существенное влияние на плазменные гемореологические факторы, что проявилось нормализацией вязкости плазмы и уменьшением гиперфибриногенемии. У крыс линии SHR экстракт, кроме того ослаблял гиперагрегацию эритроцитов.

При исследовании гемореологической активности экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского четко прослеживается снижение вязкости плазмы и содержания в ней фибриногена вплоть до нормализации данных параметров на ряде моделей. Вместе с тем, следует отметить, что влияние ЭЛС на процессы эритроцитарной агрегации было неоднозначным. На моделях окк-люзионных нарушений кровообращения не наблюдалось значимого изменения агрегации эритроцитов несмотря на снижение уровня фибриногена в плазме. Однако, на модели артериальной гипертензии ЭЛС проявил отчетливое антиагрегантное действие. Вероятно, одной из причин такого различия в действии может являться длительность курсового применения ЭЛС. Так, на моделях ишемии мозга и инфаркта миокарда экстракт вводили в течение 5-и дней, а при артериальной гипертензии - 10-и дней. Кроме того, у крыс линии SHR при применении ЭЛС возрастала ЭФП эритроцитов, что свидетельствует об увеличении поверхностного заряда клеток и приводит к усилению взаимного электростатического отталкивания. ЭЛХ в отличии от ЭЛС снижал агрегацию эритроцитов на всех моделях, однако деформируемость эритроцитов улучшал в более узком диапазоне скоростей сдвига.

Влияние на поверхностную архитектонику эритроцитов у ЭЛС и ЭЛХ весьма неоднозначное. Наблюдаемое увеличение числа дискоцитов происходит за счет снижения доли клеток с переходной формой. Под действием ЭЛС положительная динамика (снижение общего количества необратимо измененных клеток) наблюдается при инфаркте миокарда и артериальной гипертензии, а на модели ишемии мозга отмечен рост этой группы эритроцитов. При применении ЭЛХ благоприятное действие отмечено только на модели инфаркта миокарда. Полученные данные по соотношению эритроцитов способных к деформации и необратимо измененных во многом объясняют более выраженное улучшение деформируемости при использовании ЭЛС.

Выявленное в исследованиях влияние ЭЛС и ЭЛХ на морфологическую форму эритроцитов в условиях моделей сердечнососудистой патологии связано с влиянием данных средств на ли-пидный состав мембран. Под действием экстракта левзеи сафлоровидной повышать содержание в мембранах количества липидов и фосфолипидов. Причем на модели артериальной гипертензии экстракт устранял сдвиг соотношения липидных фракций в сторону холестерина. Кроме того, на моделях ишемии головного мозга и инфаркта миокарда ЭЛС препятствует избыточному накоплению лизофосфолипидов. ЭЛХ в меньшей степени, по сравнению с ЭЛС, проявляет влияние на липидный состав мембран. Значимый эффект наблюдается только на модели артериальной гипертензии. Возрастает количество фосфолипидов, за счет чего нормализуется соотношение холестерин/фосфолипиды и достоверно повышается количество ФХ, что достаточно редко наблюдалось в ходе всех исследований. Кроме того, на моделях инфаркта миокарда и артериальной гипертензии снижается количество ЛФЛ, что безусловно является положительным моментом в реализации мембрано-протекторного действия экстракта.

Механизм действия ЭЛС и ЭЛХ во многом определяется их химическим составом [19, 81, 110]. Ранее установлено наличие у экстрактов экдистероидсодержащих растений родов Lychnis и Silene антиокислительных и антирадикальных свойств [81], очевидно связанное с присутствием в экстрактах полифенольных соединений - флавоноидов. Флавоноиды снижая интенсивность процессов ПОЛ могут ограничивать нарушения структуры эритроцитарных мембран. С учетом способности фитоэкдистероидов индуцировать активность АТФ-аз эритроцитов [167], возможно предположить, что повышение деформируемости и снижение агрегации эритроцитов у крыс с инфарктом миокарда, ишемией мозга и артериальной гипертензией обусловлено их присутствием в исследуемых экстрактах. Кроме того, наблюдаемое повышение ЭФП эритроцитов у крыс линии SHR в опытных группах, также не исключает возможность влияния экдистероидов и флавоноидов на ионный гомеостаз и энергетический баланс красных клеток. Повышение ЭФП при использовании ЭЛС и ЭЛХ у крыс с артериальной гипертензией отражает восстановление поверхностного отрицательного заряда мембран и напрямую сказывается на процессах агрегации эритроцитов.

Так как содержание фибриногена в крови является одним из ведущих параметров, отмеченное значительное снижение фибриногена при применении экстрактов экдистероидсодержащих растений может вносить свой вклад в ослабление агрегации эритроцитов, и способствовать снижению интегрального гемореологического показателя - вязкости цельной крови. Однако не совсем понятно почему экстракты левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского, содержащие в своем составе экдистероиды, обладающие способностью повышать содержание общего белка в крови [203] снижают концентрацию фибриногена. Возможно это связано с тем, что биологически активные вещества, входящие в состав исследуемых препаратов стабилизируют мембраны клеточных элементов крови и эндотелиальных клеток, посредством снижения процессов ПОЛ (флавоноиды) и восстановления ионного и энергетического баланса (экдистероиды). В результате нормализуется проницаемость капилляров, стабильность клеток и снижается необходимость активации системы гемостаза, выражающаяся, в частности, в поёЕиншши ойршве®^. фирриедеэнне исследования позволяют говорить о том, что экстракты левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского являются перспективными гемореологическими средствами и могут быть использованы в комплексной терапии инфаркта миокарда, гипертонической болезни, ишемии мозга.

Для оценки эффективности применения средств с гемореологической активностью при нарушениях кровообращения мы провели ряд исследований, позволяющих установить степень их влияния на развитие сердечно-сосудистых патологий.

Лигирование коронарной артерии приводило к развитию острого инфаркта миокарда и развитию к 5-м суткам зоны некроза ткани левого желудочка. Введение исследуемых средств оказывало положительное влияние на протекание патологического процесса. Под действием ЭМО, асковертина и ЭЛС наблюдалось снижение зоны некроза левого желудочка. Снижение объема инфаркта, вероятно, связано с несколькими факторами. Во-первых, средства с гемореологической активностью, могут значительно улучшить микроциркуляцию и за счет развитой в миокарде сети анастомозов частично компенсировать снижение кровотока. Следует отметить, что уменьшение объема инфаркта наблюдалось только у средств, способных в значительной степени влиять на деформируемость эритроцитов и указывает на значимость этого гемореологического параметра. Полученные результаты согласуются с данными об улучшении микроциркуляции под действием по-лифенольного комплекса из манжетки при экспериментальном инфаркте миокарда [29]. Во-вторых, биологически активные вещества, содержащиеся в экстрактах, в частности, флавоноиды, способны ограничивать активацию процессов липидной пероксида-ции, вызванную нарушением кровоснабжения миокарда и, тем самым, препятствовать гибели кардиомиоцитов.

Экстракты манжетки обыкновенной и смолевки двудомной при курсовом применении снижали артериальное давление у крыс линии SHR. Этот эффект вероятно обусловлен снижением периферического сопротивления вследствие уменьшения вязкости крови, ослабления агрегации эритроцитов и возрастанием их деформируемости .

Значительное положительное действие гемореологических средств наблюдалось и на модели ишемии головного мозга.

Первым этапом в процессе развития ишемии является уменьшение мозгового кровотока. Так, одностороннее выключение любой из крупных мозговых артерий приводит к грубым двухсторонним нарушениям метаболизма ткани мозга [217], диффузному снижению мозгового кровотока [193, 215] с образованием мозаично расположенных очагов гиперемии [186, 207], а также осложняется развитием отёка-набухания мозговой ткани [330]. Образование областей мозга с различным уровнем кровоснабжения и различной степенью нарушения сосудистого тонуса затрудняет выбор препаратов для фармакологической коррекции инсульта, поскольку многие из применяемых ныне вазотропных веществ могут привести в этих условиях к извращённой реакции со стороны сосудов с развитием "синдрома обкрадывания" [201]. В связи с относительной неэффективностью сосудорасширяющих препаратов в последнее время всё большие усилия направлены на создание "цитопротективных" средств, которые способны защищать нейроны и глиальные клетки от повреждающего воздействия гипоксии, сохранять и поддерживать их функциональную активность в течение периода ишемического инсульта [179, 204, 328, 334].

Патогенез ишемического повреждения ткани мозга сложен и ещё недостаточно изучен, но существуют доказательства о вовлечении в этот процесс, по крайней мере, трёх значимых факторов: увеличение внутриклеточной концентрации Са2+, ацидоз и активация свободнорадикальных процессов [227] . Известно, что кальций является универсальным внутриклеточным мессенджером и от колебаний его концентрации зависит функциональное состояние гладкомышечных клеток, клеток крови и нейронов. Перегрузка нервных клеток Са2+ рассматривается как одна из непосредственных причин нарушения функций и гибели нейронов при ишемии за счёт активации липаз, протеаз и, возможно, эндонуклеаз, что приводит к нарушению фосфорилирования белков и вторично к повреждению белкового синтеза и экспресии генов [180, 226] . Ацидоз нарушает связывание Са2+ с кальмодулином и кальцибинди-ном - белками, которые служат внутриклеточным кальциевым буфером, что ведет к дальнейшему увеличению внутриклеточного пула свободных ионов кальция в клетке; ацидоз также приводит к ингибированию дыхательной цепи и снижению синтеза АТФ [225]. Активация кальцием фосфолипаз А и С сопровождается гидролизом фосфолипидов клеточных мембран с образованием ара-хидоновой кислоты, продукты липоксигеназного и циклооксиге-назного путей окисления которой являются вазоактивными веществами и способствуют увеличению проницаемости сосудистой стенки [233]. Накопление жирных кислот, в результате активации фосфолипаз, приводит к увеличению пула субстратов для процессов липидной пероксидации, активация которых в ишемизи-рованном мозге продемонстрирована многими авторами [173, 180, 205] . Образующиеся при этом эндоперекиси чрезвычайно токсичны для клеток, так как нарушают структуру клеточных мембран и ещё более увеличивают их проницаемость [18].

Изменения реологических свойств крови являются одним из существенных механизмов в формировании недостаточности кровоснабжения мозга при нарушениях церебрального кровообращения [9, 11, 91, 297, 404]. Усиление агрегации эритроцитов и снижение их деформируемости на фоне падения перфузионного давления и нарушения геометрии микроциркуляторного русла развивающимся отёком-набуханием мозговой ткани значительно ослабляют микроциркуляцию, что ведет к уменьшению кислородного снабжения клеток головного мозга и затруднению удаления продуктов их метаболизма. Учитывая значительную гемореологическую активность асковертина, а также выраженные антиоксидантные свойства, входящих в его состав компонентов, мы провели исследование церебропротекторных свойств препарата при ишемии головного мозга у крыс.

На 5-е сутки ишемии наблюдался выраженный отек астроглии по ходу артериол и венул, просвет которых вследствие сдавле-ния частично или полностью закрыт. Очаговый хроматолиз в пе-рикарионе нервных клеток проявлялся чаще периферическим или сегментарным растворением хроматофильной субстанции, что обычно трактуется как результат длительного раздражения, функционального напряжения нейрона и является распространенной реакцией на кислородное голодание [2, 5] . Содержание указанным образом измененных нейронов значимо возрастало по сравнению с таковым у интактных животных в большей степени в левом полушарии. Аналогичная динамика наблюдалась в содержании гиперхромных нейронов без признаков сморщивания, которые морфологически идентифицировались по увеличению степени базо-филии перикариона, укрупнению глыбок хроматофильного вещества с образованием конгломератов, что функционально интерпретируется как реактивное заторможенное состояние нейрона [7].В правом и, особенно в наиболее страдающим в этой модели левом полушарии возрастал процент "клеток-теней", которые являются результатом крайней необратимой степени хроматолиза с полным растворением хроматофильной субстанции в перикарионе и денд-ритах, резким уменьшением или исчезновением ядрышек. Также повысилось содержание необратимо измененных гиперхромных сморщенных нейронов, а процент неизмененных нормохромных клеток значимо уменьшался. Наблюдаемые морфологические изменения отражают явление значительного кислородного голодания [2, 5] .

На 5-е сутки ишемии данными ЭЭГ продемонстрирован ряд феноменов, которые служат критерием выраженной гипоксии головного мозга [4] . Так, наблюдалось достоверное снижение суммарной мощности ЭЭГ теменной коры как левого, так и правого полушарий. Происходило преимущественное угнетение доминирующей в норме активности ©-диапазона с формированием выраженной асимметрии.

Под влиянием курсового введения асковертина происходило уменьшение ишемических повреждений клеток коры мозга, причем степень эффекта препарата зависела от выраженности клеточных повреждений и носила трансполушарные различия. Повреждение нейронов коры также ' снижалось в зависимости от степени ишемии. Так, в правом полушарии с умеренной ишемией содержание нейронов с обратимыми реактивными изменениями уменьшалось, причем доля клеток с очаговым хроматолизом приближалось к уровню интактных животных. Терапия асковертином достоверно ограничивала число нейронов с необратимыми нарушениями (клетки-тени, пикноморфные нейроны) . В левом полушарии с более выраженной ишемией снижалась доля нейронов с изменениями обратимого характера; отсутствовала динамика в содержании необратимо измененных клеток, но в целом содержание нормохромных нервных клеток возрастало по сравнению с контролем. Динамика содержания нейронов с различными морфологическими изменениями при ишемии и на фоне введения асковертина в слоях III, IV, V была весьма сходна.

Под влиянием асковертина наблюдалось значительное улучшение со стороны функциональной активности коры головного мозга: мощность 5~, 0- и |3-ритмов в правом полушарии превышала аналогичные показатели в контрольной группе; в левом полушарии мощность 5-, ©-диапазонов была близка к уровню интактных животных; снижалась межполушарная асимметрия ЭЭГ

Таким образом, асковертин при нарушениях мозгового кровообращения обладает выраженной церебропротекторной активностью, что проявляется ограничением ишемических повреждений нейронов коры головного мозга.

Проведенное клинико-лабораторное исследование показало, что асковертин является эффективным средством для коррекции основных клинических и патофизиологических проявлений дисцир-куляторной энцефалопатии I и II стадии на фоне церебрального атеросклероза, гипертонической болезни и сахарного диабета, сопровождающихся синдромом повышенной вязкости крови. Однако его эффекты на разные проявления заболевания и звенья гемо-реологических расстройств были различными в трех основных группах.

При всех заболеваниях, являющихся фоновыми для дисцирку-ляторной энцефалопатии, наблюдается синдром повышенной вязкости крови. Он проявляется снижением деформируемости, повышением агрегации эритроцитов, фибриногена и гематокрита и, как следствие, увеличением вязкости плазмы и цельной крови. Это приводит к микроциркуляторным расстройствам, гипоксии тканей и является одним из важнейших патогенетических звеньев дис-циркуляторной энцефалопатии [21].

Наиболее изучены гемореологические расстройства при гипертонической болезни. По данным Н.Д. Китаевой и соавторов [56], у всех больных с гипертонией выявлено снижение деформируемости, гиперагрегация эритроцитов и повышение вязкости крови, причем для начальных стадий заболевания наиболее специфичными являлись изменения деформируемости, а при осложненном течении - повышение агрегации эритроцитов. Увеличение вязкости крови коррелировало со стадией заболевания. По данным других авторов, у всех больных гипертонической болезнью повышен уровень фибриногена плазмы и гематокрит [13].

При системном и церебральном атеросклерозе выявлено снижение деформируемости эритроцитов [4 9, 93] и повышение агрегации эритроцитов [3 6]. Доказана связь степени выраженности этих расстройств со стадией атеросклеротической энцефалопатии и наличием сочетанных сосудистых заболеваний.

Диабетологами признается важная роль микроциркуляторных нарушений в патогенезе осложнений сахарного диабета, в частности, дисциркуляторной энцефалопатии [28]. По мнению С. В. Котова и соавторов, гемореологические расстройства являются неотъемлемой составляющей этих расстройств [43].

Полученные нами в результате исследования показатели деформируемости, агрегации эритроцитов, вязкости крови, фибриногена плазмы и гематокрита у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии на фоне церебрального атеросклероза, гипертонической болезни и сахарного диабета в целом согласуются с вышеописанными данными.

У больных всех трех групп с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне церебрального атеросклероза, гипертонической болезни и сахарного диабета, по сравнению с клинически здоровыми людьми, отмечался синдром повышенной вязкости крови (СПВК): вязкость цельной крови при всех скоростях сдвига была достоверно выше, причем преимущественно за счет клеточного звена гемореологии. Так, индекс деформируемости и полупериод агрегации эритроцитов всех групп больных был достоверно ниже, чем у клинически здоровых. Интересно, что у группы больных, у которых фоновым заболеванием являлась гипертоническая болезнь, в большей степени (относительно двух других групп) патологические изменения касались деформируемости, а в меньшей - агрегации эритроцитов. Это подтверждает исследование В. А. Шабанова и соавторов [95], в котором отмечено, что у больных гипертонической болезнью в первую очередь страдает деформационная способность эритроцитов, а на более поздних стадиях, при наличии осложнений - их агрегация.

У больных с фоновым заболеванием церебральный атеросклероз определялся повышенный уровень гематокрита; содержание фибриногена плазмы было повышено у больных с гипертонической болезнью и сахарным диабетом. Вместе с тем, значения вязкости плазмы у больных всех трех групп и клинически здоровых значимо не различались.

Учитывая выявленные изменения преимущественно клеточного звена гемореологии, можно предположить первично возникающую при сосудистых заболеваниях патологию мембран эритроцитов, или мембранопатию. Действительно, по данным Э.С Габриэляна и С.Э. Акопова [16]t именно морфофункциональными изменениями мембран эритроцитов и обусловлено нарушение микроциркуляции при атеросклерозе и гипертонической болезни. Эти изменения в мембранах происходят, по данным Н. Watanabe и соавторов [429], благодаря накоплению в них продуктов ПОЛ в результате активации свободнорадикального окисления, приводящее к повышению микровязкости мембран клеток. В исследовании Е.В. Ройт-мана и соавторов [187] установлено, что ПОЛ оказывает выраженное влияние на реологические свойства крови, причем эрит-роцитарное звено первым реагирует на повышение свободнорадикального окисления и первым исчерпывает свои компенсаторные возможности. Работами В.Ю. Лишневской и соавторов [53] также показана зависимость агрегационной активности и деформируемости эритроцитов от уровня свободнорадикального окисления у больных ИБС пожилого возраста.

Динамика гемореологического статуса под действием асковертина в изучаемых группах больных проявлялась по-разному. В группах больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне церебрального атеросклероза и сахарного диабета, у которых были отмечены изначально очень близкие значения агрегации и деформируемости эритроцитов, и динамика этих показателей под влиянием асковертина была сходной. В отличие от этих двух групп, у больных с фоновым заболеванием гипертоническая болезнь выявлены изначально более низкие значения индекса деформируемости эритроцитов. У пациентов этой группы индекс деформируемости эритроцитов статистически достоверно увеличился уже к концу первой недели приема асковертина, а у больных двух других групп — лишь к концу курса.

В противоположность этому, полупериод агрегации эритроцитов, изначально более низкий у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне атеросклероза и сахарного диабета, значимо возрос уже к концу первой недели, а у пациентов с фоновой патологией гипертоническая болезнь - только к двадцать первому дню. Однако во всех трех группах вязкость цельной крови во всем диапазоне скоростей сдвига имела тенденцию к снижению на седьмой день и достоверно снижалась к концу третьей недели без заметной разницы между группами. Вязкость плазмы, уровень фибриногена и гематокрит существенно не менялись во всех трех группах. Исходя из вышесказанного, можно заключить, что вязкость цельной крови - это интегральный показатель, изменение которого зависит в большой степени как от изменения агрегационной, так и деформационной способности эритроцитов. Определение в клинике только этого показателя, без составляющих его факторов, недостаточно для характеристики ведущего патологического процесса, особенно при оценке его динамики. Это заключение подтверждается публикацией Е.В. Ройтмана и соавторов, где доказывается, что основными факторами, определяющими вязкость цельной крови, признаются агрегация и деформируемость эритроцитов, гематокрит и концентрация фибриногена [83].

Кроме того, о положительном влиянии асковертина на показатели гемореологии свидетельствует еще тот факт, что до начала лечения не бьшо отмечено никаких корреляционных связей между исследуемыми показателями, а после курса приема препарата восстанавливалась физиологическая корреляция. У всех больных, прошедших лечение, вязкость крови при низких скоростях сдвига коррелировала со значениями фибриногена и гематокрита, а при высоких - с показателями деформируемости эритроцитов (слабой степени, 0,3<г<0,5). По группам появились корреляции средней степени (г>0,5; Р<0,05) между вязкостью крови при высоких скоростях и деформируемостью эритроцитов (в I группе) и между вязкостью крови при низких скоростях сдвига и уровнем фибриногена и гематокритом (в III группе). Наличие этих физиологических корреляций подтверждаются работами К.П. Иванова [32].

Таким образом, проведенное клиническое исследование асковертина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией подтверждает экспериментальные данные, где в исследованиях на крысах с моделью церебральной ишемии выявлены церебропротекторные и гемореологические свойства препарата. Полученные данные свидетельствуют об эффективности препарата у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения, протекающей не фоне атеросклероза, гипертонической болезни и сахарного диабета, а также о положительном влиянии асковертина на ведущие звенья патологического процесса. Это доказывает необходимость назначения препаратов с гемореологической активностью на начальных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии для предотвращения прогрессирования заболевания и формирования стойкого неврологического дефицита.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Алиев, Олег Ибрагимович, 2004 год

1. Агеева Т.С., Захарова Н.Б., Россомахин А.А. Структурно-функциональные свойства эритроцитарных мембран у больных с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией // Журн. невропат, и психиатрии. 1994. - т. 94, №1. - С. 68.

2. Азовцев Г.Р. Фенольные соединения кровохлебки, манжетки, перспектива их использования в медицине // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. Тез. докл. Всесоюзн. конф. Новосибирск, 1983. - С. 93-94.

3. Айвазов Б.В. Введение в хроматографию Р. М., Высш. шк., 1983. - 240 с.

4. Акопов С.Э. Фармакологическая регуляция функционального состояния тромбоцитов и эритроцитов и её особенности при расстройствах мозгового кровообращения: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ереван, 1982. - 22 с.

5. Александров О.В., Матюшкин В.А., Киценко Л.С. Морфология эритроцитов при неспецифических заболеваниях легкихэлектронно-микроскопическое исследование) // Тер. Архив. -1983. Т. 55. - №3. - С. 85-87.

6. Александрова Н.П., Гриненко Т.Ф., Петухов Е.Б., Бе-резов В.П. Гемореологические аспекты операции на открытом сердце // Грудная хирургия. 1988. - №5. - С. 27-29.

7. Александрова Н.П., Петухов Е.Б. Нарушение реологических свойств крови у хирургических больных (Обзор литературы) // Хирургия. 1979. - №2. - С. 108-112.

8. Александрова Н.П., Петухов Е.Б., Васильев В.Е., Бе-резов В.П. Влияние хирургической травмы на реологические свойства крови // Вест, хирургии. 1986. - №8. - С. 122-126.

9. Амоаший М.С. Дислипопротеидемии и нарушения реологических свойств крови у лиц с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга (по данным одномоментного эпидемиологического исследования): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1986. - 22 с.

10. Атрощенко Е.С. Современные представления о механизмах развития микроциркуляторных нарушений у больных со стабильной стенокардией // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1991. - №2. - С. 60-63.

11. Ахвледиани М.А. Характеристика начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга по данным изучения реологических и некоторых гуморальных свойств крови: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1987. - 24 с.

12. Ахрем А.А, Ковганко Н.В. Экдистероиды: химия и биологическая активность: Минск, Наука и техника, 1989. 327 с.

13. Бадалян Г.О., Епископян Н.Г. Функциональное состояние эритроцитов у больных острым инфарктом миокарда // Тер. архив. 1983. - №11. - С. 31-33.

14. Бадалян Г.О., Тунян Ю.С. Динамика гемореологических сдвигов у больных инфарктом миокарда // Кровообращение. 1982. Т. 15, №3. - С. 18-21.

15. Бадалян Г.О., Тунян Ю.С. Изменения агрегационной способности и деформируемости эритроцитов у больных инфарктом миокарда в динамике заболевания // Кровообращение. 1982. -Т. 15, №4. - С. 12-15.

16. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д., Кузник Б.И., Лакин К.М. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 314 с.

17. Бандюкова В. А. Фенолокислоты растений, их эфиры и гликозиды // Химия природных соединений. 1983. - №3. - С. 263-273.

18. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека: М., 1984. 160 с.

19. Баргман JI.И., Хазанович Р.Л., Рузнева Р.Х. К изучению левзеи сафлоровидной // Тр. Ташк. фармац. ин-та. 1966. Т. 4. - С. 114-119.

20. Белкин А.В., Сторожок С. А., Катюхин Л.Н. Эктацито-метрия объективный метод оценки способности эритроцитов к деформации // Физиол. журн. СССР. - 1991. - №1. - С. 133-138.

21. Белоусов Ю.Б. Гемореологические исследования при ишемической болезни сердца // Кардиология. 1986. -№6. - С. 115 - 118.

22. Березина Т.Л., Ряполова И.В., Козинец Г.И. Поверхностная архитектоника эритроцитов у больных с тяжелой травмой и кровопотерей // Анестезиология и реаниматология. 1988. №5. - С. 38-42.

23. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов и тканей: М., Медицина, 1989. 367 с.

24. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др., Фармакологическая коррекция утомления. М. : Медицина., 1984 .- 208 с.

25. Бобырева Л.Е. // Эксперим. и клинич. фармакология. -1998 №1. - С. 74-80.

26. Боголепов И.И. Ультраструктура мозга при гипоксии.- М.: Медицина, 1979. 168 с.

27. Богоявленский В.Ф. Микроциркуляция и реологические свойства крови при атеросклерозе // Врач. дело. 1981. - №8.- С. 26-28.

28. Бокарев Н.И., Беликов В.К., Зеленчук Н.М. Тиклид -новое лечение в профилактике артериальных тромбозов // Тер. Архив. 1992. - №4. - С. 96-99.

29. Бородин Ю.И. Влияние полифенольных соединений из манжетки обыкновенной на морфофункциональное состояние щитовидной железы крыс при действии низких температур // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127. - №6. - С. 697-699.

30. Борщевская М.В., Морозов В.Н. Применение изоволеми-ческой гемодилюции у больных ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью // Кардиология. 1988. - №5. - С. 107-108.

31. Буреш Я, Бурешова О, Хьюстон Д.П.: под ред. А.С.Батуева. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: Пер. с англ. Е. Н .Живописцевой / М., Высш. шк., 1991.- 399 с.

32. Бычков С.М.,Кузьмина С. А. Агрегация эритроцитов в крови при различных состояниях организма животного / / Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993. - №6. - С. 604-607.

33. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Мусаев М.А., Шеманова Г.Ф. Фосфолипазы человека в норме и при патологии // Вопр. мед. химии. 1981. - №4. - С. 441-449.

34. Вересковский В.В, Чекалинская И. И. Полифенолы и сапонины Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin. // Материалы 3-го съезда фармацевтов БССР. Минск, 1977. С. 168-169.

35. Вересковский В.В. Тритерпеновые гликозиды Rhaponticum carthamoides, культивируеиого в Белорусии // Химия природных соединений. 1977. - №4. - С. 578-579.

36. Вересковский В.В., Чекалинская И.И. Флавоноиды, тритерпеновые сапонины и экдизоны интродуцированных в Белорусии видов рода Рапонтикум // Вопросы структурной и функциональной реабилитации. Вильнюс. 1980. С. 32-33.

37. Вересковский В. В., Чекалинская И. И., Пашина Г.В. Динамика содержания экдистерона у видов рода Rhaponticum Ludw. // Растительные ресурсы. 1983. - №1. - С. 60-65.

38. Верещагин Н.В. Нейронауки и клиническая ангионевро-логия: Проблемы гетерогенности ишемических повреждений мозга // Вестник РАН. 1993. - №. - С. 40-42.

39. Весельский И.Ш., Саник А.В. Микроциркуляция, реологические свойства крови и их коррекция при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Журн. невропат, и психиатрии. 1991. - Т. 91, №11. - С. 67-70.

40. Виничук И.С. Взаимосвязь факторов риска развития ишемического инсульта и показателей вязкости крови // Врач, дело. 1990. - №3. - С. 57-58.

41. Виничук С.М. Значение уровня фибриногена и гематокрита для количественного определения мозгового кровообращения // Врач. дело. 1990. - №5. - С. 40-42.

42. Виноградов А.В., Арутюнов Г.П. Фильтруемость эритроцитов у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. -1990. №5. - С. 41-43.

43. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С. 43-51.

44. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флюоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М., 1980. - 320 с.

45. Волхонская Т. А., Красноборов И.М., Храмова Е.П. Сравнительное изучение флавонолов некоторых видов рода Bupleurum L. // Раст. ресурсы. 1996. - Т. 32. - Вып. 1-2. -С. 92-99.

46. Воронина Т.А., Крапивин С.В., Богданов Н.Н. Нейрофизиологический анализ механизмов действия ноотропных препаратов // Вестник АМН СССР. 1987. - №2. - С. 91-96.

47. Выдрина С.Н. Род манжетка Alchemilla L. // Флора Западной Сибири. - Новосибирск, 1988. - С. 100-121.

48. Высоцкая В.Г., Лобкова Т.Н./ Тхуан Ван Хоанг. Реологические свойства крови при нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера // Журн. невропатол. и психитр. -1982. №12. - С. 1804-1813.

49. Габриелян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван, 1985. - 400 с.

50. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. М.: Медицина, 1987. - 223 с.

51. Ганнушкина И.В., Шафранова В.П., Галайда Т.В., Андреева Л.С. Церебральная микроциркуляция при артериальной ги-пертензии // Вест. АМН СССР. 1980. - №1. - С„ 27-34.

52. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции М.: Мир, 1997. - 624 с.

53. Гинзбург С.Е. Электрическая активность и гемодинамика головного мозга при окклюзии мозговых артерий. Минск, 1974.- 231 с.

54. Головин Г.В., Дуткевич И.Г., Шапкин А.Г., Чанчиев З.М. Коррекция реологических свойств крови в трансфузиологии // Вестник хирургии. 1986. - №11. - С. 129-133.

55. Головнев В. А., Зыков А. А. Влияние полифенолов манжетки на МЦР при метаболических нарушениях миокарда // Новые лек. препараты из растений Сибири и ДВ: тез. Всесоюзн. конференции. Томск, 198 6. - С. 40-41.

56. Горб Г.Д., Васильева Л.Г., Еньшина Л.Т. и др. Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточностью. М., 1981. - С. 91-93.

57. Горбачева Ф.Е., Герасимова О.Н., Матвеева Л.А. и др. Гемодинамические и реологические аспекты патогенеза и развития цереброваскулярных заболеваний // Вест. РАМН. 1994. -№8. - С. 45-49.

58. Горовид М.Б., Абубакиров Н.К. Экдизоны в растительном мире // Растительные ресурсы. 1974. - Т. 10, №2. - С. 261-274.

59. Государственная Фармакопея СССР Р. М.,1987. -11-е изд. - Вып. 1 и 2.

60. Грек О.Р., Долгов А.В. Перспективы фармакологического изучения растительных полифенольных соединений // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. Тез. докл. Всесоюзн. конф. Новосибирск, 1983. - С. 184-185.

61. Грибанов Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов // Вопр мед химии. 1991. - Т. 37. -№4. - С. 2-10.

62. Гринкевич Л.И., Сафронич Л.М. Химический анализ лекарственных растений. М., 1983. - 125 с.

63. Грицюк А.И., Ангелуца П.А. Свертывающая и фибриноли-тическая активность эритроцитов при различном течении острого периода инфаркта миокарда // Кардиология. 1987. - №2. - С. 89-91.

64. Гурвич A.M., Мутускина Е.А. Стадии и типы постреанимационных изменений мозгового кровообращения // Всесоюз. конф. "Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения": Тез. докл. Ереван, 1984. - С. 53-54.

65. Гуревич М.И. Экспериментальные модели артериальной гипертензии и современные представления о патогенезе гипертонической болезни // Физиол. журн. СССР. 1981. - №5. - С. 595-598.

66. Гусакова С. Д. Липиды некоторых лекарственных растений // Растительные ресурсы. 1993. - №4. - С. 4 44-455.

67. Гусев Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии // Пат. физиол. и эксп. терапия. 1992. - №4.- С. 32-36.

68. Гусев Е.И., Федин А.И., Ерохин О.Ю. и др. Компрессированный спектральный анализ у больных с ОНМК // Журн. нев-рол. и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 1981. Т. 81. - №8. -С. 1133-1141.

69. Гусев Е.И., Чуканова Е.И., Ясаманова А.Н. Состояние осмотического гомеостаза и гемореологии у больных в остром периоде инфаркта миокарда // Журн. невропат и психиатрии. -1990. №7. - С. 12-16.

70. Гущин А.Г./ Муравьев А.В., Шаечкина И.К. Оценка комплекса гемореологических параметров при эритроцитозе // Физиология человека. 2000. - Т.26., № 2. - С. 111-114.

71. Давыдова Н.Т., Яновский А.Д. Антиагрегационный эффект курантила // Врач. дело. 1976. - №2. - С. 4-8.

72. Дарморгай В.Н. Флавоноиды некоторых растений семейства Гвоздичных // Химия природных соединений. 1976. - №4. - С. 540-541.

73. Демехова О.В., Серебрянная Б.А., Шмелев Е.И. Нарушение свободнорадикального окисления и структурно-функционального состояния эритроцитов при хронической дыхательной недостаточности и способ их коррекции // Вестник РАМН. 1997. - №7. - С. 54-58.

74. Джугарова М.Х. Сахибов А.Д., Касымов Б. и др. Фарма-кокинетика экдистерона в эксперименте // Хим.-фарм. журнал. -1987. №10. - С. 1163-1167.

75. Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А. С., Пешков А.В. Анализатор вязкости крови // Реологические исследования в медицине. 1997. - С. 45-51.

76. Есенбаева В.З. Действие экдистерона на метаболизм фосфолипидов в сердечной и скелетной мышцах: Автореф- дис. . канд. биол. наук. Ташкент, 1991. - 24 с.

77. Жаботинский Ю.М. Нормальная и патологическая морфология нейрона. Л.: Медицина. - 1965. - 324 с.

78. Зайцева К.К., Кидалов В.Н. Трансформация эритроцитов и их ультраструктура в возрастном аспекте // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1989. - №2. - С. 63-68.

79. Запрометов М.Н. Основы биохимии фенольных соединений: М., Высш. Школа, 197 4. 214 с.

80. Зибарева JI.H. Фитоэкдистероиды и другие химические компоненты растений рода Lychnis: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Новосибирск. - 1991. - 24 с.

81. Зыков А.А. Фармакологическая характеристика полифе-нольных препаратов кровохлебки лекарственной и манжетки обыкновенной: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1981. - 24 с.

82. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции // Физиол. журн. СССР. 1995. - №6. - С. 1-18.

83. Ионов В.В., Чернух A.M. Морфологические характеристики эритроцитов венозной и артериальной крови крыс по данным электронной микроскопии // Вюлл. эксперим. биол. и мед. -1981. №12. - С.749-751.

84. Ионова В.Г., Суслина З.А. Реологические свойства крови при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Неврол. журн. 2002. - №3. - С. 4-9.

85. Ищенко М.М., Островская О.С, Влияние комплексного медикаментозного лечения на реологические свойства крови у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Врач. дело. 1990. №3. - С. 58-60.

86. Каган В.Е., Азизова O.J1., Архипенко Ю.В. и др. Взаимосвязь структурных и функциональных перестроек в мембранах саркоплазматического ретикулума при переркисном окислении липидов // Биофизика. 1977. - №4. - С. 625-630.

87. Казаков Ю.М. Показатели кажущейся вязкости крови и дзета-потенциала эритроцитов при остром инфаркте миокарда // Врач. дело. 1981. - №10. - С. 8-10.

88. Казанцева А.П. Применение биофлавоноидов в клинике. // Фенольные соединения и их биологические функции. М., 1968. - С. 331-338.

89. Канарейкин К.Ф., Манвелов JI.C. Реологические свойства крови при начальных проявлениях недостаточности кровоснабжения головного мозга // Клинич. медицина. 1994 . - №4. - С. 5-8.

90. Карандашов В.И., Петухов Е.Б., Зродников B.C. Влияние препаратов пентоксифиллина и фотогемотерапии синим светом на вязкость крови // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1998. -№11. - С. 579-580.

91. Катюхин JI.H., Скверчинская Е.А., Ганелина И.Е., Степанова Т.А. Реологические свойства крови при остром инфаркте миокарда // Кардиология. 1999. - №2. - С. 41-44.

92. Кидалов В.Н., Лысак В.Ф. Квантитативная эритрограмма и возможности ее использования в клинике и эксперименте // Лаб. дело. 1989. - №8. - С. 36-40.

93. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липо-протеидов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999. - 512 с.

94. Ковач Л. Применение кавинтона при лечении острых инсультов // Венг. фармакотерапия. 1984. - №3. - С. 75-85.

95. Коган А.Х. Хирургический метод моделирования корона-роокклюзионного инфаркта и аневризмы аорты у крыс // Пат. фи-зиол. и эксперим. терапия. 1979. - №3. - С. 78-81.

96. Коган А.Х., Миеэгомбын А., Лосев Н.И. Простая гравиметрическая методика определения размера зоны инфаркта миокарда // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1984. - №5. - С. 80-82.

97. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и при патологии (обзор) // Вопр. мед. химии. 1985. -№5. - С. 2-7.

98. Козинец Г.И., Симоварт Ю.А. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы крови. Таллин, 1984.

99. Козлов Ю.П., Каган В.Е., Архипенко Ю,В. Молекулярные механизмы повреждения кислородом системы транспорта кальция в саркоплазматическом ретикулуме мышц. Иркутск: изд-во Иркут. гос. ун-та, 1983. - 134 с.

100. Козловский В.И. Вредные эффекты в микроциркуляторном русле при лечении обзиданом пациентов с ишемической болезнью сердца и возможности их коррекции с помощью трентала // Кардиология. 1993. - №2. - С. 9-12.

101. Колб. В.Г, Камышников. B.C. Справочник по клинической биохимии Минск, 1982. - 124 с.105*Колхир В. К., Тюкавкина Н.А., Быков В. А. и др. Диквертин новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Хим.-фарм. журнал. - 1995. - №9. - С. 61-64.

102. Юб.Кондэ Л.А. Фармакологические свойства пентоксифиллина и его применение в офтальмологии // Хим.-фарм. журнал. -1986. №4. - С. 493-497.

103. Костюк В.А., Потапович А.И., Терещенко С.М. и др. Антиокислительная активность флавоноидов в различных системахперекисного окисления липидов // Биохимия. 1988. - Т. 53. -Вып. 8. - С. 1365-1369.

104. Косухин А. Б., Ахметова Б. С. Экстракция липидов для определения диеновых коньюгатов // Лабораторное дело. 1987.- №5. С. 35-37.

105. Краснов В. Н. Вельтищев Д.Ю. Неврастения как вариант астенического синдрома, фармакотерапевтический анализ на модели терапии танаканом // Журн. неврол. и психиатрии. 1999.- №7. С. 37-40.

106. Краснов Е.А., Саратиков А.С., Якунина Г.Д. Действующие вещества левзеи сафлоровидной // Изв. СО АН СССР, сер. Биол. науки, 1977. №5. - С. 93-95.

107. Ш.Краснов Е.А., Саратиков А.С., Якунина Г.Д. Инокосте-рон и экдистерон из Rhaponticum carthamoides // Химия природных соединений. 1976. - №4. - С. 550.

108. Крымский Л.Д., Нестайко Г.В., Рыбалов А.Г. Растровая электронная микроскопия сосудов и крови. Москва, 1976. -166 с.

109. Кузин В.М., Колесникова Т.И. Эластичность эритроцитов и метаболизм газов у больных с ишемическим инсультом // Журн. невропатол. и психиатрии. 1987. - №7. - С. 1002-1007.

110. Кузнецов Н.А., Александрова Н.П., Богданов А.Е., Ро-гуленко Н.В. Реологические эффекты нормоволемической гемоди-люции // Анестезиол. и реаниматол. 1990. - №2. - С. 57 9580.

111. Кузнецов Н.А., Александрова Н.П., Вагнер Т.Е. и др. Роль реологических факторов в расстройствах кровообращения у больных атеросклеротическим поражением магистральных сосудов // Хирургия. 1990. - №5. - С. 59-63.

112. Куницин В.Г., Хавин П.П. Реологические свойства взвесей эритроцитов больных острым инфарктом миокарда // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1983. - №5. - С. 64-65.

113. Лакин К.М., Овнатанова М.С. Исследования действия на агрегацию эритроцитов средств, применяемых при терапии тром-ботических и геморрагических состояниях // Кардиология. -1977. №5. - С. 79-83.

114. Лакин К.М., Овнатанова М.С. Лекарственное воздействие на эритроцитарный компонент гемостаза // Фармакол. и ток-сикол. 1976. - №3. - С. 358-367.

115. Лапотников В.А., Моисеев С.И. Микроциркуляторный гемостаз и реология крови при периферическом и коронарном атеросклерозе // Врач. дело. 1988. - №4. - С. 60-63.

116. Лебедева Н.В., Ибрагимова Л.Н. Морфологические свойства эритроцитов и их деформируемость при нарушениях мозгового кровообращения у больных с артериальной гипертензией // Журн. невропатол. и психиатр. 1987. - №7. - С. 1007-1012.

117. Лебедева Н.В., Лобкова Т.Н., Ионова В.Г., Храпова Е.В. Состояние микроциркуляции и реологические свойства крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Клин. мед. -1990. №9. - С. 31-33.

118. Левин Г.Я., Царевский Н.Н., Коптяева Н.П. Метод определения деформируемости эритроцитов в искусственном сдвиговом потоке // Лаб. дело. 1988. - №5. - С. 22-24

119. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина И.Х. Реология крови. М., 1982. - 268 с.

120. Лещенко К.А. Значение реологических свойств крови в патогенезе начальных форм недостаточности мозгового кровообращения, обусловленной атеросклерозом: Автореф. дис. канд. мед. наук. Харьков, 1989. - 18 с.

121. Льюис Д.Х. Постишемический статус // Вест. АМН СССР.- 1988. №2. - С. 10-16.

122. Люсов В.А. Функциональное состояние тромбоцитов, свертываемость, фибринолиз и реологические свойства крови при ишемической болезни сердца: Автореф. дис. докт. мед. наук.- М., 1974. 48 с.

123. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. Вязкость крови при грудной жабе и остром инфаркте миокарда // Кардиология. 1973. - №3.- С. 5-10.

124. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. Роль гемостаза и реологии крови в патогенезе ишемической болезни сердца // Кардиология.- 1977. №5. - С. 8-14.

125. Люсов В.А., Дудаев В.А., Аль-Мубарак М. Реологические свойства крови у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1986. - №8. - С.70-73.

126. Максютина Н.П., Комиссаренко Н.Ф., Прокопенко А.П. и др. Растительные лекарственные средства. Киев. Здоров'я. -1985 г.

127. Малая Л.Т., Миклиев И.Ю., Кравчук П.Г. Микроциркуляция в кардиологии. Харьков: Вища школа, 1977. - 231 с.

128. Малышев А.А., Масленикова О.В. Изучение вязкости крови для оценки периферического кровообращения у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1977. - №5. -С. 36-41.

129. Матвиенко В.П., Бирюкова Е.Н. Сравнительная характеристика реологических свойств современных трансфузионных сред // Гематол. и трансфузиол. 1983. - №3. - С. 43-49.

130. Машковский М.Д. Лекарственные средства: М., Медицина, 1992. 624 с.

131. Минаева В. Г. Лекарственные растения Сибири: Новосибирск, 1991. 431 с.

132. Моргунова Т.В., Лазарева Т.В. Влияние лекарственных средств на свободно радикальное окисление // Эксперим. и кли-нич. фармакол. 2000. - №1. - С. 71-75.

133. Мурашко В.В., Струтинский А.В., Шабанова Н.И. Влияние некоторых факторов риска атеросклероза на реологические свойства крови // Тер. архив. 1983. - №12. - с. 19-22.

134. Мурашко В.В., Фирсов Н.Н., Джанелия П.Х. Гемореоло-гия при остром инфаркте миокарда // Кровообращение. 1979. -т.12, №5. - С. 22-25.

135. Мхеян Э.Е., Тунян Ю.С., Акопов С.Э. и др. Изменение структурно-функциональных свойств эритроцитов при сосудистой патологии мозга // Вопр. мед. химии. 1981. - №4. - С. 486488.

136. Мчедлишвили Г.И. Особенности местного гематокрита в головном мозге // Актуальные вопросы физиологии системы кровообращения. Л., 1982. - С. 53-56.

137. Мчедлишвили Г.И. Значение проблемы микрореологии крови для патологии // Патол. физиол. и эксперим. терапия. -1986. №2. - С. 3-11.

138. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови. Л., 1989.- 295 с.

139. Одинокова В.А., Квитко Н.Н., Ольшанский А.Я. Морфо-функциональные изменения эритроцитов при некоторых экстремальных состояниях // Советская медицина. 1985. - N«10 - С. 20-22.

140. Орлов С.Н., Гулак П.В., Карагодина З.В., Постнов Ю.В. Особенности структурного состояния мембраны эритроцитов крыс со спонтанной генетической гипертензией // Кардиология.- 1981. №11. - С. 108-112.

141. Парфенов А.С., Белоусов Ю.Б. Взаимосвязь нарушений реологических свойств крови и системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1989. - №10. -С. 47-50.

142. Пентюк А.А., Гуцол В.И., Яковлева О.А. и др. Определение фосфолипидов по образованию гидрофобного комплекса с ферротиацианатом аммония // Лабораторное дело. 1987. - №6.- С. 457-460.

143. Петренко Ю.М., Владимирова Ю.Н. Роль поверхностных зарядов в поддержании осмотической резистентности эритроцитов // Гематол. и трансфузиол. ~ 1987. №1-0. - С. 15-19.

144. Петрищев Н.Н., Шестакова С.А., Дорохова JI.H. Антиаг-регантная активность мозга в норме и при патологии // Физиол. журн. им. Сеченова. 1979. -т.75, №11.- С. 1515-1519.

145. Петров В.К., Дармограх^ В.Н., Сысокин А.А. и др. К экспериментально-клиническому изучению фитоэкдистероидов // III Росс, национ. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. М. 1996. С. 42.

146. Плотников М.Б., Ваизова О.Е., Суслов Н.И. Анализ изменений спектра мощности электроэнцефалограммы на новой модели ишемии мозга у крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1994. №12. - С. 565-567.

147. Позднякова О.В., Грек О. Р. Влияние растительных полифенолов на микроциркуляторное русло крысы // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. -Томск. С. 119.

148. Покалев Г.М. Роль микроциркуляторных нарушений в клинике и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Кли-нич. аспекты нарушений микроциркуляции и реологии крови. Горький, 1984. С. 515.

149. Покалев Г.М., Китаева Н.Д., Столяр Г.М., Шабанов В.А. О связи Z-потенциала эритроцитов со степенью их агрегации при гипертонической и ишемической болезни сердца // Кардиология. 1977. - №5. - С. 122-125.

150. Покалев Г.М., Китаева Н.Д., Шабанов В.А., Левин Г.Я. Микроциркуяяция и реология сердечно-сосудистых заболеваний: физиологические, клинические и фармакологические аспекты // Кардиология. 1983. - №11. - С. 89-92.

151. Постнов Ю.В. Мембранный дефект при первичной артериальной гипертензии: отражение нарушенной функции клеточных онкогенов // Кардиология. №11. - С. 98-101.

152. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М,, 1987, - 110 с,

153. Прогонная В.В., Романенко А.И. Электрофоретическая подвижность эритроцитов и реологические свойства крови у больных ишемической болезнью сердца // Врач. дело. 1982. -№4, - С. 39-42.

154. Пустовалов А.П. Влияние кардила (дилтиазема) при хронической гипоксии на баланс катионов в сердечно-сосудистой системе и на вязкость крови // Эксперим. и клинич. фармакол. 1999. - №2. - С. 25-27.

155. Радзивил Г. Г., Григорян С, С., Гайстер Н.А. и др. Реологические свойства крови у больных острьал инфарктом карда и кардиосклерозом // Кардиология. 1977. - №5. - С. 18-24 .

156. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический сослав, использование: Л., Наука . 1985. - 460-» Vv •18 3.Рахимджанов А. Р., Шамеиев Э.С. Характеристика мембран эритроцитов здоровых людей // Лаб. дело. 1989. - №8. -С. 22-24 .

157. Редчиц Е.Г., Парфенов А.С., Абшилоьа Д.О., Проневич И.К. Взаимосвязь реологических свойств крови и состояния центральной гемодинамики у больных со стабильной формой гипертонической болезни // Кадиология. 198 8. - №5. - С. 72-77.

158. Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств: Москва, 2000. С. 237-238.

159. Родионова Т.П., Гончарова Л.Л., Джангулова Н.Э. и др. Биохимические механизмы изменений мембраны эритроцитов при ишемической болезни сердца // Советская медицина. 1982. - №3. - С. 7-10.

160. Ройтман Е.В., Дементьева И.И., Азизова О.А., и др. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №1. - с. 15-17.

161. Романенко А.И. Реологические свойства крови при хронической ишемической болезни сердца // Врач. дело. 1981. -№3. - С. 76-80.18 9. Ромменик О.И., Дудка П.Ф., Ильницкий Р.И. Механизм действия трентала // Врач. дело. 1988. - №4, - С. 50-54.

162. Савенков м.п., люсов в.А., Морозов В.П. сосудистые механизмы нарушений реологических свойств крови у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. 1989. - т.29, №10. - С. 43-47.

163. Сальникова Е.Н. Фармакогностическое исследование полыней секции Absinthium флоры Сибири: Автореф. дис. канд. фармац. наук. Уфа., 1994. - 19 с.

164. Селезнев с.А. клинические аспекты микрогемоциркуяя-ции. л.: Медицина. - 1985. - 247 с.

165. Соловьев В.В., Забелин Н.В., Баринов В.Г. Агрегация тромбоцитов, гемостаз и реологические свойства артериальной и венозной крови у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. 1989. - №10. - С. 41-43.

166. Соловьев Г.М. Исследования реологических свойств крови в современной клинике // Кардиология. 1977. - №5. -С. 5-7.

167. Сороковой В.И., Моченова Н.Н., Никитина Г.м. Ультраструктура эритроцитов при кальций активируемом старении in vitro // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1994 . - №5. - С. 555558.

168. Струков А. И. Функциональные структуры в микроциркуляции и их роль в патологии // Кардиология. 1975. - №12. -С. 5-11.

169. Танашян М.М. Гемореологические изменения при повторных ишёмичёских инсультах. // Кровообращение. 1991. - №3. -С. 14-17.

170. Танашян М.М. Реологические свойства крови при повторных ишемических инсультах: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,1988. - 26 с.

171. Теселкин Ю.О., Жамбалова Б.А., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантныё свойства дигидрбквёрцётина // Биофизика. -1996. №3. - С. 620-623.

172. Тихонова JI.A., Серых Е.А., Березовская Т.П, Ханина М.А. Фенольные соёдинёния горёчавок секции Aptera // Ресурсо-ведческое и фйтохимическое изучение лекарственной флоры СССР. Научные труды ВНИИ®. М., т.24. - 1991. -С. 84-89.

173. Тунян Ю.С., Акопов С.3. Изменения функционального состояния тромбоцитов и эритроцитов у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. 1983. - №1. - С. 99-100.

174. Тунян Ю.С., Мхеян Э.Е., Акопов С.Э. и др. Микроцир-куляторные нарушения у больных с сосудистой патологией мозга // Журн. неврбпатол. и психиатр. 1981. - №9. - С. 13161320.

175. Туребаев М.Н. Влияние курантила на гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемической болезни сердца // Сов. медицина. 1981. - №11. - С. 94-96.

176. Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически ак-тивныё добавки // Вопросы питания. 1996. - №2. - С. 33-38.

177. Финдлей Дж., Эванс У. Биологические мембраны: методы. M.s Мир, 1990. - с. 425.

178. Фирсов Н.И., Острейко К.К., Ремизов К.А. Деформация эритроцитов в сдвиговом потоке // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1983. - №4. - С. 29-33.

179. Фифкова Е., Маршал Дж. Стереотаксические атласы мозга кошки, кролика, крысы // Электрофизиологические методы исследования. Под ред. Я. Буреш: М., 1962. С. 384-426.

180. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение. М., 1976. - 463с.

181. Харамоненко С.С., Ракитянская А.А. Электрофорез клеток крови в норме и патологии. Минск, 197 4. - 143 с.

182. Холодова Ю.В. Структурно-функциональные особенности мембран с различным содержанием холестерина // Украинский биохим. журн. 1981. - №5. - С. 114-129.

183. Хушбактова З.А., Азизова С. С., Умарова Ф.Т. и др. Влияние сердечных гликозидов и фитоэкдистероидов на активность Na+, К+ АТФ-азы при их раздельном и комбинированном применении // Узбекский биологический журнал. - 1986. - №4. -С. 5-9.

184. Часовских Н.Ю. Поверхностная архитектоника, ультраструктура и агрегационные свойства эритроцитов периферической крови у больных раком: автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Томск, 1997. 191 с.

185. Черницкий Е.А., Воробей А.В. Структура и функции эритроцитарных мембран. Минск, 1986. - 214 с.

186. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М., Медицина, 1975. - 456 с.22 6. Шабанов В.А. Клиническое значение изучения нарушений реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью // Тер. архив. 1990. - №5. - С. 89-94

187. Шадрина Н.Х., Зеликсон Б.Б., Левтов В.А., Трифонова Е.И. О значении обратимой агрегации эритроцитов в изменении электропроводности крови при ее движении // Физиол. журн. СССР. 1972. - №4. - С. 557-563.

188. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н„В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М., Медицина, 1976.- 284 с.

189. Шмидт-Шонбейн Г. Клинические аспекты исследований реологических свойств крови // Кардиология. 1982. - №3. -С. 82-85.

190. Щепотин Б.М., Ена Я.М., Зарицкая В. И. Показатели реологических свойств крови и гемостаза у больных гипертонической болезнью // Врач. дело. 1988. - №4. - С. 66-69.

191. Яхно Н.Н. Применение танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности // Неврол. журн. 1998.- №6. С. 18-23.

192. Abdalla S., Abu-Zarga М., Afifi F. et all. Effects of hispidulin, a flavone isolated from Inula viscosa, on isolated guinea-pig smooth muscle // Gen. Pharmacol. 1988. -Vol. 19. - №4. - P. 559-563.

193. Agardh C.D., Zhang H., Smith M.L., Siesjo B.K. Free radical production and ischemic brain damage: influence of postischemic oxygen tension // Int. J. Dev. Neurosci. 1991. - Vol. 9, suppl. 2. - P. 127-138.

194. Antebi H., Pages N., Zimmermann L., Bourcier C., Flechet B. Resistance to oxidation of native lipoproteins and erythrocyte membrane lipids in rats with iron overload // Ann Nutr. Metab. 1995. - Vol.39., suppl. 1 - P. 63-68.

195. Banerjee R., Nageshwari K., Puniyani R.R. The diagnostic relevance of red cell rigidity // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1998. - Vol. 19., suppl. 1. - P. 21-24.

196. Baskinn V.L., Ackerman R.H., Correia J.A., Alpert N.M., Feinberg W.M., Heros R.C., Taveras J.M. Effects of he-modilution on intravescular and cerebral physiology on acute stroke desease // Neurology. 1986. - Vol. 36, Suppl. 1. -P. 140.

197. Baskurt O.K., Meiselman H.J. Cellular determinants of low-shear blood viscosity // Biorheology. 1997. - Vol. 3. - P. 235-239.

198. Bater A.I., Deeley I.O.T., Pritchard I.A.V. An evaluation of a video image correlation technique for the estimation of electrophoretic mobilities of human blood cells // Electro-phoresis' 83. Berlin; New York. - 1984. - P. 301308.

199. Ben-Hur E., Rosenthal I., Granot Y. Inhibition of phthalocyanine-sensitized photohemolysis of human erythrocytes by quercetin // Photochem. Photobiol. 1993. - Vol. 57., suppl. 6. - P. 984-988.

200. Beretz A., Cazenave J.P., Anton R. Inhibition of aggregation and secretion of human platelets by quercetin and other flavonoids: structure-activity relationships // Agents Actions. 1982. - Vol. 12., suppl. 3. - P. 382-387.

201. Bessis M., Mohandas N. A diffractometric method for the measurement of cellular deformadility // Blood Cells. -1975. Vol. 1. - P. 307-313.

202. Bessis M., Mohandas N., Feo S. Automated ektacytome-try: a new method of measuring red cell deformability and red cell indices // Blood Cells. 1980. - Vol. 6. - P. 315-327.

203. Bianchi A. Effects of nimodipine on haematic viscosity and related parameters of rat // Abstr. 9th Int. Congr. Pharmacol. 1984. - P. 878.

204. Blecic S., Bogousslavsky J. General management of patients with ischaemic stroke: clinical features and epidemiology // Curr. Opin. Neurol. 1995. - Vol. 8., suppl. 1. -P. 30-37.

205. Boisseau M.R., Freyburger G, Lorient-Roudaut M.F. Changes in blood filterability in cerebrovascular accidents // Wien. Med. Wochenschr. 1986. - Vol. 4. - P.44-46.

206. Bozzo J., Hernandez M.R., Ordinas A. Reduced red cell deformability associated with blood flow and platelet activation: improved by dipyridamole alone or combined with aspirin // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 30, Suppl. 5. -P.725-730.

207. Catapano A.L. Antioxidant effect of flavonoids // Angiology. 1997. - Vol. 48., suppl. 1. - P.39-44.

208. Cavallini L., Bindoli A., Siliprandi N. Comparative evaluation of antiperoxidative action of silymarin and other flavonoids // Pharmacol. Res. Commun. 1978. - Vol. 10., suppl. 2. - P. 133-136.

209. Chabanel A., Flamm M., Sung K.L. et al. Influence of cholesterol content on red cell membrane viscoelasticity and fluidity // Biophys. J. 1983. Vol. 44., suppl. 2. - P. 171176.

210. Chan P., Fishman. Brain edema. Induction in cortical slices by polyunsaturated fatty acid // Sciense. 1978. - P. 358-360.

211. Chien S. Shear difference of effective cell volume as a determinant of blood viscosity // Science. 1970. -Vol. 168. - P. 977-979.

212. Chien S., Usami S., Dellenback R.J. et all. Blood viscosity: influence of erythrocyte aggregation // Science. -1967. Vol. 157. - P. 829-831.

213. Cochet С., Feige J.J., Pirollet F. et all. Selective inhibition of a cyclic nucleotide independent protein kinase (G type casein kinase) by quercetin and related polyphenols // Biochem. Pharmacol. 1982. - Vol. 31. , suppl. 7. - P. 1357-1361.

214. Cronqvist S, Laroche F. Transitory "hyperemia" in focal cerebral vascular lesionsstudied by angiografy and regional CBF measurements // Br. j. radiol. 1967. - Vol. 40.- P. 270-274.

215. Cullis P.R., Hope M.G., Tilcock C.P.S. Lipid polymorphism and the roles of lipids in membranes // Chem. Phis. Lipids. 1986. - Vol. 40. - P. 127-144.

216. Cummings D.M., Ballas S.K. Effects of pentoxifylline and metabolite on red blood cell deformabillity as measured by ectacytometry // Angiology. 1990. - V.41,№2. - P.118-123.

217. Cummings D.M., Ballas S.K., Ellison M.J. Lack of effect of pentoxifylline on red blood cell deformability // J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol. 32., suppl. 11. - P. 10501053.

218. Curatolo W., Neuringer L.J. The effects of cere-brosides of model membrane shape // Biol. Chem. 1986. -Vol. 261. - P. 17177-17182.

219. Das Gupta G., Gambhir S.S. Bioflavonoids and vasoactive mediator release from mast cells // Indian. J. Physiol. Pharmacol. 1988. - Vol. 32., suppl. 1. - P. 29-36.

220. Davila J.C., Lenherr A., Acosta D. Protective effect of flavonoids on drug-induced hepatotoxicity in vitro // Toxicology. 1989., suppl. 3. - P. 267-286.

221. Davis F.B., Middleton E. Jr., Davis P.J., Bias S.D. Inhibition by quercetin of thyroid hormone stimulation in vitro of human red blood cell Ca2+-ATPase activity // Cell Calcium. 1983. - №4. - P. 71-81.

222. De Kruijff B. Polymorphic regulation of membrane lipid composition // Nature. 1987. - Vol. 329. - P. 587588.

223. Decharneux Т., Dubois F., Beauloye C., Wattiaux-De Coninck S., Wattiaux R. Effect of various flavonoids on ly-sosomes subjected to an oxidative or an osmotic stress // Biochem. Pharmacol. 1992., suppl. 7. - P.1243-1248.

224. Delamaire M., Bernard M.D., Boisseau M.R. Hemorheol-ogy of arterial hypertension: influence of urapidil. // Blood Press. 1995. - Vol. 3. - p.58-61.

225. Delamaire M., Durand F. Aggregation erythrocytarie et pathologie vasculaire. // J. Mai. Vase. 1990. - Vol. 4. - P. 344-346.

226. Dintefass L. Hypotesis of viscoreseptors: malfunction of viscoreseptors and viscosity controllers in hypertension and polycytaemia // Bibl. Anat. - 1976. - Vol.16. -P.478-480.

227. Dintenfass L. Blood as a near-"ideal" emulsion: a retrospective on the concept of the red cell as a fluid drop,its implications for the structure of the red cell membrane // Bicrheology. 1990. Vol. 27., suppl. 2. - P. 149-161.

228. Dintenfass L. Blood microrheology viscosity factors in blood flow ischemia and thrombosis. - Butterworths, 1971. - 120 p.

229. Dodge J.Т., Mitchell C., Hanahan D.J. The preparation and chemical characteristics of hemoglobin-free ghost of human erythrocytes // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1963. - Vol. 100. - P. 119-130.

230. Drubaix I., Viljanen-Tarifa E., Robert A.M., Robert L., Role of glycosoaminoglycans in venous disease. Mode of action of some flavonoid drugs // Pathol. Biol. (Paris). -1995. Vol. 43. , suppl. 5. - P.461-470.

231. Drummond J.C., Patel P.M., Marcantonio S. Effects of viscosity and oxygen contents on cerebral blood flow in ischemia and normal rat brain // J. Neurol. Sci. 1992. - Vol. 124. - P. 15-20.

232. Ernst E. Hamorheology Theory, Klinik, Therapy. -. N.Y., 1989. - 126p.

233. Ernst E. Plasma fibrinogen: a independent cardiovascular risk factor // J. Intern. Med. 1990. - Vol. 227. - P. 365-372.

234. Evans E., Mohandas N. Developments in red cell rhe-ology at the institut de pathologie cellulaire // Blood Cells. 1986. - Vol. 12. - P. 43-45.

235. Ferrali M., Signorini C., Caciotti B. et all. Protection against oxidative damage of erythrocyte membrane by the flavonoid quercetin and its relation to iron chelating activity // FEBS Lett. 1997., suppl. 2. - P. 123-129.

236. Fewtrell C.M., Gomperts B.D. Effect of flavone inhibitors of transport ATPases on histamine secretion from ratmast cells // Nature. 1977. - Vol. 17., suppl. 5595. - P. 635-636.

237. Fewtrell C.M., Gomperts B.D. Quercetin: a novel inhibitor of Ca2b influx and. exocytosis in rat peritoneal mast cells // Biochim. Biophys. Acta. 1977 . - Vol. 15., suppl. 1. - P. 52-60.

238. Fieschi C., Agnoli A., Battistini N. et al. Derangement of regional cerebral blood flow and of its regulatory mechanisms in acute cerebrovascular lesions // Neurology. 1968. Vol. 18. - P. 1166-1179.

239. Fisher M., Meiselman H.J. Hemorheological factors in cerebral ischemia // Stroke. 1991. - Vol. 22., suppl. 9. -P. 1164-1169

240. Folch J., Lees M., Sloane-Stanley G. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. boil. ehem. 1957. - Vol.226. - P. 497509.

241. Forconi S., Turchetti V., Cappelli R., Guerrini M., Bicchi M. Haemorheological disturbances and possibility of their correction in cerebrovascular diseases // J. Mai. Vase. 1999. - Vol. 24., suppl. 2. - P. 110-116.

242. Fraga C.G., Martino V.S., Ferraro G.E. et all. Fla-vonoids as antioxidants evaluated by in vitro and in situ liver cheiftiluminescence // Biochem. Pharmacol. 1987 . - Vol. 36., suppl. 5. - P. 717-720.

243. Francis D.A., Francis J.L., Roath O.S. The effect of nifedipine on the deformability of heat-treated red cells // Clin, hemorheology. 1985. - Vol. 5. - P. 149-153.

244. Gabor M., Engi E. Effect on capillary permeability of some natural and half-synthetic flavonoids in mice // Acta Pharm. Hung. 1987. - Vol. 57., suppl. 6. - P. 275-282.

245. Garcia-Alvarez F., Romero M.S., Al-Ghanem R. The increase in erythrocyte deformability in patients treated with nicardipine or nimodipine // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol.15, Suppl. 2. - P. 95-99.

246. Godfraind Т., Morel K., Wibo M. Tissue specificity of hydropyridine-type calcium antagonists in human isolated tissues // Trends Pharmacol. Sci. 1988 . - Vol. 9. - P. 3739.

247. Goel R.K., Pandey V.B., Dwivedi S.P., Rao Y.V. Antiinflammatory and antiulcer effects of kaempferol, a flavone, isolated from Rhamnus procumbens // Indian. J. Exp. Biol. -1988. Vol. 26., suppl. 2. - P. 121-124.

248. Gomez E., Roncero C., De Pablo J., Rovxra M., Maz-zarra R., Blade J., Cirera E. Hyperviscosity syndrome and mental disorders // Actas. Esp. Psiquiatr. 2000. - Vol. 28., suppl. 4. - P. 263-266.

249. Groner W., Mohandas N., Bessis M. New optical technique for measuring erythrocyte deformability with the ekta-cytometer // Clin. Chem. 1980. - Vol.26, Suppl. 10. - P. 1435-1442.

250. Grotta J., Ostrow P., Fraifeld E. et all. Fibrinogen, blood viscosity and cerebral ischemia // Stroke. 1985.- Vol. 16. P. 192-198.

251. Gryglewski R.J., Korbut R., Robak J., Swies J. On the mechanism of antithrombotic action of flavonoids // Bio-chem. Pharmacol. 1987., suppl. 3. - P. 317-322.

252. Gschwendt M., Horn F., Kittstein W., Marks F. Inhibition of the calcium- and phospholipid-dependent protein kinase activity from mouse brain cytosol by quercetin // Biochem. Biophys. Res. Coiranun. 1983 . - Vol. 16., suppl. 2.- P. 444-447.

253. Haap A. Hemorheologische therapy. Stand und Perspek-tiven // Ner.-enarf. 1989. - Bd. 60. - P. 528-539.

254. Halliwell В., Gutteridge J.M. Free radicals, lipid peroxidation, and cell damage // Lancet. 1984. - Vol. 10., suppl. 2. - P. 1095.

255. Harker L.A., Kadatz R.A. Mechanism of action of dipyridamole // Thromb. Res. 1983, Suppl. IV. - P. 39-46.

256. Hayakawa M. Comparative efficacy of vinpocetine, pentoxifylline and nicergoline on red blood cell deform-ability // Arzneim.-forsch. 1992. - Vol. 42, Suppl.2. - P. 108-110.

257. Hayakawa M. Effect of vinpocetine on red blood cell deformability in stroke patients // Arzneim.-forsch. 1992.- Vol.42, Suppl.4. P.425-427.

258. Hayakawa M., Kuzuya F. Effects of ticlopidine on erythrocyte aggregation in thrombotic disorders // Angiology.- 1991. Vol. 42, Suppl. 9. - P.747-753.

259. Hess M.L., Manson N.H., Okabe E. Involvement of free radicals in the pathophysiology of ischemic heart disease // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1982. - Vol. 11. P.1382-1389.

260. Hope W.C., Welton A.F., Fiedler-Nagy С et all. In vitro inhibition of the biosynthesis of slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) and lipoxygenase activity by quercetin // Biochem. Pharmacol. 1983., suppl. 2. - P. 367371.

261. Hossmann K.-A., van den Kerckhoff W., Matsuoka Y. Treatment of cerebral ischemia by hemodilution // Bibl. Haematol. 1981. - Vol. 47. - P. 77-85.

262. Hsu C.Y., Norris J.W., Hogan E.L. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial // Stroke. 1988. - Vol. 19. - P. 716722.

263. Huber M., Heiss W.D. Acute ischemic stroke // Semin. Thromb. Hemost. 1996. - Vol. 1. - P. 53-60.

264. Huguest A.I., Salvador M., Maria J.A. Superoxide scavanging properties of flavonoids in non-enzimatic system // Z. Naturfirsch. C. 1990. - Vol. 45, №1-2. - P. 19-24.

265. Hund E., Grau A., Hacke W. Neurocritical care for acute ischemic stroke // Neurol. Clin. 1995. - Vol. 13., suppl. 3. - P. 511-527.

266. Jean Т., Bodinier M.C. Mediators involved in inflammation P. effects of Daflon 500 mg on their release // An-giology. - 1994. - Vol. 45., suppl. 6 - P. 554-559.

267. Jesberger J.A., Richardson J.S. Oxygen free radicals and brain disfunction // Int. J. Neurosci. 1991. - Vol. 57., suppl. 1-2. - P. 1-17.

268. Kagan V.E., Savov V.M., Serbinova E.A. Mechanisms of disassembly of a mixed function oxygenase system in liver endoplasmic reticulum: I. The role of peroxidation of membrane phospholipids // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 1984. Vol. 2. - P.73-89.

269. Kimuya Y., Kubo M., Tani Т., Arichi S., Okuda H. Studies on Scutellariae Radix. IV. Effects on lipid peroxidation in rat liver // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1981. -Vol. 29., suppl. 9. - P. 2610-2617.

270. Koltringer P., Eber 0., Lind P. Et al. Microzirkula-tionund Viscoelastizitat des Vullblutes unter Gingko biloba extrakt. Eine placebocontrollierte randomisierte Doppelblind-Studie // Perusion. 1989. - Bd. 1. - S. 28-30.

271. Koltringer P., Langsteger W., Lind P. et al. Modification of blood viscosity and elasticity. Principle therapeutic approach in relation to its pathophysiology // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. 1991. Vol.2. - P. 200-205.

272. Korbut R., Gryglewski R.J. Nitric oxide from polymorphonuclear leukocytes modulates red blood cell deform-ability in vitro // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 30. -P. 17-22.

273. Koutouzov S., Marche P., Cloix J., Meyer P. Phospholipid phosphorylation in erythrocyte of spontaneously hypertensive rats // Am. J. Physiol. 1982. - Vol. 4. P.590-597.

274. Kuhl D.E., Phelps M.E., Kowell A.P. et al. Effect of stroke on local cerebral metabolism and perfusion: mappin by emission computed tomografy of 18-FDGand 13-NH3 // Ann. neu-rol. 1980., suppl. 8. - P. 47-60.

275. Kumar V.V. Lipid molecular shapes and membrane architecture // Indian J. Biochem. Biophys. 1993. - Vol.30., suppl. 3. - P.135-138.

276. Kuzman D, Znidarcic T, Gros M et al. Effect of pH on red blood cell deformability // Pflugers. Arch. 2000. -Suppl. 5. - P. R193-194.

277. Kwaan H.C., Bongu A. The hyperviscosity syndromes // Semin. Thromb. Hemost. 1999. - Vol. 25., Suppl. 2. - P. 199-208.

278. Landolfi R., Mower R.L., Steiner M. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Structure-activity relations // Biochem. Pharmacol.- 1984., suppl. 9. P. 1525-1530.

279. Laych.ock S.G. Plant Flavonoids in Biology and Medicine P. New York, 198 6. - 215 p.

280. Leschke M., Vogt M., Motz W., Strauer B.E. Blood rheology as a contributing factor in reduced coronary reserve in systemic hypertension // Am. J. Cardiol. 1990- - Vol-65. - №14. - P. 56G-59G.

281. Liao C.L., Zou Q.J., Li J.M., Antithrombotic activity of verapamil // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1992. -Vol.13, Suppl.1. - P. 28-30.

282. Marche P., Koutouzov S., Meyer P. Metabolism of phosphoinositides in the rat erythrocyte membrane. A reappraisal of the effect of magnesium on the 32P incorporation into polyphosphoinositides // Biochim. Biophys. Acta- 1982.- Vol. 3. P. 332-340.

283. Mazoyer E., Ripoll L., Boisseau M.R., Drouet L. How does ticlopidine treatment lower plasma fibrinogen? // Thromb. Res. 1994. - Vol. 75, Suppl. 3. - P. 361-370.

284. Meldrum B.S. Cytoprotective therapies in stroke // Current opinion in neurology. Vol. 8., suppl. 1. - P. 1523.

285. Paulson O.B. Regional cerebral blood flow in apoplexy due to occlusion of the middle cerebral artery // Neurology. 1970. - Vol. 20. - P. 63-77.

286. Picq M., Dubois M., Munari-Silem Y. et all. Flavon-oid modulation of protein kinase С activation // Life Sci. -1989. Vol. 44., suppl. 21. - P. 1563-1571.

287. Picq M., Dubois M., Prigent A.F. et all. Inhibition of the different cyclic nucleotide phosphodiesterase isoforms separated from rat brain by flavonoid compounds // Biochem. Int. 1989., suppl. 1. - P. 47-57.

288. Puniyani R.R., Ajmani R., Kale P.A. Risk factors evaluation in some cardiovascular diseases // J. Biomed. Eng.- 1991. Vol. 13., suppl. 5. - P. 441-443.

289. Raess B.U., Porro R.F., Tunnicliff G. Regulation of rabbit erythrocyte Ca(2+)-pump sensitivity to calmodulin in experimental hyperlipidemia // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1995. Vol.209., suppl. 4 - P. 410-417.

290. Rami A., Krieglstein J. Brain damage caused by ischemia: pathophysiological and pharmacological aspects // Dementia. 1993. - Vol. 4., suppl. 1. - P. 21-31.

291. Ratty A.K., Sunamoto J., Das N.P. Interaction of flavonoids with 1,l-diphenyl-2-picrylhydrazyl free radical, liposomal membranes and soybean lipoxygenase-1 // Biochem. Pharmacol. 1988., suppl. 6. - P. 98 9-995.

292. Razavian S.M., Atger V., Giral P. et al. The clinical of HDL subfraction on erythrocyte aggregation in hyper-cholesterolemic men. Prumetra group // Atherosclerosis Thromb. 1994. - Vol. 3. - 361-366.

293. Resch K.L., Ernst E. Rheologic risk factors of apoplexy // Versicherungsmedizin. 1990. - Vol. 42., suppl. 4.- P, 103-106.

294. Robak J., Korbut R., Shridi F. et all. On the mechanism of antiaggregatory effect of myricetin // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1988. - suppl. 3. - P. 337-340.

295. Robbins R.C, Specificities between blood cell adhesion in human diseases and antiadhesive action in vitro of methoxylated flavones // J. clin. Pharm. 1973., suppl. 10. -P. 401-407.

296. Roelofsen B. van Meer G. Op den Kamp J.A. The lipids of red cell membranes. Compositional, structural and functional aspects // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1981., suppl. 156 P. 111-115.

297. Rogers S.J., Sherman D.J. Pathophysiology and treatment of acute ischemic stroke // Clinical pharmacy. 1993. -Vol. 12. - P. 359-376.

298. Rumley A., Lee A.J., Leng G.C. et al. Haemostatic factors and prediction of ischaemic heart disease and stroke in claudicants // Br. J. Haematol. 1998. - Vol. 4. P. 758763.

299. Saija A., D'Amico N., De Pasquale R., Costa G. Flavonoids modify calcium ions and calcitonin plasma levels in the rat // Pharmacol. Res. Commun. 1988. - Vol. 20., suppl. 12. - P. 1067-1068.

300. Saija A., Scalese M., Lanza M., Marzullo D., Bonina F., Castelli F. Flavonoids as antioxidant agents: importance of their interaction with biomembranes // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 19., suppl. 4. - P. 481-486.

301. Sakamoto Т., Tanako В., Yoshimoto T. Experimental cerebral infarct. Part 2: Electroencephalografic change produced by experimental talamic infarction in dogs // Stroke. -1978. Vol., suppl. 3. - P. 214-216.

302. Salbas К., Gurlek A., Akyol T. In vitro effect of nicotine on red blood cell deformability in untreated and treated essential hypertension // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1994. - Vol. 54., suppl» 8. - P. 659-663.

303. Salvayre R., Negre A., Affany A. et all. Protective effect of plant flavonoids, analogs and vitamin E against lipid peroxidation of membranes // Prog. Clin. Biol. Res. -1988. Vol. 280. - P. 313-316.

304. Sanchez S., Albornoz L„, Bandi J. et al. Pentoxifylline, a drug with rheological effects, decreases portal pressure in an experimental model of cirrhosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 1. - P.27-31.

305. Sandercock P., Willems H. Medical treatment of acute ischaemic stroke // The lancet. 1992. - Vol. 2. - P. 126131.

306. Sandhagen В., Frithz G., Waern U-, Ronquist G. Increased whole blood viscosity combined with decreased erythrocyte fluidity in untreated patients with essential hypertension // J. Intern. Med. 1990. - Vol. 228., suppl. 6. -P. 623-626.

307. Santos A.C., Uyemura S.A., Lopes J.L. et all. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria // Free Radic. Biol. Med. 1998. , suppl. 9. - P. 1455-1461.

308. Scheinburg P. The biologic basis for the treatment of acute stroke // Neurology. 1991. - Vol. 12. - P. 18671873.

309. Scherle-Matamoros C.E., Nasiff-Hadad A., Perez-Nellar J., Begueria-Santos R.A., Colina-Rodriguez A.J. Some hemorheological factors in patients with cerebrovascular ischemia 11 Rev. Neurol. 1999. - Vol. 28., suppl. 4. - P. 377-379.

310. Schneider R., Wobker G., Willmes K. et al. Do different ischemic brain lesions have different hemorheological profiles? // Klin. Wochenschr. 1986. Vol. 8. - P. 357-361.

311. Seaman J.V.F. Electrokinetic behavior of red cells // Red Blood Cell. New York etc.: Acad, press., 1979. -P.1145-1229.

312. Shi Y.D. Relationship among blood pressure, viscosity of blood and cerebro-vascular disease // Chung Hua Shen Ching Ching Shen Ко Tsa Chih. 1990. - Vol. 6. - P. 34 8-350.

313. Shu Chien. Shear dependence of effective cell volume as a determinant of blood viscosity // Science. 1970. -Vol. 168. - P. 977-979.

314. Sieghart W., Theoharides Т.е., Douglas W.W., Green-gard P. phosphorylation of a single mast cell protein in response to drugs that inhibit secretion // Biochem. Pharmacol. 1981. - Suppl. 19. - P. 2737-2738.

315. Siesjo B.K. Acid-base homeostasis in the brain: phi-siology, chemistry and neurochemical pathology // Prog, brain res. 1985. - Vol. 63. - P. 121-154.

316. Siesjo B.K. Calcium in the brain under physiological and pathological conditions // 4-h Int. symp. calcium antagonist. Florence, 1989. - P. 18-20.

317. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part II: Mechanisms of damage and treatment // J. Neurosurg. 1992. - Vol. 77., suppl. 3. - P. 337354.

318. Silver В., Weber J., Fisher M. Medical therapy for ischemic stroke // Clin. Neuropharmacol. 1996. - Vol. 19., suppl. 2. - P. 101-128.

319. Slivka A., Murphy E., Horrocks L. Cerebral edema after temporary and permanent middle cerebral artery occlusion in the rat // Stroke. 1995. - Vol. 26., suppl. 6. - P. 1061-1065.

320. Sorata Y., Takahama U., Kimura M. Protective effect of quercetin and rutin on photosensitized lysis of human erythrocytes in the presence of hematoporphyrin // Biochim. Biophys. Acta. 1984. - Vol. 29., suppl. 3. - P. 313-317.

321. Sorata Y., Uchikanobir M., Oritaka H., Kimura M. An-tioxidative functions of flavonols-protective effects on the photosensitized hemolysis of human erythrocytes // Shoni Shi-kagaku Zasshi. 1985. - Vol. 23., suppl. 1. - P. 26-32.

322. Stoltz J.E. Main determinants of red blood cell de-formability, clinical and pharmacological application // Clin. Hemorheol. 1982. - Vol. 2. - P. 163-173.

323. Stoltz J.F. Hemorheology and hemodilution // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1986. - Vol. 3. P. 193-203.

324. Stoltz J.F., Donner M. New trends in clinical hemorheology: an introduction to the concept of the hemorheologi-cal profile // Schweiz. Med. Wochenschr. Suppl. 1991. -Vol. 43. - P. 41-49.

325. Strauer B.E., Volger E. Coronary microcirculation disorders a rheologic problem? // Verh. Dtsch. Ges. Inn. Med. - 1981. - Vol. 87. P. 1327-1341.

326. Sund M., Filipiak В., Doring A. et al. Plasma viscosity and the risk of coronary heart disease: results from the MONICA-Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992 // Arterio-scler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 5. - P. 768-772.

327. Takahama U. 02-dependent and -independent photooxi-dation of quercetin in the presence and absence of riboflavin and effects of ascorbate on the photooxidation // Photochem. Photobiol~ 1985. - Vol. 42., suppl. 1. - P. 89-91.

328. Tanahashi N., Fucuushi Y., Tomita M. et all. Ticlopidine improves the enhanced erythrocyte aggregability in patients with cerebral infarction // Stroke. 1993. - Vol. 24. - P. 1085-1086.

329. Tordera M., Ferrandiz M.L., Alcaraz M.J. Influence of anti-inflammatory flavonoids on degranulation and arachi-donic acid release in rat neutrophils // Z. Naturforsch. -1994. Vol. 49. , suppl. 3-4. - P.235-240.

330. Tozzi-Ciancarelli M.G., Di-Massino C., Masciou A. et al. Rheological features of erythrocytes in acute miocardial infarction // Cardioscience. 1993. - Vol. 4. - P.231-234.

331. Turchetti V., Bellini M.A., Guerrini M., Forconi S. Evaluation of hemorheological parameters and red cell morphology in hypertension // Clin. Hemorheol. Microcirc. -1999. Vol. 21., suppl. 3-4. - P. 285-289.

332. Valenzuela A., Barria Т., Guerra R., Garrido A. Inhibitory effect of the flavonoid silymarin on the erythrocyte hemolysis induced by phenylhydrazine // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985., suppl. 2. - P. 712-718.

333. Welton A-F., Tobias L.D. Plant Flavonoids in Biology and Medicine: New York, 1986. P.231-242.

334. Wieloch Т., Siesjo B. Ischemic brain injury: the impotence of calcium, lipolytic activities and free fatty acids // Pathol, biol. 1982. - Vol. 30. - P. 269-277.

335. Wityk R.J., Stern B.J. Ischemic stroke; today and tomorrow // Critical care medicine. 1994. - Vol. 22., suppl, 8. - P. 1278-1293.

336. Yamada K., Shoji K., Mori M. et all. Structure-activity relationship of polyphenols on inhibition of chemical mediator release from rat peritoneal exudate cells // In Vitro Cell Dev Biol Anim. 1999. - Vol. 35., suppl. 3. - P. 169-174.

337. Yeagle P.L., Albert A.D., Boesze-Battaglia K. et al. Cholesterol dynamics in membranes // Biophys. J. 1990. -Vol. 57. №3. - P. 413-424.

338. Zhang J., Meng J.M., Pang S.Q. Alteration of erythrocyte biophysical properties in patients with ischemic cerebrovascular disorders // Chung Hua Nei Ко Tsa Chih. 1991. - Vol. 12. - P. 755-777.