Молекулярно-генетические механизмы формирования коморбидности распространенных сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бушуева Ольга Юрьевна

• Бушуева Ольга Юрьевна
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Бушуева Ольга Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1 Общие достижения в генетике распространенных кардио - и цереброваскулярных заболеваний

1.1.1 Артериальная гипертензия

1.1.2 Ишемическая болезнь сердца

1.1.3 Мозговой инсульт

1.2 Эпигенетические исследования КЦВЗ

1.3 Коморбидность КЦВЗ

1.3.1 Коморбидность как важная проблема медицины

1.3.2 Молекулярно-генетические исследования коморбидности КЦВЗ

1.4 Резюме

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования

2.1 Общая характеристика исследуемых групп и дизайн исследования

2.2 Отбор генов и полиморфизмов для выполнения молекулярно-генетических исследований

2.3 Молекулярно-генетические методы

2.3.1 Генотипирование

2.3.2 Анализ уровня метилирования ДНК методом

пиросеквенирования

2.4 Методы статистического и биоинформатического анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3 Генетические факторы формирования коморбидности

кардио- и цереброваскулярных заболеваний, ассоциированных с

артериальной гипертензией

3.1 Ассоциации генов-кандидатов КЦВЗ с развитием АГ (общая группа)

3.1.1 Основные биологические и общеклинические характеристики больных АГ

3.1.2 Анализ ассоциаций исследуемых генетических вариантов

с развитием АГ

3.1.3 Биоинформатический анализ функциональной роли генов, связанных с развитием АГ

3.2 Анализ связи генов-кандидатов ССЗ с развитием изолированной

АГ и АГ-ассоциированных коморбидных КЦВЗ

3.2.1 Сравнительный анализ основных биологических и общеклинических характеристик пациентов с изолированной АГ

и коморбидными кардио- и цереброваскулярными фенотипами

3.2.2 Ассоциации полиморфных генетических вариантов с развитием изолированной АГ

3.2.3 Биоинформатический анализ функциональной роли генов, связанных с развитием изолированной АГ

3.2.4 Ассоциации полиморфных локусов с развитием ИБС на фоне АГ

3.2.5 Биоинформатический анализ функциональной роли генов, связанных с развитием ИБС на фоне АГ

3.2.6 Ассоциации полиморфных генетических вариантов с развитием мозгового инсульта на фоне АГ

3.2.7 Биоинформатический анализ функциональной роли генов, связанных с развитием мозгового инсульта на фоне АГ

3.2.8 Ассоциации полиморфных локусов с развитием ишемической болезни сердца и мозгового инсульта на фоне АГ

3.2.9 Биоинформатический анализ функциональной роли генов, связанных с развитием ишемической болезни сердца и мозгового инсульта на фоне АГ

3.3 Общие/специфические гены, определяющие предрасположенность к изолированной АГ и ассоциированным с АГ коморбидным

кардио- и цереброваскулярным заболеваниям

3.4 Обсуждение

3.5 Итоговые результаты анализа ассоциаций

ГЛАВА 4 Эпигенетические факторы формирования коморбидности кардио- и цереброваскулярных заболеваний, ассоциированных с артериальной гипертензией

4.1 Сравнительный анализ уровня метилирования ДНК пациентов

с различными кардио- и цереброваскулярными фенотипами и здоровых

индивидуумов

4.2 Метилирование и клинические проявления кардио-

и цереброваскулярных заболеваний

4.3 Связь с курением

4.4 Обсуждение

4.5 Итоговые результаты анализа метилирования ДНК

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические механизмы формирования коморбидности распространенных сердечно-сосудистых заболеваний»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), кардио - и цереброваскулярные заболевания (КЦВЗ) являются наиболее частой причиной (32 %) смертности во всем мире: ежегодно 17,9 млн жителей планеты погибают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)1. Во втором десятилетии XXI в. число людей, умерших от ССЗ, увеличилось на 21 % по сравнению с первым десятилетием (Roth G. A. et al., 2018). Прогнозируется, что к 2030 г. смертность от ССЗ составит 23,3 млн чел. (Miranda E. et al., 2016). Показатели заболеваемости сердечно-сосудистой патологией также характеризуются неуклонным ростом, достигнув, по последним оценкам, 523 млн (Peng M. et al., 2023).

Артериальная гипертензия (АГ) - это наиболее часто встречающееся сердечно-сосудистое заболевание: гипертонией страдают около 1,4 млрд чел. (Mills K. T. et al., 2020). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин заболеваемости и главной причиной смертности во всем мире (Mensah G. A. et al., 2019; Ralapanawa U. et al., 2021). Мозговой инсульт (МИ) занимает второе место в структуре смертности после ИБС (Feigin V. L. et al., 2017) и является ведущим фактором снижения когнитивных функций, деменции и инвалидизации (Graber M. et al., 2020).

По данным отечественных и зарубежных исследователей, большинство случаев ССЗ характеризуется коморбидностью (наличием двух и более заболеваний у одного пациента); при этом сочетание АГ, ИБС и МИ превалирует в структуре мультиморбидной кардио- и цереброваскулярной патологии (Барбараш О. Л. и др., 2017; Сумин А. Н. и др., 2018; Ховасова Н. О. и др., 2013; Cipolla M. J. et al., 2018; Cruz-Ávila H. A. et al., 2020; Read S. H. et al., 2020). АГ признана ведущим

1 ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (дата обращения: 10.04.2023).

фактором риска ИБС и МИ (Rahimi K. et al., 2015). ИБС представляет наиболее частую сочетанную патологию при МИ и обнаруживается у каждого пятого больного с острой цереброваскулярной патологией (Buddeke J. et al., 2019). В России в 78 % случаев обращения по поводу сердечно-сосудистой патологии диагностируется два и более заболевания (Оганов Р. Г. и др., 2019); при этом общая коморбидность кардиоваскулярных больных нарастает с увеличением возраста и может достигать 91 % (Низов А. А. и др., 2019).

Важно отметить, что сочетанная сердечно-сосудистая патология затрудняет диагностику, осложняет подходы к выбору рациональной терапии, увеличивает количество повторных госпитализаций, является главным фактором прогрессирования КЦВЗ, утяжеления соматического статуса пациентов, увеличения частоты сосудистых катастроф и неблагоприятных исходов (Белялов Ф. И., 2016; Сумин А. В. и др., 2018; Evans L. E. et al., 2021; Johnson M. L. et al., 2004). Повышение систолического АД (САД) на 20 мм рт. ст. у пациентов в возрастной группе 40-49 лет удваивает смертность от инсульта и других ССЗ (Irvin M. R. et al., 2021). Согласно результатам крупнейшего многоцентрового исследования Framingham, частота МИ возрастает более чем в 3 раза при наличии артериальной гипертензии и более чем в 2 раза - при наличии ишемической болезни сердца, а отягощенный по ССЗ анамнез повышает частоту сердечно-сосудистых осложнений и ухудшает прогноз для пациентов с острой цереброваскулярной патологией (Battaglini D. et al., 2020; Chen Z. et al., 2017).

Генетические аспекты распространенных КЦВЗ активно изучаются. GWAS установили сотни локусов, связанных с регуляцией АД (Evangelou E. et al., 2018; Padmanabhan S. et al., 2017; Padmanabhan S. et al., 2021), риском ИБС (Erdmann J. et al., 2018; Kessler T. et al., 2021), мозгового инсульта (Dichgans M. et al., 2019; Malik R. et al., 2018). Однако проводимые в мире масштабные исследования рассматривают КЦВЗ изолированно, а генетические аспекты формирования сочетанной сердечно-сосудистой патологии остаются неясными даже в эту эпоху «больших данных». В то же время на сегодняшний день кардио- и цереброваскулярную коморбидность уже рассматривают с позиций определенного

взаимоотношения состояний, приводящего к формированию патоморфологически отличной новой «наднозологии» с иными качественными и количественными проявлениями (Оганов Р. Г. и др., 2017), что требует особых подходов к ее изучению. Всестороннее изучение генетической архитектуры кардио- и цереброваскулярной коморбидности является крайне актуальным не только для понимания молекулярных механизмов ее формирования, но и для разработки методов ранней диагностики, персонифицированных подходов к лечению и профилактике.

Степень разработанности темы исследования

С точки зрения медицинской генетики, АГ, ИБС и МИ являются многофакторными заболеваниями, развитие которых обусловлено сложным взаимодействием факторов внешней среды и большого количества генов «предрасположенности» (Appunni S. et al., 2022; Musunuru K. et al., 2019; Padmanabhan F. et al., 2021). Семейные и близнецовые исследования указывают на значительную генетическую компоненту артериального давления с широким диапазоном оценок наследуемости в разных популяциях: от 6 до 68 % (Kolifarhood G. et al., 2019). Вклад генетических факторов в общую дисперсию ИБС оценивается в диапазоне от 40 % до 60 % (McPherson R. et al., 2016). Наследуемость инсульта, рассчитанная на основе полногеномных данных, составляет 30-40 % (Falcone G. J. et al., 2017; Malik R. et al., 2017).

Изучение молекулярно-генетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний является одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений исследований отечественных и зарубежных ученых (Golubenko M.V. et al., 2016; Meshkov A. et al., 2021; Montaner J. et al., 2020; Moskalenko M. et al., 2021; Nazarenko M.S. et al., 2017; Padmanabhan S. et al., 2020; Pechlivanis S. et al., 2020; Polonikov A. et al., 2019). Стартовавшие в 2007 г. полногеномные ассоциативные исследования открыли перспективы обнаружения генетических вариантов, которые способствуют патогенезу КЦВЗ. Тем не менее, идентифицированные GWAS SNPs имеют относительно скромные размеры эффекта: на каждый из генетических вариантов

приходится менее 1-2 % общей фенотипической дисперсии, и все вместе они обычно объясняют менее 30 % изменчивости признака в популяции (Lander E. S. et al., 2011). Так, все SNPs, установленные GWAS как связанные с АД, характеризуют не более 27 % предполагаемой наследуемости фенотипа АД и примерно 5,7 % фенотипической дисперсии систолического артериального давления (Evangelou E. et al., 2018). 302 наиболее значимых SNPs в генетических локусах, идентифицированные с помощью GWAS при изучении ИБС, составляют менее четверти наследуемости данного заболевания (Zeng L. et al., 2019). Основные варианты локусов риска инсульта, выявленные на сегодняшний день, объясняют лишь 1-2 % наследуемости данной патологии (Malik R. et al., 2018).

Выявленные закономерности подняли вопрос «недостающей наследуемости» многофакторных сердечно-сосудистых фенотипов, который является предметом широкого обсуждения в литературе (Chen Z. et al., 2021; Craig A. et al., 2022; Martín-Campos J. M. et al., 2021; Tam V. et al., 2019). Одной из причин относительно низкой эффективности широкогеномных исследований ассоциаций в изучении генетической архитектуры КЦВЗ является тот факт, что GWAS до сих пор игнорируют межгенные и генно-средовые взаимодействия (Martín-Campos J. M., 2021; Matthews L. J. et al., 2022). Однако главной проблемой проводимых в мире ассоциативных исследований является «упрощение» моделей КЦВЗ, что приводит к потере информации обо всех молекулярно-генетических детерминантах их развития: GWAS изучают SNPs и фенотипы изолированно и до сих пор игнорируют плейотропию, которая имеет решающее значение в комплексной патогенетике КЦВЗ. Это позволяет предположить, что подходы к фенотипированию и анализу данных, необходимые для выявления неоднородности КЦВЗ, сильно недооценены (Lee L. Y. H. et al., 2019). Ключевой вопрос, вероятно, заключается не в расшифровке элементов «отсутствующей наследуемости», а скорее в выяснении молекулярных механизмов, с помощью которых SNPs способствуют патогенезу сложных, коморбидных фенотипов.

Проведенные в мире работы по изучению генетических аспектов коморбидных КЦВЗ немногочисленны, однако в последние годы данное

направление начинает активно развиваться. Так, в ранних работах ученых в рамках Wellcome Trust Case Control Consortium был проведен широкогеномный анализ ассоциаций генетических маркеров с 7 заболеваниями, в т.ч. 2 сердечнососудистыми - ИБС и АГ, и было установлено, что некоторые локусы определяют риск более чем одного из изученных заболеваний (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007). Одним из наиболее значимых результатов проведенных в мире GWAS по изучению АГ является тот факт, что 4 АГ-ассоциированных SNPs связаны с мозговым инсультом, а 79 SNPs, связанных с артериальным давлением, также являются факторами риска ИБС; при этом большинство АГ-ассоциированных локусов являются плейотропными (Padmanabhan S. et al., 2021). Примечательно, что около четверти из 32 локусов с полногеномным уровнем значимости, идентифицированных MEGASTROKE (метаанализе GWASs, посвященных изучению МИ) (Malik R. et al., 2018), являются установленными локусами риска высокого АД. Кроме того, обнаружено, что существует «генетическое перекрытие» между мозговым инсультом с локализацией в крупных артериях и ИБС (Dichgans M. et al., 2014; Malik R. et al., 2018; Nikpay M. et al., 2015). Однако перечисленные результаты получены при пост-GWAS анализах униморбидных АГ, ИБС и МИ, выполненных на генетически гетерогенных популяциях. Следовательно, требуются дальнейшие исследования, чтобы определить, указывают ли установленные общие гены на причинно-следственную связь между данными фенотипами или отражают смешанную или обратную причинно-следственную связь.

В России приоритет в исследованиях коморбидности сердечно-сосудистой патологии принадлежат томской школе медицинских генетиков, активно исследующих молекулярно-генетические аспекты синтропных (сочетанных) сердечно-сосудистых заболеваний (Макеева О. А. и др., 2015; Пузырев В. П., 2002; Пузырев В. П., 2008; Пузырев В. П. и др., 2009а; Пузырев В. П. и др., 2009б; Пузырев В. П., 2015). В работах под руководством академика РАН Пузырева В. П. при анализе геномных баз данных выделены синтропные гены сердечнососудистого континуума (Пузырев В. П. и др., 2009а); на основании экспериментального анализа SNPs определены общие и специфические гены ИБС и

сердечно-сосудистого континуума (Макеева О. А. и др., 2015); исследованы вариации числа копий участков ДНК (CNV) у пациентов с ИБС и АГ (Слепцов А.А., 2017; Nazarenko M. S. et al., 2017).

Таким образом, несмотря на то, что в мире уже выполнялись исследования, направленные на изучение изолированных и синтропных форм ССЗ, многие вопросы в оценке молекулярно-генетических детерминат сердечно-сосудистой коморбидности остаются открытыми. В частности, фактически отсутствуют исследования роли механизмов формирования коморбидности с вовлечением цереброваскулярной патологии, межгенных и генно-средовых взаимодействий, эпигенетических модификаций в развитии синтропных КЦВЗ, что диктует необходимость проведения комплексных исследований в данной области. Выяснение молекулярно-генетической основы сложных фенотипов с помощью анализа SNPs и эпигенетических факторов может привести к инновационным прорывам не только в понимании молекулярных механизмов и путей, управляющих патогенезом сочетанного фенотипа, но и в разработке новых профилактических и терапевтических мишеней коморбидных состояний.

Цель исследования

Провести комплексный анализ молекулярно-генетических механизмов формирования коморбидности кардио- и цереброваскулярных заболеваний, ассоциированных с артериальной гипертензией, на основе исследования отдельных генетических вариантов, межгенных и генно-средовых взаимодействий, метилирования ДНК.

Задачи исследования

1. Исследовать ассоциации генов редокс-гомеостаза, биотрансформации ксенобиотиков, а также других генов-кандидатов ССЗ с риском развития артериальной гипертензии (в объединенной группе больных АГ).

2. На основе анализа отдельных генетических вариантов, межгенных и генно-средовых взаимодействий выявить SNPs, связанные с изолированной АГ и охарактеризовать их функциональные эффекты.

3. Определить полиморфные варианты генов, вовлеченные в коморбидную кардиоваскулярную патологию (АГ+ИБС) и оценить их медико-биологическое значение в риске формирования данного фенотипа.

4. Установить генетические маркеры, ассоциированные с мозговым инсультом на фоне АГ (АГ+МИ) и охарактеризовать их патогенетическую роль в манифестации острой цереброваскулярной патологии на фоне артериальной гипертензии.

5. Идентифицировать полиморфные локусы, связанные с развитием кардио-и цереброваскулярной коморбидности (АГ+ИБС+МИ), и определить их значение в молекулярных механизмах мультиморбидного фенотипа КЦВЗ.

6. Выявить общие и специфические генетические факторы, связанные с формированием иАГ и синтропных форм КЦВЗ.

7. Исследовать связь уровня метилирования ДНК генов редокс-гомеостаза с риском развития изолированной АГ и коморбидных КЦВЗ.

Научная новизна

Впервые установлены особенности патогенетики коморбидных кардио- и цереброваскулярных заболеваний в популяции Центральной России на основе комплексного анализа ассоциаций отдельных генетических маркеров, межгенных и генно-средовых взаимодействий. Определены «главные эффекты» rs1800790 FGB, rs762551 CYP1A2 относительно риска развития иАГ; rs1128446 TXNRD1 - АГ+МИ; rs7493 PON2 - АГ+ИБС, АГ+МИ, АГ+ИБС+МИ. Впервые исследованы эпистатические взаимодействия между полиморфными локусами, характеризующимися наиболее выраженным вкладом в формирование иАГ (7 генетических вариантов), АГ+ИБС (9 генетических вариантов), АГ+МИ (5 генетических вариантов), АГ+ИБС+МИ (8 генетических вариантов). Впервые с помощью процедуры MB-MDR выявлены полиморфные варианты генов, формирующие взаимодействия генотип-среда с наиболее значимым вкладом в риск иАГ (5 генетических вариантов), АГ+ИБС (2 генетических варианта), АГ+МИ (5 генетических вариантов), АГ+ИБС+МИ (4 генетических варианта). Проведено

функциональное аннотирование локусов, ассоциированных с развитием иАГ и коморбидных КЦВЗ, и определены потенциальные механизмы их вовлеченности в молекулярный патогенез ССЗ.

Впервые установлено, что иАГ характеризуется наибольшей долей специфических генов «предрасположенности» (59,32 %); коморбидные фенотипы (АГ+ИБС, АГ+МИ, АГ+ИБС+МИ) - максимальным вкладом синтропных генов, составляющих от 76,47 % до 81,48 %. Впервые показано, что наибольшее количество генов «предрасположенности» к иАГ (40,67 %) являются синтропными с АГ+ИБС; наименьшее - с АГ+МИ (11,86 %), а иАГ и АГ+МИ не имеют общих генов. Определено, что гены, ассоциированные с развитием исследуемых ССЗ, участвуют в спектре сверхпредставленных ОО - как общих, так и специфических для иАГ и коморбидных КЦВЗ; при этом иАГ не обнаруживает общих с цереброваскулярными фенотипами (АГ+МИ, АГ+ИБС+МИ) биологических процессов, а 100 % ОО, установленных при анализе АГ+МИ, являются общими с АГ+ИБС+МИ.

Впервые доказана значимая роль эпигенетических модификаций (метилирования генов редокс-гомеостаза в лейкоцитах периферической крови) в риске развития всех исследуемых сердечно-сосудистых фенотипов и установлен эпигенетический маркер (уровень метилирования МРО) с наиболее выраженным вкладом в КЦВЗ. Определено, что снижение метилирования гена МРО также является значимым фактором формирования цереброваскулярных синтропий: коморбидность с вовлечением мозгового инсульта (АГ+МИ, АГ+ИБС+МИ) характеризуется выраженным гипометилированием МРО в сравнении с иАГ.

В целом полученные данные позволили исследовать роль отдельных генетических вариантов в развитии иАГ и ассоциированных с АГ коморбидных форм кардио- и цереброваскулярных заболеваний, установить общие и специфические гены, выявить новые гены-кандидаты КЦВЗ, оценить межгенные и генно-средовые взаимодействия, провести комплексный биоинформатический анализ функциональной роли полиморфных локусов в формировании фенотипов КЦВЗ посредством анализа их регуляторного потенциала, а также вовлеченности

в патогенетически значимые для ССЗ сверхпредставленные биологические процессы, оценить роль метилирования ДНК в кардио- и цереброваскулярной коморбидности.

Теоретическая и практическая значимость работы

В диссертационной работе представлены результаты, существенно расширяющие имеющиеся представления о роли генетических факторов в механизмах формирования коморбидности ССЗ и раскрывающие ранее неизвестные особенности генетической, эпигенетической, молекулярной детерминации кардио- и цереброваскулярных синтропий. Установлено, что иАГ и ассоциированные с АГ коморбидные КЦВЗ характеризуются существенными различиями в доле общих и специфических генов «предрасположенности»: при этом иАГ отличается наибольшим (59,32 %), коморбидные фенотипы (АГ+ИБС, АГ+МИ, АГ+ИБС+МИ) - наименьшим количеством специфических генов (18,60 %, 23,53 % и 18,52 % соответственно). Показано, что коморбидный цереброваскулярный фенотип (АГ+МИ) не имеет общих с иАГ генов.

Изложены данные об основных биологических и клинико-анамнестических характеристиках пациентов с иАГ и коморбидными КЦВЗ. Установлено, что «моноэффекты» rs1800790 FGB и rs762551 CYP1A2 вносят наиболее значимый вклад в формирование иАГ, rs1128446 TXNRD1 - АГ+МИ, rs7493 PON2 - всех коморбидных КЦВЗ (АГ+ИБС, АГ+МИ, АГ+ИБС+МИ).

Рассмотрены эпистатические взаимодействия между генетическими вариантами, характеризующиеся наибольшим вкладом в формирование исследуемых кардио- и цереброваскулярных фенотипов: иАГ (rs2228099 ARNT, rs1800790 FGB, rs4880 SOD2, rs1695 GSTP1, rs762551 CYP1A2, I/D ACE); АГ+ИБС (rs1801133 MTHFR, rs2266782 FMO3, rs699 AGT, rs4880 SOD2, rs1799983 NOS3, rs1045642 MDR1, rs7493 PON2, rs1695 GSTP1, ACE I/D); АГ+МИ (rs2266782 FMO3, rs41303970 GCLM, rs662 PON1, rs1128446 TXRND1, rs7493 PON2), АГ+ИБС+МИ (rs2266782 FMO3, rs4880 SOD2, rs1799983 NOS3, rs662 PON1, rs7493 PON2, rs1128446 TXRND1, rs708272 CETP, rs1049255 CYBA). С использованием подходов

MDR, MB-MDR изучены генно-средовые взаимодействия и установлено, что курение вовлечено в модели генотип-среда, играющие наиболее значимую роль в риске развития исследованных фенотипов КЦВЗ во взаимосвязи с полиморфными локусами следующих генов: ARNT, AGT, FGB, MDRI, CYPIA2 (иАГ); MDRI и PON2 (АГ+ИБС); PON2 и TXNRDI (АГ+МИ); FMO3, NOS3, PONI и PON2 (АГ+ИБС+МИ).

В работе констатируется, что полиморфные варианты генов, ассоциированных с развитием иАГ и синтропных КЦВЗ, характеризуются влиянием на экспрессию более 70 генов в различных органах и тканях, совместно вовлеченных в патогенетически значимые для развития исследуемых фенотипов биологические процессы, участвующие в регуляции артериального давления, ремоделировании сосудистой стенки, метаболизме активных форм кислорода, карбоновых кислот, холестерина (как общих, так и специфических для исследуемых КЦВЗ).

Критически проанализирована связь уровня метилирования ДНК отдельных генов редокс-гомеостаза в лейкоцитах периферической крови с развитием и клиническими проявлениями КЦВЗ. Определено, что снижение уровня метилирования прооксидантного гена MPO (миелопероксидазы) является не только фактором риска КЦВЗ, но и наиболее значимым эпигенетическим маркером формирования цереброваскулярной коморбидности.

Полученные в результате работы данные позволяют формировать группы риска по развитию иАГ и синтропных КЦВЗ с целью своевременного проведения профилактических мероприятий. Обнаруженные эпигенетические модификации гена MPO в лейкоцитах периферической крови дают возможность рассматривать изменение уровня метилирования данного гена в качестве эффективного диагностического маркера развития острой и хронической кардио- и цереброваскулярной патологии.

Созданная коллекция биологических образцов пациентов с различными кардио- и цереброваскулярными заболеваниями / здоровых индивидуумов популяции Центральной России может быть использована научными группами для

дальнейших исследований в области генетики сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. коморбидных.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, кафедры патофизиологии, кафедры внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, а также в практическую деятельность врачей централизованной медико-генетической консультации Областного бюджетного учреждения здравоохранения «Курская областная многопрофильная клиническая больница» комитета здравоохранения Курской области, отделения кардиологии Областного бюджетного учреждения здравоохранения «Курская городская больница № 1 имени Николая Сергеевича Короткова» комитета здравоохранения Курской области, терапевтического отделения Областного бюджетного учреждения здравоохранения «Курская городская клиническая больница №4» комитета здравоохранения Курской области», кардиологического отделения №2 областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», что способствует улучшению оказания лечебно-диагностической помощи населению.

Методология и методы исследования

Теоретической основой для настоящей работы послужили труды отечественных и зарубежных ученых по изучению кардио- и цереброваскулярной коморбидности и дефицит комплексных молекулярно-генетических и эпигенетических исследований в данной области. Исследование выполнено на этнически гомогенной выборке неродственных жителей Центральной России общей численностью 2685 чел., из которых 890 - здоровых индивидов и 1795 пациентов с наиболее распространенными КЦВЗ и их сочетаниями: изолированной артериальной гипертензией, сочетанием АГ и ишемической болезни сердца, сочетанием АГ и мозгового инсульта, сочетанием АГ, ИБС и МИ.

В качестве модели для анализа кардио- и цереброваскулярной коморбидности были отобраны не только полиморфные локусы известных генов-кандидатов ССЗ,

установленных проведенными ранее генетико-эпидемиологическими исследованиями, но и генов-регуляторов окислительного стресса и биотрансформации ксенобиотиков (в связи с их потенциально высокой патогенетической значимостью в развитии ССЗ, выраженными плейотропными эффектами на сосудистый гомеостаз и связью с основными средовыми факторами риска развития КЦВЗ). Генотипирование было выполнено с использованием стандартных методик (ПЦР в режиме «реального времени», ПЦР-ПДРФ, ПЦР-ПДАФ). Анализ метилирования был проведен с использованием технологий QIAGEN (PyroMark Q24 MD - QIAGEN, Германия) методом бисульфитного пиросеквенирования на образцах ДНК, полученных из лейкоцитов периферической крови 213 индивидов, включающих больных иАГ, коморбидными формами КЦВЗ и здоровых индивидов.

Обработка полученных результатов осуществлялась с использованием современных методов генетической статистики и биоинформатики. Анализ основных медико-биологических и клинико-лабораторных характеристик, а также уровня метилирования ДНК проводили в программной среде R. Ассоциации генетических маркеров с риском развития исследуемых КЦВЗ анализировали в программе PLINK v1.07. с применением адаптивного пермутационного теста в качестве поправки на множественные сравнения, с учетом ковариат (пол, возраст, курение). Дополнительно была введена коррекция Бонферрони на количество групп сравнения. Функциональное аннотирование SNPs осуществляли in silico с помощью современных биоинформационных ресурсов (atSNP, QTLbase, GTex portal, HaploReg v.4, WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit). Анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий проводили методами MDR, MB-MDR. Показатели кросс-валидации для наиболее значимых межгенных и генно-средовых взаимодействий рассчитывали в программе GMDR. Механизмы взаимодействий между КЦВЗ-ассоциированными генами анализировали с привлечением онлайн-инструмента GeneMANIA.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Формирование АГ ассоциировано с 13 полиморфными локусами исследованных генов-кандидатов КЦВЗ и 42 функционально (cis-eQTL/cis-sQTL) связанными с ними генами, участвующими в процессах регуляции метаболизма эйкозаноидов, токсинов, уровня гормонов.

2. Развитие иАГ определяется 51 геном-кандидатом ССЗ, которые вовлечены в регуляцию артериального давления и ремоделирование сосудистой стенки.

3. Формирование АГ+ИБС ассоциировано с 43 генами-кандидатами (9 генами с установленными ассоциациями и 34 cis-eQTL/cis-sQTL-связанными генами), участвующими в регуляции системного артериального давления/ремоделировании сосудистой стенки, генерации и метаболизме супероксидов, метаболизме карбоновых кислот, ксенобиотиков.

4. Полиморфизм 5 генов-кандидатов и функционально связанных с ними (cis-eQTL/cis-sQTL-эффекты) 12 генов, вовлеченных в липоксигеназный путь, определяет подверженность развитию мозгового инсульта на фоне артериальной гипертензии.

5. С коморбидным кардио- и цереброваскулярным фенотипом (АГ+ИБС+МИ) ассоциированы 8 генетических вариантов, влияющих на уровень экспрессии и альтернативного сплайсинга 19 генов в различных органах и тканях, совместно участвующих в метаболизме холестерина, супероксидов, липоксигеназном пути.

6. Генетическая компонента подверженности КЦВЗ характеризуется преобладанием эффектов синтропных генов при коморбидных состояниях (76,47%-81,48%) и их наименьшим вкладом в развитие иАГ (40,68%).

7. Изолированная АГ и коморбидные заболевания с цереброваскулярной патологией (АГ+МИ, АГ+ИБС+МИ) характеризуются выраженными различиями в степени метилирования генов редокс-гомеостаза. Уровень метилирования гена МРО является наиболее значимым эпигенетическим маркером развития мозгового инсульта на фоне других ССЗ.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных данных обеспечивается репрезентативным объемом выборки (суммарно 2685 чел.), что позволяет достичь высокой мощности для статистических расчетов, использованием широкого спектра методов клинико-лабораторного обследования пациентов, современных молекулярно-генетических методов исследования, а также биоинформационных алгоритмов анализа и пакетов статистических программ.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бушуева Ольга Юрьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ гетероплазмии в главной некодирующей области митохондриальной ДНК в крови и атеросклеротических бляшках сонных артерий / М.В. Голубенко, М.С. Назаренко, А.В. Фролов [и др.] // Генетика. - 2016. - Т. 52, № 4. - С. 497-502.

2. Белялов, Ф.И. Лечение болезней в условиях коморбидности / Ф.И. Белялов. - 10-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. -543 с. : табл. - ISBN 978-5-9704-4010-0.

3. Бушуева, О.Ю. Генетические варианты rs1049255 CYBA и rs2333227 MPO ассоциированы с предрасположенностью к ишемической болезни сердца у русских жителей Центральной России / О.Ю. Бушуева // Кардиология. - 2020. - Т. 60, № 10. - С. 47-54.

4. Вейр, Б.С. Анализ генетических данных : дискретные генетические признаки / Б.С. Вейр ; пер. с англ. Д.В.. Зайкина [и др.] ; под ред. Л.А. Животовского, А.И. Пудовкина. - Москва : Мир, 1995. - 400 с. : ил. - ISBN 5-03002795-5.

5. Вёрткин, А.Л. Коморбидность новая патология. Технологии её профилактики и лечения / А.Л. Вёрткин, Н.О. Ховасова // Архивъ внутренней медицины. - 2013. - № 4 (12). - С. 68-72.

6. ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (дата обращения: 10.04.2023).

7. Гендерные особенности коморбидности у пациентов с ишемической болезнью сердца / А.Н. Сумин, Е.В. Корок, А.В. Щеглова, О.Л. Барбараш // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 4. - С. 42-49.

8. Геномное исследование коморбидности сердечно-сосудистого континуума / О.А. Макеева, А.А. Слепцов, Е.В. Кулиш [и др.] // Acta Naturae. -2015. - Т. 7, № 3 (26). - С. 99-110.

9. Горбунова, В.Н. Генетика и эпигенетика синтропных заболеваний / В.Н. Горбунова // Экологическая генетика. - 2010. - Т. 8, № 4. - С. 39-43.

10. Губский, Ю.И. Смерть клетки: свободные радикалы, некроз, апоптоз : моногр. / Ю.И. Губский. - Винница : Нова Книга, 2015. - 360 с. - ISBN 978-966-382548-9.

11. Кардиоваскулярная коморбидность в реальной клинической практике амбулаторного врача. Сравнительное регистровое исследование в Рязанской области / А. А. Низов, Е.И. Сучкова, О. В. Дашкевич, Т.П. Трунина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18, № 2. - С. 70-75.

12. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения / Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) РФ ; Р.Г. Оганов, В.И. Симаненков, И.Г. Бакулин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 5-66.

13. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) РФ ; Р.Г. Оганов, И.Н. Денисов, В.И. Симаненков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, № 6. - С. 5-56.

14. Коморбидная патология у больных ишемической болезнью сердца при коронарном шунтировании: опыт двух кардиохирургических центров / О.Л. Барбараш, В.Ю. Семенов, И.В. Самородская [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 22, № 3 (143). - С. 6-13.

15. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии: молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук ; пер. с англ. под ред. А.А. Баева, К.Г. Скрябина. - Москва : Мир, 1984. - 479 с. : ил.

16. Пузырев, В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика / В.П. Пузырев // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 16-29.

17. Пузырев, В.П. Генетические основы коморбидности у человека / В.П. Пузырев // Генетика. - 2015. - Т. 51, № 4. - С. 491-502.

18. Пузырев, В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека / В.П. Пузырев // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, № 9 (75). - С. 3-9.

19. Пузырев, В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин // Acta Naturae. - 2009а. - Т. 1, № 3. -С. 57-63.

20. Пузырев, В.П. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума / В.П. Пузырев, В.А. Степанов, О.А. Макеева // Медицинская генетика. - 20096. - № 3. - С. 31-38.

21. Слепцов, А.А. Структурная вариабельность генома лейкоцитов и клеток артерий при атеросклерозе у человека / А. А. Слепцов, М.С. Назаренко, В.П. Пузырев // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 10 (150). - С. 140146.

22. Слепцов, А.А. Структурная вариабельность генома при болезнях сердечно-сосудистого континуума : специальность 03.02.07 «Генетика» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / А.А. Слепцов. - Томск, 2018. - 231 с.

23. Фрейдин, М.Б. Синтропные гены аллергических заболеваний / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев // Генетика. - 2010. - Т. 46, № 2. - С. 255-261.

24. Ховасова, Н.О. Коморбидность - новая патология. Технологии ее профилактики и лечения / Н.О. Ховасова, О.Ю. Шевцова // Врач скорой помощи. -2013. - № 8. - С. 28-33.

25. 10 years of GWAS discovery: biology, function, and translation / P.M. Visscher, N.R. Wray, Q. Zhang [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2017. - Vol. 101, № 1. -P. 5-22.

26. A cardiovascular disease risk score model based on high contribution characteristics / M. Peng, F. Hou, Z. Cheng [et al.]. - DOI: 10.3390/app13020893 // Appl. Sci. - 2023. - Vol. 13, № 2. - Art. 89. - URL: https://www.mdpi.com/2076-3417/13/2/893 (date of the application: 15.03.2023).

27. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, № 5830. -P. 1488-1491.

28. A comparison of genome-wide DNA methylation patterns between different vascular tissues from patients with coronary heart disease / M.S. Nazarenko, A.V. Markov, I.N. Lebedev [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0122601 // PLoS One. - 2015.

- Vol. 10, № 4. - Art. e0122601. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0122601 (date of the application: 10.12.2022).

29. A comprehensive 1000 Genomes-based genome-wide association metaanalysis of coronary artery disease / M. Nikpay, A. Goel, H.H. Won [et al.] // Nat. Genet.

- 2015. - Vol. 47, № 10. - P. 1121-1130.

30. A comprehensive contribution of genes for aryl hydrocarbon receptor signaling pathway to hypertension susceptibility / A.V. Polonikov, O.Y. Bushueva, I.V. Bulgakova [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2017. - Vol. 27, № 2. - P. 57-69.

31. A decade of genome-wide association studies for coronary artery disease: the challenges ahead / J. Erdmann, T. Kessler, L. Munoz Venegas, H. Schunkert // Cardiovasc. Res. - 2018. - Vol. 114, № 9. - P. 1241-1257.

32. A genetic variant in the gene encoding fibrinogen beta chain predicted development of hypertension in Chinese men / K.L. Ong, A.W.K. Tso, S.S. Cherny [et al.] // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 103, № 4. - P. 728-735.

33. A genome-wide methylation study on essential hypertension in young African American males / X. Wang, B. Falkner, H. Zhu [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0053938 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 1. - Art. e53938. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0053938 (date of the application: 18.11.2022).

34. A global overview of genetically interpretable multimorbidities among common diseases in the UK Biobank / G. Dong, J. Feng, F. Sun [et al.]. - DOI: 10.1186/s13073-021-00927-6 // Genome Med. - 2021. - Vol. 13, № 1. - Art. 110. - URL https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-021-00927-6 (date of the application: 20.12.2022).

35. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies / S.Z. Abdel-Rahman, R.A. el-Zein, W.A. Anwar, W.W. Au // Cancer Lett. - 1996. - Vol. 107, № 2. - P. 229-233.

36. A potential epigenetic marker mediating serum folate and vitamin B12 levels contributes to the risk of ischemic stroke / L.K. Wei, H. Sutherland, A. Au [et al.]. - DOI: 10.1155/2015/167976 // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 167976. - URL: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/167976/ (date of the application: 15.01.2023).

37. A preliminary study of the association between apolipoprotein E promoter methylation and atherosclerotic cerebral infarction / H. Zhang, X. Zhao, C. Wang [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2019. - Vol. 28, № 4. - P. 1056-1061.

38. A review of the role of bradykinin and nitric oxide in the cardioprotective action of angiotensin-converting enzyme inhibitors: focus on perindopril / A. Ancion, J. Tridett, M.L.N. Trung [et al.] // Cardiol. Ther. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 179-191.

39. A roadmap to multifactor dimensionality reduction methods / D. Gola, J.M. Mahachie John, K. van Steen, I.R. König // Brief. Bioinform. - 2016. - Vol. 17, № 2. -P. 293-308.

40. A six months exercise intervention influences the genome-wide DNA methylation pattern in human adipose tissue / T. Rönn, P. Volkov, C. Davegardh [et al.]. -DOI: 10.1371/journal.pgen.1003572 // PLoS Genet. - 2013. - Vol. 9, № 6. - Art. e1003572. - URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371 /journal.pgen.1003572 (date of the application: 11.03.2023).

41. A systematic review of prevalence studies on multimorbidity: toward a more uniform methodology / M. Fortin, M. Stewart, M.E. Poitras [et al.] // Ann. Fam. Med. -2012. - Vol. 10, № 2. - P. 142-151.

42. ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of coronary heart disease: a metaanalysis / Y. Jin, Q. Wang, G. Wang [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2014. -Vol. 18, № 3. - P. 164-73.

43. ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of ischemic heart disease: a metaanalysis / Q. Wang, Y.Z. Jin, S.B. Zhou [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2014. -Vol. 18, № 9. - P. 636-645.

44. ABCB1/MDR1/P-gp employs an ATP-dependent twist-and-squeeze mechanism to export hydrophobic drugs / A. Kodan, R. Futamata, Y. Kimura [et al.] // FEBS Lett. - 2021. - Vol. 595, № 6. - P. 707-716.

45. Aberrant methylation of the GCK gene body is associated with the risk of essential hypertension / R. Fan, W.J. Wang, Q.L. Zhong [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2015.

- Vol. 12, № 2. - P. 2390-2394.

46. ADRB3 gene promoter DNA methylation in blood and visceral adipose tissue is associated with metabolic disturbances in men / S.P. Guay, D. Brisson, B. Lamarche [et al.] // Epigenomics. - 2014. - Vol. 6, № 1. - P. 33-43.

47. AhR signaling pathways and regulatory functions / L. Larigot, L. Juricek, J. Dairou, X. Coumoul // Biochim. Open. - 2018. - Vol. 7. - P. 1-9.

48. Altered methylation pattern in EXOC4 is associated with stroke outcome: an epigenome-wide association study / N. Cullell, C. Soriano-Tarraga, C. Gallego-Fabrega [et al.]. - DOI: 10.1186/s13148-022-01340-5 // Clin. Epigenetics. - 2022. - Vol. 14, № 1.

- Art. 124. - URL: https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral. com/articles/10.1186/s13148-022-01340-5 (date of the application: 20.01.2023).

49. An Alu element in the myeloperoxidase promoter contains a composite SP1-thyroid hormone-retinoic acid response element / F.J. Piedrafita, R.B. Molander, G. Vansant [et al.] // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, № 24. - P. 14412-14420.

50. Analysis of the AhR, ARNT, and AhRR gene polymorphisms: genetic contribution to endometriosis susceptibility and severity / M.Tsuchiya, T. Katoh, H. Motoyama [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84, № 2. - P. 454-458.

51. Analysis of the association of MPO and MMP-9 with stroke severity and outcome: cohort study / I. Maestrini, M. Tagzirt, S. Gautier [et al.] // Neurology. - 2020. -Vol. 95, № 1. - P. e97-e108.

52. ANK2 functionally interacts with KCNH2 aggravating long QT syndrome in a double mutation carrier / G. Gessner, S. Runge, M. Koenen [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2019. - Vol. 512, № 4. - P. 845-851.

53. APOE genotype, ethnicity, and the risk of cerebral hemorrhage / C. Tzourio, H. Arima, S. Harrap [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 70, № 16. - P. 1322-1328.

54. Application of omics in hypertension and resistant hypertension / J. Guo, X. Guo, Y. Sun [et al.] // Hypertens. Res. - 2022. - Vol. 45, № 5. - P. 775-788.

55. Arterial hypertension / S. Brouwers, I. Sudano, Y. Kokubo, E.M. Sulaica // Lancet. - 2021. - Vol. 398, № 10296. - P. 249-261.

56. Arylesterase activity of paraoxonase 1 (PON1) on HDL3 and HDL2: relationship with Q192R, C-108T, and L55M polymorphisms / S.Y. Valencia, C.A. Isaza, J. Henao [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.100971 // Biochem. Biophys. Rep. - 2021. - Vol. 26. - Art. 100971. - URL: https://www.sciencedirect.com /science/article/pii/S2405580821000650?via%3Dihub (date of the application: 07.05.2023).

57. Assignment of the human myeloperoxidase gene (MPO) to bands q21. 3^ q23 of chromosome 17 / J. Inazawa, K. Inoue, H. Nishigaki [et al.] // Cytogenet. Cell Genet. - 1989. - Vol. 50, № 2-3. - P. 135-136.

58. Association between DNA methylation and coronary heart disease or other atherosclerotic events: a systematic review / A. Fernandez-Sanlés, S. Sayols-Baixeras, I. Subirana [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 263. - P. 325-333.

59. Association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke: a meta-analysis / A. Kumar, S. Misra, P. Kumar [et al.] // Neurol. India. - 2017. - Vol. 65, № 1. - P. 22-34.

60. Association between GNAQ gene DNA methylation and vascular recurrence in patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack / D. Li, X. Ling, X. Li [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2022. - Vol. 51, № 6. - P. 712-721.

61. Association between hypertension and coffee drinking based on CYP1A2 rs762551 single nucleotide polymorphism in Taiwanese / C.C. Hou, D.M. Tantoh, C.C. Lin [et al.]. - DOI: 10.1186/s12986-021-00605-9 // Nutr. Metab. - 2021. - Vol. 18, № 1. -

Art. 78. - URL: https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com /articles/10.1186/s12986-021 -00605-9 (date of the application: 07.03.2023).

62. Association between MTHFR gene common variants, serum homocysteine, and risk of early-onset coronary artery disease: a case-control study / S.Y. Zhang, C. Xuan, X.C. Zhang [et al.] // Biochem. Genet. - 2020. - Vol. 58, № 2. - P. 245-256.

63. Association between MTHFR polymorphisms and the risk of essential hypertension: an updated meta-analysis / H. Meng, S. Huang, Y. Yang [et al.]. - DOI: 10.3389/fgene.2021.698590 // Front. Genet. - 2021. - Vol. 12. - Art. 698590. - URL: https://www.^ontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2021.698590/full (date of the application: 15.02.2023).

64. Association between myeloperoxidase levels and risk of coronary artery disease / R. Zhang, M.L. Brennan, X. Fu [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol. 286, № 17. - P. 2136-2142.

65. Association between NAD(P)H oxidase p22phox gene variants and acute myocardial infarction in a Han Chinese population / H. Xu, S. Ma, F.Y. Tang [et al.] // Herz. - 2016. - Vol. 41, № 5. - P. 428-434.

66. Association between polymorphisms in SOD1 and noise-induced hearing loss in Chinese workers / Y.M. Liu, X.D. Li, X. Guo [et al.] // Acta Otolaryngol. - 2010. -Vol. 130, № 4. - P. 477-486.

67. Association between primary hypertension accompanying carotid atherosclerosis and paraoxonase 2 polymorphisms in Uighur and Han populations: a 3-year report of 430 cases in the same institute / Z. Fang, X.-J. Xu, Y.-P. Ma [et al.] // Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research. - Vol. 14, № 20. - P. 3762-3767.

68. Association between the PON1 Q192R polymorphism and coronary heart disease in Chinese: a meta-analysis / Z. Zhang, J. Ou, P. Cai [et al.]. - DOI: 10.1097/MD.0000000000011151 // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 26. - Art. e11151. - URL: https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2018/06290/Association_between_the_PON1_Q192R_polymorphism.25. aspx (date of the application: 12.03.2023).

69. Association between the rs4880 superoxide dismutase 2 (C> T) gene variant and coronary heart disease in diabetes mellitus / D.A. Jones, S.L. Prior, T.S. Tang [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 90, № 2. - P. 196-201.

70. Association of a multiancestry genome-wide blood pressure polygenic risk score with adverse cardiovascular events / V. Parcha, A. Pampana, N.S. Shetty [et al.]. -DOI: 10.1161/CIRCGEN.122.003946 // Circ. Genom Precis. Med. - 2022. - Vol. 15, № 6. - Art. e003946. - URL: https://www.ahajournals.org /doi/10.1161/CIRCGEN.122.003946?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref. org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (date of the application: 15.05.2023).

71. Association of AGTR1 promoter methylation levels with essential hypertension risk: a matched case-control study / R. Fan, S. Mao, F. Zhong [et al.] // Cytogenet. Genome Res. - 2015. - Vol. 147, № 2-3. - P. 95-102.

72. Association of body mass index with DNA methylation and gene expression in blood cells and relations to cardiometabolic disease: a Mendelian randomization approach / M.M. Mendelson, R.E. Marioni, R. Joehanes [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pmed. 1002215 // PLoS Med. - 2017. - Vol. 14, № 1. - Art. e1002215. -URL: https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal. pmed.1002215 (date of the application: 25.04.2023).

73. Association of C47T polymorphism in SOD2 gene with coronary artery disease: a case-control study and a meta-analysis / C. Tian, T. Liu, S. Fang [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 5. - P. 5269-5276.

74. Association of ESR1 (rs2234693 and rs9340799), CETP (rs708272), MTHFR (rs1801133 and rs2274976) and MS (rs185087) polymorphisms with Coronary Artery Disease (CAD) / J.K. Raina, M. Sharma, R.K. Panjaliya [et al.]. - DOI: 10.1186/s12872-020-01618-7 // BMC Cardiovasc. Disord. - 2020. - Vol. 20, № 1. - Art. 340. - URL: https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-020-01618-7 (date of the application: 15.05.2023).

75. Association of genes related to oxidative stress with the extent of coronary atherosclerosis / M. Racis, A. Stanislawska-Sachadyn, W. Sobiczewski [et al.]. - DOI:

10.3390/life 10090210 // Life (Basel). - 2020. - Vol. 10, № 9. - Art. 210. - URL: https://www.mdpi.com/2075-1729/10/9/210 (date of the application: 30.03.2023).

76. Association of GSTP1, GSTT1 and GSTM1 gene variants with coronary artery disease in Iranian population: a case-control study / A. Pourkeramati, E. Zare Mehrjardi, M. Dehghan Tezerjani, S.M. Seifati // Int. J. Gen. Med. - 2020. - Vol. 13. - P. 249-259.

77. Association of lipid metabolism-related gene promoter methylation with risk of coronary artery disease / W. Li, Y. Wang, R. Huang [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2022. -Vol. 49, № 10. - P. 9373-9378.

78. Association of mitochondrial SOD deficiency with salt-sensitive hypertension and accelerated renal senescence / B. Rodriguez-Iturbe, L. Sepassi, Y. Quiroz [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2007. - Vol. 102, № 1. - P. 255-260.

79. Association of mitofusin 2 methylation and essential hypertension: a case-control study in a Chinese population / F. Jin, X. Li, Z. Wang [et al.] // Hypertens. Res. -2018. - Vol. 41, № 8. - P. 605-613.

80. Association of NOS3 Glu298Asp SNP with hypertension and possible effect modification of dietary fat intake in the ARIC study / P.L. Kingah, H.N. Luu, K.A. Volcik [et al.] // Hypertens. Res. - 2010. - Vol. 33, № 2. - P. 165-169.

81. Association of osteopontin, neopterin, and myeloperoxidase with stroke risk in patients with prior stroke or transient ischemic attacks: results of an analysis of 13 biomarkers from the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels trial / P. Ganz, P. Amarenco, L.B. Goldstein [et al.] // Stroke. - 2017. - Vol. 48, № 12. - P. 3223-3231.

82. Association of PON1 and PON2 polymorphisms with PON1 activity and significant coronary stenosis in a Tunisian population / J. Rejeb, A. Omezzine, L. Rebhi [et al.] // Biochem. Genet. - 2013. - Vol. 51, № 1-2. - P. 76-91.

83. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-a with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians / B. Indumathi, S.S. Oruganti, B. Sreenu, V.K. Kutala // Indian J. Clin. Biochem. - 2022. - Vol. 37, № 1. - P. 29-39.

84. Association of rare and common variation in the lipoprotein lipase gene with coronary artery disease / A.V. Khera, H.-H. Won, G.M. Peloso [et al.]. - DOI: 10.1001/jama.2017.0972 // JAMA. - 2017. - Vol. 317, № 9. - Art. 937. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2608222 (date of the application: 22.11.2022).

85. Association of RS708272 (CETP gene variant) with lipid profile parameters and the risk of myocardial infarction in the white population of Western Siberia / S. Semaev, E. Shakhtshneider, P. Orlov [et al.]. - DOI: 10.3390/biom9110739 // Biomolecules. - 2019. - Vol. 9, № 11. - Art. 739. - URL: https://www.mdpi.com/2218-273X/9/11/739 (date of the application: 19.04.2023).

86. Association of SCNN1B promoter methylation with essential hypertension / Q. Zhong, C. Liu, R. Fan [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 14, № 6. - P. 5422-5428.

87. Association of serum level and DNA methylation status of brain-derived neurotrophic factor with the severity of coronary artery disease / F. Esmaeili, E. Mansouri, M.A. Emami [et al.] // Indian J. Clin. Biochem. - 2022. - Vol. 37, № 2. - P. 159-168.

88. Association study of NOS3 gene polymorphisms and hypertension in the Han Chinese population / L. Wang, C. Shen, S. Yang [et al.] // Nitric. Oxide. - 2015. - Vol. 51. - P. 1-6.

89. Associations between genetic polymorphisms of paraoxonase genes and coronary artery disease in a Taiwanese population / C.C. Chen, C.C. Chen, J.D. Tu [et al.] // Clin. Biochem. - 2013. - Vol. 46, № 16-17. - P. 1664-1667.

90. Associations of the MTHFR rs1801133 polymorphism with coronary artery disease and lipid levels: a systematic review and updated meta-analysis / Z. Luo, Z. Lu, I. Muhammad [et al.]. - DOI: 10.1186/s12944-018-0837-y // Lipids Health Dis. - 2018. -Vol. 17, № 1. - Art. 191. - URL: https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-018-0837-y (date of the application: 18.03.2023).

91. Associations of the NOS3 rs1799983 polymorphism with circulating nitric oxide and lipid levels: a systematic review and meta-analysis / Z. Luo, A. Jia, Z. Lu [et al.] // Postgrad. Med. J. - 2019. - Vol. 95, № 1125. - P. 361-371.

92. Astrocytic oxidative/nitrosative stress contributes to Parkinson's Disease pathogenesis: the dual role of reactive astrocytes / A. Rizor, E. Pajarillo, J. Johnson [et al.].

- DOI: 10.3390/antiox8080265 // Antioxidants (Basel). - 2019. - Vol. 8, № 8. - Art. 265.

- URL: https://www.mdpi.com/2076-3921/8/8/265 (date of the application: 11.05.2023).

93. Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis / R.C. Wirka, D. Wagh, D.T. Paik [et al.] // Nat. Med. - 2019. - Vol. 25, № 8. - P. 1280-1289.

94. atSNP Search: a web resource for statistically evaluating influence of human genetic variation on transcription factor binding / S. Shin, R. Hudson, C. Harrison [et al.] // Bioinformatics. - 2019. - Vol. 35, № 15. - P. 2657-2659.

95. Bakshi, C. Aberrant DNA methylation of M1-macrophage genes in coronary artery disease / C. Bakshi, R. Vijayvergiya, V. Dhawan. - DOI: 10.1038/s41598-018-38040-1 // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - Art. 1429. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-018-38040-1 (date of the application: 23.12.2022).

96. Barciszewska, A.M. Global DNA demethylation as an epigenetic marker of human brain metastases / A.M. Barciszewska. - DOI: 10.1042/BSR20180731 // Biosci. Rep. - 2018. - Vol. 38, № 5. - Art. BSR20180731. - URL: https://portlandpress.com/bioscirep/article/38/5/BSR20180731/87489/Global-DNA-demethylation-as-an-epigenetic-marker (date of the application: 03.05.2023).

97. Bellamy, W.T. Vascular endothelial growth factor as a target opportunity in hematological malignancies / W.T. Bellamy // Curr. Opin. Oncol. - 2002. - Vol. 14, № 6.

- P. 649-656.

98. Benefits and limitations of genome-wide association studies / V. Tam, N. Patel, M. Turcotte [et al.] // Nat. Rev. Genet. - 2019. - Vol. 20, № 8. - P. 467-484.

99. Beyond the one gene-one disease paradigm: complex genetics and pleiotropy in inheritable cardiac disorders / M. Cerrone, C.A. Remme, R. Tadros [et al.] // Circulation. - 2019. - Vol. 140, № 7. - P. 595-610.

100. Bhutani, N. DNA demethylation dynamics / N. Bhutani, D.M. Burns, H.M. Blau // Cell. - 2011. - Vol. 146, № 6. - P. 866-872.

101. Biological age is better than chronological as predictor of 3-month outcome in ischemic stroke / C. Soriano-Tarraga, M. Mola-Caminal, E. Giralt-Steinhauer [et al.] // Neurology. - 2017. - Vol. 89, № 8. - P. 830-836.

102. Blood pressure aggregation in families / R.J. Havlik, R.J. Garrison, M. Feinleib [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1979. - Vol. 110, № 3. - P. 304-312.

103. Boschi-Muller, S. Methionine sulfoxide reductase: chemistry, substrate binding, recycling process and oxidase activity / S. Boschi-Muller, G. Branlant // Bioorg. Chem. - 2014. - Vol. 57. - P. 222-230.

104. Boyle, E.A. An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic / E.A. Boyle, Y.I. Li, J.K. Pritchard // Cell. - 2017. - Vol. 169, № 7. - P. 1177-1186.

105. Brain-heart interaction after acute ischemic stroke / D. Battaglini, C. Robba, A. Lopes da Silva [et al.]. - DOI: 10.1186/s13054-020-02885-8 // Crit. Care. - 2020. - Vol. 24, № 1. - Art. 163. - URL: https://ccforum.biomedcentral.com /articles/10.1186/s13054-020-02885-8 (date of the application: 04.04.2023).

106. Brain-heart interaction: cardiac complications after stroke / Z. Chen, P. Venkat, D. Seyfried [et al.] // Circulation research. - 2017. - Vol. 121, № 4. - P. 451-468.

107. Bush, W.S. Unravelling the human genome-phenome relationship using phenome-wide association studies / W.S. Bush, M.T. Oetjens, D.C. Crawford // Nat. Rev. Genet. - 2016. - Vol. 17, № 3. - P. 129-145.

108. Caffeine intake and CYP1A2 variants associated with high caffeine intake protect non-smokers from hypertension / I. Guessous, M. Dobrinas, Z. Kutalik [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2012. - Vol. 21, № 14. - P. 3283-3292.

109. Cardiac angiotensin II participates in coronary microvessel inflammation of unstable angina and strengthens the immunomediated component / G.G. Neri Serneri, M. Boddi, P.A. Modesti [et al.] // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94, № 12. - P. 1630-1637.

110. Cardiovascular comorbidities, inflammation, and cerebral small vessel disease / L.E. Evans, J.L. Taylor, C.J. Smith [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2021. - Vol. 117, № 13. - P. 2575-2588.

111. Cardiovascular disease patients have increased risk for comorbidity: a cross-sectional study in the Netherlands / C. Kendir, M. van den Akker, R. Vos, J. Metsemakers // Eur. J. Gen. Pract. - 2018. - Vol. 24, № 1. - P. 45-50.

112. Cashman, J.R. Human flavin-containing monooxygenases / J.R. Cashman, J. Zhang // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2006. - Vol. 46. - P. 65-100.

113. CBS promoter hypermethylation increases the risk of hypertension and stroke / C. Wang, G. Xu, Q. We [et al.]. - DOI: 10.6061/clinics/2019/e630 // Clinics (Sao Paulo). - 2019. - Vol. 74. - Art. e630. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S18075932220062637via%3Dihub (date of the application: 15.12.2022).

114. CDKN2B methylation is associated with carotid artery calcification in ischemic stroke patients / S. Zhou, Y. Zhang, L. Wang [et al.]. - DOI: 10.1186/s12967-016-1093-4 // J. Transl. Med. - 2016. - Vol. 14, № 1. - Art. 333. - URL: https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-016-1093-4 (date of the application: 25.12.2022).

115. Cerebellar oxidative DNA damage and altered DNA methylation in the BTBR T+tf/J mouse model of autism and similarities with human post mortem cerebellum / S. Shpyleva, S. Ivanovsky, A. de Conti [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0113712 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 11. - Art. 113712. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article7id=10.1371/journal.pone.0113712 (date of the application: 12.05.2023).

116. CETP (cholesteryl ester transfer protein) concentration: a genome-wide association study followed by Mendelian randomization on coronary artery disease / L.L. Blauw, R. Li-Gao, R. Noordam [et al.]. - DOI: 10.1161/CIRCGEN.117.002034 // Circ. Genom. Precis. Med. - 2018. - Vol. 11, № 5. - Art. e002034. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/CIRCGEN.117.002034 (date of the application: 19.03.2023).

117. Chaikijurajai, T. Myeloperoxidase: a potential therapeutic target for coronary artery disease / T. Chaikijurajai, W.H.W. Tang // Expert Opin. Ther. Targets. - 2020. -Vol. 24, № 7. - P. 695-705.

118. Chaudhary, M. Novel methylation mark and essential hypertension / M. Chaudhary. - DOI: 10.1186/s43141-022-00301-y // J. Genet. Eng. Biotechnol. - 2022. -Vol. 20, № 1. - Art. 11. - URL: https://jgeb.springeropen.com/articles /10.1186/s43141 -022-00301 -y (date of the application: 07.11.2022).

119. Chauhan, G. Genetic risk factors for ischemic and hemorrhagic stroke / G. Chauhan, S. Debette. - DOI: 10.1007/s11886-016-0804-z // Curr. Cardiol. Rep. - 2016. -Vol. 18, № 12. - Art. 124. - URL: https://link.springer.com/article/ 10.1007/s11886-016-0804-z (date of the application: 19.10.2022).

120. Chen, Z. Genetics of coronary artery disease in the post-GWAS era / Z. Chen, H. Schunkert // J. Intern. Med. - 2021. - Vol. 290, № 5. - P. 980-992.

121. Choi, J. Multivariate generalized multifactor dimensionality reduction to detect gene-gene interactions / J. Choi, T. Park. - DOI: 10.1186/1752-0509-7-S6-S15.S15 // BMC Syst. Biol. - 2013. - Vol. 7, suppl. 6. - Art. S15. - URL: https://bmcsystbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1752-0509-7-S6-S15 (date of the application: 09.09.2022).

122. Cipolla, M.J. The importance of comorbidities in ischemic stroke: impact of hypertension on the cerebral circulation / M.J. Cipolla, D.S. Liebeskind, S.L. Chan // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2018. - Vol. 38, № 12. - P. 2129-2149.

123. Class IIa histone deacetylases affect neuronal remodeling and functional outcome after stroke / H. Kassis, A. Shehadah, C. Li [et al.] // Neurochem. Int. - 2016. -Vol. 96. - P. 24-31.

124. Clinical utility of an epigenetic assay to detect occult prostate cancer in histopathologically negative biopsies: results of the MATLOC study / G.D. Stewart, L. Van Neste, P. Delvenne [et al.] // J. Urol. - 2013. - Vol. 189, № 3. - P. 1110-1116.

125. Coding variation in ANGPTL4, LPL, and SVEP1 and the risk of coronary disease / N.O. Stitziel, K.E. Stirrups, N.G. Masca [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 374, № 12. - P. 1134-1144.

126. CoenIdentifying increased risk of readmission and in-hospital mortality using hospital administrative data: the AHRQ elixhauser comorbidity index / B.J. Moore, S. White, R. Washington [et al.] // Med. Care. - 2017. - Vol. 55, № 7. - P. 698-705.

127. Combined effect of oxidative stress-related gene polymorphisms on atherosclerosis / N. Katakami, K. Sakamoto, H. Kaneto [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 379, № 4. - P. 861-865.

128. Common coding variant in SERPINA1 increases the risk for large artery stroke / R. Malik, T. Dau, M. Gonik [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2017. - Vol. 114, № 14. - P. 3613-3618.

129. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke / E.G. Holliday, J.M. Maguire, T.J. Evans [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, № 10. - P. 1147-1151.

130. Comorbidity and socioeconomic deprivation: an observational study of the prevalence of comorbidity in general practice / U. Macleod, E. Mitchell, M. Black, G. Spence // Eur. J. Gen. Pract. - 2004. - Vol. 10, № 1. - P. 24-26.

131. Comorbidity classes and associated impairment, demographics and 9/11 -exposures in 8,236 children and adolescents / L. Geronazzo-Alman, G. Guffanti, R. Eisenberg [et al.] // J. Psychiatr. Res. - 2018. - Vol. 96. - P. 171-177.

132. Comorbidity in patients with cardiovascular disease in primary care: a cohort study with routine healthcare data / J. Buddeke, M.L. Bots, I. van Dis [et al.] // Br. J. Gen. Pract. - 2019. - Vol. 69, № 683. - P. e398-e406.

133. Comorbidity networks in cardiovascular diseases / H.A. Cruz-Ávila, M. Vallejo, M. Martínez-García, E. Hernández-Lemus. - DOI: 10.3389/fphys.2020.01009 // Front. Physiol. - 2020. - Vol. 11. - Art. 1009. - URL: https://www.^ontiersin.org/articles/10.3389/^hys.2020.01009/full (date of the application: 26.11.2022).

134. Contribution of gene regulatory networks to heritability of coronary artery disease / L. Zeng, H.A. Talukdar, S. Koplev [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2019. - Vol. 73, № 23. - P. 2946-2957.

135. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1 / M. Tahiliani, K.P. Koh, Y. Shen [et al.] // Science. - 2009. - Vol. 324, № 5929. - P. 930-935.

136. Corrada, D. Structural modeling of the AhR: ARNT complex in the bHLH-PASA-PASB region elucidates the key determinants of dimerization / D. Corrada, M.S. Denison, L. Bonati // Mol. Biosyst. - 2017. - Vol. 13, № 5. - P. 981-990.

137. Correction: Correction: Hypoxia inducible factor (HIF) as a model for studying inhibition of protein-protein interactions / G.M. Burslem, H.F. Kyle, A. Nelson [et al.] // Chem. Sci. - 2018. - Vol. 9, № 7. - P. 2010-2011.

138. Cox, C. RNA-based blood genomics as an investigative tool and prospective biomarker for ischemic stroke / C. Cox, F.R. Sharp // Neurol. Res. - 2013. - Vol. 35, № 5.

- P. 457-464.

139. Craig, A. A review of vascular traits and assessment techniques, and their heritability / A. Craig, C. Delles, E.C. Murray // Artery Res. - 2022. - Vol. 28. - P. 61-78.

140. CYP1A2 genotype modifies the association between coffee intake and the risk of hypertension / P. Palatini, G. Ceolotto, F. Ragazzo [et al.] // J. Hypertens. - 2009. -Vol. 27, № 8. - P. 1594-1601.

141. De la Rocha, C. Is any cardiovascular disease-specific DNA methylation biomarker within reach? / C. De la Rocha, S. Zaina, G. Lund. - DOI: 10.1007/s11883-020-00875-3 // Curr. Atheroscler. Rep. - 2020. - Vol. 22. - Art. 62. - URL: https://www.sci-hub.ru/10.1007/s11883-020-00875-3 (date of the application: 02.12.2022).

142. Defining comorbidity: implications for understanding health and health services / J.M. Valderas, B. Starfield, B. Sibbald [et al.] // Ann. Fam. Med. - 2009. - Vol. 7, № 4. - P. 357-363.

143. Demethylation of circulating estrogen receptor alpha gene in cerebral ischemic stroke / H.F. Lin, E. Hsi, Y.C. Liao [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0139608 // PloS One. - 2015. - Vol. 10, № 9. - Art. e0139608. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0139608 (date of the application: 15.01.2023).

144. Detection of altered global DNA methylation in coronary artery disease patients / P. Sharma, J. Kumar, G. Garg [et al.] // DNA Cell. Biol. - 2008. - Vol. 27, № 7.

- P. 357-365.

145. Detection of cardiovascular disease risk's level for adults using naive Bayes classifier / E. Miranda, E. Irwansyah, A.Y. Amelga [et al.] // Healthc. Inform. Res. - 2016.

- Vol. 22, № 3. - P. 196-205.

146. Development, optimization and validation of an absolute specific assay for active myeloperoxidase (MPO) and its application in a clinical context: role of MPO specific activity in coronary artery disease / A. Trentini, V. Rosta, S. Spadaro [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2020. - Vol. 58, № 10. - P. 1749-1758.

147. Dichgans, M. Stroke genetics: discovery, biology, and clinical applications / M. Dichgans, S.L. Pulit, J. Rosand // Lancet Neurol. - 2019. - Vol. 18, № 6. - P. 587-599.

148. Dietary intakes and biomarker patterns of folate, vitamin B6, and vitamin B12 can be associated with cognitive impairment by hypermethylation of redox-related genes NUDT15 and TXNRD1 / Y. An, L. Feng, X. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1186/s13148-019-0741-y // Clin. epigenetics. - 2019. - Vol. 11, № 1. - Art. 139. - URL: https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/ s13148-019-0741-y (date of the application: 25.04.2023).

149. Differential methylation pattern in patients with coronary artery disease: pilot study / S. Banerjee, C.K. Ponde, R.M. Rajani, T.F. Ashavaid // Mol. Biol. Rep. - 2019. -Vol. 46, № 1. - P. 541-550.

150. Direct estimates of the genomic contributions to blood pressure heritability within a population-based cohort (ARIC) / E. Salfati, A.C. Morrison, E. Boerwinkle, A. Chakravarti. - DOI: 10.1371/journal.pone.0133031 // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 7.

- Art. e0133031. - URL: https://journals.plos.org/plosone /article ?id=10.1371/j ournal. pone .0133031 (date of the application: 11.10.2022).

151. DNA methylation and blood pressure phenotypes: a review of the literature / M.R. Irvin, A.C. Jones, S.A. Claas, D.K. Arnett // Am. J. Hypertens. - 2021. - Vol. 34, № 3. - P. 267-273.

152. DNA methylation and hypertension: emerging evidence and challenges / L. Han, Y. Liu, S. Duan [et al.] // Brief. Funct. Genomics. - 2016. - Vol. 15, № 6. - P. 460469.

153. DNA methylation and ischemic stroke risk: an epigenome-wide association study / N. Cullell, C. Soriano-Tarraga, C. Gallego-Fabrega [et al.] // Thromb. haemost. -2022. - Vol. 122, № 10. - P. 1767-1778.

154. DNA methylation data analysis and its application to cancer research / X. Ma, Y.W. Wang, M.Q. Zhang, A.F. Gazdar // Epigenomics. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 301316.

155. DNA methylation dynamics in human carotid plaques after cerebrovascular events / S. Zaina, I. Gon5alves, F.J. Carmona [et al.] // Arterioscler. Thro mb. Vasc. Biol. -2015. - Vol. 35, № 8. - P. 1835-1842.

156. DNA methylation of AHCY may increase the risk of ischemic stroke / L. Zhao, X. Chen, S. Zhou [et al.] // Bosn. J. Basic Med. Sci. - 2020. - Vol. 20, № 4. - P. 471-476.

157. DNA methylation of the natriuretic peptide system genes and ischemic stroke: gene-based and gene set analyses / H. Peng, Y. Fan, J. Li [et al.]. - DOI: 10.1212/NXG.0000000000000679 // Neurol. Genet. - 2022. - Vol. 8, № 3. - Art. e679. -URL: https://ng.neurology.org/content/8Z3/e679/tab-figures-data (date of the application: 28.01.2023).

158. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease / D.K. Sanghera, C.E. Aston, N. Saha, M.I. Kamboh // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62, № 1. - P. 36-44.

159. Dong, S. Predicting functional variants in enhancer and promoter elements using RegulomeDB / S. Dong, A.P. Boyl // Hum. mutat. - 2019. - Vol. 40, № 9. - P. 1292-1298.

160. Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction / J. Erdmann, K. Stark, U.B. Esslinger [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 504, № 7480. - P. 432436.

161. Dzau, V. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement / V. Dzau, E. Braunwald // Am. Heart J. - 1991. - Vol. 121, № 4, pt. 1. - P. 1244-1263.

162. Ebrahimian, T. Thioredoxin in vascular biology: role in hypertension / T. Ebrahimian, R.M. Touyz // Antioxid. Redox Signal. - 2008. - Vol. 10, № 6. - P. 11271136.

163. Effect of ACE gene polymorphism on age at renal death in polycystic kidney disease in Japan / T. Konoshita, K. Miyagi, T. Onoe, [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2001.

- Vol. 37, № 1. - P. 113-118.

164. Effect of high homocysteine level on the severity of coronary heart disease and prognosis after stent implantation / S. Li, L. Sun, L. Qi [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol.

- 2020. - Vol. 76, № 1. - P. 101-105.

165. Effect of the human serum paraoxonase 55 and 192 genetic polymorphisms on the protection by high density lipoprotein against low density lipoprotein oxidative modification / B. Mackness, M.I. Mackness, S. Arrol [et al.] // FEBS Lett. - 1998. - Vol. 423, № 1. - P. 57-60.

166. Eight blood pressure loci identified by genome-wide association study of 34,433 people of European ancestry / C. Newton-Cheh, T. Johnson, V. Gateva [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, № 6. - P. 666-676.

167. Endothelial dysfunction and angiogenesis impairment in the ageing vasculature / Z. Ungvari, S. Tarantini, T. Kiss [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2018. - Vol. 15, № 9. - P. 555-565.

168. Endothelial dysfunction, and a prothrombotic, proinflammatory phenotype is caused by loss of mitochondrial thioredoxin reductase in endothelium / J. Kirsch, H. Schneider, J.-I. Pagel [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2016. - Vol. 36, № 9. -P. 1891-1899.

169. Epigenetic changes in estrogen receptor ß gene in atherosclerotic cardiovascular tissues and in-vitro vascular senescence / J. Kim, J.Y. Kim, K.S. Song [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1772, № 1. - P. 72-80.

170. Epigenetic control of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 gene promoter is related to human hypertension / S. Friso, F. Pizzolo, S.W. Choi [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 199, № 2. - P. 323-327.

171. Epigenetic modification: a regulatory mechanism in essential hypertension / M. Arif, S. Sadayappan, R.C. Becker [et al.] // Hypertens. Res. - 2019. - Vol. 42, № 8. -P. 1099-1113.

172. Epigenetic modifications in cardiovascular aging and diseases / W. Zhang, M. Song, J. Qu, G.H. Liu // Circ. Res. - 2018. - Vol. 123, № 7. - P. 773-786.

173. Epigenetic patterns of two gene promoters (TNF-a and PON) in stroke considering obesity condition and dietary intake / A.M. Gómez-Uriz, E. Goyenechea, J. Campión [et al.] // J. Physiol. Biochem. - 2014. - Vol. 70, № 2. - P. 603-614.

174. Epigenetics, the missing link in hypertension / L. Raftopoulos, V. Katsi, T. Makris [et al.] // Life Sci. - 2015. - Vol. 129. - P. 22-26.

175. Epigenome-wide association of myocardial infarction with DNA methylation sites at loci related to cardiovascular disease / M. Nakatochi, S. Ichihara, K. Yamamoto [et al.]. - DOI: 10.1186/s13148-017-0353-3 // Clin. Epigenetics. - 2017. - Vol. 9. - Art. 54 -URL: https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral. com/articles/10.1186/s13148-017-0353-3 (date of the application: 18.01.2023).

176. Epigenome-wide association study reveals differential DNA methylation in individuals with a history of myocardial infarction / M. Rask-Andersen, D. Martinsson, M. Ahsan [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2016. - Vol. 25, № 21. - P. 4739-4748.

177. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction / R. Do, N.O. Stitziel, H.H. Won [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 518, № 7537. - P. 102-106.

178. Expression of glutaredoxin in human coronary arteries: its potential role in antioxidant protection against atherosclerosis / M. Okuda, N. Inoue, H. Azumi [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21, № 9. - P. 1483-1487.

179. Extensive demethylation of normally hypermethylated CpG islands occurs in human atherosclerotic arteries / S.A. Castillo-Díaz, M.E. Garay-Sevilla, M.A. Hernández-González [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2010. - Vol. 26, № 5. - P. 691-700.

180. Falcone, G.J. Genetics of spontaneous intracerebral hemorrhage / G.J. Falcone, D. Woo // Stroke. - 2017. - Vol. 48, № 12. - P. 3420-3424.

181. Fibrinogen-erythrocyte binding and hemorheology measurements in the assessment of essential arterial hypertension patients / A.F. Guedes, C. Moreira, J.B. Nogueira [et al.] // Nanoscale. - 2019. - Vol. 11, № 6. - P. 2757-2766.

182. Flavin containing monooxygenase 3 genetic polymorphisms Glu158Lys and Glu308Gly and their relation to ischemic stroke / A.T. Öz5elik, B.C. Demirdögen, S. Demirkaya, O. Adali // Gene. - 2013. - Vol. 521, № 1. - P. 116-121.

183. Floßmann, E. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke / E. Floßmann, U.G.R. Schulz, P.M. Rothwell // Stroke. - 2004. - Vol. 35, № 1. - P. 212-227.

184. Forcina, G.C. GPX4 at the crossroads of lipid homeostasis and ferroptosis / G.C. Forcina, S.J. Dixon. - DOI: 10.1002/pmic.201800311 // Proteomics. - 2019. - Vol. 19, № 18. - Art. e1800311. - URL: https://www.sci-hub.ru/10.1002/pmic.201800311 (date of the application: 23.03.2023).

185. Frangie, C. Role of myeloperoxidase in inflammation and atherosclerosis (review) / C. Frangie, J. Daher. - DOI: 10.3892/br.2022.1536 // Biomed. Rep. - 2022. -Vol. 16, № 6. - Art. 53. - URL: https://www.spandidos-publications.com/10.3892/br.2022.1536# (date of the application: 16.04.2023).

186. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer / M. Valko, C.J. Rhodes, J. Moncol [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2006. - Vol. 160, № 1. -P. 1-40.

187. From noncoding variant to phenotype via SORT1 at the 1p13 cholesterol locus / K. Musunuru, A. Strong, M. Frank-Kamenetsky [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 466, № 7307. - P. 714-719.

188. Functional effects of a common single-nucleotide polymorphism (GPX4c718t) in the glutathione peroxidase 4 gene: interaction with sex / C. Meplan, L.K. Crosley, F. Nicol [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 87, № 4. - P. 1019-1027.

189. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multipl e sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo / S. Hoffmeyer, O. Burk, O. von Richter [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. -2000. - Vol. 97, № 7. - P. 3473-3478.

190. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits / E. Evangelou, H.R. Warren, D. Mosen-Ansorena [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, № 10. - P. 1412-1425.

191. Genetic architecture: the shape of the genetic contribution to human traits and disease / N.J. Timpson, C.M.T. Greenwood, N. Soranzo [et al.] // Nat. Rev. Genet. - 2018.

- Vol. 19, № 2. - P. 110-124.

192. Genetic association study of ABCB1 gene polymorphisms with hypertension in Han Chinese population / X.W. Zhang, J.L. Yang, W. Liang [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2016. - Vol. 20, № 17. - P. 3661-3671.

193. Genetic liability in stroke: a long-term follow-up study of Danish twins / S. Bak, D. Gais, S.H. Sindrup [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33, № 3. - P. 769-774.

194. Genetic overlap between diagnostic subtypes of ischemic stroke / E.G. Holliday, M. Traylor, R. Malik [et al.] // Stroke. - 2015. - Vol. 46, № 3. - P. 615-619.

195. Genetic polymorphisms of NAD(P)H oxidase: variation in subunit expression and enzyme activity / M. Schirmer, M. Hoffmann, E. Kaya [et al.] // Pharmacogenomics J.

- 2008. - Vol. 8, № 4. - P. 297-304.

196. Genetic risk factors for spontaneous intracerebral haemorrhage / A.M. Carpenter, I.P. Singh, C.D. Gandhi, C.J. Prestigiacomo // Nat. Rev. Neurol. - 2016. - Vol. 12, № 1. - P. 40-49.

197. Genetic risk scores for coronary artery disease and its traditional risk factors: their role in the progression of coronary artery calcification - results of the Heinz Nixdorf recall study / S. Pechlivanis, S. Moebus, N. Lehmann [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0232735 // PLoS One. - 2020. - Vol. 15, № 5. - Art. e0232735. -URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone. 0232735 (date of the application: 12.03.2023).

198. Genetic susceptibility of glutathione S-transferase genes (GSTM1/T1 and P1) to coronary artery disease in Asian Indians / J.S. Bhatti, R. Vijayvergiya, B. Singh, G.K. Bhatti // Ann. Hum. Genet. - 2018. - Vol. 82, № 6. - P. 448-456.

199. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins / M.E. Marenberg, N. Risch, L.F. Berkman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330, № 15. - P. 1041-1046.

200. Genetic variants associated with Lp (a) lipoprotein level and coronary disease / R. Clarke, J.F. Peden, J.C. Hopewell [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, № 26. - P. 2518-2528.

201. Genetic variants of cytochrome b-245, alpha polypeptide gene and premature acute myocardial infarction risk in an Iranian population / F. Amin, M.M. Jahani, H. Ghaedi [et al.] // J. Med. Biochem. - 2015. - Vol. 34, № 4. - P. 402-408.

202. Genetic variations of cholesteryl ester transfer protein and diet interactions in relation to lipid profiles and coronary heart disease: a systematic review / P. Mirmiran, Z. Esfandiar, F. Hosseini-Esfahani [et al.]. - DOI: 10.1186/s12986-017-0231-1 // Nutr. Metab. (Lond). - 2017. - Vol. 14. - Art. 77. - URL: https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10. 1186/s12986-017-0231-1 (date of the application: 25.02.2023).

203. Genin, E. Missing heritability of complex diseases: case solved? / E. Genin // Hum. Genet. - 2020. - Vol. 139, № 1. - P. 103-113.

204. Genome wide DNA methylation profiling for epigenetic alteration in coronary artery disease patients / P. Sharma, G. Garg, A. Kumar [et al.] // Gene. - 2014. - Vol. 541, № 1. - P. 31-40.

205. Genomewide association analysis of coronary artery disease / N.J. Samani, J. Erdmann, A.S. Hall [et al.] ; WTCCC and the Cardiogenics Consortium // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 5. - P. 443-453.

206. Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke / C. Bellenguez, S. Bevan, A. Gschwendtner [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, № 3. - P. 328-333.

207. Genome-wide association study in Han Chinese identifies four new susceptibility loci for coronary artery disease / X. Lu, L. Wang, S. Chen [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, № 8. - P. 890-894.

208. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / Wellcome Trust Case Control Consortium // Nature. - 2007. -Vol. 447, № 7145. - P. 661-678.

209. Genome-wide association study of coronary artery disease in the Japanese / F. Takeuchi, M. Yokota, K. Yamamoto [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 20, № 3. - P. 333-340.

210. Genome-wide meta-analysis identifies 3 novel loci associated with stroke / R. Malik, K. Rannikmäe, M. Traylor [et al.] // Ann. Neurol. - 2018. - Vol. 84, № 6. - P. 934939.

211. Genomic structural variations for cardiovascular and metabolic comorbidity / M.S. Nazarenko, A.A. Sleptcov, I.N. Lebedev [et al.]. - DOI: 10.1038/srep41268 // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - Art. 41268. - URL: https://www.nature.com/articles/srep41268 (date of the application: 15.01.2022).

212. Genomics of detoxification: how genomics can be used for targeting potential intervention and prevention strategies including nutrition for environmentally acquired illness / S.R. Hausman-Cohen, L.J. Hausman-Cohen, G.E. Williams, C.E. Bilich // J. Am. Coll. Nutr. - 2020. - Vol. 39, № 2. - P. 94-102.

213. GEO2R. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/ (дата обращения: 10.03.2019).

214. Global DNA methylation changes in blood of patients with essential hypertension / I. Smolarek, E. Wyszko, A.M. Barciszewska [et al.] // Med. Sci. Monit. -2010. - Vol. 16, № 3. - P. CR149- CR155.

215. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / G.A. Roth, D. Abate, K.H. Abate [et al.] ; GBD 2017 Causes of Death Collaborators // Lancet. - 2018. - Vol. 392, № 10159. - P. 1736-1788.

216. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 19902015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / V.L. Feigin, A.A. Abajobir, K.H. Abate [et al.] // Lancet Neurol. - 2017. - Vol. 16, № 11. - P. 877897.

217. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / V.L. Feigin, B.A. Stark, C.O. Johnson [et al.] ; GBD 2019 Stroke Collaborators // Lancet Neurol. - 2021. -Vol. 20, № 10. - P. 795-820.

218. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / J.D. Stanaway, A. Afshin, E. Gakidou [et al.] ; GBD 2017 Risk Factor Collaborators // Lancet. - 2018. - Vol. 392, № 10159. - P. 1923-1994.

219. Glutathione transferase P1 polymorphism might be a risk determinant in heart failure / D. Simeunovic, N. Odanovic, M. Pljesa-Ercegovac [et al.]. - DOI: 10.1155/2019/6984845 // Dis. Markers. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 6984845. - URL: https://www.hindawi.com/journals/dm/2019/6984845/ (date of the application: 14.04.2023).

220. GSTP1 mRNA expression in human circulating blood leukocytes is associated with GSTP1 genetic polymorphism / E. Reszka, Z. Jablonowski, E. Wieczorek [et al.] // Clin. Biochem. - 2011. - Vol. 44, № 13. - P. 1153-1155.

221. Guo, L. rSNPBase 3.0: an updated database of SNP-related regulatory elements, element-gene pairs and SNP-based gene regulatory networks / L. Guo, J. Wang // Nucleic Acids Res. - 2018. - Vol. 46, № D1. - P. D1111-D1116.

222. GWAS and colocalization analyses implicate carotid intima-media thickness and carotid plaque loci in cardiovascular outcomes / N. Franceschini, C. Giambartolomei, P.S. de Vries [et al.]. - DOI 10.1038/s41467-018-07340-5 // Nat. Commun. - 2018. - Vol. 9, № 1. - Art. 5141. - URL: https://www.nature.com /articles/s41467-018-07340-5 (date of the application: 16.10.2022).

223. Hajjar, D.P. Biological relevance of inflammation and oxidative stress in the pathogenesis of arterial diseases / D.P. Hajjar, A.M. Gotto Jr. // Am. J. Pathol. - 2013. -Vol. 182, № 5. - P. 1474-1481.

224. Hawkins, C.L. Role of myeloperoxidase and oxidant formation in the extracellular environment in inflammation-induced tissue damage / C.L. Hawkins, M.J. Davies // Free Radic. Biol. Med. - 2021. - Vol. 172. - P. 633-651.

225. He, X. Why do hubs tend to be essential in protein networks? / X. He, J. Zhang. - DOI 10.1371/journal.pgen.0020088 // PLoS genetics. - 2006. - Vol. 2, № 6. -Art. e88. - URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/ journal.pgen.0020088 (date of the application: 18.01.2023).

226. He, Z. The origin of trimethylamine-N-oxide (TMAO) and its role in development of atherosclerosis / Z. He, Z.Y. Chen // J. Food Bioact. - 2018. - № 2. - P. 28-36.

227. Heart disease and stroke statistics-2019 update: a report from the American Heart Association / E.J. Benjamin, P. Muntner, A. Alonso [et al.] // Circulation. - 2019. -Vol. 139, № 10. - P. e56-e528.

228. Hebert-Schuster, M. Catalase polymorphisms and metabolic diseases / M. Hebert-Schuster, E.E. Fabre, V. Nivet-Antoine // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2012. - Vol. 15, № 4. - P. 397-402.

229. Hein, D.W. Accuracy of various human NAT2 SNP genotyping panels to infer rapid, intermediate and slow acetylator phenotypes / D.W. Hein, M.A. Doll // Pharmacogenomics. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 31-41.

230. Hemodynamic mechanism of the age-related increase in pulse pressure in women: insights from twins UK / Y. Li, B. Jiang, L. Keehn [et al.] // Hypertension. - Vol. 73, № 5. - P. 1018-1024.

231. Heritability of blood pressure traits in diverse populations: a systematic review and meta-analysis / G. Kolifarhood, M. Daneshpour, F. Hadaegh [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2019. - Vol. 33, № 11. - P. 775-785.

232. Heritability of daytime ambulatory blood pressure in an extended twin design / N. Kupper, G. Willemsen, H. Riese [et al.] // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, № 1. - P. 80-85.

233. Homocysteine and homocysteine-related compounds: an overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems / D. Djuric, V. Jakovljevic, V.

Zivkovic, I. Srejovic // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2018. - Vol. 96, № 10. - P. 9911003.

234. Hristova, M. Serum concentration of renin-angiotensin system components in association with ACE I/D polymorphism among hypertensive subjects in response to ACE inhibitor therapy / M. Hristova, S. Stanilova, L. Miteva // Clin. Exp. Hypertens. - 2019. -Vol. 41, № 7. - P. 662-669.

235. HTRA1 methylation in peripheral blood as a potential marker for the preclinical detection of stroke: a case-control study and a prospective nested case-control study / C. Liu, M. Li, Q. Yin [et al.] // Clin. Epigenetics. - 2022. - Vol. 14, № 1. - Art. 191. - URL: https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/ 10.1186/s13148-022-01418-0 (date of the application: 14.01.2023).

236. Hu, J.X. Network biology concepts in complex disease comorbidities / J.X. Hu, C.E. Thomas, S. Brunak // Nat. Rev. Genet. - 2016. - Vol. 17, № 10. - P. 615-629.

237. Huang, Y.S. Hypermethylation of estrogen receptor-a gene in atheromatosis patients and its correlation with homocysteine /Y.S. Huang, Y.F. Zhi, S.R. Wang // Pathophysiology. - 2009. - Vol. 16, № 4. - P. 259-265.

238. Human genomics. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: multitissue gene regulation in humans / K.G. Ardlie, D.S. Deluca, A.V. Segré [et al.] ; The GTEx Consortium // Science. - 2015. - Vol. 348, № 6235. - P. 648-660.

239. Human paraoxonase gene cluster polymorphisms as predictors of coronary heart disease risk in the prospective Northwick Park Heart Study II / K.S. Robertson, E. Hawe, G.J. Miller [et al.] ; Northwick Park Heart Study II // Biochim. Biophys. Acta. -2003. - Vol. 1639, № 3. - P. 203-212.

240. Hyperglycemia and oxidative stress strengthen the association between myeloperoxidase and blood pressure / L.P. Van der Zwan, P.G. Scheffer, J.M. Dekker [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 55, № 6. - P. 1366-1372.

241. Hypertensive epigenetics: from DNA methylation to microRNAs / J. Wang, L. Gong, Y. Tan [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2015. - Vol. 29, № 10. - P. 575-582.

242. Hypomethylation of interleukin-6 (IL-6) gene increases the risk of essential hypertension: a matched case-control study / S.Q. Mao, J.H. Sun, T.L. Gu [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2017. - Vol. 31, № 8. - P. 530-536.

243. Hypomethylation of Interleukin-6 promoter is associated with the risk of coronary heart disease / H.P. Zuo, Y.Y. Guo, L. Che, X.Z. Wu // Arq. Bras. Cardiol. -2016. - Vol. 107, № 2. - P. 131-136.

244. Hypomethylation of the Toll-like receptor-2 gene increases the risk of essential hypertension / S. Mao, T. Gu, F. Zhong [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 964-970.

245. Identification of 20 novel loci associated with ischaemic stroke. Epigenome-wide association study / C. Soriano-Tarraga, U. Lazcano, E. Giralt-Steinhauer [et al.] // Epigenetics. - 2020. - Vol. 15, № 9. - P. 988-997.

246. Identification of novel hyper- or hypomethylated CpG sites and genes associated with atherosclerotic plaque using an epigenome-wide association study / Y. Yamada, H. Horibe, M. Oguri [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2018. - Vol. 41, № 5. - P. 2724-2732.

247. Immunohistochemical evidence for the myeloperoxidase/H2O2/halide system in human atherosclerotic lesions: colocalization of myeloperoxidase and hypochlorite-modified proteins / E. Malle, G. Waeg, R. Schreiber [et al.] // Eur. J. Biochem. - 2000. -Vol. 267, № 14. - P. 4495-4503.

248. Impact of glutathione on acute ischemic stroke severity and outcome: possible role of aminothiols redox status / M.Y. Maksimova, A.V. Ivanov, E.D. Virus [et al.] // Redox Rep. - 2021. - Vol. 26, № 1. - P. 117-123.

249. Impact of the location of CpG methylation within the GSTP1 gene on its specificity as a DNA marker for hepatocellular carcinoma / S. Jain, S. Chen, K.C. Chang [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0035789 // PloS One. - 2012. - Vol. 7, № 4. - Art. e35789. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id= 10.1371/journal.pone.0035789 (date of the application: 07.05.2023).

250. Independent segregation of glutathione S-transferase and fatty acid ethyl ester synthase from pancreas and other human tissues / R. Sharma, S. Gupta, S.S. Singhal [et al.] // Biochem. J. - 1991. - Vol. 275, № 2. - P. 507-513.

251. Influence of pre-existing mild cognitive impairment and dementia on post-stroke mortality. The Dijon Stroke Registry / M. Graber, L. Garnier, S. Mohr [et al.] // Neuroepidemiology. - 2020. - Vol. 54, № 6. - P. 490-497.

252. Inhibited nitric oxide production of human endothelial nitric oxide synthase by nitrated and oxygenated polycyclic aromatic hydrocarbons / H. Wu, L. Lu, J. Chen [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2020. - Vol. 54, № 5. - P. 2922-2930.

253. Interaction between smoking and PON2 Ser311Cys polymorphism as a determinant of the risk of myocardial infarction / N. Martinelli, D. Girelli, O. Olivieri [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 34, № 1. - P. 14-20.

254. Interactions between CYP11B2 promoter methylation and smoking increase risk of essential hypertension / T. Gu, S. Mao, R. Fan [et al.]. - DOI 10.1155/2016/1454186 // BioMed Res. Int. - 2016. - Art. 1454186. - URL: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2016/1454186/ (date of the application: 17.11.2022).

255. Investigating Coronary Artery Disease methylome through targeted bisulfite sequencing / S. Ghose, S. Ghosh, V.S. Tanwar [et al.]. - DOI: 10.1016/j.gene.2019.144107 // Gene. - 2019. - Vol. 721. - Art. 144107. - URL: https://www.sci-hub.ru/10.1016/j.gene.2019.144107 (date of the application: 17.11.2022).

256. Ischemic heart disease and stroke in relation to blood DNA methylation / A. Baccarelli, R. Wright, V. Bollati [et al.] // Epidemiology (Cambridge, Mass.). - 2010. -Vol. 21, № 6. - P. 819-828.

257. Ischemic stroke as a complex polygenic disease / B.V. Titov, N.A. Matveeva, M.Y. Martynov, O.O. Favorova // Mol. Biol. (Mosk). - 2015. - Vol. 49, № 2. - P. 195216.

258. Ischemic stroke patients are biologically older than their chronological age / C. Soriano-Tarraga, E. Giralt-Steinhauer, M. Mola-Caminal [et al.] // Aging (Albany NY). -2016. - Vol. 8, № 11. - P. 2655-2666.

259. JAK2 regulates mismatch repair protein-mediated epigenetic alterations in response to oxidative damage / N. Ding, S.A. Miller, S.S. Savant, H.M. O'Hagan // Environ. Mol. Mutagen. - 2019. - Vol. 60, № 4. - P. 308-319.

260. Johnson, J. L. GAS Power Calculator: web-based power calculator for genetic association studies / J. L. Johnson, G. R. Abecasis // BioRxiv. - 2017. - Art. 164343. -URL: https://doi.org/10.1101/164343 (date of the application: 11.05.2023)

261. Kessler, T. Coronary artery disease genetics enlightened by genome-wide association studies / T. Kessler, H. Schunkert // JACC Basic Transl. Sci. - 2021. - Vol. 6, № 7. - P. 610-623.

262. Khera, A.V. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation / A.V. Khera, S. Kathiresan // Nat. Rev. Genet. - 2017. - Vol. 18, № 6.

- P. 331-344.

263. Lack of association between ABCB1, ABCG2, and ABCC2 genetic polymorphisms and multidrug resistance in partial epilepsy / D.W. Kim, S.K. Lee, K. Chu [et al.] // Epilepsy Res. - 2009. - Vol. 84, № 1. - P. 86-90.

264. Lander, E.S. Initial impact of the sequencing of the human genome / E.S. Lander // Nature. - 2011. - Vol. 470, № 7333. - P. 187-197.

265. L-arginine chlorination results in the formation of a nonselective nitric-oxide synthase inhibitor / J. Yang, R. Ji, Y. Cheng [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. -Vol. 318, № 3. - P. 1044-1049.

266. Lazdon, E. Microglia and Parkinson's disease: footprints to pathology / E. Lazdon, N. Stolero, D. Frenkel // J. Neural. Transm. (Vienna). - 2020. - Vol. 127, № 2. -P. 149-158.

267. Lee, L.Y.-H. Network medicine in pathobiology / L.Y.-H. Lee, J. Loscalzo // Am. J. Pathol. - 2019. - Vol. 189, № 7. - P. 1311-1326.

268. Leveillard, T. Cell signaling with extracellular thioredoxin and thioredoxin-like proteins: insight into their mechanisms of action / T. Leveillard, N. Ait-Ali. - DOI: 10.1155/2017/8475125 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2017. - Vol. 2017. - Art. 8475125.

- URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2017/ 8475125/ (date of the application: 10.03.2023).

269. Liang, M. Epigenetic mechanisms and hypertension / M. Liang // Hypertension. - 2018. - Vol. 72, № 6. - P. 1244-1254.

270. Libby, P. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, G. K. Hansson // Nature. - 2011. - Vol. 473, № 7347. - P. 317325.

271. LINE-1 methylation is associated with an increased risk of ischemic stroke in men / R.-T. Lin, E. Hsi, H.-F. Lin [et al.] // Curr. Neurovasc. Res. - 2014. - Vol. 11, № 1. - P. 4-9.

272. Liu, M. Association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and essential hypertension: a systematic review and meta-analysis / M. Liu, J. Yi, W. Tan. - DOI: 10.1177/1470320321995074 // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone Syst. - 2021. - Vol. 22, № 1. - Art. 1470320321995074. - URL: https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1470320321995074 (date of the application: 02.04.2023).

273. Loci associated with ischaemic stroke and its subtypes (SiGN): a genome-wide association study / S.L Pulit, P.F. McArdle, Q. Wong [et al.] ; NINDS Stroke Genetics Network (SiGN), International Stroke Genetics Consortium (ISGC) // Lancet Neurol. -2016. - Vol. 15, № 2. - P. 174-184.

274. Low-density lipoprotein modified by myeloperoxidase oxidants induces endothelial dysfunction / A.I. Abdo, B.S. Rayner, D.M. van Reyk, C.L. Hawkins // Redox Biol. - 2017. - Vol. 13. - P. 623-632.

275. Lower ADD1 gene promoter DNA methylation increases the risk of essential hypertension / L.N. Zhang, P.P. Liu, L. Wang [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0063455 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 5. - Art. e63455. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0063455 (date of the application: 16.11.2022).

276. Low-frequency and common genetic variation in ischemic stroke: the METASTROKE collaboration / R. Malik, M. Traylor, S.L. Pulit [et al.] // Neurology. -2016. - Vol. 86, № 13. - P. 1217-1226.

277. Lubbert, M. Changes of DNA methylation and chromatin structure in the human myeloperoxidase gene during myeloid differentiation / M Lubbert, C.W. Miller, H.P. Koeffler // Blood. - 1991. - Vol. 78, № 2. - P. 345-356.

278. Luft, F.C. Twins in cardiovascular genetic research / F.C. Luft // Hypertension.

- 2001. - Vol. 37, № 2, pt. 2. - P. 350-356.

279. Luyendyk, J.P. The multifaceted role of fibrinogen in tissue injury and inflammation / J.P. Luyendyk, J.G. Schoenecker, M.J. Flick // Blood. - 2019. - Vol. 133, № 6. - P. 511-520.

280. Manco, G. Human paraoxonase-2 (PON2): protein functions and modulation / G. Manco, E. Porzio, T.M. Carusone. - DOI: 10.3390/antiox10020256 // Antioxidants (Basel). - 2021. - Vol. 10, № 2. - Art. 256. - URL: https://www.mdpi.com/2076-3921/10/2/256 (date of the application: 05.03.2023).

281. Manganese superoxide dismutase polymorphism affects the oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis of macrophages and coronary artery disease / H. Fujimoto, J.I. Taguchi, Y. Imai [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, № 10. - P. 12671274.

282. Martin-Campos, J.M. Genetic determinants of plasma low-density lipoprotein cholesterol levels: monogenicity, polygenicity, and «missing» heritability / J.M. MartinCampos. - DOI: 10.3390/biomedicines9111728 // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, № 11.

- Art. 1728. - URL: https://www.mdpi.com/2227-9059/9/11/1728 (date of the application: 12.02.2023).

283. Matrix metalloproteinases as target genes for gene regulatory networks driving molecular and cellular pathways related to a multistep pathogenesis of cerebrovascular disease / A. Polonikov, L. Rymarova, E. Klyosova [et al.] // J. Cell. Biochem. - 2019. -Vol. 120, № 10. - P. 16467-16482.

284. Matthews, L.J. Three legs of the missing heritability problem / L.J. Matthews, E. Turkheimer // Stud. Hist. Philos. Sci. - 2022. - Vol. 93. - P. 183-191.

285. Mayer, B. Genetics and heritability of coronary artery disease and myocardial infarction / B. Mayer, J. Erdmann, H. Schunkert // Clin. Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 96, № 1. - P. 1-7.

286. mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M.L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. van Steen // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, № 17. - P. 2198-2199.

287. McPherson, R. Genetics of coronary artery disease / R. McPherson, A. Tybjaerg-Hansen // Circ. Res. - 2016. - Vol. 118, № 4. - P. 564-578.

288. Measurement of GSTP1 promoter methylation in body fluids may complement PSA screening: a meta-analysis / T. Wu, E. Giovannucci, J. Welge [et al.] // Br. J. Cancer. - 2011. - Vol. 105, № 1. - P. 65-73.

289. Mensah, G.A. The global burden of cardiovascular diseases and risk factors: 2020 and beyond / G.A. Mensah, G.A. Roth, V. Fuster // J. Am. Coll. Cardiol. - 2019. -Vol. 74, № 20. - P. 2529-2532.

290. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies 1q22 as a susceptibility locus for intracerebral hemorrhage / D. Woo, G.J. Falcone, W.J. Devan [et al.] ; International Stroke Genetics Consortium // Am. J. Hum. Genet. - 2014. - Vol. 94, № 4. - P. 511-521.

291. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies genetic risk factors for stroke in African Americans / C.L. Carty, K.L. Keene, Y.C. Cheng [et al.] // Stroke. - 2015. - Vol. 46, № 8. - P. 2063-2068.

292. Meta-analysis of NOS3 G894T polymorphisms with air pollution on the risk of ischemic heart disease worldwide / R. Johns, Z. F. Chen, L. Young [et al.]. - DOI: 10.3390/toxics6030044 // Toxics. - 2018. - Vol. 6, № 3. - Art. 44. - URL: https://www.mdpi.com/2305-6304/6/3/44 (date of the application: 29.03.2023).

293. Meta-analysis of the association between the insertion/deletion polymorphism in ACE gene and coronary heart disease among the Chinese population / L. Zhou, B. Xi, Y. Wei [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012. - Vol. 13, № 2. - P. 296304.

294. Metabolism and mechanism of human cytochrome P450 enzyme 1A2 / J. Guo, X. Zhu, S. Badawy [et al.] // Curr. Drug Metab. - 2021. - Vol. 22, № 1. - P. 40-49.

295. Methylation in the matrix metalloproteinase-2 gene is associated with cerebral ischemic stroke / H.-F. Lin, E. Hsi, L.-C. Huang [et al.] // J. Investig. Med. - 2017. - Vol. 65, № 4. - P. 794-799.

296. Methylation in the TP53 promoter is associated with ischemic stroke / Y. Wei, Z. Sun, Y. Wang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2019. - Vol. 20, № 2. - P. 1404-1410.

297. Million Veteran Program: a mega-biobank to study genetic influences on health and disease / J.M. Gaziano, J. Concato, M. Brophy [et al.] // J. Clin. Epidemiol. -2016. - Vol. 70. - P. 214-223.

298. Mills, K.T. The global epidemiology of hypertension / K.T. Mills, A. Stefanescu, J. He // Nat. Rev. Nephrol. - 2020. - Vol. 16, № 4. - P. 223-237.

299. Mismatch repair proteins recruit DNA methyltransferase 1 to sites of oxidative DNA damage / N. Ding, E.M. Bonham, B.E. Hannon [et al.] // J. Mol. Cell Biol. - 2016. -Vol. 8, № 3. - P. 244-254.

300. Mitochondrial integrity and function in atherogenesis / S.W. Ballinger, C. Patterson, C.A. Knight-Lozano [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 5. - P. 544549.

301. Modulation of the GSTT1 activity by the GSTM1 phenotype in a sample of Italian farm-workers / M. Fuciarelli, A. Caccuri, M. De Francesca [et al.] // Arch. Toxicol.

- 2009. - Vol. 83, № 2. - P. 115-120.

302. Molecular analysis of the massive GSH transport mechanism mediated by the human Multidrug Resistant Protein 1/ABCC1 / R. Nasr, D. Lorendeau, R. Khonkarn [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-020-64400-x // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Art. 7616.

- URL: https://www.nature.com/articles/s41598-020-64400-x (date of the application: 22.02.2023).

303. MPO (myeloperoxidase) reduces endothelial glycocalyx thickness dependent on its cationic charge / K. Manchanda, H. Kolarova, C. Kerkenpaß [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2018. - Vol. 38, № 8. - P. 1859-1867.

304. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes / R. Malik, G. Chauhan, M. Traylor [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, № 4. - P. 524-537.

305. Multilevel omics for the discovery of biomarkers and therapeutic targets for stroke / J. Montaner, L. Ramiro, A. Simats [et al.] // Nat. Rev. Neurol. - 2020. - Vol. 16, № 5. - P. 247-264.

306. Multimorbidity: a priority for global health research / The Academy of Medical Sciences. - London, UK : The Academy of Medical Sciences, 2018. - 125 p.

307. Muri, J. The thioredoxin system: balancing redox responses in immune cells and tumors / J. Muri, M. Kopf. - DOI: 10.1002/eji.202249948 // Eur. J. Immunol. - 2023. - Vol. 53, № 1. - Art. e2249948. - URL: https://onlinelibrary. wiley.com/doi/full/10.1002/eji.202249948 (date of the application: 08.04.2023).

308. Musunuru, K. Genetics of common, complex coronary artery disease / K. Musunuru, S. Kathiresan // Cell. - 2019. - Vol. 177, № 1. - P. 132-145.

309. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia / M. Abifadel, M. Varret, J.P. Rabes [et al.] // Nat. genet. - 2003. - Vol. 34, № 2. - P. 154-156.

310. Myeloperoxidase deficiency preserves vasomotor function in humans / T.K. Rudolph, S. Wipper, B Reiter [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 13. - P. 16251634.

311. Myeloperoxidase in human peripheral blood lymphocytes: production and subcellular localization / S.S. Okada, E.M. de Oliveira, T.H. de Araujo [et al.] // Cell. Immunol. - 2016. - Vol. 300. - P. 18-25.

312. Myeloperoxidase in ischemic heart disease / D. Mehrkens, S. Geißen, S. Baldus, V. Rudolph // Mammalian heme peroxidases : diverse roles in health and disease / ed. by C.L. Hawkins, W.M. Nauseef. - Boca Raton [u.a.], 2021. - P. 235-248.

313. Myeloperoxidase level in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes / G. Ndrepepa, S. Braun, J. Mehilli [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. -2008. - Vol. 38, № 2. - P. 90-96.

314. Myeloperoxidase promotes tube formation, triggers ERK1/2 and Akt pathways and is expressed endogenously in endothelial cells / A. Khalil, H. Medfai, P. Poelvoorde [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2018. - Vol. 654. - P. 55-69.

315. Myeloperoxidase targets apolipoprotein AI for site-specific tyrosine chlorination in atherosclerotic lesions and generates dysfunctional high-density lipoprotein

/ Z. Jin, L. Zhou, R. Tian, N. Lu // Chem. Res. Toxicol. - 2021. - Vol. 34, № 6. - P. 16721680.

316. Myeloperoxidase: an oxidative pathway for generating dysfunctional high-density lipoprotein / B. Shao, M.N. Oda, J.F. Oram, J.W. Heinecke // Chem. Res. Toxicol. - 2010. - Vol. 23, № 3. - P. 447-454.

317. Myeloperoxidase-oxidized high density lipoprotein impairs atherosclerotic plaque stability by inhibiting smooth muscle cell migration / B. Zhou, L. Zu, Y Chen [et al.]. - DOI: 10.1186/s12944-016-0388-z // Lipids Health Dis. - 2017. - Vol. 16, № 1. -Art. 3. - URL: https://lipidworld.biomedcentral. com/articles/10.1186/s12944-016-0388-z (date of the application: 07.05.2023).

318. N-acetylcysteine ethyl ester as GSH enhancer in human primary endothelial cells: a comparative study with other drugs / D. Giustarini, F. Galvagni, I. Dalle Donne [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2018. - Vol. 126. - P. 202-209.

319. NADPH oxidases in vascular pathology / A. Konior, A. Schramm, M. Czesnikiewicz-Guzik, T. J. Guzik // Antioxid. Redox. Signal. - 2014. - Vol. 20, № 17. -P. 2794-2814.

320. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards / V. Hachinski, C. Iadecola, R.C. Petersen [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37, № 9. - P. 2220-2241.

321. Nauseef, W.M. Biosynthesis of human myeloperoxidase / W.M. Nauseef // Arch. Biochem. Biophys. - 2018. - Vol. 642. - P. 1-9.

322. Ndrepepa, G. Myeloperoxidase - a bridge linking inflammation and oxidative stress with cardiovascular disease / G. Ndrepepa // Clin. Chim. Acta. - 2019. - Vol. 493. -P. 36-51.

323. Neurogenomics in Africa: perspectives, progress, possibilities and priorities / R.O. Akinyemi, M.O. Owolabi, T. Oyeniy [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2016. - Vol. 366. -P. 213-223.

324. Neuronal expression of myeloperoxidase is increased in Alzheimer's disease / P.S. Green, A.J. Mendez, J.S. Jacob [et al.] // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 90, № 3. - P. 724-733.

325. Neutrophil activation precedes myocardial injury in patients with acute myocardial infarction / B.U. Goldmann, V. Rudolph, T.K. Rudolph [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2009. - Vol. 47, № 1. - P. 79-83.

326. Neutrophil infiltration of culprit lesions in acute coronary syndromes / T. Naruko, M. Ueda, K. Haze [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 23. - P. 28942900.

327. New insights on selenoproteins and neuronal function / J.L. Nicholson, P. Toh, N. Alfulaij [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2022. - Vol. 190. - P. 55-61.

328. NQO1* 2 [NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1] polymorphism and its influence on acute leukemia risk / N.R. Dunna, C. Anuradha, S. Vure [et al.] // Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 3, № 3. - P. 19-25.

329. O'Hagan, H.M. Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island / H.M. O'Hagan, H.P. Mohammad, S.B. Baylin. - DOI: 10.1371/journal.pgen.1000155 // PLoS Genet. - 2008. - Vol. 4, № 8. - Art. e1000155. - URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1000155 (date of the application: 03.04.2023).

330. On the epigenetics of vascular regulation and disease / C. Schleithoff, S. Voelter-Mahlknecht, I.N. Dahmke, U. Mahlknecht. - DOI: 10.1186/1868-7083-4-7 // Clin. Epigenetics. - 2012. - Vol. 4, № 1. - Art. 7. - URL: https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1868-7083-4-7 (date of the application: 16.04.2023).

331. Overall and sex-specific associations between methylation of the ABCG1 and APOE genes and ischemic stroke or other atherosclerosis-related traits in a sibling study of Chinese population / X. Qin, J. Li, T. Wu [et al.]. - DOI: 10.1186/s13148-019-0784-0 // Clin. Epigenetics. - 2019. - Vol. 11. - Art. 189. - URL: https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-019-0784-0 (date of the application: 25.11.2022).

332. Overlap in the genetic architecture of stroke risk, early neurological changes, and cardiovascular risk factors / L. Ibanez, L. Heitsch, U. Dube [et al.] // Stroke. - 2019. -Vol. 50, № 6. - P. 1339-1345.

333. Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG Islands / H.M. O'Hagan, W. Wang, S. Sen [et al.] // Cancer Cell. - 2011. - Vol. 20, № 5. - P. 606-619.

334. Oxidative stress alters global histone modification and DNA methylation / Y. Niu, T.L. DesMarais, Z. Tong [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2015. - Vol. 82. - P. 2228.

335. Oxidative stress in coronary artery disease: epigenetic perspective / S.V. Lakshmi, S.M. Naushad, C.A. Reddy [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2013. - Vol. 374, № 1-2. - P. 203-211.

336. Padmanabhan, S. Genomics of hypertension: the road to precision medicine / S. Padmanabhan, A.F. Dominiczak // Nat. Rev. Cardiol. - 2021. - Vol. 18, № 4. - P. 235250.

337. Padmanabhan, S. Towards precision medicine for hypertension: a review of genomic, epigenomic, and microbiomic effects on blood pressure in experimental rat models and humans / S. Padmanabhan, B. Joe // Physiol. Rev. - 2017. - Vol. 97, № 4. - P. 1469-1528.

338. Paraoxonase 1 and 2 gene variants and the ischemic stroke risk in Gran Canaria population: an association study and meta-analysis / F. Rodriguez-Esparragon, J.C. Lopez-Fernandez, N. Buset-Rios [et al.] // Int. J. Neurosci. - 2017. - Vol. 127, № 3. -P. 191-198.

339. Paraoxonase 1 and atherosclerosis-related diseases / J. Kotur-Stevuljevic, J. Vekic, A. Stefanovic [et al.] // Biofactors. - 2020. - Vol. 46, № 2. - P. 193-205.

340. Paraoxonase 1 as an important antiatherogenic agent / E.L. Krzewicka-Romaniuk, D.A. Siedlecka, A. Warpas, G. Wojcicka // Journal of Education, Health and Sport. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 133-143.

341. Paraoxonase 1 L55M, Q192R and paraoxonase 2 S311C alleles in atherothrombosis / L. Cozzi, J. Campolo, M. Parolini [et al.] // Mol. Cell Biochem. - 2013.

- Vol. 374, № 1-2. - P. 233-238.

342. Paraoxonase-1 as a regulator of glucose and lipid homeostasis: impact on the onset and progression of metabolic disorders / M.J. Meneses, R. Silvestre, I. Sousa-Lima, M.P. Macedo. - DOI: 10.3390/ijms20164049 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 16.

- Art. 4049. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/16/4049 (date of the application: 13.04.2023).

343. Paraoxonase-1 inhibits oxidised LDL-induced MCP-1 production by endothelial cells / B. Mackness, D. Hine, Y. Liu [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 318, № 3. - P. 680-683.

344. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol, F. Soubrier // Nucleic Acids Res. - 1992. - Vol. 20, № 6. - P. 1433.

345. P-glycoprotein influences urinary excretion of aldosterone in healthy individuals / P. Marques, P.-Y. Courand, I. Gouin-Thibault [et al.] // J. Hypertens. - 2019.

- Vol. 37, № 11. - P. 2225-2231.

346. Phillips, I.R. Endogenous roles of mammalian flavin-containing monooxygenases / I.R. Phillips, E.A. Shephard. - DOI: 10.3390/catal9121001 // Catalysts.

- 2019. - Vol. 9, № 12. - Art. 1001. - URL: https://www.mdpi.com/2073-4344/9Z12/1001 (date of the application: 15.03.2023).

347. Phillips, I.R. Flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3): genetic variants and their consequences for drug metabolism and disease / I.R. Phillips, E.A. Shephard // Xenobiotica. - 2020. - Vol. 50, № 1. - P. 19-33.

348. Plasma homocysteine involved in methylation and expression of thrombomodulin in cerebral infarction / Z. Yang, L. Wang, W. Zhang [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2016. - Vol. 473, № 4. - P. 1218-1222.

349. Plasma myeloperoxidase concentration predicts the presence and severity of coronary disease in patients with chest pain and negative troponin-T / A.G. Rebeiz, H.M. Tamim, R.M. Sleiman [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2011. - Vol. 22, № 8. - P. 553-558.

350. Plasma thioredoxin levels in patients with unstable angina / J. Hokamaki, H. Kawano, H. Soejima [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 99, № 2. - P. 225-231.

351. PLINK v1.07. URL: https://zzz.bwh.harvard.edu/plink/ (дата обращения: 20.08.2021).

352. Polymorphism in the 5'-flanking region of human glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction / S. Nakamura, K. Kugiyama, S. Sugiyama [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 25. - P. 2968-2973.

353. Polymorphisms in glutathione-related genes affect methylmercury retention / H.M. Custodio, K. Broberg, M. Wennberg [et al.] // Arch. Environ. Health. - 2004. - Vol. 59, № 11. - P. 588-595.

354. Polymorphisms of genes in nitric oxide-forming pathway associated with ischemic stroke in Chinese Han population / J.T. Yan, L. Zhang, Y.J. Xu [et al.] // Acta Pharmacol. Sin. - 2011. - Vol. 32, № 11. - P. 1357-1363.

355. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase genes are associated with essential hypertension in a Caucasian population of Central Russia / M. Moskalenko, I. Ponomarenko, E. Reshetnikov [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-021-84645-4 // Sci. Rep. -2021. - Vol. 11, № 1. - Art. 5224. - URL: https://www.nature.com/ articles/s41598-021-84645-4 (date of the application: 17.01.2023).

356. PON gene polymorphisms and ischaemic stroke: a systematic review and meta analysis / H. Liu, P. Xia, M. Liu [et al.] // Int. J. Stroke. - 2013. - Vol. 8, № 2. - P. 111123.

357. Population Bias in polygenic risk prediction models for coronary artery disease / D. Gola, J. Erdmann, K. Lall [et al.]. - DOI: 10.1161/CIRCGEN.120.002932 // Circ. Genom. Precis. Med. - 2020. - Vol. 13, № 6. - Art. e002932. - URL: https: //www.ahajournals. org/ doi/epub/10.1161/

CIRCGEN.120.002932 (date of the application: 17.10.2022).

358. Population-specific and trans-ancestry genome-wide analyses identify distinct and shared genetic risk loci for coronary artery disease / S. Koyama, K. Ito, C. Terao [et al.] // Nat. Genet. - 2020. - Vol. 52, № 11. - P. 1169-1177.

359. Population-specific polymorphisms of the humanFMO3 gene: significance for detoxication / J.R. Cashman, B.R. Akerman, S.M. Forrest, E.P. Treacy // Drug Metab. Dispos. - 2000. - Vol. 28, № 2. - P. 169-173.

360. PPM1A methylation is associated with vascular recurrence in aspirin-treated patients / C. Gallego-Fabrega, C. Carrera, J.L. Reny [et al.] // Stroke. - 2016. - Vol. 47, № 7. - P. 1926-1929.

361. Prevalence of comorbid hypertension and dyslipidemia and associated cardiovascular disease / M.L. Johnson, K. Pietz, D.S. Battleman, R.J. Beyth // Am. J. Manag. Care. - 2004. - Vol. 10, № 12. - P. 926-932.

362. Prevalence, determinants and patterns of multimorbidity in primary care: a systematic review of observational studies / C. Violan, Q. Foguet-Boreu, G. Flores-Mateo [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0102149 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - Art. e102149. - URL: https://journals.plos.org/plosone/ article?id= 10.1371/journal.pone.0102149 (date of the application: 21.01.2023).

363. Progress in the emerging role of selenoproteins in cardiovascular disease: focus on endoplasmic reticulum-resident selenoproteins / C. Rocca, T. Pasqua, L. Boukhzar [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2019. - Vol. 76, № 20. - P. 3969-3985.

364. Promoter hypomethylation of microRNA223 gene is associated with atherosclerotic cerebral infarction / Z. Li, F. Yu, X. Zhou [et al.] // Atherosclerosis. -2017. - Vol. 263. - P. 237-243.

365. Promoter hypomethylation upregulates na+-k+-2cl- cotransporter 1 in spontaneously hypertensive rats / H.A. Lee, I. Baek, Y.M. Seok [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 396, № 2. - P. 252-257.

366. Protocol for a program of research from the Aging, Community and Health Research Unit: promoting optimal aging at home for older adults with multimorbidity / M. Markle-Reid, J. Ploeg, R. Valaitis [et al.]. - DOI: 10.1177/2235042X18789508 // J. Comorb. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 2235042X18789508. - URL: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2235042

X18789508 (date of the application: 15.01.2023).

367. QTLbase: an integrative resource for quantitative trait loci across multiple human molecular phenotypes / Z. Zheng, D. Huang, J. Wang [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2020. - Vol. 48, № D1. - P. D983-D991.

368. QUANTO 1.1: a computer program for power and sample size calculations for genetic-epidemiology studies [software and manual] / W. Gauderman, J.M. Morrison, W.J. Gauderman [et al.] // ScienceOpen / ScienceOpen, Inc. ; editorial and advisory board members: R.P. Agarwal, F. Albericio, M. Andrade [et al.]. - Boston [u.a.], 2006. - URL: https://www.scienceopen.com/document?vid=2944f68a-3b3d-4e86-90a3-3d3c1fab3ffa (date of the application: 12.08.2022).