Молекулярно-генетические и иммунологические аспекты раннего прогнозирования осложнений и прогрессирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и рака пищевода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Демидова Александра Александровна

• Демидова Александра Александровна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Демидова Александра Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РОЛЬ ИММУНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ГИПОКСИЯ-

ЗАВИСИМЫХ МЕХАНИЗМОВ МИКРООКРУЖЕНИЯ В ИЗМЕНЕНИИ ИНВАЗИВНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РАКОМ

ПИЩЕВОДА (обзор литературы)

1.1 Общее представление о микроокружении опухоли и роли иммуно-воспалительных реакций в онкогенезе

1.2 Вклад генов воспалительных цитокинов в формирование инвазивного и метастатического потенциала опухолевых клеток

1.3 Вклад антимикробных пептидов в формирование инвазивного и метастатического потенциала опухолевых клеток

1.4 Роль транскрипционного фактора ОТ-кВ и его сигнальных путей в сопряжении иммуно-воспалительных реакций и опухолевой прогрессии

1.5 Роль гипоксия-индуцибельного фактора и гипоксии в сопряжении иммуно-воспалительных реакций и опухолевой прогрессии

1.6 Влияние иммуно-воспалительных реакций в микроокружении плоскоклеточных карцином головы и шеи на формирование инвазивного и метастатического потенциала опухолевых клеток

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общий дизайн работы

2.2 Общая характеристика пациентов

2.3 Методы исследования

2.4 Статистические методы обработки результатов

Глава 3. АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С

РАЗВИТИЕМ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА СЛИЗИСТОЙ

ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РАКА ПИЩЕВОДА

3.1 Идентификация значимых генов для развития плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта по сравнению с геномами здоровых людей с помощью мета-баз данных

3.2 Идентификация значимых генов для развития плоскоклеточного рака пищевода по сравнению с геномами здоровых людей с помощью мета-баз данных

Глава 4. ЭКСПРЕССИЯ мРНК МЕДИАТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, АДГЕЗИВНЫХ, ТРАНСКРИПЦИОННЫХ И РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ В РАКОВЫХ КЛЕТКАХ ОПУХОЛИ, ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЕ И УСЛОВНО ЗДОРОВОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РАКОМ

ПИЩЕВОДА

4.1 Экспрессия мРНК Р-дефензинов, кателицидина ЬЬ37 опухолевыми клетками у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода

4.2 Экспрессия мРНК интерлейкина-6 и интерлейкина-8 опухолевыми клетками у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и пищевода

4.3 Экспрессия мРНК гипоксия-индуцибельного фактора-1а и №-кВ опухолевыми клетками у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и пищевода

4.4 Экспрессия мРНК фактора роста эндотелия сосудов УЕОБ опухолевыми клетками у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и пищевода

4.5 Экспрессия мРНК гена интегрина альфа-6 опухолевыми клетками у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и пищевода

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ПРОФИЛЯ ЦИТОКИНОВ, АНТИМИКРОБНЫХ

ПЕПТИДОВ, ТРАНСКРИПЦИОННЫХ И РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ В

БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ ПОЛОСТИ РТА, ОПУХОЛЕВОМ СУПЕРНАТАНТЕ И СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РАКОМ ПИЩЕВОДА

5.1 Содержание кателицидина ЬЬ37, а-дефензинов 1-3, интерлейкина-6 и интерлейкина-8 в ротовой и десневой жидкостях у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта

5.2 Содержание гипоксия-индуцибельного фактора-1а, №-кВ и фактора роста эндотелия сосудов УЕОБ в опухолевом супернатанте у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта

и пищевода

5.3 Содержание 1Ь-6 и 1Ь-8, а-дефензинов в сыворотке крови у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и пищевода

5.4 Корреляция защитных, воспалительных и транскрипционных факторов у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода в различных биологических средах с содержанием их в тканях опухоли

5.5 Диагностическая информативность местной и системной оценки содержания защитных, воспалительных и транскрипционных факторов у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и пищевода при различном течении заболевания

Глава 6. ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ И АНАЛИЗ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ И РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМИ КАРЦИНОМАМИ СЛИЗИСТОЙ

ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РАКОМ ПИЩЕВОДА

6.1 Экспрессия НШ-1а в опухолевой ткани как прогностический фактор выживаемости пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта

6.2 Экспрессия НШ-1а как прогностический фактор выживаемости пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода

6.3 Экспрессия НШ-1а в опухоль-инфильтрирующих лимфоцитах как прогностический фактор выживаемости пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода

6.4 Экспрессия УЕОБЛ как прогностический фактор выживаемости пациентов с плоскоклеточной карциномой полости рта

6.5 Экспрессия УЕОБЛ как прогностический фактор выживаемости пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода

Глава 7. МОДЕЛИ ОЦЕНКИ РИСКА ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА И РАЗВИТИЯ

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ

СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РАКОМ ПИЩЕВОДА

7.1 Модели оценки риска летального исхода больных раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода по результатам

генетического и иммунологического исследования

7.2 Модели оценки риска развития воспалительных осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода

по результатам лабораторного исследования биомаркеров

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические и иммунологические аспекты раннего прогнозирования осложнений и прогрессирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и рака пищевода»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Взаимоотношения опухоли и организма реализуются на системном, местном, а также межклеточном и молекулярном уровнях. Важнейшим посредником этих взаимодействий является иммунная система с врожденными и адаптивными факторами, находящимися как в периферической крови, так и в опухолевой ткани (Кит О.И. и соавт., 2014, 2020). Опухолевые клетки посредством широкого спектра продуцируемых ими цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и экспрессии транскрипционных механизмов формируют микроокружение и обеспечивают оптимальные условия для роста первичной опухоли, расширения ее инвазивного и метастатического потенциала (Златник Е.Ю. и соавт., 2019; Бард М. е1 а1., 2017). При плоскоклеточной карциноме слизистой оболочки полости рта (СОПР) и пищевода часто развивается избегание раковых клеток иммунологического контроля. При этом, факторы врожденного и адаптивного иммунитета, цитокины способны изменять прогрессию опухолевого роста, способствовать развитию гнойно-воспалительных осложнений при хирургическом и химиолучевом лечении карцином этих отделов пищеварительной трубки (Кит О.И. и соавт., 2016; Кононенко В.И. и соавт., 2017; ЯоеЬке С. е1 а1., 2012).

Отличающаяся активность опухолевых клеток в разных органах формируется вследствие гетерогенности клеточного состава, обусловленной молекулярно-генетическими причинами, цитокинового баланса, наличия или отсутствия биологически активных веществ медиаторной или гормональной природы, состояния экстрацеллюлярного матрикса, перитуморальной зоны, сосудистой сети, микрофлоры, генерации активных форм кислорода и многими другими факторами. Органоспецифичность может проявляться не только в плане способности опухолевых клеток приживляться и экспрессировать гены, обеспечивающие их пролиферативный и метастатический потенциал, но и в отношении формирования определенного микроокружения опухоли с отличительными особенностями врожденного или адаптивного иммунитета (Златник Е.Ю. и соавт., 2019).

Эпителий слизистой оболочки полости рта представляет собой первую линию защиты от факторов окружающей среды, выступая в качестве механического барьера. Помимо создания механического барьера для внешнего мира, кожа и слизистые оболочки формируют защитный барьер ото патогенной микрофлоры, продуцируя ряд антимикробных пептидов (АМП) (Drayton M. et al., 2020). Наибольшее количество АМП вырабатывается именно в СОПР (Annunziato G. et al., 2020; Drayton M. et al., 2020; Rubin S.J.S. et al., 2020).

Для поддержания слизистой оболочкой барьерной и защитной функции необходимо адекватное кровоснабжение и оксигенация (Быков В.Л., Леонтьева И.В., 2011). Эпителиальные клетки пищевода получают кислород за счет микрососудистого русла подслизистого слоя. Слизистая оболочка полости рта, имеет более высокий уровень микроциркуляторного и кислородного обеспечения. Изменение градиента кислорода между эпителием и субэпителиальным слоем при сдвигах перфузии приводит к колебаниям активности гипоксия-зависимого фактора-1а (Hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1a) в задействованных тканях, обеспечивая адаптивную реакцию на гипоксию в эпителиальных барьерах (Murdoch C. et al., 2004). HIF-1a функционирует как внутриклеточный датчик pO2, обеспечивая соответствующие адаптивные ответы для выживания клеток (Semenza G.L., 2013). Гипоксия формируется при активном опухолевом росте и в зоне воспаления (Agani F. et al., 2013). Большинство иммуно-воспалительных реакций в опухолевой ткани запускаются при формировании гипоксии в опухолевом узле (Таширева Л.А. и соавт., 2017).

HIF-1a является ключевым фактором гомеостаза кислорода в эпителии и опосредует производство увлажняющих и защитных муцинов (слизи) (Prabhakar N.R. et al., 2015). М^Ча-опосредованная гиперэкспрессия фактора роста эндотелия сосудов VEGF и функциональные изменения белков контактов (ZO-1 и E-кадгерина) являются важными аспектами, приводящими к повышению проницаемости эпителиального барьера при гипоксии. Сосудистый фактор VEGF влияет на проницаемость сосудов, ангиогенез в эндотелиальных клетках,

индуцирует появление фенестраций и кавеол в эндотелии (Нефедова Н.А. и соавт., 2015).

Кроме того, гипоксия индуцирует высвобождение активных металлопротеиназ, а также провоспалительного интерлейкина (1Ь) 1Ь-8 посредством накопления активных форм кислорода в эпителии. Гипоксия дополнительно стимулирует индуцированную липополисахаридами экспрессию фактора некроза опухоли-а, 1Ь-1р и 1Ь-6 через ТЬР-рецепторы, что, в свою очередь, активирует транскрипционную активность ядерного фактора каппа В (КБ-кБ) у человека (01иИапуик Е. е1 а1., 2015).

Роль факторов врожденного иммунитета, которые посредством цитокинов осуществляют связь с гипоксия-зависимым путем регуляции барьерных функций эпителия, его проницаемости, активации факторов ангиогенеза, транскрипционных механизмов в течении и прогрессировании плоскоклеточного рака СОПР и пищевода пока не установлена. Различия интерактома межгенных и межбелковых взаимоотношений в опухолевой ткани, несмотря на близость локализации опухолевого поражения и сходный морфотип опухолей, могут быть причиной отличия региональных защитных реакций врожденного иммунитета и иммуно-воспалительных реакций у больных при поражении полости рта или пищевода.

Итак, опухолевые клетки в зависимости от локализации злокачественного поражения, функций органа характеризуются неодинаковой способностью модифицировать микроокружение. Варианты модификации микроокружения в основном связаны с гиперэкспрессией в раковых клетках определенного комплекса генов, функционально обеспечивающих паренхиматозно-стромальные отношения, развитие местных иммуно-воспалительных реакций. Изучение особенностей экспрессии генов и белков в ткани плоскоклеточные карциномы в СОПР либо пищеводе, концентрации медиаторов в местных биологических жидкостях позволит понять, какие сигнальные пути более значимы для прогрессии опухолевого роста и развития осложнений при опухолях одной гистогенетической природы (эпителиальной), но разной локализации.

Степень разработанности темы

Опухолевые эпителиальные клетки, сохраняя Толл-подобные рецепторы (TLR, Toll-like receptor), как и нормальные клетки, могут инициировать воспаление «врожденного типа» в ответ на гипоксию при активном опухолевом росте и некроз ткани (Зорина О.А. и соавт., 2020; Rakoff-Nahoum S. et al., 2008). Взаимодействие лигандов патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (РАМР) и связанных с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) с TLR-рецепторами опухолевых клеток способствует неблагоприятному течению злокачественного процесса (Zandsalimi F. et al., 2020). Например, активация TLR4 промотирует аурЭ-интегрин-опосредованную адгезию и инвазию опухолевых клеток (Evavold C.L., 2018). TLR-опосредованным механизмом опухолевой прогрессии является и эпителиально-мезенхимальный переход клеток опухоли (Piotrowski I. et al., 2020).

TLR-опосредованный сигнал, поступающий к раковым клеткам, стимулирует высвобождение ими цитокинов и хемокинов, запускает иммунный ответ, ассоциированный с IL-8 (Khan S. et al., 2016). Так, IL-8 в опухоли способствует ангиогенному ответу эндотелиальных клеток, увеличивает пролиферацию и выживание эндотелиальных и раковых клеток, а также потенцирует миграцию раковых клеток, эндотелиоцитов и повышает инфильтрацию опухоли нейтрофилами (Bakouny Z., Choueiri T.K., 2020). Соответственно, экспрессия гена IL8 коррелирует с ангиогенезом и метастазированием опухолей. Регулировать концентрацию IL-8 в ткани рака способны антимикробные пептиды, в частности дефензин нейтрофилов (Костоев И.С. и соавт., 2021; Meyer J.E. et al., 2007). Альфа- дефензины индуцируют синтез IL-8 моноцитами и макрофагами (Briukhovetska D. et al., 2021).

Другой антимикробный пептид кателицидин LL-37 играет важную и сложную роль в канцерогенезе, и его действие отличается тканеспецифичностью (Wu W.K.K. et al., 2010). Этот феномен тканеспецифичности не ясен с биологической точки зрения, так как факторы врожденного антимикробного иммунитета характеризуются универсальностью и системностью. Данные о

влиянии антимикробного пептида кателицидина LL-37 на течение плоскоклеточного рака СОПР и пищевода неизвестны. Муцины слюны снижают антимикробную активность этого АМП (Bucki R. et al., 2008).

В защите эпителия важную роль играет слизь. В клетках эпителия кателицидин LL-37 усиливает экспрессию генов, кодирующих муцины, тем самым увеличивая толщину слизистого слоя (Максимов А.Ю. и соавт., 2021; Drayton M. et al., 2020). Также экспрессию генов, кодирующих муцины, усиливает HIF-1a (Prabhakar N.R. et al., 2015). Насколько кателицидин LL-37 и HIF-1a связаны между собой в контроле биологических процессов при плоскоклеточном раке СОПР или раке пищевода, не изучено.

Безусловно, влияние гипоксии на течение и прогрессирование злокачественного заболевания происходит через различные механизмы -цитокиновый ансамбль провоспалительных медиаторов, ангиогенез, АМП, активацию факторов транскрипции, синтез муцинов и изменение барьерных функций, проницаемости мембран и др. (Кит О.И. и соавт., 2016, 2020; Fillies T. et al., 2005, Brahimi-Horn M.C. et al., 2008; Palazon A. et al., 2014).

Насколько пересекаются сети молекулярных взаимодействий «антимикробные пептиды^ 1Ь-8^воспаление» с вектором «гипоксия ^ HIF-1a ^ транскрипционные процессы ^ ангиогенез ^ распространение опухоли» в карциномах СОПР либо пищевода не изучено, отсюда непонятно, насколько связаны между собой отношения «интерактом-фенотип» в опухолевой ткани с осложнениями лечения и прогрессированием злокачественного процесса при плоскоклеточных карциномах в верхнем отделе пищеварительной системы, где самая важная биологическая функция - барьерная и транспортная. Изучение сети коэкспрессии хорошо известных генов и фенотипов для разных опухолей позволит выделить механизмы-модификаторы течения рака разной локализации.

Цель исследования

Поиск прогностических механизмов, ассоциированных с прогрессированием, осложненным течением плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и рака пищевода на основе комплексного изучения

иммунологических, молекулярно-генетических и иммуногистохимических факторов.

Задачи исследования

1. Выявить ведущие межгенные взаимоотношения для развития плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и рака пищевода.

2. Оценить экспрессию мРНК иммуно-воспалительных, адгезивных, транскрипционных и ростовых факторов в раковых клетках опухоли, перифокальной зоне и условно здоровой ткани у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода.

3. Установить особенности профиля цитокинов, антимикробных пептидов, транскрипционных и ростовых факторов в биологических жидкостях полости рта, опухолевом супернатанте и сыворотке крови у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода.

4. Выявить корреляцию защитных, воспалительных и транскрипционных факторов у больных плоскоклеточным раком СОПР и раком пищевода в различных биологических средах с содержанием их в тканях опухоли.

5. Определить прогностическую информативность местной и системной оценки содержания защитных, воспалительных и транскрипционных факторов у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода для определения риска воспалительных осложнений и летального исхода.

6. Осуществить иммуногистохимическую оценку экспрессии транскрипционных и ростовых факторов в опухолевой ткани у пациентов с плоскоклеточными карциномами слизистой оболочки полости рта и раке пищевода и оценить прогностическую значимость исходной активности экспрессии тканевых факторов на выживаемость, прогрессирование онкологического заболевания и развитие осложнений специализированного лечения.

7. Провести сравнительный анализ изменения активности экспрессии генов в опухолевых клетках, тканевой экспрессии белков и концентрации в местных и системных биологических жидкостях иммуно-воспалительных

факторов, транскрипционных и ростовых факторов у больных с плоскоклеточным раком различной локализации.

8. Разработать модели оценки риска летального исхода и развития воспалительных осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта и раком пищевода.

Научная новизна исследования

В проведенном исследовании впервые:

- установлены отличия экспрессии генов антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов, транскрипционных, ростовых и адгезивных факторов в сравнительном аспекте у больных с плоскоклеточным раком СОПР и раком пищевода в опухолевых клетках и эпителиоцитах перитуморальной зоны;

- выраженное повышение экспрессии генов антимикробных пептидов и провоспалительных цитокинов в опухолевых клетках при плоскоклеточном раке СОПР органоспецифично, связано с местными защитными барьерными функциями, сопровождается активацией местных иммуно-воспалительных реакций в опухолевой ткани и повышением в ротовой, десневой жидкости, сыворотке крови и в опухолевом супернатанте а-дефензинов 1-3, интерлейкина-6, интерлейкина-8 при дентоальвеолярных воспалительных осложнениях;

- установлено, что при плоскоклеточном раке пищевода по сравнению с карциномой СОПР экспрессия транскрипционных, ростовых и адгезивных генов в раковых клетках выражена сильнее, а экспрессионная активность генов антимикробных пептидов и провоспалительных цитокинов снижена. Установленный факт свидетельствовал об ином механизме ген-регуляторного контроля иммуно-воспалительных реакций при раке пищевода по сравнению с локализацией опухоли в СОПР;

- обнаружены разнонаправленные изменения гипоксия-зависимых механизмов активации транскрипционных процессов в опухолевой ткани СОПР и пищевода: ИГХ профиль экспрессии белка НШ-1а в ткани карциномы СОПР зависел от плотности микрососудов, а у больных раком пищевода был обусловлен прямым ген-регуляторным контролем и усилением экспрессии гена ШПЛ как в

опухолевых, так и в иммунокомпетентных инфильтрирующих опухоль клетках;

- разработаны комплексные подходы ранжирования риска летального исхода у больных раком СОПР и раком пищевода на основе учета результатов клинического, генетического, иммуноферментного и иммуногистохимического исследования образцов опухолевой ткани и биологических жидкостей до начала комплексного противоопухолевого лечения;

- доказана диагностическая информативность определения концентрации а-дефензинов 1-3, кателицидина ЬЬ37, 1Ь-8 в смешанной слюне при плоскоклеточном раке СОПР для определения риска развития воспалительных осложнений;

- у больных раком СОПР результаты оценки цитокинового профиля опухолевой ткани интегрированы в математическую модель, позволяющую ранжировать риск летального исхода с учетом индивидуализированных параметров.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведенная в работе поэтапная оценка влияния молекулярно-генетических факторов различных биологических жидкостей и тканей на формирование исходного риска смерти больных раком СОПР и раком пищевода позволила выявить их независимую роль в прогрессии плоскоклеточных карцином, а также повысить информативность прогноза неблагоприятного исхода за счет выделения рациональной комбинации предикторов при различных локализациях плоскоклеточного рака.

Установлено, что топографические и функциональные особенности региона поражения приводят к формированию различных паттернов экспрессии генов в раковых клетках, отличию опухолевой тканевой экспрессии белковых факторов несмотря на сходный морфотип опухолей и близость их локализации.

Высокая прогностическая ценность усиления экспрессии генов 1Ь6 и СХСЬв, повышения концентрации 1Ь-6 в опухолевом супернатанте для риска летального исхода у больных раком СОПР, является доказательством участия цитокинового профиля раковых клеток и микроокружения в прогрессии опухолевой болезни.

В работе при плоскоклеточном раке СОПР и раке пищевода выявлен спектр предикторов неблагоприятного развития злокачественных заболеваний и разработаны эффективные алгоритмизированные прогностические модели.

По результатам исследования разработаны математические модели для оценки риска развития летальных исходов, а также воспалительных осложнений у больных раком СОПР и раком пищевода. Математический аппарат разработанных моделей представлен в удобном интерфейсе файлов табличного процессора, позволяющем клиницисту автоматически рассчитать риск неблагоприятных исходов злокачественных заболеваний и построить индивидуальную тактику лечения больного.

Методология и методы исследования

В работе использован системный, междисциплинарный, комплексный подход к изучению проблемы прогнозирования течения и исходов онкологического заболевания. Естественнонаучная методология подразумевала следованию принципа объективности, воспроизводимости, доказательности результатов исследования.

В работе использованы следующие методы: клинический, генетический (ПЦР в реальном времени), иммуноферментный анализ, иммуногистохимический, методы математической статистики и моделирования.

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, были обследованы на базе Национального медицинского исследовательского центра онкологии (ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России) г. Ростова-на-Дону.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Совместная активность взаимосвязанных генов и белков интерактома в опухолевых клетках плоскоклеточного рака определяется локализацией карциномы (слизистая оболочка полости рта или пищевод), приоритетной

функцией региона верхнего отдела пищеварительного тракта (защитная барьерная или транспортная функция).

2. Приоритетные молекулярно-генетические пути, ассоциированные с раком СОПР, связаны с гиперэкспрессией генов HBD3, CAMP, IL6 и CXCL8 активацией синтеза антимикробных пептидов и провоспалительных цитокинов. В опухолевых клетках плоскоклеточного рака пищевода ген-регуляторная сеть контроля активности белкового синтеза связана с преимущественным усилением экспрессии транскрипционных генов HIF1A, NFKB1 и гена фактора роста VEGFA.

3. В опухолевых клетках у больных раком СОПР активация транскрипционных механизмов обусловлена преимущественно локальными иммуновоспалительными факторами микроокружения посредством усиления экспрессии гена NFKB1, а при раке пищевода наблюдается паритетное усиление активности HIF-, NFKB- и VEGF-сигналинга.

4. Высокий риск развития летального исхода у больных раком СОПР сопряжен с гиперэкспрессией генов и тканевой суперэкспрессией провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, фактора транскрипции p65, сосудистого фактора роста сосудов VEGFA, снижением плотности микрососудов опухоли и низкой экспрессией HIF-1a в ядрах опухолевых клеток. При раке пищевода с неблагоприятным исходом ассоциированы активация транскрипционных процессов, усиленный синтез факторов роста и адгезии.

Степень достоверности результатов работы

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась предварительным определением необходимого объема выборки, формированием групп исследования. Все первичные данные были оформлены в виде индивидуальных регистрационных карт и интегрированы в единую базу данных. После проведения молекулярно-генетических и иммунологических исследований проанализированы медико-биологические данные с помощью статистических методов. По итогам исследования разработаны модели исходной оценки риска развития неблагоприятных событий у больных раком СОПР и раком пищевода.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы были представлены и доложены на XX Российском Онкологическом Конгрессе (Москва, 15-17 ноября 2016), III Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 23-25 июня, 2017), Х Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии памяти академика Н.Н. Трапезникова (Сочи, 23-25 апреля 2018), Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты онкологии и иммунологии» (Ростов-на-Дону, 27-29 сентября 2018), V Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 23-25 июня, 2017), Европейском конгрессе медицинской онкологии ESMO (Барселона, Испания, 27 сентября-1 октября 2019), IX Международной научно-практической конференции «Биотехнология: наука и практика» (Ялта, 2024 сентября 2021).

Апробация диссертации проведена 27 октября 2021 г. на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные прогностические модели внедрены в клиническую и диагностическую практику следующих лечебных учреждений: отделение опухолей головы и шеи, отделение абдоминальной онкологии .№3 ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, отделение челюстно-лицевой хирургии МБУЗ «Городская больница №20 г. Ростова-на-Дону». Материалы диссертации по определению риска летального исхода онкологических больных внедрены в учебный процесс кафедры онкологии и кафедры медицинской и биологической физики ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего

образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, из которых 5 -индексируемых в международных базах цитирования, получено 2 патента на изобретение Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 239 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалу и методам исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы состоит из 53 ссылок на исследования российских авторов и 295 -зарубежных, всего 348 источников. Результаты работы иллюстрированы 84 таблицами и 70 рисунками.

Глава 1

РОЛЬ ИММУНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ГИПОКСИЯ-ЗАВИСИМЫХ МЕХАНИЗМОВ МИКРООКРУЖЕНИЯ В ИЗМЕНЕНИИ ИНВАЗИВНОГО И

МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РАКОМ ПИЩЕВОДА (обзор литературы)

1.1 Общее представление о микроокружении опухоли и роли иммуно-воспалительных реакций в онкогенезе

Воспалительные процессы, протекающие с синтезом и секрецией провоспалительных медиаторов (цитокинов, активных форм кислорода и азота), способствующие развитию генетической нестабильности (КЬашап N. е1 а1., 2009; Виг§ю Е. е1 а1., 2015), оказывают влияние на развитие и течение опухоли (Опуепшкоу Б.1. е1 а1., 2010).

Эпителий СОПР глотки и пищевода первым сталкивается с негативными факторами окружающей среды. Он выполняет защитные функции как своего рода механический барьер. Для этого постоянно требуется энергия. Ее производство, в свою очередь, возможно только при высоком уровне оксигенации. Низкие концентрации кислорода в слизистой оболочке могут активировать процессы транскрипции в онкоклетках и способствовать миграции раковых клеток (Николенко В.Н. и соавт., 2017). Это обстоятельство способствует инвазии и метастазированию опухолей. Изменение механических барьерных и антимикробных функций эпителия СОПР и пищевода при развитии опухоли, химиолучевой терапии может сказаться на появлении осложнений по типу гнойно-некротических процессов (Яковлева Л.П. и соавт., 2010; Розенко Л.Я. и соавт., 2014).

Структура опухоли состоит из паренхимы и стромы. Паренхима - это эпителиальные клетки, подвергшиеся злокачественной трансформации. Строма же представляет из себя соединительную ткань с абсорбированными различными иммунными и неиммунными клетками. Рост злокачественных новообразований

происходит при активном ангиогенезе и формировании стромы опухоли из соединительной ткани. Оба этих компартмента плотно взаимодействуют и существенно влияют друг на друга (Hill B.S. et al., 2019). Интенсивность воспалительного процесса в опухоли зависит, прежде всего, от способности злокачественных клеток и опухоль-инфильтрирующих активированных макрофагов к секреции провоспалительных цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и экспрессии соответствующих рецепторов (Bondar T. et al., 2013). Согласно общепринятой версии, микроокружение опухоли формируется путем синтеза хемокинов и цитокинов, которые привлекают онко- и другие типы клеток в строму (Horsman M.R. et al., 2016). И наоборот, опухолевые клетки сами по себе могут формировать свое микроокружение (Dongre A. et al., 2019). Структура опухоли в морфологическом и молекулярном плане неоднородна и стромально -паренхиматозные отношения складываются по-разному.

В развитии воспалительных процессов в опухоли участвуют различные причины. Немалая группа новообразований инфицирована вирусами и/или бактериями. Воспаление при этом базируется на развертывании врожденного иммунитета. При этом вначале запускается взаимодействие патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (pathogenassociated molecular pattern molecules или PAMP) с Толл-подобными рецепторами (Tolllike receptor или TLR) эпителия опухоли. Развитие воспаления происходит благодаря взаимодействию PAMP с TLR макрофагами и нейтрофильными лейкоцитами (Li Y.Y. et al., 2016).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Демидова Александра Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, О.С. Антимиробш пептиди та особливост мукозального захiсту дiтей, якi часто хворшть на гострi респiраторнi захворювання / О.С. Абатуров, 1.Л. Височина. - Текст: непосредственный // Современная педиатрия. -2010. - № 4(32). - С. 214.

2. Будихина, А.С. Дефензины - многофункциональные катионные пептиды человека / А.С. Будихина, Б.В. Пинегин. - Текст: непосредственный // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - № 2. - С. 31-40.

3. Бузенкова, А.В. Количество стволовых циркулирующих опухолевых клеток связано с уровнем воспалительных белков в крови у больных инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы / А.В. Бузенкова, Л.А. Таширева, О.Е. Савельева [и др.]. - Текст: непосредственный // Материалы VI Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2020» 25-28 июня 2020 г., Санкт-Петербург. Сборник тезисов. - 2020. - С. 134.

4. Бузенкова, А.В. Состав опухолевой ниши, способствующей гематогенному метастазированию инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа / А.В. Бузенкова, Л.А. Таширева, О.Е. Савельева [и др.]. -Текст: непосредственный // Российская научно-практическая конференция «Фундаментальная и клиническая онкология. достижения и перспективы развития», посвященная 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ, 23-24 мая 2019 года, г. Томск. Сборник материалов секции молодых ученых. - 2019. - С. 3942.

5. Быков, В.Л. Повреждение и репаративная регенерация эпителия слизистой оболочки полости рта при воздействии цитостатиков (тканевые, клеточные и молекулярные механизмы) / В.Л. Быков, И.В. Леонтьева. - Текст: непосредственный // Морфология. - 2011. - Т. 139, № 2. - С. 7-17.

6. Бычков, В.А. Особенности воспалительной реакции в микроокружении плоскоклеточных карцином головы и шеи / В.А. Бычков, Л.Н. Бондарь, Л.А. Таширева [и др.]. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - № 17 (6). - С. 57-63.

7. Бычков, В.А. Характер течения плоскоклеточных карцином головы и шеи в зависимости от морфологических особенностей исходной опухоли / В.А. Бычков, Л.Н. Бондарь, Е.Л. Чойнзонов, В.М. Перельмутер. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - № 16 (2).

- С. 20-26.

8. Гареев, И.Ф. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры. какие перспективы? / И.Ф. Гареев, О.А. Бейлерли. - Текст: непосредственный // Профилактическая медицина. - 2018. - № 21 (6). - С. 142-150.

9. Демидова, А.А. Особенности интерактома межгенных взаимоотношений при раке слизистой оболочки полости рта / А.А. Демидова, В.П. Омельченко, Г.В. Антоненко [и др.]. - Текст: непосредственный // Актуальная биотехнология. - 2021. - №1 (35). - С.241-242.

10. Дмитриева, О.С. Интерлейкин 1 и интерлейкин 6 как главные медиаторы воспаления при развитии рака / О.С. Дмитриева, И.П. Шиловский, М.Р. Хаитов [и др.]. - Текст: непосредственный // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 2.

- С. 166-178.

11. Златник, Е.Ю. Алгоритм прогноза плоскоклеточного рака пищевода на основании оценки локального иммунитета. / Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев, И.А. Новикова [и др.]. - Текст: непосредственный // Материалы V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2019» 20-23 июня 2019 г., Санкт-Петербург. Вопросы онкологии. Сборник тезисов. -2019. - С. 225.

12. Златник, Е.Ю. Иммунологическое микроокружение злокачественных опухолей: биологические и клинические аспекты / Е.Ю. Златник, С.С. Кочуев, А.Л. Базаев [и др.]. - Текст: непосредственный // Материалы Всероссийской науч.-практ конф. «Современные аспекты онкологии и иммунологии». 27-29.09. 2018. Ростов-на-Дону. - 2018. - С. 21-23.

13. Златник, Е.Ю. Иммунологическое микроокружение некоторых злокачественных опухолей: биологические и клинические аспекты / Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова [и др.]. - Текст: непосредственный // Исследования и практика в медицине. - 2019. - Т. 6, № S. - С. 120.

14. Златник, Е.Ю. Прогностическое значение факторов локального иммунитета у больных злокачественными опухолями / Е.Ю. Златник, О.И. Кит, А.Л. Базаев [и др.]. - Текст: непосредственный // Материалы Х Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. 23-25 апреля 2018, Сочи. Евразийский онкологический журнал. - 2018. - Т. 6, № 1. - С. 80.

15. Зорина, О.А. Гипоксия-зависимый транскрипционный контроль активности деструктивных изменений пародонта воспалительного и злокачественного генеза / О.А. Зорина, М.А. Амхадова, З.М. Абаев, А.А. Хамукова, А.А. Демидова. - Текст: непосредственный // Стоматология. - 2020. - Т. 99, №3.

- С. 32-36.

16. Зорина, О.А. Особенности остеоиммунологических аспектов остеорезорбции при периимплантите, хроническом пародонтите и раке альвеолярного отростка и альвеолярной части челюстей / О.А. Зорина, М.А. Амхадова, А.А. Хамукова [и др.]. - Текст: непосредственный // Стоматология.

- 2020. - Т. 99, № 4. - С. 27-32.

17. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе. - Текст: непосредственный // Практическая онкология. - 2003. - № 4 (3). - С. 131-139.

18. Кит, О.И. Алгоритм прогнозирования развития рецидивов у больных раком слизистой оболочки полости рта с риском развития гнойных послеоперационных осложнений / О.И. Кит, В.И. Кононенко, С.Ю. Максюков [и др.]. - Текст: непосредственный // Материалы III Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2017» 23-24 июня 2017 г., Санкт-Петербург. Сборник тезисов. - 2017. - С. 98-99.

19. Кит, О.И. Влияние гистологического строения и органного окружения на факторы локального иммунитета при раке желудка и толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Никипелова Е.А. [и др.]. - Текст: непосредственный // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 1-1.

- С. 76-79.

20. Кит, О.И. Влияние развития послеоперационных гнойных осложнений у больных раком слизистой оболочки полости на локальную и системную

экспрессию гипоксия-индуцибельного фактора-1а / О.И. Кит, В.И. Кононенко, Е.Ф. Комарова [и др.]. - Текст: непосредственный // Успехи современной науки. -2016. - Т.3, №9. - С.6-11.

21. Кит, О.И. Иммунологическое микроокружение плоскоклеточного рака пищевода при его различной распространенности и локализации / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев [и др.]. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 1. - С. 53. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29426 (дата обращения: 03.12.2021).

22. Кит, О.И. Индивидуальный прогностический алгоритм риска прогрессирования рака пищевода после хирургического лечения / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев, А.А. Демидова, И.А. Новикова. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - Т. 19, №5.

- С.44-50.

23. Кит, О.И. Молекулярно-генетические маркеры рака слизистой оболочки полости рта / О.И. Кит, А.Ю. Максимов, А.А. Демидова [и др.]. - Текст: непосредственный // Уральский медицинский журнал. - 2015. - № 7 (130). - С. 8793.

24. Кит, О.И. Оценка взаимосвязи экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора-1а в ткани рака слизистой оболочки полости рта с клиническими характеристиками заболевания / О.И. Кит, В.И. Кононенко, Е.Ф. Комарова [и др.].

- Текст: непосредственный // Успехи современной науки. - 2016. - Т.1, №8.

- С. 153-157.

25. Кит, О.И. Патогенетические подходы к профилактике и лечению гнойных послеоперационных осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта / О.И. Кит, В.И. Кононенко, Е.Ф. Комарова [и др.]. - Текст: непосредственный // Успехи современной науки и образования. - 2016. - Т.6, №10.

- С.52-54.

26. Кит, О.И. Патогенетическое обоснование лечебного действия препарата на основе лактоферрина у больных раком слизистой оболочки полости рта / О.И. Кит, В.И. Кононенко, С.Ю. Максюков [и др.]. - Текст: непосредственный

// Материалы III Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2017» 23-24 июня 2017 г., Санкт-Петербург. Сборник тезисов. - 2017. - С. 88.

27. Кит, О.И. Роль факторов транскрипции и ангиогенеза в патогенезе гнойных послеоперационных осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта / О.И. Кит, В.И. Кононенко, С.Ю. Максюков. - Текст: электронный // Научный журнал КубГАУ. - 2017. - №128 (04). http://ej.kubagro.ru/2017/04/pdf/23.pdf

28. Кит, О.И. Факторы транскрипции, неоангиогенеза и апоптоза при гнойных послеоперационных осложнениях у больных с различным течением рака слизистой оболочки полости рта / О.И. Кит, В.И. Кононенко, Е.Ф. Комарова [и др.].

- Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4S1 (21).

- С. 195-196.

29. Кит, О.И. Экспрессия транскрипционных факторов в тканях рака слизистой оболочки полости рта / О.И. Кит, В.И. Кононенко, А.А. Демидова [и др.].

- Текст: непосредственный // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016.

- Т. 11, № 4. - С. 517-520.

30. Кононенко, В.И. Локальная и системная экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора-1а при развитии послеоперационных гнойных осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта / В.И. Кононенко, О.И. Кит, Е.Ф. Комарова [и др.]. - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4S1 (21). - С. 195.

31. Кононенко, В.И. Оценка применения препарата на основе лактоферрин для профилактики и лечения послеоперационных гнойно-некротических осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта / В.И. Кононенко, О.И. Кит, Е.Ф. Комарова [и др.]. - Текст: непосредственный // Международный журнал экспериментального образования. - 2016. - № 10-2. - С. 248.

32. Кононенко, В.И. Оценка экспрессии факторов транскрипции, неоангиогенеза и апоптоза при послеоперационных осложнениях у больных с различным течением рака слизистой оболочки полости рта / В.И. Кононенко, О.И. Кит, А.А. Демидова [и др.]. - Текст: непосредственный // Кубанский научный

медицинский вестник. - 2017. - № 1 (162). - С. 64-68.

33. Кононенко, В.И. Прогнозирование гнойно-септических осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта / В.И. Кононенко, О.И. Кит, Е.Ф. Комарова [и др.]. - Текст: непосредственный // Научное обозрение. - 2015. -№16. - С.214-219.

34. Костоев, И.С. Прогностическая значимость оценки опухолевой экспрессии цитокина интерлейкина-6 при злокачественных процессах в околоушной слюнной железе и раке слизистой оболочки полости рта / И.С. Костоев, Г.А. Айрапетов, А.А. Демидова, С.Ю. Максюков. - Текст: непосредственный // Главный врач Юга России. - 2021. - №;5 (80). - С.29-32.

35. Литвяков, Н.В. Экспрессия нестволовыми опухолевыми клетками молочной железы белков стволовости как новый in situ маркер метастазирования опухоли / Н.В. Литвяков, В.А. Бычков, М.К. Ибрагимова [и др.]. - Текст: непосредственный // Материалы V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2019» 20-23 июня 2019 г., Санкт-Петербург. Сборник тезисов. - 2019. - С. 32-33.

36. Максимов, А.Ю. Дифференциальная биоинформационная модель диагностики воспалительных и опухолевых заболеваний околоушной слюнной железы / А.Ю. Максимов, И.С. Костоев, А.А. Демидова [и др.]. - Текст: непосредственный // Стоматология. - 2021. - Т. 100, № 1. - С. 24-29.

37. Нефедова, Н.А. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и гипоксия-индуцибельного фактора (HIF) в опухолевом ангиогенезе / Н.А. Нефедова, С.Ю. Давыдова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=17924 (дата обращения: 03.12.2021).

38. Николенко, В.Н. Этиологические факторы возникновения плоскоклеточного рака слизистой оболочки органов полости рта / В.Н. Николенко, Е.В. Кочурова, А.А. Муханов. - Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. -2017. - Т. 63, № 5. - С. 703-707.

39. Омельченко, В.П. Возможности масс-спектрометрии MALDI-TOF в

прогнозировании гнойно-септических осложнений после хирургического лечения рака слизистой оболочки полости рта / В.П. Омельченко, В.И. Кононенко,

A.Ю. Максимов, А.А. Демидова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2-2. - С.785. URL: www.science-education.ru/129-21908

40. Патент №2635535 Российская Федерация, МПК G01N 33/50 (2006.01). Способ прогнозирования развития рецидивов у больных раком слизистой оболочки рта: №2016152779: заявлено 30.12.2016: опубликовано 13.11.2017 / Кит О.И., Комарова Е.Ф., Кононенко В.И., Волкова В.Л., Светицкий П.В., Позднякова В.В., Демидова А.А., Максимов А.Ю.; заявитель ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России. - 7 с. - Текст: непосредственный.

41. Патент №2712921 Российская Федерация, МПК G01N 33/48 (2006.01), G01N 33/49 (2006.01). Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения: №2019125471: заявлено 12.08.2019: опубликовано 03.02.2020 / Кит О.И., Златник Е.Ю., Базаев А.Л., Новикова И.А., Демидова А.А., Колесников Е.Н., Трифанов В.С.; заявитель ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

- 9 с. - Текст: непосредственный.

42. Перельмутер, В.М. Иммуновоспалительные реакции в микроокружении гетерогенны, пластичны, определяют противоопухолевый эффект или агрессивное поведение опухоли / В.М. Перельмутер, Л.А. Таширева,

B.Н. Манских [и др.]. - Текст: непосредственный // Журнал общей биологии.

- 2017. - Т. 78, № 5. - С. 15-36.

43. Перельмутер, В.М. Прениша как отсутствующее звено концепции метастатических ниш, объясняющее избирательное метастазирование злокачественных опухолей и форму метастатической болезни / В.М. Перельмутер, В.Н. Манских. - Текст: непосредственный // Биохимия. - 2012. - T. 77, № 1.

- C. 130-139.

44. Розенко, Л.Я. Особенности патоморфоза при сонодинамической химиотерапии на этапах лучевого лечения рака слизистой оболочки полости рта /

Л.Я. Розенко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова [и др.]. - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2014. - № 3 (10). - С. 3-8.

45. Савенкова, О.В. Связь экспрессии матриксных металлопротеиназ с морфологической гетерогенностью, дифференцировкой опухоли и лимфогенным метастазированием плоскоклеточной карциномы гортани / О.В. Савенкова, М.В. Завьялова, В.А. Бычков [и др.]. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 1. - С. 51-58.

46. Сагакянц, А.Б. Биологические свойства и некоторые клинические аспекты опухолевых стволовых клеток. современное состояние проблемы / А.Б. Сагакянц, Е.М. Франциянц, Е.Ю. Златник [и др.]. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 4. - С. 241. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27950 (дата обращения: 03.12.2021).

47. Сагакянц, А.Б. Опухолевые стволовые клетки и их микроокружение. роль в развитии опухоли / А.Б. Сагакянц, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова [и др.]. -Текст: непосредственный // Российский иммунологический журнал. - 2019. - Т. 13 (22). - № 2. - С. 512-514.

48. Серебровская, Т.В. Гипоксия-индуцибельный фактор. роль в патофизиологии дыхания (обзор) / Т.В. Серебровская. - Текст: непосредственный // Украинский пульмонологический журнал. - 2005. - № 3. - С. 77-81.

49. Таширева, Л.А Прогностическая значимость количества опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при различных молекулярных подтипах рака молочной железы / Л.А. Таширева, Л.С. Ляпунова, А.В. Бузенкова [и др.]. - Текст: непосредственный // Гены и Клетки. - 2020. - Т. 15, № 2. - С. 89-95.

50. Таширева, Л.А. Типы иммуновоспалительных реакций как алгоритмы взаимодействия клеток в условиях репаративной регенерации и опухолевого роста / Л.А. Таширева, В.М. Перельмутер, В.Н. Манских [и др.]. - Текст: непосредственный // Биохимия. - 2017. - Т. 82, № 5. - С. 732-748.

51. Таширева, Л.А. Экспрессия генов цитокинов, ассоциированных с опухолевыми и преметастатическими нишами, в строме рака молочной железы / Л.А. Таширева, Т.С. Геращенко, М.В. Завьялова [и др.]. - Текст: непосредственный

// Сибирский онкологический журнал. - 2016. - № 15 (6). - С. 48-54.

52. Фрейдлин, И.С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И.С. Фрейдлин, Ю.А. Шейкин. - Текст: непосредственный // Мед. иммунология. - 2001. - № 3 (4). - С. 499-514.

53. Яковлева, Л.П. Анализ прогностических факторов и выбор тактики лечения при раке слизистой оболочки полости рта [Текст] / Л.П. Яковлева, М.А. Кропотов, Е.Г. Матякин [и др.]. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №3 (39). - С. 83-85.

54. Aarbiou, J. Neutrophil defensins enhance lung epithelial wound closure and mucin gene expression in vitro / J. Aarbiou, R. Verhoosel, S. van Wetering [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2004. - Vol. 30 (2). - P. 193-201.

55. Abiko, Y. Role of P-defensins in oral epithelial health and disease / Y. Abiko, M. Saitoh, M. Nishimura [et al.] // Medical Molecular Morphology. - 2007. - Vol. 40 (4).

- P. 79-184.

56. Alexopoulou, L. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3 / L. Alexopoulou, A.C. Holt, R. Medzhitov, R.A. Flavell // Nature. - 2001. - Vol. 413, N. 6857. - P. 732-738.

57. Allen, F. CCL3 augments tumor rejection and enhances CD8+ T cell infiltration through NK and CD103+ dendritic cell recruitment via IFNy / F. Allen, I.D. Bobanga, P. Rauhe [et al.] // Oncoimmunology. - 2017. - Vol. 7. - N. 3. e1393598.

58. Annunziato, G. Engineering "antimicrobial peptides" and other peptides to modulate protein-protein interactions in cancer / G. Annunziato, G. Costantino // Expert Opin Ther Pat. - 2020. - Vol. 30 (12). - P. 931-947.

59. Apte, R.S. VEGF in signaling and disease. beyond discovery and development / R.S. Apte, D.S. Chen, N. Ferrara // Cell. - 2019. - Vol. 176 (6). - P. 12481264.

60. Artis, D. The biology of innate lymphoid cells / D. Artis, H. Spits // Nature.

- 2015. - Vol. 517. - P. 293-301.

61. Atwal, M. Myeloperoxidase enhances etoposide and mitoxantrone-mediated DNA damage. a target for myeloprotection in cancer chemotherapy / M. Atwal,

E.L. Lishman, C.A. Austin, I.G. Cowell // Mol Pharmacol. - 2017. - Vol. 91. - P. 49-57.

62. Ausbacher, D. Anticancer mechanisms of action of two small amphipathic beta (2,2)-amino acid derivatives derived from antimicrobial peptides / D. Ausbacher, G. Svineng, T. Hansen, M.B. Strom // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1818.

- P. 2917-2925.

63. Ayres, J.S. Tolerance of infections / J.S. Ayres, D.S. Schneider // Annu Rev Immunol. - 2012. - Vol. 30. - P. 271-294.

64. Bakouny, Z. IL-8 and cancer prognosis on immunotherapy / Z. Bakouny, T.K. Choueiri // Nature Medicine. - 2020. - Vol. 26. - P. 650-651

65. Balamurugan, K. HIF-1 at the crossroads of hypoxia, inflammation, and cancer / K. Balamurugan // Int J Cancer. - 2016. - Vol. 138. - P. 1058-1066.

66. Balkwill, F.R. The tumor microenvironment at a glance / F.R. Balkwill, M. Capasso, T. Hagemann // J Cell Sci. - 2012. - Vol. 125. - P. 5591-5596.

67. Bandarra, D. HIF-1a restricts NF-KB-dependent gene expression to control innate immunity signals / D. Bandarra, J. Biddlestone, S. Mudie [et al.] // Dis Models Mech. - 2015. - Vol. 8. - P. 169-181.

68. Barcellos-Hoff, M.H. The evolution of the cancer niche during multistage carcinogenesis / M.H. Barcellos-Hoff, D. Lyden, T.C. Wang // Nature Reviews Cancer.

- 2013. - Vol. 13, N. 7. - P. 511-518.

69. Bates, A.M. Matrix metalloproteinase (MMP) and immunosuppressive biomarker profiles of seven head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines / A.M. Bates, M.P.G. Hernandez, E.A. Lanzel [et al.] // Translational cancer research.

- 2018. - T. 7, N. 3. - P. 533.

70. Bendre, M.S. Tumor derived interleukin-8 stimulates osteolysis independent of the receptor activator of nuclear factor-NB ligand pathway / M.S. Bendre, A.G. Marqulies, B. Walser [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 11001-11009.

71. Berge, G. Therapeutic vaccination against a murine lymphoma by intratumoral injection of a cationic anticancer peptide / G. Berge, L.T. Eliassen, K.A. Camilio [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2010. - Vol. 59. - P. 1285-1294.

72. Bernink, J.H. Human type 1 innate lymphoid cells accumulate in inflamed

mucosal tissues / J.H. Bernink, C.P. Peters, M. Munneke [et al.] // Nat Immunol. - 2013.

- Vol. 14. - P. 221-229.

73. Berse, B. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages, and tumors / B. Berse, L.F. Brown, L. Van de Water [et al.] // Mol Biol Cell. - 1992. - Vol. 3. 211e20.

74. Bertazza, L. The dual role of tumor necrosis factor (TNF) in cancer biology / L. Bertazza, S. Mocellin // Curr Med Chem. - 2010. - Vol. 17 (29). - P. 3337-3352.

75. Bertolini, I. Small extracellular vesicle regulation of mitochondrial dynamics reprograms a hypoxic tumor microenvironment / I. Bertolini, J.C. Ghosh, A.V. Kossenkov [et al.] // Dev Cell. - 2020. - Vol. 55 (2). - P. 163-177.

76. Bharadwaj, U. Targeting Janus kinases and signal transducer and activator of transcription 3 to treat inflammation, fibrosis, and cancer. rationale, progress, and caution / U. Bharadwaj, M.M. Kasembeli, P. Robinson [et al.] // Pharmacol Rev. - 2020.

- Vol. 72. - P. 486-526.

77. Biddlestone, J. The role of hypoxia in inflammatory disease (review) / J. Biddlestone, D. Bandarra, S. Rocha // Int J Mol Med. - 2015. - Vol. 35. - P. 859-869.

78. Bondar, T. The origins of tumorpromoting inflammation / T. Bondar, R. Medzhitov // Cancer Cell. - 2013. - Vol. 24. - P. 143-144.

79. Brahimi-Horn, M.C. Hypoxia and cancer / M.C. Brahimi-Horn, J. Chiche, I. Pouyssegur // Journal of Molecular Medicine. - 2008. - Vol. 85 (12). - P. 1301-1307.

80. Briukhovetska, D. Interleukins in cancer. from biology to therapy / D. Briukhovetska, J. Dörr, S. Endres [et al.] // Nature Reviews Cancer. - 2021. - Vol. 21.

- P. 481-499.

81. Brown, L.F. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in adenocarcinomas of the gastrointestinal tract / L.F. Brown, B. Berse, R.W. Jackman [et al.] // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. 4727e35.

82. Brucklacher Waldert, V. Cellular plasticity of CD4+ T cells in the intestine / V. Brucklacher Waldert, E.J. Carr, M.A. Linterman, M. Veldhoen // Front Immunol. -2014. - Vol. 5. - P. 488-499.

83. Bucki, R. Salivary mucins inhibit antibacterial activity of the cathelicidin-

derived LL-37 peptide but not the cationic steroid CSA-13 / R. Bucki, D.B. Namiot, Z. Namiot [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2008. - Vol. 62 (2). - P. 329-325.

84. Buonocore, S. Innate lymphoid cells drive interleukin 23 dependent innate intestinal pathology / S. Buonocore, P.P. Ahern, H.H. Uhlig [et al.] // Nature. - 2010.

- Vol. 464. - P. 1371-1375.

85. Burgio, E. Towards a systemic paradigm in carcinogenesis. linking epigenetics and genetics / E. Burgio, L. Migliore // Mol Biol Rep. - 2015. - Vol. 42.

- P. 777-790.

86. Campbell, J.K. Active repression of antiapoptotic gene expression by RelA(p65) NF-kB / J.K. Campbell, S. Rocha, N.D. Perkins // Mol Cell. - 2004. - Vol. 13.

- P. 853-865.

87. Cancer genome atlas research network, analysis working group. Asan University, BC Cancer Agency. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma // Nature. - 2017. - Vol. 541. - P. 169-175.

88. Candido, J. Cancer-related inflammation / J. Candido, T. Hagemann // Journal of clinical immunology. - 2013. - Vol. 33, N. 1. - P. 79-84.

89. Caza, T. Functional and phenotypic plasticity of CD4+ T cell subsets / T. Caza, S. Landas // Biomed Res Int. - 2015. 2015521957. Epub.

90. Cederlund, A. Antimicrobial peptides important in innate immunity / A. Cederlund, G. Gudmundsson, B. Agerberth // FEBS Journal. - 2011. - Vol. 278.

- P. 3942-3951.

91. Chan, S.C. Enhancement of the cytolytic effect of anti-bacterial cecropin by the microvilli of cancer cells / S.C. Chan, L. Hui, H.M. Chen // Anticancer Res. - 1998.

- Vol. 18. - P. 4467-4474.

92. Chen, W. Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist / W. Chen, H. Hill, A. Christie [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 539. - P. 112-117.

93. Chertov, O. Identification of defensin-1, defensin-2, and CAP37/azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils / O. Chertov, D.F. Michiel, L. Xu [et al.] // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 271. - P. 29352940.

94. Cho, H. On-target efficacy of a HIF-2a antagonist in preclinical kidney cancer models / H. Cho, X. Du, J.P. Rizzi [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 539. - P. 107111.

95. Christofakis, E.P. Roles of CXCL8 in squamous cell carcinoma proliferation and migration / E.P. Christofakis, H. Miyazaki, D.S. Rubink, W.A. Yeudall // Oral oncology. - 2008. - T. 44, N. 10. - P. 920-926.

96. Colgan, S.P. Targeting hypoxia in inflammatory bowel disease / S.P. Colgan // J Investig Med. - 2016. - Vol. 64. - P. 364-368.

97. Conti, H.R. Th17 cells and IL-17 receptor signaling are essential formucosal host defense against oral candidiasis / H.R. Conti, F. Shen, N. Nayyar [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2009. - Vol. 206 (2). - P. 299-311.

98. Cooper, J. Integrin signaling in cancer. mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance / J. Cooper, F.G. Giancotti // Cancer Cell. - 2019. - Vol. 35. - P. 347-367.

99. Costache, M.I. VEGF expression in pancreatic cancer and other malignancies. a review of the literature / M.I. Costache, M. Ioan, S. Iordache [et al.] // Rom J Intern Med. - 2015. - Vol. 53. - P. 199-208.

100. Culver, C. Mechanism of hypoxia-induced NF-kB / C. Culver, A. Sundqvist, S. Mudie [et al.] // Mol Cell Biol. - 2010. - Vol. 30. - P. 4901-4921.

101. Cummins, E.P. Prolyl hydroxylase-1 negatively regulates IkB kinase-ß, giving insight into hypoxia-induced NFkB activity / E.P. Cummins, E. Berra, K.M. Comerford [et al.] // Proc Natl Acad Sci. - 2006. - Vol. 103. - P. 18154-18159.

102. Curtis, V.F. Stabilization of HIF through inhibition of Cullin-2 neddylation is protective in mucosal inflammatory responses / V.F. Curtis, S.F. Ehrentraut, E.L. Campbell [et al.] // FASEB J. - 2015. - Vol. 29. - P. 208-215.

103. D'Ignazio, L. Hypoxia Induced NF-kB / L. D'Ignazio, S. Rocha // Cells. -2016. - Vol. 5. - P. 10.

104. D'Ignazio, L. NF-kB and HIF crosstalk in immune responses / L. D'Ignazio, D. Bandarra, S. Rocha // FEBS J. - 2016. - Vol. 283. - P. 413-424.

105. Dajon, M. Toll-like receptor stimulation in cancer. A pro- and anti-tumor

double-edged sword / M. Dajon, K. Iribarren, I. Cremer // Immunobiology. - 2017.

- Vol. 222 (1). - P. 89-100.

106. Dale, B.A. Antimicrobial peptides in the oral environment. expression and function in health and disease / B.A. Dale, L.P. Fredericks // Curren Issues Molecular Biology. - 2005. - Vol. 7 (2). - P. 119-133.

107. Davis, S. GEOquery. a bridge between the Gene Expression Omnibus (GEO) and BioConductor / S. Davis, P.S. Meltzer // Bioinformatics. - 2007. - Vol. 23, N. 14.

- P. 1846-1847.

108. Denisov, E.V. Premalignant lesions of squamous cell carcinoma of the lung. the molecular make-up and factors affecting their progression / E.V. Denisov, A.A. Schegoleva, P.A. Gervas [et al.] // Lung Cancer. - 2019. - Vol. 135. - P. 21-28.

109. Diamond, G. The roles of antimicrobial peptides in innate host defense / G. Diamond, N. Beckloff, A. Weinberg [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2009.

- Vol. 15(21). - P. 2377-2392.

110. Dibb, M. Targeting the cell cycle in esophageal adenocarcinoma. an adjunct to anticancer treatment / M. Dibb, Y.S. Ang // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17.

- P. 2063-2069.

111. Dibbens, J.A. Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor mRNA stability requires the cooperation of multiple RNA elements / J.A. Dibbens, D.L. Miller, A. Damert [et al.] // Mol Biol Cell. - 1999. - Vol. 10. - P. 907-919.

112. Dieu-Nosjean, M.C. Tertiary lymphoid structures in cancer and beyond / M.C. Dieu-Nosjean, J. Goc, N.A. Giraldo [et al.] // Trends Immunol. - 2014. - Vol. 35.

- P. 571-580.

113. Disis, M.L. Immune regulation of cancer / M.L. Disis // J Clin Oncol. - 2010.

- Vol. 28. - P. 4531-4538.

114. Dobrzynska, I. Changes in electric charge and phospholipids composition in human colorectal cancer cells / I. Dobrzynska, B. Szachowicz-Petelska, S. Sulkowski [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2005. - Vol. 276. - P. 113-119.

115. Dongre, A. New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer / A. Dongre, R.A. Weinberg // Nat Rev Mol Cell

Biol. - 2019. - Vol. 20 (2). - P. 69-84.

116. Drayton, M. Towards robust delivery of antimicrobial peptides to combat bacterial resistance / M. Drayton, J.N. Kizhakkedathu, S.K. Straus // Molecules. - 2020.

- Vol. 25 (13). - P. 3048.

117. Droin, N. Human defensins as cancer biomarkers and antitumour molecules / N. Droin, J.B. Hendra, P. Ducoroy [et al.] // J Proteomics. - 2009. - Vol. 72. - P. 918927.

118. Dua, R.S. Endothelial adhesion molecules in breast cancer invasion into the vascular and lymphatic systems / R.S. Dua, G.P. Gui, C.M. Isacke // Eur J Surg Oncol. -2005. - Vol. 31. - P. 824-832.

119. Dube, D.H. Glycans in cancer and inflammation-potential for therapeutics and diagnostics / D.H. Dube, C.R. Bertozzi // Nat Rev Drug Discov. - 2005. - Vol. 4.

- p. 477-488.

120. Eisenring, M. IL-12 initiates tumor rejection via lymphoid tissue-inducer cells bearing the natural cytotoxicity receptor NKp46 / M. Eisenring, J. vom Berg, G. Kristiansen [et al.] // Nature Immunol. - 2010. - Vol. 11. - P. 1030-1038.

121. Elad, S. The antimicrobial effect of Iseganan HCl oral solution in patients receiving stomatotoxic chemotherapy. analysis from a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized, phase III clinical trial / S. Elad, J.B. Epstein, J. Raber-Durlacher [et al.] // Journal of Oral Pathology & Medicine. - 2012. - Vol. 4 (3). - P. 229234.

122. Elinav, E. Inflammation induced cancer. crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms / E. Elinav, R. Nowarski, C.A. Thaiss [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 759-771.

123. Ellerby, H.M. An artificially designed pore-forming protein with anti-tumor effects / H.M. Ellerby, S. Lee, L.M. Ellerby [et al.] // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. -P. 35311-35316.

124. Ellis, L.M. Role of angiogenesis inhibitors in cancer treatment / L.M. Ellis, W. Liu, F. Fan [et al.] // Oncology (Williston Park). - 2001. - Vol. 15. - P. 39-46.

125. Elmore, S. Apoptosis. a review of programmed cell death / S. Elmore //

Toxicol Pathol. - 2007. - Vol. 35. - P. 495-516.

126. Ericksen, B. Antibacterial activity and specificity of the six human alfa-defensins / B. Ericksen, Z. Wu, W. Lu, R.I. Lehrer // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 49(1). - P. 269-275.

127. Esteban, F. Clinical significance of Langerhans cells in squamous cell carcinoma of the larynx / F. Esteban, F. Ruiz-Cabello, M.A. Gonzalez-Moles [et al.] // J Oncol. - 2012. - Vol. 2012. 753296.

128. Evavold, C.L. How inflammasomes inform adaptive Immunity / C.L. Evavold, J.C. Kagan // J Mol Biol. - 2018. - Vol. 430, N. 2. - P. 217-237.

129. Fadnes, B. Small lytic peptides escape the inhibitory effect of heparan sulfate on the surface of cancer cells / B. Fadnes, L. Uhlin-Hansen, I. Lindin, O. Rekdal // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 116.

130. Fan, X.J. Snail promotes lymph node metastasis and Twist enhances tumor deposit formation through epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer / X.J. Fan, X.B. Wan, Z.L. Yang [et al.] // Hum Pathol. - 2013. - Vol. 44. - P. 173-180.

131. Faton, Agani Oxygen-independent regulation of HIF-1. novel involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer / Agani Faton, Bing-Hua Jiang // Current Cancer Drug Targets. - 2013. - Vol. 13, N. 3. - P. 245-251.

132. Feng, X. Modulation of IL-6 induced RANKL expression in arthritic synovium by a transcription factor SOX5 / X. Feng, Y. Shi, L. Xu [et al.] // Sci Rep. -2016. - Vol. 6. 32001.

133. Fillies, T. HIF1-alpha overexpression indicates a good prognosis in early stage squamous cell carcinomas of the oral floor / T. Fillies, R. Wormiest, P.J. van Diest [et al.] // BMC Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 84.

134. Fitton, J.H. Assessment of anticollagenase treatments after insertion of a keratoprosthetic material in the rabbit / J.H. Fitton, B.W. Ziegelaar, C.R. Hicks [et al.] // Cornea. - 1998. - P. 17 (1). - P. 108-114.

135. Fitzpatrick, S.F. An intact canonical NF-kB pathway is required for inflammatory gene expression in response to hypoxia / S.F. Fitzpatrick, M.M. Tambuwala, U. Bruning [et al.] // J Immunol. - 2011. - Vol. 186. - P. 1091-1096.

136. Franceschini, A. STRING v9.1. protein-protein interaction networks, with increased coverage and integration / A. Franceschini, D. Szklarczyk, S. Frankild [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2013. - P. 41. D808-D815.

137. Freshour, S.L. Integration of the Drug-Gene Interaction Database (DGIdb 4.0) with open crowdsource efforts / S.L. Freshour, S. Kiwala, K.C. Cotto [et al.] // Nucleic acids research. - 2021. - Vol. 49. - P. D1144-D1151.

138. Fridman, W.H. The immune contexture in human tumours. impact on clinical outcome / W.H. Fridman, F. Pages, C. Sautes [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2012.

- Vol. 12. - P. 298-306.

139. Frost, J. Potent and selective chemical probe of hypoxic signalling downstream of HIF-a hydroxylation via VHL inhibition / J. Frost, C. Galdeano, P. Soares [et al.] // Nat Commun. - 2016. - Vol. 7. - P. 13312.

140. Fu, J. EGLN3 inhibition of NF-kB is mediated by prolyl hydroxylase-independent inhibition of IkB kinase gamma ubiquitination / J. Fu, M.B. Taubman // Mol Cell Biol. - 2013. - Vol. 33. - P. 3050-3061.

141. Furci, L. Alpha-defensins block the early steps of HIV-1 infection. interference with the binding of gp120 to CD4 / L. Furci, F. Sironi, M. Tolazzi [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109 (7). - P. 2928-2935.

142. Ganz, T. Defensins. Natural peptide antibiotics of human neutrophils / T. Ganz, M.E. Selsted, D. Szklarek [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1985.

- Vol. 76 (4). - P. 1427-1435.

143. Gaspar, D. From antimicrobial to anticancer peptides. A review / D. Gaspar, A.S. Veiga, M.A. Castanho // Frontiers in Microbiology. - 2013. - Vol. 294 (4). - P. 116.

144. Gentles, A.J. The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers / A.J. Gentles, A.M. Newman, C.L. Liu [et al.] // Nat Med.

- 2015. - Vol. 21. - P. 938-945.

145. Gerashchenko, T.S. The activity of kif14, mieap, and ezr in a new type of the invasive component, torpedo-like structures, predetermines the metastatic potential of breast cancer / T.S. Gerashchenko, S.Y. Zolotaryova, A.M. Kiselev [et al.] // Cancers.

- 2020. - T. 12, N. 7. - P. 1-17.

146. Girnita, A. Identification of the cathelicidin peptide LL-37 as agonist for the type I insulin-like growth factor receptor / A. Girnita, H. Zheng, A. Grönberg [et al.] // Oncogene. - 2012. - Vol. 31 (3). - P. 352-365.

147. Gluhanyuk, E. Diverse modulation of endothelial chemokine production by VEGF165 and HGF via NFkB and HIF-2. / E. Gluhanyuk, P. Makarevich, J. Gallinger [et al.] // From Basic Mechanisms to Therapeutics. - 2015. https.//www.researchgate.net/publication/291957843.

148. Gordan, J.D. HIF and c-Myc sibling rivals for control of cancer cell metabolism and proliferation / J.D. Gordan, C.B. Thompson, M.C. Simon // Cancer Cell.

- 2007. - Vol. 12. - P. 108-113.

149. Gordan, J.D. HIF-2a promotes hypoxic cell proliferation by enhancing c-myc transcriptional activity / J.D. Gordan, J.A. Bertout, C.J. Hu [et al.] // Cancer Cell. -2007. - Vol. 11. - P. 335-347.

150. Gorr, S-U. Antimicrobial peptides in periodontal innate defense / S-U. Gorr // Front Oral Biology. - 2012. - Vol. 15. - P. 84-98.

151. Grey, S.T. Reduction of ARNT in myeloid cells causes immune suppression and delayed wound healing / S.T. Grey, C. Scott, J. Bonner [et al.] // Am J Physiol Cell Physiol. - 2014. - Vol. 307. - P. C349-C357.

152. Grivennikov, S.I. Immunity, inflammation and cancer / S.I. Grivennikov, F.R. Greten, M. Karin // Cell. - 2010. - Vol. 140. - P. 883-899.

153. Guan, X. Matrix Metalloproteinase 1, 3, and 9 polymorphisms and esophageal squamous cell carcinoma risk / X. Guan, X. Wang, H. Luo [et al.] // Med Sci Monit. - 2014. - Vol. 20. - P. 2269-2274.

154. Guidi, A.J. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in endometrial carcinoma / A.J. Guidi, G. Abu-Jawdeh, K. Tognazzi [et al.] // Cancer. - 1996. - Vol. 78. 454e60.

155. Guo, W. Integrin signaling furing tumour progression / W. Guo, F.G. Giancotti // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2004. - Vol. 5. - P. 816-826.

156. Gupta, S.C. Inhibiting NF-kB activation by small molecules as a therapeutic

strategy / S.C. Gupta, C. Sundaram, S. Reuter, B.B. Aggarwal // Biochim Biophys Acta.

- 2010. - Vol. 1799. - P. 775-787.

157. Hammami, R. Current trends in antimicrobial agent research. chemo- and bioinformatics approaches / R. Hammami, I. Fliss // Drug Discov Today. - 2010. -Vol. 15. - P. 540-546.

158. Han, K.Y. MMP14-containing exosomes cleave VEGFR1 and promote VEGFA-induced migration and proliferation of vascular endothelial cells / K.Y. Han, J.H. Chang, D.T. Azar // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2019. - Vol. 60 (6). - P. 23212329.

159. Hans, M. Epithelial antimicrobial peptides. guardian of the oral cavity / M. Hans, V. Madaan // International Journal of Peptides. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-13.

160. Hao, Q. CCL2/CCR2 signaling in cancer pathogenesis / Q. Hao, J.V. Vadgama, P. Wang // Cell Communication and Signaling. - 2020. - Vol. 18, N. 1.

- P. 82.

161. Harris, F. On the selectivity and efficacy of defense peptides with respect to cancer cells / F. Harris, S.R. Dennison, J. Singh, D.A. Phoenix // Med Res Rev. - 2013.

- Vol. 33. - P. 190-234.

162. Heath, E.I. Clinical potential of matrix metalloprotease inhibitors in cancer therapy / E.I. Heath, L.B. Grochow // Drugs. - 2000. - Vol. 59 (5). - P. 1043-1055.

163. Heidemann, J. Angiogenic effects of interleukin 8 (CXCL8) in human intestinal microvascular endothelial cells are mediated by CXCR2 / J. Heidemann, H. Ogawa, M.B. Dwinell [et al.] // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, N. 10. - P. 85088515.

164. Hemont, C. Human blood mDC subsets exhibit distinct TLR repertoire and responsiveness / C. Hemont, A. Neel, M. Heslan [et al.] // J Leukoc Biol. - 2013.

- Vol. 93. - P. 599-609.

165. Higazi, A.A. Defensin modulates tissue-type plasminogen activator and plasminogen binding to fibrin and endothelial cells / A.A. Higazi, T. Ganz, K. Karikoi [et al.] // Journal Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271 (30). - P. 17650-17655.

166. Hill, B.S. Recruitment of stromal cells into tumour microenvironment

promote the metastatic spread of breast cancer / B.S. Hill, A. Sarnella, G. D'Avino [et al.] // Semin Cancer Biol. - 2019. - pii.S1044-579X(19)30211-1.

167. Hoesel, B. The complexity of NF-kB signaling in inflammation and cancer / B. Hoesel, A.J. Schmid // Molecular Cancer. - 2013. - Vol. 12. - P. 86.

168. Hong, L. Prognostic markers in esophageal cancer. from basic research to clinical use / L. Hong, Y. Han, H. Zhang, D. Fan // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 9. - P. 887-889.

169. Hong, Zheng Comprehensive review of web servers and bioinformatics tools for cancer prognosis analysis / Z. Hong, Z. Guosen, Z. Lu [et al.] // Front Oncol. - 2020. https.//doi.org/10.3389/fonc.2020.00068.

170. Horsman, M.R. Pathophysiological basis for the formation of the tumor microenvironment / M.R. Horsman, P. Vaupel // Front Oncol. - 2016. - Vol. 6. - P. 66.

171. Hoskin, D.W. Studies on anticancer activities of antimicrobial peptides / D.W. Hoskin, A. Ramamoorthy // Biochim Biophys Acta. - 2008. - Vol. 1778. - P. 357375.

172. Hosokawa, I. Innate immune peptide LL-37 displays distinct expression pattern from beta-defensins in inflamed gingival tissue / I. Hosokawa, Y. Hosokawa, H. Komatsuzawa [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. - 2006. - Vol. 146 (2). - P. 218-225.

173. Hsu, P.K. TPX2 expression is associated with cell proliferation and patient outcome in esophageal squamous cell carcinoma / P.K. Hsu, H.Y. Chen, Y.C. Yeh [et al.] // J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 49. - P. 1231-1240.

174. Hsu, S.M. The use of antiavidin antibody and avidinbiotin-peroxidase complex in immunoperoxidase technics / S.M. Hsu, L. Raine, H. Fanger // Am J Clin Pathol. - 2002. - Vol. 75 (6). - P. 816-821.

175. Hu, J. Designed antimicrobial and antitumor peptides with high selectivity / J. Hu, C. Chen, S. Zhang [et al.] // Biomacromolecules. - 2011. - Vol. 12. - P. 38393843.

176. Huang, D.W. DAVID Bioinformatics Resources. expanded annotation database and novel algorithms to better extract biology from large gene lists /

D.W. Huang, B.T. Sherman, Q. Tan [et al.] // Nucleic acids research. - 2007. - T. 35, N. 2. - P. W169-W175.

177. Huang, S. Blockade of nuclear factor-KB signaling inhibits angiogenesis and tumorigenicity of human ovarian cancer cells by suppressing expression of vascular endothelial growth factor and interleukin 8 / S. Huang, J.B. Robinson, A. Deguzman [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 5334-5339.

178. Huang, S. Fully humanized neutralizing antibodies to interleukin-8 (ABX-IL8) inhibit angiogenesis, tumor growth, and metastasis ofhuman melanoma / S. Huang, L. Mills, B. Mian [et al.] // Am J Pathol. - 2002. - Vol. 161. - P. 125-134.

179. Huang, T.X. The immune landscape of esophageal cancer / T.X. Huang, L. Fu // Cancer Commun (Lond). - 2019. - Vol. 39. - P. 79.

180. Huang, Y.B. Studies on mechanism of action of anticancer peptides by modulation of hydrophobicity within a defined structural framework / Y.B. Huang, X.F. Wang, H.Y. Wang [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10. - P. 416-426.

181. Iliopoulos, D. An epigenetic switch involving NF-kappaB, Lin-28, Let-7 MicroRNA, and IL6 links inflammation to cell transformation / D. Iliopoulos, H.A. Hirsch, K. Struhl // Cell. - 2009. - Vol. 139. - P. 693-706.

182. Iliopoulos, D. STAT3 activation of miR-21 and miR-181b-1 via PTEN and CYLD are part of the epigenetic switch linking inflammation to cancer / D. Iliopoulos, S.A. Jaeger, H.A. Hirsch [et al.] // Mol Cell. - 2010. - Vol. 39. - P. 493-506.

183. Inoue, K. Interleukin 8 expression regulates tumorigenicity and metastasis in human bladder cancer / K. Inoue, J.W. Slaton, S.J. Kim [et al.] // Cancer Res. - 2000. -Vol. 60. - P. 2290-2299.

184. Israel, A. The IKK complex, a central regulator of NF-kB activation / A. Israel // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - Vol. 2. a000158.

185. Iwai, Y. Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway / Y. Iwai, J. Hamanishi, K. Chamoto, T. Honjo // J Biomed Sci. - 2017. - Vol. 24. - P. 26.

186. Jablonska-Trypuc, A. Matrix metalloproteinases (MMPs), the main extracellular matrix (ECM) enzymes in collagen degradation, as a target for anticancer drugs / A. Jablonska-Trypuc, M. Matejczyk, S. Rosochacki // J Enzyme Inhib Med Chem.

- 2016. - Vol. 31. - P. 177-183.

187. Janek, T. Lipopeptide biosurfactant pseudofactin ii induced apoptosis of melanoma a 375 cells by specific interaction with the plasma membrane / T. Janek, A. Krasowska, A. Radwanska, M. Lukaszewicz // PLoS ONE. - 2013. 8.e57991.

188. Ji, Z. Cancer-associated fibroblast-derived interleukin-8 promotes ovarian cancer cell sternness and malignancy through the notch3-mediated signaling / Z. Ji, W. Tian, W. Gao [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2021. - Vol. 9. 684505.

189. Kang, H. Emerging biomarkers in head and neck cancer in the era of genomics / H. Kang, A. Kiess, C.H. Chung // Nat Rev Clin Oncol. - 2014. - Vol. 12. -P. 11-26.

190. Kaplan, E. Expression analysis of TOP2A, MSH2 and MLH1 genes in MCF7 cells at different levels of etoposide resistance / E. Kaplan, U. Gunduz // Biomed Pharmacother. - 2012. - Vol. 66. - P. 29-35.

191. Karashima, T. Nuclear factor-«B mediates angiogenesis and metastasis of human bladder cancer through the regulation of interleukin-8 / T. Karashima, P. Sweeney, A. Kamat [et al.] // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 2786-2797.

192. Karin, M. NF-kB in cancer from innocent bystander to major culprit / M. Karin, Y. Cao, F.R. Greten, Z.W. Li // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P. 301310.

193. Keith, B. HIFla and HIF2a Sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression / B. Keith, R.S. Johnson, M.C. Simon // Nat Rev Cancer. - 2011. - Vol. 12.

- P. 9-22.

194. Kenneth, N.S. Regulation of gene expression by hypoxia / N.S. Kenneth, S. Rocha // Biochem J. - 2008. - Vol. 414. - P. 19-29.

195. Khan, S. Chronic inflammation and cancer. Paradigm on tumor progression, metastasis and therapeutic intervention / S. Khan, M. Jain, V. Mathur, S.M. Feroz // Gulf J Oncol. - 2016. - Vol. 1. - P. 86-93.

196. Khansari, N. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of agerelated diseases and cancer / N. Khansari, Y. Shakiba, M. Mahmoudi [et al.] // Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. - 2009. - Vol. 3. - P. 73-80.

197. Kilic, E. Prognostic role of vascular endothelial growth factor and its receptor-1 in patients with esophageal cancer / E. Kilic, S.E. Schild, C. Thorns // Anticancer Res. - 2014. - Vol. 34. - P. 5221-5226.

198. Kim, H.J. NF-kB and IKK as therapeutic targets in cancer / H.J. Kim, N. Hawke, A.S. Baldwin // Cell Death Differ. - 2006. - Vol. 13. - P. 738-747.

199. Kohlgraf, K.G. Defensins as antiinflammatory compounds and mucosal adjuvants / K.G. Kohlgraf, L.C. Pingel, D.E. Dietrich [et al.] // Future Microbiology. -2010. - Vol. 5 (1). - P. 99-113.

200. Kong, R. The crucial role of miR-126 on suppressing progression of esophageal cancer by targeting VEGF-A / R. Kong, Yuefeng Ma, Jie Feng [et al.] // Cell Mol Biol Lett. - 2016. - Vol. 21. - P. 3.

201. Koskimaki, J.E. Peptides derived from type IV collagen, CXC chemokines, and thrombospondin-1 domain-containing proteins inhibit neovascularization and suppress tumor growth in MDAMB-231 breast cancer xenografts / J.E. Koskimaki, E.D. Karagiannis, E.V. Rosca [et al.] // Neoplasia. - 2009. - Vol. 11. - P. 1285-1291.

202. Kozlowska, K. ESR study of plasmatic membrane of the transplantable melanoma cells in relation to their biological properties / K. Kozlowska, J. Nowak, B. Kwiatkowski, M. Cichorek // Exp Toxicol Pathol. - 1999. - Vol. 51. - P. 89-92.

203. Kozo, Yasui. Thalidomide as an immunotherapeutic agent. the effects on neutrophil-mediated inflammation / Yasui Kozo, Norimoto Kobayashi, Takashi Yamazaki, Kazunaga Agematsu // Curr Pharm Des. - 2005. - Vol. 11 (3). - P. 395-401.

204. Kudo, O. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism / O. Kudo, A. Sabokbar, A. Pocock [et al.] // Bone. - 2003. - Vol. 32. - P. 1-7.

205. Kullich, W.C. Inhibitory effects of leflunomide therapy on the activity of matrixmetalloproteinase-9 and the release of cartilage oligomeric matrix protein in patients with rheumatoid arthritis / W.C. Kullich, E. Mur, F. Aglas [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2006. - Vol. 24(2). - P. 155-160.

206. Kurahara, S. Expression of MMPS, MT-MMP, and TIMPs in squamous cell carcinoma of the oral cavity. correlations with tumor invasion and metastasis /

S. Kurahara, M. Shinohara, T. Ikebe [et al.] // Head Neck. - 1999. - Vol. 21 (7). - P. 627638.

207. Kuriyama, I. Inhibitory effect of novel somatostatin peptide analogues on human cancer cell growth based on the selective inhibition of DNA polymerase beta / I. Kuriyama, A. Miyazaki, Y. Tsuda [et al.] // Bioorg Med Chem. - 2013. - Vol. 21.

- P. 403-411.

208. Lee, E. Small peptides derived from somatotropin domain-containing proteins inhibit blood and lymphatic endothelial cell proliferation, migration, adhesion and tube formation / E. Lee, E.V. Rosca, N.B. Pandey [et al.] // Int J Biochem Cell Biol.

- 2011. - Vol. 43. - P. 1812-1821.

209. Lee, E. Small peptides derived from somatotropin domain-containing proteins inhibit blood and lymphatic endothelial cell proliferation, migration, adhesion and tube formation / E. Lee, E.V. Rosca, N.B. Pandey [et al.] // Int J Biochem Cell Biol.

- 2011. - Vol. 43. - P. 1812-1821.

210. Lee, M.-H. Interleukin 17 and peripheral IL-17-expressing T cells are negatively correlated with the overall survival of head and neck cancer patients / M.-H. Lee, J. T.-C. Chang, C.-T. Liao [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9 (11). -P. 9825-9837.

211. Lehman, H.L. NFkB hyperactivation causes invasion of esophageal squamous cell carcinoma with EGFR overexpression and p120-catenin down-regulation / H.L. Lehman, M. Kidacki, J.I. Warrick, D.B. Stairs // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9 (13).

- P. 11180-11196.

212. Leng, K. Akirin2 is modulated by miR-490-3p and facilitates angiogenesis in cholangiocarcinoma through the IL-6/STAT3/VEGFA signaling pathway / K. Leng, Y. Xu, P. Kang [et al.] // Cell Death Dis. - 2019. - Vol. 10 (4). - P. 262.

213. Leuschner, C. Targeting breast and prostate cancers through their hormone receptors / C. Leuschner, W. Hansel // Biol Reprod. - 2005. - Vol. 73. - P. 860-865.

214. Levy, D. Lysine methylation of the NF-kB subunit RelA by SETD6 couples activity of the histone methyltransferase GLP at chromatin to tonic repression of NF-kB signaling / D. Levy, A.J. Kuo, Y. Chang [et al.] // Nat Immunol. - 2011. - Vol. 12. -

P. 29-36.

215. Levy, M. NLRP6. a multifaceted innate immune sensor / M. Levy, H. Shapiro, C.A. Thaiss, E. Elinav // Trends Immunol. - 2017. - Vol. 38. - N. 4. - P. 248260.

216. Li, J. Overexpression of VEGF-C and MMP-9 predicts poor prognosis in Kazakh patients with esophageal squamous cell carcinoma / J. Li, Y. Xie, X. Wang [et al.] // Peer J. - 2019. - Vol. 7. e8182. Published online.

217. Li, J. Plk1 inhibition enhances the efficacy of gemcitabine in human pancreatic cancer / J. Li, R. Wang, P.G. Schweickert [et al.] // Cell Cycle. - 2016. -Vol. 15. - P. 711-719.

218. Li, Y.C. Elevated levels of cholesterol-rich lipid rafts in cancer cells are correlated with apoptosis sensitivity induced by cholesterol-depleting agents / Y.C. Li, M.J. Park, S.K. Ye [et al.] // Am J Pathol. - 2006. - Vol. 168. - P. 1107-1118.

219. Li, Y.Y. Association of Fusobacterium nucleatum infection with colorectal cancer in Chinese patients / Y.Y. Li, Q.X. Ge, J. Cao [et al.] // World J Gastroenterol. -2016. - Vol. 22. - P. 3227-3233.

220. Liao, S.J. Triggering of Tolllike receptor 4 on metastatic breast cancer cells promotes avß3mediated adhesion and invasive migration / S.J. Liao, Y.H. Zhou, Y. Yuan [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2012. - Vol. 133. - P. 853-863.

221. Liu, D. Interleukin-17A promotes esophageal adenocarcinoma cell invasiveness through ROS-dependent, NF-KB-mediated MMP-2/9 activation / D. Liu, R. Zhang, J. Wu [et al.] // Oncol Rep. - 2017. - Vol. 37 (3). - P. 1779-1785.

222. Liu, Q. The CXCL8-CXCR1 /2 pathways in cancer / Q. Liu, A. Li, Y. Tian [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2016. - Vol. 31. - P. 61-71.

223. Liu, Z.-K. A novel role of IGFBP7 in mouse uterus. regulating uterine receptivity through Th1/Th2 lymphocyte balance and decidualization / Z.-K. Liu, R.-C. Wang, B.-C. Han [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, N. 9. e45224.

224. Lockwood, C.J. Inflammatory cytokine and thrombin regulation of interleukin-8 and intercellular adhesion molecule-1 expression in first trimester human decidua / C.J. Lockwood, M. Paidas, G. Krikun [et al.] // J Clin. Endocrinol Metab. -

2005. - Vol. 90 (8). - P. 4710-4715.

225. Lu, L. Kdm2a/p Lysine demethylases regulate canonical wnt signaling by modulating the stability of nuclear p-catenin / L. Lu, Y. Gao, Z. Zhang [et al.] // Dev Cell.

- 2015. - Vol. 33. - P. 660-674.

226. Lu, T. Role of lysine methylation of NF-kB in differential gene regulation / T. Lu, M. Yang, D.B. Huang [et al.] // Proc Natl Acad Sci. - 2013. - Vol. 110. - P. 1351013515.

227. Ma, S. ANXA2 promotes esophageal cancer progression by activating MYC-HIF1 A-VEGF axis / S. Ma, C.-C. Lu, L.-Y. Yang [et al.] // J Exp Clin Cancer Res.

- 2018. - Vol. 37 (1). - P. 183.

228. Mader, J.S. Cationic antimicrobial peptides as novel cytotoxicagents for cancer treatment / J.S. Mader, Hoskin D.W. // Expert Opin Investig Drugs. - 2006. -Vol. 15. - P. 933-946.

229. Maeda, H. TGF-beta contributes to the shift toward Th2-type responses through direct and IL-10-mediated pathways in tumor-bearing mice / H. Maeda, A. Shiraishi // J Immunol. - 1996. - Vol. 156, N. 1. - P. 73-78.

230. Mai, J.C. A proapoptotic peptide for the treatment of solid tumors / J.C. Mai, Z.B. Mi, S.H. Kim [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 7709-7712.

231. Maloth, A. A Comparative immunohistochemical analysis of Langerhans cells in oral mucosa, oral lichen planus and oral squamous cell carcinoma / A. Maloth, S.P.R. Dorankula, A.P. Pasupula [et al.] // J Clin Diagn Res. - 2015. - Vol. 9 (7). ZC76-9. (Epub).

232. Malumbres, M. Cell cycle, CDKs and cancer. a changing paradigm / M. Malumbres, M. Barbacid // Nat Rev Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 153-166.

233. Mandal, P.K. CCL2 conditionally determines CCL22-dependent Th2-accumulation during TGF-induced breast cancer progression / P.K. Mandal, S. Biswas, G. Mandal [et al.] // Immunobiology. - 2018. - Vol. 223, N. 2. - P. 151-161.

234. Marmol, I. Colorectal carcinoma a general overview and future perspectives in colorectal cancer / I. Marmol, C. Sanchez-de-Diego, A. Pradilla Dieste [et al.] // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18 (1). - P. 197.

235. Martinez, F.O. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation. time for reassessment / F.O. Martinez, S. Gordon // Prime Rep. - 2014. - Vol. 6. - P. 13.

236. Melvin, A. Further insights into the mechanism of hypoxia-induced NFkB / A. Melvin, S. Mudie, S. Rocha // Cell Cycle. - 2011. - Vol. 10. - P. 879-882.

237. Meyer, J.E. Antimicrobial peptides in oral cancer / J.E. Meyer, J. Harder // Current Pharmaceutical Design. - 2007. - Vol. 13 (30). - P. 3119-3130.

238. Mian, B.M. Fully human anti-interleukin 8 antibody inhibits tumor growth in orthotopic bladder cancer xenografts via down-regulation of matrix metalloproteases and nuclear factor-^B / B.M. Mian, C.P. Dinney, C.E. Bermejo [et al.] // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 3167-3175.

239. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. De Waal Malefyt, R.L. Coffman [et al.] // Annu Rev Immunol. - 2001. - Vol. 19. -P. 683-765.

240. Multhoff, G. Chronic inflammation in cancer development / G. Multhoff, M. Molls, J. Radons // Front Immunol. - 2011. - Vol. 2. - P. 98.

241. Munn, L.L. Cancer and inflammation / L.L. Munn // Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. - 2017. - Vol. 9 (2). 10.1002/wsbm.1370. (Epub).

242. Muranski, P. Tumor specific Th17 polarized cells eradicate large established melanoma / P. Muranski, A. Boni, P.A. Antony [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. -P. 362-373.

243. Murdoch, C. Mechanisms regulating the recruitment of macrophages into hypoxic areas of tumors and other ischemic tissues / C. Murdoch, A. Giannoudis, C.E. Lewis // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 2224-2234.

244. Muz, B. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy / B. Muz, P. de la Puente, F. Azab, A.K. Azab // Hypoxia. -2015. - Vol. 3. - P. 83-92.

245. Neill, D.R. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type2 immunity / D.R. Neill, S.H. Wong, A. Bellosi [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464. - P. 1367-1370.

246. Nindl, I. Identification of differentially expressed genes in cutaneous

squamous cell carcinoma by microarray expression profiling / I. Nindl, C. Dang, T. Forschner [et al.] // Mol Cancer. - 2006. - Vol. 5. - P. 30.

247. Niu, J. Keratinocyte growth factor/fibroblast growth factor-7-regulated cell migration and invasion through activation of NF-kappaB transcription factors / J. Niu, Z. Chang B. Peng [et al.] // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282 (9). - P. 6001-6011.

248. Nizzoli, G. Human CD1c+ dendritic cells secrete high levels of IL-12 and potently prime cytotoxic T-cell responses / G. Nizzoli, J. Krietsch, A. Weick [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122. - P. 932-942.

249. Noman, M.Z. PD-L1 is a novel direct target of HIF-1a, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation / M.Z. Noman, G. Desantis, B. Janji [et al.] // J Exp Med. - 2014. - Vol. 211. - P. 781-790.

250. Oeckinghaus, A. Crosstalk in NF-kB signaling pathways / A. Oeckinghaus, M.S. Hayden, S. Ghosh // Nat Immunol. - 2011. - Vol. 12. - P. 695-708.

251. Ortmann, B. Cell cycle progression in response to oxygen levels / B. Ortmann, J. Druker, S. Rocha // Cell Mol Life Sci. - 2014. - Vol. 71. - P. 3569-3582.

252. Palazon, A. HIF transcription factors, inflammation, and immunity / A. Palazon, A.W. Goldrath, V. Nizet, R.S. Johnson // Immunity. - 2014. - Vol. 41(4). -P. 518-528.

253. Papo, N. Host defense peptides as new weapons in cancer treatment / N. Papo, Y. Shai // Cell Mol Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 784-790.

254. Papo, N. Inhibition of tumor growth and elimination of multiple metastases in human prostate and breast xenografts by systemic inoculation of a host defense-like lytic peptide / N. Papo, D. Seger, A. Makovitzki [et al.] // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 5371-5378.

255. Papo, N. Suppression of human prostate tumor growth in mice by a cytolytic D-, L-amino acid peptide. membrane lysis, increased necrosis, and inhibition of prostate-specific antigen secretion / N. Papo, A. Braunstein, Z. Eshhar, Y. Shai // Cancer Res. -2004. - Vol. 64. - P. 5779-5786.

256. Park, M.H. Roles of NF-kB in cancer and inflammatory diseases and their therapeutic approaches / M.H. Park, J.T. Hong // Cells. - 2016. - Vol. 5. - P. 15.

257. Parkinson, E.K. Senescence-derived extracellular molecules as modulators of oral cancer development. a mini-review / E.K. Parkinson, E.L. James, S.S. Prime // Gerontology. - 2016. - Vol. 62 (4). - P. 417-424.

258. Pawlus, M.R. STAT3 and HIFla cooperatively activate HIF1 target genes in MDA-MB-231 and RCC4 cells / M.R. Pawlus, L. Wang, C.J. Hu // Oncogene. - 2014.

- Vol. 33. - P. 1670-1679.

259. Perelmuter, V.M. Mechanisms behind prometastatic changes induced by neoadjuvant chemotherapy in the breast cancer microenvironment / V.M. Perelmuter, L.A. Tashireva, O.E. Savelieva [et al.] // Breast Cancer. Targets and Therapy. - 2019. -Vol. 11. - P. 209.

260. Perkins, N.D. The diverse and complex roles of NF-kB subunits in cancer / N.D. Perkins // Nat Rev Cancer. - 2012. - Vol. 12. - P. 121-132.

261. Pimentel-Nunes, P. Helicobacter pylori induces increased expression of Toll-like receptors and decreased Toll- interacting protein in gastric mucosa that persists throughout gastric carcinogenesis / P. Pimentel-Nunes, N. Gonfalves, I. Boal-Carvalho [et al.] // Helicobacter. - 2013. - Vol. 18, N. 1. - P. 22-32.

262. Piotrowski, I. Interplay between inflammation and cancer / I. Piotrowski, K. Kulcenty, W. Suchorska // Reports of Practical Oncology and Radiotherapy. - 2020.

- Vol. 25 (3). - P. 422-427.

263. Podar, K. A therapeutic role for targeting c-Myc/HIF-1-dependent signaling pathways / K. Podar, K.C. Anderson // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9. - P. 1722-1728.

264. Prabhakar, N.R. Oxygen sensing and homeostasis / N.R. Prabhakar, G.L. Semenza // Physiology. - 2015. - Vol. 30 (5). - P. 340-348.

265. Premratanachai, P. Expression and regulation of novel human ß-defensins in gingival keratinocytes / P. Premratanachai, S. Joly, G.K. Johnson [et al.] // Oral Microbiology and Immunology. - 2004. - Vol. 19 (2). - P. 111-117.

266. Pries, R. Role of cytokines in head and neck squamous cell carcinoma / R. Pries, S. Nitsch, B. Wollenberg // Expert Rev Anticancer Ther. - 2006. - Vol. 6 (9). -P. 1195-1203.

267. Pugh, C.W. Regulation of angiogenesis by hypoxia. role of the HIF system /

C.W. Pugh, P.J. Ratclife // Nat Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 677-684.

268. Qu, H. C1QTNF6 is overexpressed in gastric carcinoma and contributes to the proliferation and migration of gastric carcinoma cells / H. Qu, L. Cui, X. Meng [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2019. - Vol. 43, N. 1. - P. 621-629.

269. Rakoff-Nahoum, S. Role of tolllike receptors in tissue repair and tumorigenesis / S. Rakoff-Nahoum, R. Medzhitov // Biochemistry. - 2008. - Vol. 73. -P. 555-561.

270. Reddy, K.V. Antimicrobial peptides. premises and promises / K.V. Reddy, R.D. Yedery, C. Aranha // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2004. -Vol. 24 (6). - P. 536-547.

271. Richards, B.L. Co-expression of interleukin-8 receptors in head and neck squamous cell carcinoma / B.L. Richards, R.J. Eisma, J.D. Spiro [et al.] // Am J Surg. -1997. - Vol. 174. - P. 507-512.

272. Roberts, S.J. Characterizing tumorpromoting T cells in chemically induced cutaneous carcinogenesis / S.J. Roberts, B.Y. Ng, R.B. Filler [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 6770-6775.

273. Rocha, S. Gene regulation under low oxygen Holding your breath for transcription / S. Rocha // Trends Biochem Sci. - 2007. - Vol. 32. - P. 389-397.

274. Rodrigues, E.G. Antifungal and antitumor models of bioactive protective peptides / E.G. Rodrigues, A.S. Dobroff, C.P. Taborda [et al.] // An Acad Bras Cienc. -2009. - Vol. 81. - P. 503-520.

275. Roebke, C. Antimicrobial peptides in oral cancer. review article / C. Roebke, J. Harder, J.E. Meyer // Frontiers in Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 6. - P. 131-153.

276. Rosca, E.V. Antiangiogenic peptides for cancer the r-apeutics / E.V. Rosca, J.E. Koskimaki, C.G. Rivera [et al.] // Curr Pharm Biotechnol. - 2011. - Vol. 12. -P. 1101-1116.

277. Rubin, S.J.S. Towards robust delivery of antimicrobial peptides to combat bacterial resistance / S.J.S. Rubin, N. Qvit // Curr Top Med Chem. - 2020. - Vol. 20 (32). - P. 2970-2983.

278. Sansone, P. Targeting the interleukin-6/Jak/stat pathway in human

malignancies / P. Sansone, J. Bromberg // JCO. - 2012. - Vol. 30. - P. 1005-1014.

279. Sasaki, T. The role of epidermal growth factor receptor in cancer metastasis and microenvironment / T. Sasaki, K. Hiroki, Y. Yamashita // Biomed Res Int. - 2013. 546318. Epub.

280. Sato, S. Macrophage stimulating protein promotes liver metastases of small cell lung cancer cells by affecting the organ microenvironment / S. Sato, M. Hanibuchi, T. Kuramoto [et al.] // Clin Exp Metastasis. - 2013. - Vol. 30 (3). - P. 333-344.

281. Schaffer, K. The impact of hypoxia on bacterial infection / K. Schaffer, C.T. Taylor // FEBS J. - 2015. - Vol. 282. - P. 2260-2266.

282. Scheele, C.L. Intravital insights into heterogeneity, metastasis, and therapy responses / C.L. Scheele, G.J. Maynard, J. van Rheenen // Trends Cancer. - 2016. -Vol. 2(4). - P. 205-216.

283. Schofield, C.J. Oxygen sensing by HIF hydroxylases / C.J. Schofield, P.J. Ratcliffe // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2004. - Vol. 5. - P. 343-354.

284. Schumacher, N. Adam 17 activity and IL-6 trans-signaling in inflammation and cancer / N. Schumacher, S. Rose-John // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - P. 1736.

285. Schweizer, F. Cationic amphiphilic peptides with cancer-selective toxicity / F. Schweizer // Eur J Pharmacol. - 2009. - Vol. 625. - P. 190-194.

286. Schwitalla, S. Loss of p53 in enterocytes generates an inflammatory microenvironment enabling invasion and lymph node metastasis of carcinogen-induced colorectal tumors / S. Schwitalla, P.K. Ziegler, D. Horst [et al.] // Cancer Cell. - 2013. -Vol. 23. - P. 93-106.

287. Semenza, G.L. HIF-1. Mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia / G.L. Semenza // J Appl Physiol. - 2000. - Vol. 88 (4). - P. 14741480.

288. Semenza, G.L. Oxygen sensing, hypoxia-inducible factors and disease pathophysiology / G.L. Semenza // Ann rev pathol. - 2013. - Vol. 7. - P. 7.

289. Shang, B. Progress in tumor vascular normalization for anticancer therapy. challenges and perspectives / B. Shang, Z. Cao, Q. Zhou // Front Med. - 2012. - Vol. 6. - P. 67-78.

290. Sionov, R.V. The multifaceted roles neutrophils play in the tumor microenvironment / R.V. Sionov, Z.G. Fridlender, Z. Granot // Cancer Microenviron. - 2015. -Vol. 8. - P. 125-158.

291. Skobe, M. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis / M. Skobe, T. Hawighorst, D.G. Jackson [et al.] // Nat Med. -2001. - Vol. 7, N. 2. - P. 192-198.

292. Smith, D.R. Inhibition of interleukin 8 attenuates angiogenesis in bronchogenic carcinoma / D.R. Smith, P.J. Polverini, S.L. Kunkel [et al.] // J Exp Med. -1994. - Vol. 179. - P. 1409-1415.

293. Sok, M. Membrane fluidity characteristics of human lung cancer / M. Sok, M. Sentjurc, M. Schara // Cancer Lett. - 1999. - Vol. 139. - P. 215-220.

294. Song, Y. Identification of genomic alterations in oesophageal squamous cell cancer / Y. Song, L. Li, Y. Ou [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 509. - P. 91-95.

295. Srikantan, S. Translational control of TOP2A influences doxorubicin efficacy / S. Srikantan, K. Abdelmohsen, E.K. Lee [et al.] // Mol Cell Biol. - 2011. -Vol. 31. - P. 3790-3801.

296. Stegh, A.H. Targeting the p53 signaling pathway in cancer therapy - The promises, challenges, and perils / A.H. Stegh // Expert Opin Ther Targets. - 2012. - Vol. 16 (1). - P. 67-83.

297. Sun, S.C. The noncanonical NF-kB pathway / S.C. Sun // Immunol Rev. -2012. - Vol. 246. - P. 125-140.

298. Szklarczyk, D. STRING v11. Protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets / D. Szklarczyk, A.L. Gable, D. Lyon [et al.] // Nucleic acids research. - 2019. -Vol. 47, N. 1. D607-D613.

299. Tachibana, T. Increased intratumor Valpha24positive natural killer Tcells. a prognostic factor for primary colorectal carcinomas / T. Tachibana, H. Onodera, T. Tsuruyama [et al.] // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 7322-7327.

300. Tafani, M. Modulators of HIFla and NFkB in cancer treatment Is it a rational approach for controlling malignant progression? / M. Tafani, B. Pucci, A. Russo [et al.]

// Front Pharmacol. - 2013. - Vol. 4. - P. 13.

301. Takayanagi, H. New developments in osteoimmunology / H. Takayanagi // Nat Rev Rheumatol. - 2012. - Vol. 8. - P. 684-689.

302. Talks, K.L. The expression and distribution of the hypoxia-inducible factors HIF-1a and HIF-2a in normal human tissues, cancers, and tumor-associated macrophages / K.L. Talks, H. Turley, K.C. Gatter [et al.] // Am J Pathol. - 2000. - Vol. 157. - P. 411421.

303. Tanno, T. Development and maintenance of cancer stem cells under chronic inflammation / T. Tanno, W. Matsui // J Nihon Med Sch. - 2011. -Vol. 78, N. 3. - P. 138145.

304. Taylor, E.M. DNA replication stress and cancer. cause or cure? / E.M. Taylor, H.D. Lindsay // Future Oncol. - 2016. - Vol. 12. - P. 221-237.

305. Thompson, A.A. Hypoxia-inducible factor 2a regulates key neutrophil functions in humans, mice, and zebrafish / A.A. Thompson, P.M. Elks, H.M. Marriott [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 366-376.

306. Tomczak, K. The Cancer Genome Atlas (TCGA). an immeasurable source of knowledge / K. Tomczak, P. Czerwinska, M. Wiznerowicz // Contemporary oncology.

- 2015. - T. 19, N. 1. - P. 68.

307. Torfoss, V. Improved anticancer potency by head-to-tail cyclization of short cationic anticancer peptides containing a lipophilic beta(2,2)-amino acid / V. Torfoss, J. Isaksson, D. Ausbacher [et al.] // J Pept Sci. - 2012b. - Vol. 18. - P. 609-619.

308. Tran, T.Q. Molecular pathways. metabolic control of histone methylation and gene expression in cancer / T.Q. Tran, X.H. Lowman, M. Kong // Clin Cancer Res.

- 2017. - Vol. 23. - P. 4004-4009.

309. Tsuchiya, N. Clinical significance of a single nucleotide polymorphism and allelic imbalance of matrix metalloproteinase-1 promoter region in prostate cancer / N. Tsuchiya, S. Narita, T. Kumazawa [et al.] // Oncol Rep. - 2009. - Vol. 22. - P. 493499.

310. Tulotta, C. Endogenous production of IL-1B by breast cancer cells drives metastasis and colonisation of the bone microenvironment / C. Tulotta, D.V. Lefley,

K. Freeman [et al.] // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 25 (9). - P. 2769-2782.

311. Turkoglu, O. Gingival crevicular fluid levels of cathelicidin ll-37 and interleukin-18 in patients with chronic periodontitis / O. Turkoglu, G. Emingil, N. Kutukcxuler, G. Atilla // Journal of Periodontology. - 2009. - Vol. 80 (6). - P. 969976.

312. Uehara, H. Deficiency of hMLH1 and hMSH2 expression is a poor prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma / H. Uehara, M. Miyamoto, K. Kato [et al.] // J Surg Oncol. - 2005. - Vol. 92. - P. 109.

313. Vajaria, B.N. Sialylation. an avenue to target cancer cells / B.N. Vajaria, K.R. Patel, R. Begum, P.S. Patel // Pathol Oncol Res. - 2016. - Vol. 22 (3). - P. 443447.

314. Van Uden, P. Evolutionary conserved regulation of HIF-1beta by NF-kB / P. van Uden, N.S. Kenneth, R. Webster [et al.] // PLoS Genet. - 2011. - Vol. 7. e1001285.

315. Van Uden, P. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB / P. Van Uden, N.S. Kenneth, S. Rocha // J Biochem. - 2008. - Vol. 412, N 3. -P. 477-484.

316. Van Wetering, S. Interaction between neurtophildelided antimicrobial peptides and airway epithelial cells / S. Van Wetering, S. Tjabringa, P.S. Hiemstra // Journal of Leukocyte Biology. - 2005. - Vol. 77 (4). - P. 444-450.