Изучение устойчивости к лекарственным препаратам первой и второй линии штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных с хроническим течением туберкулеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Низова, Анастасия Валерьевна

• Низова, Анастасия Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Низова, Анастасия Валерьевна

Принятые обозначения и сокращения.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации.

1.2. Анализ причин сохранения сложной эпидемической ситуации по туберкулезу.

1.3. Распространенность лекарственно-устойчивого туберкулеза на территории Российской Федерации.

1.4. Химиопрепараты, используемые для лечения туберкулеза.

1.5. Методы определения устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам.

1.6. Критерии оценки лекарственной чувствительности М. tuberculosis.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение устойчивости к лекарственным препаратам первой и второй линии штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных с хроническим течением туберкулеза»

Туберкулез остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Возбудителем туберкулеза инфицировано около трети населения планеты. Ежегодно от туберкулеза умирает 3 млн. человек [85]. В Российской Федерации показатель заболеваемости населения туберкулезом составляет около 86 случаев на 100 ООО населения [9, 90]. Примерно третья часть от общего числа больных являются бактериовыделителями, т.е. существует огромный резервуар распространителей инфекции.

Одной из причин сохранения сложной эпидемической ситуации по туберкулезу является увеличение количества штаммов Mycobacterium tuberculosis устойчивых к специфическим химиопрепаратам. Особую тревогу вызывает рост числа штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (т.е. одновременно устойчивых к наиболее активным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифампицину). Туберкулезный процесс, вызванный микобакте-риями, устойчивыми к данным препаратам, трудно поддается лечению и приводит к развитию хронических форм заболевания.

Повсеместное распространение лекарственно-устойчивого туберкулеза требует пересмотра стандартных схем противотуберкулезной терапии. Для лечения больных туберкулезом наряду с препаратами первой линии (изониазид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол, пиразинамид), все чаще применяют новые режимы химиотерапии с использованием препаратов второй линии (про-тионамид, канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК, офлоксацин). Для достижения эффективных результатов лечения необходимо знание спектра и уровня лекарственной устойчивости клинических штаммов М. tuberculosis к этим препаратам.

При оценке лекарственной устойчивости микобактерий учитывают критические концентрации противотуберкулезных препаратов. Для разных по составу питательных сред критическая концентрация одного и того же лекарственного препарата может быть различна. Значения критических концентраций существенно отличаются и при использовании разных методов определения лекарственной устойчивости [147]. В России для тестирования устойчивости ми-кобактерий к химиопрепаратам традиционно используют метод абсолютных концентраций и плотную яичную питательную среду Левенштейна-Йенсена. В настоящее время используемые в данном методе критические концентрации противотуберкулезных препаратов первой линии определены, тогда как критические концентрации лекарственных препаратов второй линии для М. tuberculosis носят лишь рекомендательный характер и требуют дополнительных исследований с использованием современных клинических штаммов [70].

Известно, что при неадекватной химиотерапии в очаге поражения у больного туберкулезом создаются условия для селекции лекарственно-устойчивых микобактерий, что в значительной степени снижает эффективность лечения, увеличивает его стоимость, повышает риск смертельного исхода заболевания. Помимо этого, пациенты, страдающие лекарственно-устойчивым туберкулезом, являются потенциально опасными для окружающих. Поэтому определение спектра и степени устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам имеет большое значение для оптимизации тактики химиотерапии больных туберкулезом, контроля эффективности лечения, определения прогноза заболевания и проведения эпидемиологического мониторинга лекарственной устойчивости микобактерий.

Цель исследования. Анализ устойчивости к противотуберкулезным препаратам первой и второй линии штаммов М. tuberculosis, выделенных от больных с хроническим течением заболевания, проживающих в Центральном и Приволжском регионах Российской Федерации. Задачи исследования.

1. Создать панель современных клинических штаммов М. tuberculosis, "предположительно" чувствительных и "предположительно" устойчивых к противотуберкулезным препаратам второй линии: канамицину, капрео-мицину и офлоксацину.

2. Определить критические концентрации канамицина, капреомицина и оф-локсацина, используемые для оценки лекарственной устойчивости М. tuberculosis методами абсолютных концентраций на среде Левенштей-на-Йенсена и пропорций на среде Middlebrook 7Н10.

3. Провести мониторинг штаммов М. tuberculosis, полученных от больных с хронической формой туберкулёза легких, проживающих в Центральном и Приволжском регионах Российской Федерации, обратившихся за медицинской помощью в течение 2003-2005 гг., для определения устойчивости их к противотуберкулезным препаратам первой и второй линии. Научная новизна работы. Впервые определены критические концентрации канамицина, капреомицина и офлоксацина для метода абсолютных концентраций с использованием охарактеризованной микробиологическими и молеку-лярно-биологическими методами панели современных клинических штаммов М. tuberculosis. Проведен мониторинг устойчивости штаммов М. tuberculosis, выделенных от больных хронической формой туберкулеза (Центральный и Приволжский регионы, 2003-2005 гг.), к противотуберкулезным препаратам первой и второй линии. Методом ПЦР-секвенирования в гене рпсА выявлены ранее не описанные мутации, детерминирующие устойчивость М tuberculosis к пиразинамиду.

Практическая значимость работы. Полученные результаты по критическим концентрациям канамицина, капреомицина и офлоксацина оформлены в виде методических рекомендаций. Данные рекомендации предназначены для использования в научно-исследовательских институтах, проводящих работы по определению лекарственной устойчивости микроорганизмов и разрабатывающих новые методы ее тестирования; в бактериологических лабораториях фармацевтических производственных учреждений, выполняющих работы по определению противотуберкулезной активности лекарственных препаратов. Разраt еботан универсальный алгоритм, который может быть использован при определении критических концентраций других противотуберкулезных химиопрепа-ратов. Это особенно важно, так как существуют резервные препараты и ряд препаратов второй линии, для которых показатели критических концентраций остаются пока неизвестными, что ограничивает возможность их использования в клинической практике. Проведена оценка вклада отдельных мутаций в формировании устойчивости клинических штаммов М. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам первой и второй линии. Полученные данные имеют существенное значение при разработке молекулярно-биологических диагностических систем. Информация о впервые выявленных мутациях в гене рпсА внесена в базу данных генетических последовательностей (GenBahk).

Положения, выносимые на защиту.

1. Критические концентрации канамицина и капреомицина, определенные для метода абсолютных концентраций с использованием панели современных генетически гетерогенных клинических штаммов

М. tuberculosis, равны 50 мкг/мл.

2. Критическая концентрация офлоксацина, определенная для метода абсолютных концентраций с использованием панели современных генетически гетерогенных клинических штаммов М. tuberculosis, равна 3 мкг/мл, для метода пропорций - 2 мкг/мл.

3. Выявлено 15 новых мутаций в гене рпсА, детерминирующих устойчивость клинических штаммов М. tuberculosis к пиразинамиду: 12GGC, 31AGC, 31AGC, 49САС, 57CAG, 57CGC, 73GGC, 105GAC, 130GAG, Ins 8-А-9, Ins 64-А-65, Ins 8GA-GA-C, Insl76-ACCG-177, Del 40-45TG, Del 151-153TTCC.

4. Среди штаммов M. tuberculosis, выделенных из мокроты больных с хронической* формой туберкулеза легких (п=325), проживающих в Центральном и Приволжском регионах Российской Федерации в течение 2003-2005 гг., 62,5% штаммов устойчивы к изониазиду, 54,2% к рифампицину, 61,8% - к стрептомицину, 37,2% - к этамбутолу, 30,5% - к пиразинамиду, 32,3% - к канамицину, 24,0% - к капреоми-цину и 7,7% - к офлоксацину.

5. Установлено, что устойчивость штаммов М. tuberculosis к изониазиду в 92,1% случаев обусловлена мутациями в гене katG, к рифампицину в 89,2% случаев — в гене гроВ, к стрептомицину в 52,7% случаев — в гене 16SrRNA и в 22,4% - в гене rpsL, к этамбутолу в 75,2% случаев — в гене етЬВ, к пиразинамиду в 100% случаев — в гене рпсА, к канамицину в 87,6% случаев - в гене 16SrRNA, к капреомицину в 1,3% случаев - в гене tlyA, к офлоксацину в 96,0% случаев - в гене gyrA.

Аннотация диссертационной работы по главам.

В первой главе представлен литературный обзор по эпидемиологии туберкулеза в Российской Федерации, используемым противотуберкулезным средствам, механизмам лекарственной устойчивости М. tuberculosis, основным методам определения лекарственной устойчивости микобактерий и факторам, влияющим на оценку лекарственной устойчивости.

Во второй главе описаны используемые материалы (клинические штаммы М. tuberculosis) и методы исследований (видовая идентификация микобактерий, определение лекарственной устойчивости, выявление минимальных подавляющих концентраций (МПК) клинических штаммов М. tuberculosis).

В третьей главе охарактеризованы штаммы М. tuberculosis с различным уровнем лекарственной устойчивости к канамицину, капреомицину и офлоксацину. Определены МПК противотуберкулезных препаратов второй линии для М. tuberculosis методом серийных разведений. Приведены результаты по установленным значениям критических концентраций для противотуберкулезных препаратов. Представлены данные по определению лекарственной устойчивости 325 штаммов М. tuberculosis, полученных из мокроты больных с хроническим течением туберкулеза, проживающих в Центральном и Приволжском регионах Российской Федерации.

В четвертой главе представлен анализ полученных результатов.

В приложении 1 приведены сведения о пациентах, являющихся источниками микобактериальных культур.

В приложении 2 представлены результаты анализа нуклеотидных последовательностей рпсА гена М. tuberculosis.

В приложении 3 описан алгоритм исследования по определению критических концентраций противотуберкулезных препаратов, используемых для оценки лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis методом абсолютных концентраций на питательной среде Левенштейна-Йенсена.

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность своим научным руководителям: профессору, д. б. н. Шемякину И.Г. и к. б. н. Степаншиной В.Н. за ценные консультации при выполнении данной работы и ее материально-техническое обеспечение. Особую благодарность автор приносит Мироновой Р.И. за неоценимую помощь при проведении микробиологических исследований, а так же Николаевой О.Г. за содействие при математической обработке данных. Автор выражает признательность всем сотрудникам лаборатории молекулярной биологии, в особенности: Майской Н.В., Богуну А.Г., Мухиной Т.Н., Благодат-ских С.А. - за оказанное содействие в проведении необходимых экспериментов и за моральную поддержку.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Низова, Анастасия Валерьевна

Выводы

1. Критические концентрации канамицина и капреомицина, определенные для метода абсолютных концентраций с использованием панели генетически гетерогенных клинических штаммов М. tuberculosis, равны 50 мкг/мл.

2. Критическая концентрация офлоксацина, определенная для метода абсолютных концентраций с использованием панели генетически гетерогенных клинических штаммов М. tuberculosis, равна 3 мкг/мл, для метода пропорций — 2 мкг/мл.

3. Выявлено 15 новых мутаций в гене рпсА, детерминирующих устойчивость клинических штаммов М. tuberculosis к пиразинамиду: 12GGC, 31AGC, 31 АСС, 49САС, 57CAG, 57CGC, 73GGC, 105GAC, 130GAG, Ins 8-А-9, Ins 64-А-65, Ins 8GA-GA-C, Insl76-ACCG-177, Del 40-45TG, Del 151-153TTCC.

4. Обнаружено, что среди клинических штаммов М. tuberculosis, выделенных от больных с хронической формой туберкулеза легких, проживающих в Центральном и Приволжском регионах Российской Федерации (2003-2005 гг.), устойчивость к изониазиду составляет 62,5%, к рифампицину — 54,2%, к стрептомицину - 61,8%, к этамбутолу -37,2%, к пиразинамиду — 30,5%. к канамицину - в 32,3%, к капреоми-цину - в 24,0%, к офлоксацину - в 7,7%.

5. Установлено, что устойчивость штаммов М. tuberculosis к изониазиду в 92,1% случаев обусловлена мутациями в гене katG, к рифампицину в 89,2% случаев — в гене rpoB, к стрептомицину в 52,7% случаев - в гене 16SrRNA и в 22,4% - в гене rpsL, к этамбутолу в 75,2% случаев - в гене етЬВ, к пиразинамиду в 100% случаев — в гене рпсА, к канамицину в 87,6% случаев - в гене 16SrRNA, к капреомицину в 1,3% случаев — в гене tlyA, к офлоксацину в 96,0% случаев — в гене gyrA.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Низова, Анастасия Валерьевна, 2009 год

1. Арсенин C.JL, Никулин Б.А., Кишкун А.А., Половой A.M., Коленкин С.М. Лабораторная диагностика туберкулеза // Клиническая лабораторная диагностика. — 2001. — № 3. — С. 51-53.

2. Бабаева И.Ю., Земскова З.С., Гедымин Л.Е., Демихова О.В. Патоморфологические особенности туберкулеза легких на разных стадиях ВИЧ-инфекции // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2007.-№12.-С. 39-42.

3. Богородская Е.М., Стерликов С.А., Попов С.А. Проблемы формирования эпидемиологических показателей по туберкулезу // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. — № 7. — С. 8-13.

4. Вартанян Ф.Е., Шаховский К.П. Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, в странах мира // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 4. - С. 42-44.

5. Ю.Васильева И.А., Черноусова Л.Н., Заседателев А.С., Соболев А.Ю., Михайлович В.М. Клиническое значение микрочиповой технологии в определении лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 6. - С. 21-24.

6. П.Вишневская Е.Б., Бобченок А.П., Мельникова Н.Н., Вишневский Б.И. Идентификация L-форм микобактерий туберкулезного комплекса с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 4. - С.38-40.

7. Вишневская Е.Б., Кочеровец В.И., Вишневский Б.И. Фторхинолоны как антимикобактериальные препараты и их применение в лечении туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Том 47. - № 6. — С. 42-47.

8. З.Вишневский Б.И., Стеклова Л.И. Частота и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза при различных локализацияхзаболевания, // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. —4.-С. 5-8.

9. Владимирский М.А., Аляпкина Ю.С., Варламов Д.А., Алексеев-Я.И., Шипина Л.К., Шульгина М.В., Домотенко Л.В., Быкадорова К.Р:,

10. Гергерт В.Я., Русакова Л.И. Индивидуальные подходы к комплексному лечению распространенных туберкулезных процессов у подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 8. -С.33-37.

11. Глумная Т.В. Влияние активного выявления и лечения больных туберкулезом на летальные исходы // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. — № 7. - С. 22-26.

12. Голышевская В.И., Севастьянова Э.В., Воронина Г.А. Определение лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis методамипропорций и абсолютных концентраций // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2001. -№ 3. С. 51-53.

13. Гришко А. И. Эпидемиологические тенденции туберкулеза в Санкт-Петербурге на современном этапе // Туберкулез как объект научных исследований: Сб. науч. тр. 1994. - С. 23-31.

14. Грядунов Д.А., Михайлович В.М., JIana С.А., Рудинский Н.И., Барский

15. Дмитриев В.А. Глобальная проблема туберкулеза и современная стратегия ВОЗ борьбы с ним // Антибиотики и химиотерапия. 2008. -Том. 53.-№5-6.-С. 3-6.

16. Дубилей С. А., Игнатова А.Н., Шемякин И.Г. Молекулярно-генетические методы идентификации лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis II Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. — 2005. — № 1. С. 3-7.

17. Егоров A.M. Достижения фундаментальных наук и новые подходы к химиотерапии туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2000.-№5.-С. 11-15.

18. Ерохин В.В. Основные итоги и перспективы работы сотрудничающего центра ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8. - С. 3-7.

19. ЗО.Зюзя Ю.Р., Лепеха Л.Н., Гедымин Л.Е., Бурцева С.А., Ерохин В.В. Тканевые и клеточные реакции легких при лекарственно-устойчивом туберкулезе // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№8.-С. 53-56.

20. Иртуганова О.А., Смирнова Н.С., Слогоцкая Л.В., Мороз A.M., Литвинов В.И. Автоматизированные методы культурального определения М. tuberculosis на жидких средах // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. - № 3. - С. 53-55.

21. Исмаилов Ш.Ш., Аленова А.Х., Чакликов Т.Е., Трумова Ж.З. // ВИЧ-инфекция и туберкулез в республике Казахстан // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. — № 5. — С. 36-39.

22. Казенный Б.Я., Золотарева JI.B., Золотарев Ю.В., Меркулова Н.В. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Орловской области // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 3. - С. 19-22.

23. Кононец А.С., Сидорова С.В., Сафронова С.Г. Организация противотуберкулезной помощи в пенитенциарных учреждениях // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №11. - С. 18-20.

24. Краснов В.А., Урсов И.Г. Бактерицидная терапия больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№3.-С. 21-26.

25. Лазарева Н.Б., Хайменова Т.Ю., Хайменов А.Я. Роль респираторных фторхинолонов в лечении туберкулеза легких при неэффективности препаратов первой линии // Антибиотики и химиотерапия. 2008. -Том. 53.-№5-6.-С. 14-19.

26. Левашев Ю.Н., Шеремет А.В., Гришко А.Н. Динамика развития эпидемической ситуации с туберкулезом на территориях СевероЗападного Федерального Округа РФ в 2001-2006 гг. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. — № 4. — С. 3-4.

27. Липин М.Ю. Генетические механизмы лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis.: дис. . канд. биол. наук: 03.00.07.: защищена 27.05.04: утв. 15.11.04 / Липин Михаил Юрьевич. — М., 2004. 141 с.

28. Ломакин А.В., Ягудина Р.И., Соколова Г.Б. Обзор фармакоэкономических исследований, посвященных проблеме лекарственно-устойчивого туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. 2006. — № 12. - С. 51-53.

29. Маркелов Ю.М., Дородная И.А. Лекарственно-устойчивый туберкулез в республике Карелия // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2007.-№8.-С. 8-10.

30. Медицинская микробиология / Под. ред. Покровского В.И. М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2001. - 768 с.

31. Методические рекомендации по проведению микробиологических исследований на туберкулез. М., 2001. — 68 с.

32. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2004. - Том 6. - № 4. - С. 306359.

33. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Аксенова В.А., Васильев И.А., Дорожкова И.Р., Сафонова С.Г., Сидорова С.В. Диагностика и химиотерапия туберкулеза органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 3. - С. 47-64.

34. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2004. № 8. — С. 7-11.

35. Молофеев А.Н., Шелудько А.П., Жукова JLA. Анализ эпидемической ситуации по туберкулезу и пути оптимизации борьбы с ним в пенитенциарных учреждениях Ульяновской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. — № 3. — С. 3-6.

36. Морозова Т.И., Завалев В.И., Троицкий В.В. Программа выявления и лечения больных туберкулезом в Саратовской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. — № 8. — С. 19-20.

37. Муканбаев К., Владимирский М.А., Шипина JI.K., Александров А.А. Значение молекулярно-биологических методов в диагностике мочеполового туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 4. — С.40-42.

38. Наркевич М.И., Фролова О.П., Кочетков Н.М. Основные пути оптимизации профилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных // ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1998. - Том 2. - № 1. — С. 76-79.

39. Нечаев В.И., Крылов В.В., Хованов А.В., Лебедев В.М., Бакуленков М.Н. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Тверской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2004. № 9. - С. 18-22.

40. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Фибриозно-кавернозный туберкулез легких в Свердловской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 9. - С. 22-25.

41. Никишова Е.И., Низовцева Н.И., Марьяндышев А.О. Анализ случаев смерти от туберкулеза в Архангельской области в 2004г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 12. - С. 54-57.

42. Панова Л.В., Овсянкина Е.С. Лечение и исходы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 5. -С. 20-25.

43. Панова Л.В., Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Эпидемическая ситуация по лекартвенно-устойчивому туберкулезу среди детей и подростков жителей Москвы // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2006. — №7.-С. 21-22.

44. Перельман М.И., Хомяков Ю.Н., Киселев В.И., Северин Е.С., Пальцев М.А Молекулярная медицина1 и лечение туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. — № 3. — С. 20-25.

45. Приймак А.А. Туберкулез и миграция // Туберкулез и экология. — 1994.-№ 1.-С. 4-6.

46. Приказ №558 МЗ СССР от 8 июня 1978 г. "Об унификации микробиологических методов исследования при туберкулезе". — Москва. 1978.-72 с.

47. Приказ № 109 от 21 марта 2003 г. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации. — М.: Министерство здравоохранения РФ.

48. Саенко Г.И. Показатель заболеваемости населения туберкулезом в Ростовской области в период ухудшения эпидемической ситуации // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 4. — С. 14-17.

49. Сазыкин B.JL, Сон И.М. Комплексная оценка эпидемической ситуации по туберкулезу в России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006:10.-С. 65-69.

50. Севастьянова Э.В., Петрова JI.B. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Республике Марий Эл // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. № 9. — С. 13-16.

51. Сидоренко С.В. Современные проблемы диагностики и лечения туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Том 8. — № 44. — С. 3-5.

52. Скотникова О.И., Носова Е.Ю., Галкина К.Ю. Определение множественной лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis молекулярно-биологическими методами // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 7. - С. 57-60.

53. Скрягина Е.М., Залуцкая О.М., Рот А., Маух X., Николенко Е.Н. Тестирование лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза с использованием различных методов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. - № 5. — С. 43-45.

54. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н., Цыбанев А.А., Лазарева Я. В., Ел истратова Н.А. Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекции // Антибиотики и химиотерапия. — 2000. — Том 9.-№45.-С. 30-37.

55. Стародубов В.И., Литвинов В.И., Сон И.М., Сельцовский П.П. Туберкулез у мигрируещего населения и его влияние на эпидемическую ситуацию в крупном мегаполисе // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 6. - С. 5-7.

56. Стародубов В.И., Перельман М.И., Борисов С.Е. Туберкулез в России. Проблемы и пути их решения // БЦЖ. 1999. — № 3. - С. 8-10.

57. Степаншин Ю.Г., Степаншина В.Н., Шемякин И.Г. Молекулярные механизмы устойчивости Mycobacterium tuberculosis к лекарственным препаратам // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 4. — С. 39-42.

58. Туберкулёз. Патогенез, защита, контроль: Пер. с англ./ Под ред. Барри Р. Блума. М.: Медицина. - 2002. - 696 с.

59. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О., Бьюне Г., Сандвен П., Каугант Д.А. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза генотипа BEIJING в местах лишения свободы Архангельской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2004. — № 8. С. 35-40.

60. Фролова О.П. Эпидемическая ситуация по туберкулезу среди больных ВИЧ-инфекции в России и система мер его профилактики // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. - №5. — С. 31-34.

61. Хауадамова М.М., Аденов Э.А., Берикова A.M., Алтаева Г.Т. Лечение рецидивов туберкулеза легких препаратами резервного ряда при наличии резистентности / В сб.: Медицина и жизнь: Материалы юбилейной сессии. — М. 2001. - С. 235.

62. Цыбикова Э.Б., Сон И.М. Динамика показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза в России в 2005г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 3. - С. 8-11.

63. Чуканов В.И., Каминская Г.О., Ливчане Э. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. — № 10. — С.6-9.

64. Чуканов В.И., Комисарова О.Г., Мишин В.Ю., Абдуллаев Р.Ю., Кононец А.С. Эффективность нового стандартного режимахимиотерапии при лечении больных с рецидивами туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 8. - С. 9-12.

65. Чучалин А.Г. Новое поколение противотуберкулезных препаратов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. - № 5. - С. 6-8.

66. Шаханина И.Л., Игонина Е.П., Брико Н.И. Смертность от инфекционных болезней в различных регионах мира // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 3. — С. 59-61.

67. Шемякин П.Г., Степаншина В.Н., Коробова О.В., Иванов И.Ю., Лазарев А.А., Скалдина А.А., Левачева В.А. Изучение вирулентности клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis II Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2002. — № 1. — С. 7-11.

68. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. — № 5. — С. 8-13.

69. Шилова М.В., Хрулева Т.С. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. -№ 3. С. 3-11.99,Энциклопедыя лекарств / Под. ред. Вышковского Г.Л. М.: ООО РЛС. -2003.-1437 с.

70. Якубовяк В., Коробицын А., Малахов К. Рекомендации по снижению заболеваемости туберкулезом среди населения с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 4. - С. 40-63.

71. Asian G., Tezcan S., Serin M.S., Emekdas G. Genotypic analysis of isoniazid and rifampin resistance in drug-resistant clinical Mycobacterium tuberculosis complex isolates in Southern Turkey // J. Infect. Dis. 2008. -Vol. 61.-P. 255-260.

72. Aubry A., Pan X.S., Fisher L.M., Jarlier V., Cambau E. Mycobacterium tuberculosis DNA gyrase: interaction with quinolones and correlation with antimycobacterial drug activity // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. -Vol. 48. -Р.128Ы288.

73. Augustynowicz-Kope E., Sekiguchi J.-I., Miyoshi-Akiyama T. Detection of multidrug resistance in Mycobacterium tuberculosis II J. Clin; Microbiol. -2007. -Vol. 45.-No 1.-P. 179-192.

74. Bishop K. S., Blumberg L., Trollip A. P., Smith A. N., Roux L., York D. F., Kiepiela P. Characterisation of the pncA gene in Mycobacterium tuberculosis isolates from Gauteng, South Africa // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2001.-Vol. 5.-No. 10.-P. 952-957.

75. Bobrik A., Danishevski K., Eroshina К., McKee M. Prison health in Russia: the larger picture // J. Public Health Policy 2005. - Vol. 26. -No 1.-P. 30-59.

76. Brunello F., Fontana R. Reliability of the MB/BacT system for testing susceptibility of Mycobacterium tuberculosis complex isolated to antituberculosis drugs // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - No. 6. -P. 872-873.

77. Cave D.M., Murray M., Nardell E. Molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis // Tuberculosis and the tubercle bacillus. / Ed.by: Cole S.T., Eisenach K.D., Mc Murray D.N., Jacobs W.R., Jr. -Washington: ASM Press. 2000. - P. 33-46.

78. Duman N., Cevikbas A., Johansson C. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 23. - No. 1. - P. 84-87.

79. Escalante P., Ramaswamy S., Sanabria H., Soini H., Pan X., Valiente-Castillo O., Musser J.M. Genotypic characterization of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Peru // Tuber. Lung Dis. 1998. -Vol. 79. — No. 2.-P. 111-118.

80. Ferraro M.J. Should We Reevaluate Antibiotic Breakpoints? // Clinical Infectious Diseases. -2001. Vol. 33. -No.3. - P. 227-229.

81. Freixo I.M., Caldas P.C.S., Martins F., Brito R.C., Ferreira R.M.C., Fonseca L.S., Saad M.H.F. Evaluation of E test strips for rapid susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis II J. Clin. Microbiol. — 2002. Vol. 40. - No. 6. - P. 2282-2284.

82. Fu L. M., Shinnick Т. M. Genome-wide exploration of the drug action of capreomycin on Mycobacterium tuberculosis using Affymetrix oligonucleotide GeneChips // J. of Infection 2007. - No. 54. - P. 277-284.

83. Garg A., Srivastava S., Ayyagari A., Katoch V.M., Dhole T.N. embB gene mutations associated with ethambutol resistance in Indian strains of Mycobacterium tuberculosis II Current Science. — 2006. — Vol. 91. — No. 11.-P. 1512-1517.

84. Ginsburg A.S., Grosset J.H., Bishai W.R. Fluoroquinolones, tuberculosis, and resistance // Lancet Infect. Dis. 2003. Vol. 3. - No. 7. -P. 432-42.

85. Gordon S.V., Heym В., Parkhill J., Barrell В., Cole S.T. New insertion sequences and a novel repeated sequence in the genome of Mycobacterium tuberculosis H37Rv II Microbiology. 1999. - Vol. 145. - P. 881-892.

86. Gould I.M. Towards a common susceptibility testing method? // J. of Antimicrobal Chemotherapy. 2000. - Vol. 45. - P. 757-762.

87. Habeenzu C., Mitarai S., Lubasi D., Mudenda V., Kantenga Т., Mwansa J., Maslow J. N. Tuberculosis and multidrug resistance in Zambian prisons, 2000-2001 // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol. 11. - No. 11. -P. 1216-1220.

88. Johnson R., Jordaan A.M., Pretorius L., Engelke E., Spuy G., Kewley C., Bosman M., Helden P.D., Warren R., Victor T.C. Ethambutol resistance testing by mutation detection // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006. - Vol. 10. - No. l.-P. 68-73.

89. Johnson R., Streicher E.M., Louw G.E., Warren R.M., Helden P.D., Victor T.C. Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis II Curr. Issues Mol. Biol.-2005.-No. 8.-P. 97-112.

90. Kamerbreek J., Schouls L., Kollc A. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology. // J. Clin. Microbiol. 1997. - No. 35. - P.907-914.

91. Kent P. Т., Kubica G.P. Public health Mycobacteriology. A guide for the level III laboratory. Atlanta: Center for Disease Control, PHS, HEW, 1985.-210 p.

92. Kim S.J. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results // European Respiratory Journal. — 2005. Vol. 25. — No. 3.-P. 564-569.

93. Kovalev S.Y., Kamaev E.Y., Kurepina N.E. Genetic analysis of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Ural region, Russian

94. Federation, by MIRU-VNTR genotyping // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2005. Vol. 9. - No. 7. - P. 746-752.

95. Lee A.S.G., Lim I.H.K., Tang L.L.H., Telenti A., Wong S.Y. Contribution of kasA analysis to detection of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis in Singapore // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43. - No. 8. - P. 2087-2089.

96. Lee A.S.G., Teo A.S.M., Wong S.-Y. Novel mutations in ndh in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates // Antimicrob. Agents Chemother. -2001. Vol. 45. -No. 7. -P. 2157-2159.

97. Lee K.W., Lee J.-M., Jung K.-S. Characterization of pncA mutations of pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis in Korea I I J. Korean Med. Sci. -2001. No. 16. - P. 537-543.

98. Leegaard T.M., Caugant D.A., Froholm L.O. Hoiby E.A. Apparent differences in antimicrobial susceptibility as a consequence of national guidelines // Clinical Microbiology and Infection. 2000. - Vol. 6. - No. 6. -P. 290-293.

99. Legrand J., Sanchez A., Pont F.L., Camacho L., Larouze B. Modeling the impact of tuberculosis control strategies in highly endemic overcrowded prisons // PLoS ONE. 2008. - Vol. 3. -No. 5. - P. 2100.

100. Mani C., Selvakumar N., Narayanan S., Narayanan P.R. Mutations in the rpoB gene of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from India // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - No. 8. -P. 2987-2990.

101. Maus C.E., Plikaytis B.B., Shinnick T.M. Mutation of tlyA confers capreomycin resistance in Mycobacterium tuberculosis II Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - Vol. 49. - No. 2. - P. 571-577.

102. Maus C.E., Plikaytis B.B., Shinnick T.M. Molecular analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin, amikacin, and viomycin in Mycobacterium tuberculosis II Antimicrob. Agents Chemother. — 2005. — Vol. 49. No. 8.-P. 3192-3197.

103. Molecular genetics of Mycobacteria II Ed. by: Hatfull G.F. and Jacobs W.R., Jr. Washington: ASM Press. - 2000. - 363 p.

104. Morlock G.P., Crawford J.T., Butler W.R., Brim S.E., Sikes D., Mazurek G.H., Woodley C.L., Cooksey R.C. Phenotypic characterization of pncA mutants of Mycobacterium tuberculosis I I Antimicrob. Agents Chemother. -2000.-Vol. 44.-No. 9.-P. 2291-2295.

105. Nair J., Rouse D.A., Bai G.H., Morris S.L. The rpsL gene and streptomycin resistance in single and multiple drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis II Mol. Microbiol. 1993. - Vol. 10. - No. 3. -P. 521-527.

106. Peffer N.J., Hanvey J.C., Bisi J.E., Thomson S.A., Hassman C.F., Noble S.A., Babiss S.E. Strand-invasion of duplex DNA by peptide nucleic acid oligomers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. -P. 10648-10652.

107. Pfyffer G.E., Strassle A., van Gorkum Т., Portaels F., Rigouts L., Mathieu C., Mirzoyev F., Traore H., van Embden J.D.A. Multidrug-resistant tuberculosis in prison inmates Azerbaijan // Emerging Infection Diseases.-2001.-Vol. 7.-No. 5.-P. 855-861.

108. Plinke C., Rusch-Gerdes S., Niemann S. Significance of mutations in embB codon 306 for prediction of ethambutol resistance in clinical Mycobacterium tuberculosis isolates // Antimicrob. Agents Chemother. — 2006. Vol. 50. - No. 5. - P. 1900-1902.

109. Ramaswamy S. V., Musser J.M. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update // Tubercle and Lung Dissease. 1998. - Vol. 79. - No. 1. - P. 3-29.

110. Scorpio A., Lindholm-Levy P., Heifets L., Gilman R., Siddiqi S., Cynamon M., Zhang Y. Characterization of pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis II Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41. - No. 3. - P. 540-543.

111. Scorpio A., Zhang Y. Mutations in pncA, a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drugpyrazinamide in tubercle bacillus // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - No. 6. — P. 662-667.

112. Shemyakin I.G., Stepanshina V.N., Ivanov I.Y. Characterization of M. tuberculosis strains isolated from Russian prisoners // Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2001.-No. 5.-P. 237.

113. Somoskovi A., Parsons L.M., Salfinger M. The molecular basis of resistance to isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis // Respir. Res 2001. - Vol. 2. - No. 3. - P. 164-168.

114. Sugawara I., Otomo K., Yamada H., Wang G., Du C., Shi R., Zhang G. The molecular epidemiology of. etambutol-resistant Mycobacteriumtuberculosis in Henan Province, China // Jpn. J. Infect. Dis. — 2005. Vol. 58.-No. 6.-P. 393-395.

115. Suzuki Y., Katsukawa C., Tamaru A., Abe C., Makino M., Mizuguchi Y., Taniguchi H. Detection of kanamycin-resistant Mycobacterium tuberculosis by identifying mutations in the 16S rRNA gene // J. Clin. Microbiol. 1998.-Vol. 36.-No. 5.-P. 1220-1225.

116. Suzuki Y., Suzuki A., Tamaru A., Katsukawa C., Oda H. Rapid detection of pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis by a PCR-based in vitro system // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - No. 2. -P. 501-507.

117. Turnidge J., Paterson D.L. Setting and revising antibacterial susceptibility breakpoints // J. Clin. Microbiol. 2007. - Vol. 20. - No. 3. -P. 391-408.

118. Whitney J.B., Wainberg M.A. Isoniazid, the frontline of resistance in Mycobacterium tuberculosis // MJM. — 2002. — Vol. 6. — No. 2. — P. 114-123.

119. Zhang Y., Scorpio A., Nikaido H., Sun Z. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazinoic acid in unique susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide // J. of Bacteriology. 1999. - Vol. 181. — No. 7.-P. 2317-2319.

120. Zignol M., Hosseini M.S., Wright A., Lambregts van Weezenbeek C., Nunn P., Watt C.J., Williams B.G., Dye C. Global Incidence of Multidrug-Resistant Tuberculosis // The Journal of Infectious Diseases. — 2006. — Vol. 194.-P. 479-485.

121. CN-36 2006 Inh, Rif, Emb, Sm, Cap, Oix безуспешно 2006 Eth, Ofx, PAS, Cap 1988 M фиброзно-кавернозный нет

122. CN-7 1997 Rif, PAS, Ofx, Cap, Pza, Eth безуспешно 2007 PAS, Ofx, Cap, Pza 1958 M фиброзно-кавернозный нет6CN-185 2004 Inh, Rif, Sm, Emb безуспешно 2007 PAS, Ofx, Cap, Pza, Inh, Eth,Rif 1964 M фиброзно-кавернозный нет

123. MS-52 2001 Inh, Rif, Emb, Sm безуспешно 2007 PAS, Ofx Pza, Cap 1965 M фиброзно-кавернозный почечнокамешшая болезь

124. CN-21 2001 Inh, Rif, Emb, Sm безуспешно 2007 Sm, Inh, Rif, Eth, Ofx, Cap, PAS 1961 M фиброзно-кавернозный нет

125. CN-30 1995 Rif, Emb, Sm безуспешно 2007 Eth, Ofx, PAS, Rif, Pza, Cap 1952 M фиброзно-кавернозный ишемическая болезнь сердца

126. CN-36 2006 Inh, Rif, Emb, Sm, Ofx, Pza безуспешно 2007 Eth, Ofx, Amk, Cap, PAS 1988 M фиброзно-кавернозный нет

127. CN-14 2005 Inh, Rif, Emb, Sm, Cap, Pza, Ofx безуспешно 2007 Pza, Eth, Cap, Ofx, PAS 1969 M фиброзно-кавернозный гепатит Б

128. CN-37 2004 Inh, Rif, Emb, Pza безуспешно 2007 Inh, PAS, Pza, Eth, Cap, Ofx 1986 ж фиброзно-кавернозный альвеолярный протеиноз

129. CN-15 2006 Кпацнд безуспешно 2007 Inh, Rif, Emb, Amk, Ofx 1988 M инфнльтративный нет

130. MS-8 2003 Inh, Rif, Emb, Sm безуспешно 2007 PAS, Cap, Amk, Ofx, Inh, Rif, Sm, Emb 1959 M фиброзно-кавернозный гастрит

131. MS-43 2005 нет данных безуспешно 2007 Rif, Ofx, Inh, Sm, Emb 1951 M диссеминированный нет

132. CN-11 2004 Inh, Rif, Emb, Sm безуспешно 2007 Ofx, PAS, Pza, Amk, Cap 1979 M инфильтративный нет

133. CN-22 1995 Inh, Rif, Emb, Sm безуспешно 2007 Ofa, PAS, Pza, Amk, Cap 1952 M фиброзно-кавернозный ишемическая болезнь сердца

134. CN-23 2002 Inh, Rif, Emb, Sm, Cap, Pza безуспешно 2007 Inh, PAS, Cap, Ofx 1981 M фиброзно- кавернозный нет

135. CN-31 2002 Inh, Rif, Emb, Sm, Pza безуспешно 2007 Inh, Ofx, Eth, PAS, Cap 1981 M фиброзно-кавернозный нет6CN-200 2006 Ofx, Emb, Pza, Amk безуспешно 2007 Inh, Eth, PAS, Cap, Ofx 1955 M фиброзно-кавернозный нет

136. MS-54 2005 Rif, Inh, Sm, Emb, Ofx, Pza безуспешно 2007 Eth, Ofa, PAS, Sm 1970 M инфильтративный нет

137. CN-3 2004 Inh, Rif, Pza безуспешно 2007 PAS, Ofa, Cap, Eth 197 M диссеминированный бронхиальная астма

138. MS-56 2004 нет данных безуспешно 2007 Inh, Ofx, Emb, Km, Pza 1977 M туберкулема бронхит

139. MS-61 2001 Inh, Rif, Emb, Pza безуспешно 2007 Amk, Ofx,Lev, Pza PAS, Cs 1960 ж фиброзно- кавернозный нет

140. CN-2 2005 Inh, Rif, Pza, Eth безуспешно 2007 Pza, Ofx, PAS, Cap 1985 M инфильтративный нет данных

141. CN-8 1996 Emb, Pza, Ofx, Amk безуспешно 2007 Pt, Ofx, PAS, Pza, Cs, Cap 1955 M кавернозный нет6CN-240 2004 нет данных безуспешно 2007 Sm, Inh, Rif, Eth, Pza, Pt, Cs, Ofx 1986 M инфильтративный нет

142. CN-10 1999 Pza, Ofx, PAS, Pt, Cs безуспешно 2007 Pza, Ofx, PAS, Pt, Cs 1969 M фиброзно-кавернозный гепатит В2122/41 1980 Inh, Rif, Emb, Sm, PAS безуспешно 2007 Eth, Ofx, PAS, Pza 1974 M фиброзно-кавернозный нет

143. Сравнение нуклеотидных последовательностей гена рпсА различных штаммов М. tuberculosis

144. H37RV GGTTGGGTGGCCGCCGCTCAGCTGGTCATGTTCGCGATCGTCGCGGCGTCATGGACCCTATATCTGTGGCTG-CCGCGTC 79

145. H37RV GGTAGG-CAAACTGCCCGGGCAGTCGCCCGAACGTATG-GTGGACGTATGCGGGCGTTGATCATCGTCGAC-GTGCAGAA 156

146. H37RV TCCTCGTC--------GTGGCCACCGCATTGCGTCAGCGGTACTCCCGGCGCGGACTTCCATCCCAGTCTGGA- -CACGT 386

147. H37RV CGGCAATCGAGGCGGTGTTCTACAAGGGTGCCTACACCGGAGCGTACAGCGGCTTCGAAGGAGTCGACGAGAACGGCACG 466

148. H37RV CCACTGCTGAATTGGCTGCGGCAACGCGGCGTCGATGAGGTCGATGTGG—TCGGTATTGCCACCGATCATTGTGTGCGC 544

149. H37RV CAGACGGCCGAGGACGCGGTACGCAATGGCTTGGCCACCAGGGTGCTGGTGGACCTGACAGCGGGTGTGTCGGCCGATAC 624

150. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

151. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

152. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCGCC

153. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

154. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG-- -CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG—-CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG—

155. CACCGTC G С CGCACTGGA GGAGATGCGCACCG--

156. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG-- -CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG—-CACCATCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCAC

157. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

158. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

159. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

160. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

161. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

162. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--

163. CACCGTCGCCGCGCCGGAGGAGATGCGCACCG--

164. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG-- -CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG—-CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG— -CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG--1. CACCGT С

165. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCGACCGCCAGCGTCGAGTTGGTTTGCAGCTCCTGATGGCACCGCCGAAC

166. CACCGTCGCCGCGCTGGAGGAGATGCGCACCG----CCAGCGTCGAGTTGGTTTGCAGCTCCTGATGGCACCGCCGAACC639667 636 643 643638639 647 639 657 606668 669665 664666 638643 638 646 654644 173246 66230 273234235 214 214 193247 249247 243 251248 248 700

167. H37RV GGGATGAACTGTTGGCGGCGGTGGAGCGCTCGCC-GCAAG------С667667 681671672 666 677 679 685 704 606668 669665 664666 666671 666 674 700672 173246 66230 273234235 214 214 193247 249247 243 251248 248 740