Изучение поведения производных 1Н-имидазола, 1-триметисилил-1Н-имидазола, 4-[(1H-азол-1-ил)метил]фенола в реакциях алкилирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Басанцев Антон Владимирович

• Басанцев Антон Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Басанцев Антон Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. К-Алкилирование азотистых гетероциклов

1.2. Алкилирование алкилгалогенидами. Реакция Вильямсона

1.3. Синтез 1-триметилсилил-1Я-азолов. Свойства и практическое использование

1.4. Четвертичные соли имидазолия. Синтез и их химические свойства

1.5. 1-(4-Алкоксибензил)-1Я-азолы. Синтез и их химические свойства

1.6. Практическое применение №моно- и ^^диалкилированных производных 1Я-имидазола

1.7. Практическое применение 1-(4-алкоксибензил)-1Я-азолов

1.8. Современное состояние проблемы разработки противогрибковых, антибактериальных, антиагрегационных и антикоагуляционных препаратов

1.8.1. Противогрибковые препараты. Механизм их действия

1.8.2. Антибактериальные препараты. Механизм их действия

1.8.3. Антикоагуляционные и антиагрегационные препараты. Механизм их действия

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. К-Алкилирование производных 1Я-имидазола (адамантил-1)бромме- 60 тилкетоном

2.2. К-Алкилирование производных 1-триметилсилил-1Я-имидазола (адамантил-1 )бромметилкетоном

2.3. Синтез 1-(4-алкоксибензил)-1Я-азолов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-

азол-1 -илметил)фенокси]этанонов

2.3.1. Синтез 4-[(1Я-азол-1-ил)метил]фенолов

2.3.2. Синтез 1-(4-алкоксибензил)-1Я-азолов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-азол-1 -илметил)фенокси]этанонов (метод I)

2.3.3. Синтез 4-алкоксибензиловых спиртов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(гидроксиметил)фенокси]этанона

2.3.4. Синтез 4-алкоксибензилхлоридов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(хлор-метил)фенокси]этанона

2.3.5. Синтез 1-(4-алкоксибензил)-1Я-азолов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-азол-1-илметил)фенокси]этанонов (метод II)

2.4. Сравнительная характеристика методов I и II

2.5. Биологическая активность впервые синтезированных соединений

2.5.1. Исследование противогрибковой активности новых N-моно- и ^^диалкилированных производных имидазола (3b-d и 6b-d)

2.5.2. Исследование антибактериальной активности новых N-моно- и ^^диалкилированных производных имидазола (3b-d и 6b-d)

2.5.3. Изучение антикоагуляционного и антиагрегационного эффекта в условиях in vitro новых О-алкилированных 4-[(1Я-азол-1-ил)метил]фе-нолов и N-алкилированных имидазолов

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Реагенты и оборудование

3.2. Синтез исходных соединений

3.2.1. Синтез 1-бромадамантана

3.2.2. Синтез 1-адамантанкарбоновой кислоты

3.2.3. Синтез хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты

3.2.4. Синтез этил-3-(адамантил-1)-3-оксопропионата

3.2.5. Получение (адамантил-1)метилкетона

3.2.6. Синтез (адамантил-1)бромметилкетона (2)

3.2.7. Синтез 1-триметилсилил-1Я-имидазола (5a)

3.2.8. Получение 1-триметилсилил-2-метил-1Я-имидазола (5b)

3.2.9. Получение 1-триметилсилил-2-этил-1Я -имидазола (5c)

3.2.10. Синтез 1-триметилсилил-4-нитро-1Я -имидазола (5d)

3.2.11. Синтез 1 -триметилсилил-2-изопропил-1 Я-имидазола (5e)

3.2.12. Получение 1-триметилсилил-4-метил-1Я-имидазола (5f)

3.2.13. Синтез 4-[(1Я-азол-1-ил)метил]фенолов

3.2.14. Синтез 4-алкоксибензиловых спиртов 12a-c

3.2.15. Синтез 4-алкоксибензилхлоридов 13a-c

3.3. Синтез целевых соединений

3.3.1. Синтез производных 1-(адамантил-1)-2-(1Я-имидазол-1-ил)эта- 98 нона

3.3.2. Синтез производных 1,3-бис[(адамантоил-1)метил]имидазолий 101 бромида

3.3.3. Синтез 1-(4-алкоксибензил)-1Я-азолов (метод I)

3.3.4. Синтез 1 -(адамантил-1)-2- [4-(1Я-азол-1 -илметил)фенокси]этано-

нов (метод I)

3.3.5. Синтез 4-алкоксибензил-1Я-азолов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-азол-1-илметил)фенокси]этанонов (метод II)

3.4. Экспериментальная биологическая часть

3.4.1. Изучение противогрибковой активности новых N-моно- и ^^диалкилированных производных имидазола (3b-d и 6b-d)

3.4.2. Изучение бактерицидного действия новых N-моно- и ^^диалкилированных производных имидазола (3b-d и 6b-d)

3.4.3. Изучение антикоагуляционной и антиагрегационной активности в условиях in vitro новых О-алкилированных 4-[(1Я-азол-1-ил)метил]-фенолов и N-алкилированных имидазолов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

Aс Ацил

Acac Ацетилацетонат

Адамантил-1

Alk Алкил

ли Аллил

Ar Арил

А7 Азолил

Б1ш Бензимидазолил

Вп Бензил

Би Бутил

сотб Карбоновые нанотрубки

Cod 1,5-Циклооктадиен

БЕБ Глубокий эвтектический растворитель

Б1РЕА Диизопропилэтиламин

Е1 Этил

Ие1 Гетарил

1ш Имидазолил

Ме Метил

КМР 1 -Метилпирролидин-2-он

РИ Фенил

Pr Пропил

Py Пиридин

Tf Трифлат

TMS Триметилсилил

ъ- Тритил

Ts Тозил

Tz 1,2,4-Триазолил

ГМДС Гексаметилдисилазан

ГМФТА Гексаметилфосфортриамид

ДМСО Диметилсульфоксид

ДМФА Диметилформамид

ДМЭ 1,2-Диметоксиэтан

ДХМ 1,2-Дихлорметан

ДХЭ 1,2-Дихлорэтан

ЛДА Литий диизопропиламин

МПА Мясопептонный агар

ТБАБ Тетрабутиламмоний бромид

ТБАИ Тетрабутиламмония иодид

ТБГП трет-Бутилгидропероксид

ТГФ Тетрагидрофуран

ТЭА Триэтиламин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение поведения производных 1Н-имидазола, 1-триметисилил-1Н-имидазола, 4-[(1H-азол-1-ил)метил]фенола в реакциях алкилирования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и цель диссертационной работы. Реакция алкилирования различных производных имидазола и С-замещенных фенолов является одним из основных способов создания структур, способных обладать широким диапазоном биологических свойств.

К-Алкилированные производные имидазола, в том числе его четвертичные соли, широко используются в качестве базовых ароматических азотсодержащих гетероциклических фрагментов, входящих в состав соединений с различным спектром биологической активности. Так, например, ^моноалкилированный имидазол входит в состав препарата 07а§ге1, действие которого позволяет ингибировать синтез циклооксигеназы и тромбоксана А2 и впоследствии предотвращать формирование конгломератов тромбоцитов. Четвертичные соли имидазолия способны проявлять ингибирующий эффект по отношению к плазменной трансглутаминазе, способствующей образованию кровяных сгустков.

Ряд лекарств на основе К-алкилированных производных имидазола используется в медицине в качестве противогрибковых и противопротозойных препаратов, к которым относятся, например, «Клотримазол», «Метронидазол» и «Кетоко-назол».

В основе получения лекарственного препарата «Золедрон», используемого в лечении остеопороза, лежит реакция К-алкилирования триметилсилилированного 1Я-имидазола эфирами хлоруксусной кислоты.

Получение эфиров фенолов, в состав которых входит 1Я-азолилметильный фрагмент, является одной из ключевых стадий получения биологически активных веществ, обладающих антиглаукомным, антидиабетическим, ноотропным, проти-вомикробным и противоопухолевым действием.

О-Алкилирование свободного фенольного гидроксила представляет собой реакцию, лежащую в основе получения таких широко распространенных лекарственных препаратов, как «Фенацетин» и «Тилорон».

Введение адамантильного и длинноцепочечных углеводородных фрагментов в состав соединений с заданной биологической активностью повышает их мем-бранотропность и создает дополнительную возможность для их модификации путем внедрения в структуру различных функциональных групп и заместителей. Например, к ним относят лекарственные препараты «Адапален», «Саксаглиптин» и простые эфиры гидрокситирозола, обладающие широким спектром биологического действия.

В связи с этим, целью диссертационной работы является изучение поведения производных 1Я-имидазола, 1-триметилсилил-1Я-имидазола, 4-[(1Я-азол-1-ил)метил]фенола в реакциях алкилирования и исследование биологической активности полученных на их основе целевых соединений.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выбор подходящих условий проведения реакции N-алкилирования производных 1Я-имидазола, 1-триметилсилил-1Я-имидазола и 4-[(1Я-азол-1 -ил)метил]фенола.

2. Осуществление взаимодействия производных 1Я-имидазола и 1-три-метилсилил-1Я-имидазола с (адамантил-1)бромметилкетоном.

3. О-Алкилирование производных 4-[(1Я-азол-1-ил)метил]фенола на основе н-октилбромида, н-гексадецилбромида и (адамантил-1)бромметилке-тона (метод I).

4. Получение 4-алкоксибензил-1Я-азолов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-азол-1-илметил)фенокси]этанонов альтернативным методу I способом N-алкилирования 1Я-азолов соответствующими 4-алкоксибензилхлоридами (метод II).

5. Сравнение эффективности методов I и II для синтеза целевых соединений.

6. Определение противогрибковой и антибактериальной активности некоторых N-алкилированных производных 1Я-имидазола по отношению к почвенному грибку рода Aspergillus и кишечной палочке E.coli.

7. Исследование антикоагуляционной и антиагрегационной активности в условиях in vitro впервые синтезированных соединений на основе донорской крови здорового человека.

Научная новизна и теоретическая значимость.

1. Впервые осуществлен синтез 32 новых соединений, неописанных в литературе.

2. Подобраны подходящие условия синтеза производных 1-(адамантил-1)-2-(1Я-имидазол-1-ил)этанона на основе различных галогенкетонов.

3. Разработан эффективный способ получения производных 1,3-бис[(ада-мантоил-1)метил]имидазолий бромида с использованием 1-триметилсилили-рованных 1Я-имидазолов и (адамантил-1)бромметилкетона.

4. Предложен вариант получения 4-алкоксибензил-1Я-азолов и 1-(ада-мантил-1)-2-[4-(1Я-азол-1-илметил)фенокси]этанонов на основе 4-[(1Я-азол-1 -ил)метил]фенолов.

Практическая значимость. Проведены биологические испытания производных 1 -(адамантил- 1)-2-(1Я-имидазол-1 -ил)этанона, 1,3-бис[(адамантоил-1 )ме-тил]имидазолий бромида, 4-алкоксибензил-1Я-азолов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-азол-1-илметил)фенокси]этанонов. Выявлен ряд соединений, обладающих противогрибковым и антибактериальным действием. Отмечены вещества, проявляющие высокую антиагрегационную активность, сопоставимую и превосходящую действие ацетилсалициловой кислоты. Результаты биологических исследований позволяют рассматривать ряд вновь полученных целевых веществ в качестве перспективных структур для синтеза на их основе антифунгальных и антиагрегационных препаратов.

Главные положения, выносимые на защиту:

1. Влияние стерического и электронного эффектов заместителей во 2 и 4 положениях имидазольного кольца на выход целевых продуктов N-алкилирования производных 1Я-имидазола (адамантил-1)бромметил-кетоном.

2. Влияние триметилсилильной группы на ход протекания реакции алки-лирования силилированных производных 1Я-имидазола (адамантил-1)-бромметилкетоном.

3. Оценка эффективности способов получения 4-алкоксибензилазолов и 1 -(адамантил- 1)-2-[4-(1Я-азол-1 -илметил)фенокси]этанонов на основе сравнения их суммарных выходов (методы I и II).

4. Зависимость суммарных выходов 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-имидазол-1-илметил)фенокси]этанонов, полученных методами I и II, от стериче-ского объема и электронного влияния заместителей во 2 и 4 положениях имидазольного кольца.

5. Биологическая активность вновь синтезированных соединений.

Степень достоверности результатов. Структура и строение вновь синтезированных соединений подтверждены результатами спектральных методов анализа (ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопия). Состав полученных веществ установлен с использованием данных элементного анализа. Индивидуальность и чистота новых соединений оценивалась методом тонкослойной хроматографии и определением их температур плавления. Результаты изучения антиагрегационной, антикоагуля-ционной и дезагрегационной активности в условиях in vitro впервые полученных соединений зафиксированы в 2 отчетах по научно-исследовательской работе, представленных кафедрой анестезиологии и реаниматологии и кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и ГБУЗ РКБ им. Г. Г. Куватова в соответствии с рекомендациями «Руководства по доклиническому изучению новых фармакологических веществ». Забор крови для исследования соединений в отношении системы гемостаза проводился из кубитальной вены с использованием систем вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Becton Dickinson and Company, США). Итоги исследований по определению антибактериальной и противогрибковой активности новых веществ отоб-

ражены в нескольких работах на кафедре биохимии, биотехнологии и биоинженерии Самарского национального исследовательского университета имени академика С. П. Королева.

Апробация работы. Итоги работы доложены на 5 конференциях в 5 субъектах РФ: на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию Саратовского университета и 25-летию Воронинского государственного природного заповедника (Саратов, 2019); Международной научной конференции "Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии" (Екатеринбург, 2020); IX Молодежной конференции ИОХ РАН, посвященной 160-летию со дня рождения академика Н. Д. Зелинского (Москва, 2021); Международной молодёжной научной конференции, посвящённой 60-летию полёта в космос Ю.А. Гагарина «XVI КОРОЛЁВСКИЕ ЧТЕНИЯ» (Самара, 2021); XXV Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (с международным участием) (Нижний Новгород, 2022).

Публикации. По итогам работы были выпущены 6 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 4 статьи - в журналах, индексируемых Scopus и Web of Science, 5 тезисов докладов в сборниках научных конференций и 1 патент.

Статьи:

1. Басанцев, А. В. Синтез N-моно и Ы,Ы-диалкилированных производных имидазола на основе (адамантил-1)бромметилкетона и исследование их антибактериальной активности / А. В. Басанцев, А. А. Данилин, Т. И. Васильева, П. П. Пуры-гин // Бутлеров. сообщ. - 2020. - Т. 63, № 7. - С. 24-30.

2. Гуревич, К. Г. Синтез, антиагрегационная и антикоагуляционная активность новых N-моно- и Ы,Ы-диалкилированных производных имидазола / К. Г. Гуревич, А. Л. Ураков, А. В. Басанцев, А. В. Самородов, А. А. Данилин, П. П. Пуры-гин, Н. А. Кленова, И. И. Баширов, Л. И. Баширова, А. А. Голованов, В. И. Корунас, Д. О. Липатов // Хим. фарм. ж. - 2021. - Т. 55, №2. - С. 8-12. [Pharm. Chem. J. -2021. - V. 55, is. 2. - P. 119-122].

3. Басанцев, А. В. Исследование противогрибковой активности новых N-моно- и ^^диалкилированных производных имидазола / А. В. Басанцев, А. А. Данилин, П. П. Пурыгин, А. А. Глотов, Т. И. Васильева // Бутлеров. сообщ. - 2021. -Т. 66, № 4. - С. 10-14.

4. Гуревич, К. Г. Синтез, антиагрегационная и антикоагуляционная активность новых 1-(4-алкоксибензил)-1Я-азолов и 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-азол-1-ил-метил)фенокси]этанонов / К. Г. Гуревич, А. Л. Ураков, А. В. Басанцев, Т. А. Абза-лилов, И. И. Баширов, А. А. Данилин, П. П. Пурыгин, А. А. Голованов, К. А. Хайрзаманова, А. В. Самородов // Хим. фарм. ж. - 2021. - Т. 55, №8. - С. 15-20. [Pharm. Chem. J. - 2021. - V. 55, is. 2 - P. 769-774].

5. Данилин, А. А. Синтез производных 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-имидазол-1-илметил)фенокси]этанона / А. А. Данилин, В. Л. Гузман, А. В. Басанцев, А. А. Голованов, П. П. Пурыгин // ЖОрХ - 2022. - T. 58, №5. - С. 502-508. [Russ. J. Org. Chem. - 2022. - V. 58, is. 5. - P. 685-690].

6. Басанцев А. В. Синтез 1-(4-алкоксибензил)-1Я-(бенз)мидазолов / А. В. Басанцев, А. А. Данилин, А. А. Голованов, П. П. Пурыгин // ЖОХ - 2022. - Т. 92, №7. - С. 1119-1124. [Russ. J. Gen. Chem. - 2022. - V. 92, is. 7. - P. 1280-1284].

Материалы конференций:

1. Басанцев, А. В. Применение (адамантил-1)бромметилкетона в синтезе производных пиразола, имидазола, бензотриазола и тетразола и виртуальный скрининг их биологической активности / А. В. Басанцев, А. А. Данилин, Ю. П. Зарубин, П. П. Пурыгин // Биоразнообразие и антропогенная трансформация природных экосистем: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию Саратовского университета и 25-летию Воронинского государственного природного заповедника. Саратов, 2019. - С. 22-30.

2. Басанцев, А. В. Синтез моно- и диалкилированных производных имида-зола на основе (адамантил-1)бромметилкетона и исследование их антикоагуляци-онной и антиагрегационной активности / А. В. Басанцев, А. А. Данилин, П. П. Пу-

рыгин // Тезисы докладов Международной научной конференции "Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии". Екатеринбург, 2020. Т. 1. - С. 319321.

3. Басанцев, А. В. Синтез О-алкилированных 4-[(1Я-азол-1-ил)метил]фено-лов на основе (адамантил-1)бромметилкетона / А. В. Басанцев, А. А. Данилин, П. П. Пурыгин // Тезисы докладов Международной молодёжной научной конференции, посвящённой 60-летию полёта в космос Ю.А. Гагарина «XVI Королевские чтения». Самара, 2021. Т. 2. - С. 540-541.

4. Басанцев, А. В. Синтез производных 1-(адамантил-1)-2-[4-(1Я-имидазол-1-илметил)фенокси]этанона / А. В. Басанцев, А. А. Данилин, В. Л. Гузман, П. П. Пурыгин // Тезисы докладов IX Молодежной конференции ИОХ РАН, посвященной 160-летию со дня рождения академика Н. Д. Зелинского. Москва, 2021. - С. 50.

5. Басанцев, А. В. Синтез новых эфиров 4-(1Я-1,2,4-триазол-1-илметил)фе-нола и 4-(1Я-бензотриазол-1-илметил)фенола / А. В. Басанцев, П. П. Пурыгин, А. А. Данилин // Тезисы докладов XXV Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (с международным участием). Нижний Новгород, 2022. - С. 40.

Патент:

Патент №2 2770405 Российская федерация. Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность: 2021119727 : заявлено 05.07.2021 : опубликовано 15.04.2022. Бюл. №11. / В. Н. Павлов, А. В. Самородов, Ю. Ванг, Г. Лианг, З. Сонг, Д. Ву, П. П. Пурыгин, А. В. Басанцев, А. А. Данилин.

Личный вклад автора состоит в поиске, анализе и обобщении литературных данных о методах синтеза и физико-химических свойствах соединений на основе базы Reaxys, определении цели и задач исследования, разработке методик и осуществлении синтеза 32 новых соединений, интерпретации их ИК и ЯМР-спек-тров и результатов испытаний биологической активности, подготовке рукописей статей по теме диссертации.

Структура и объем диссертаций. В диссертационную работу входят следующие разделы: введение, обзор литературы, обсуждение результатов, выводы, спи-

сок литературы, состоящий из 158 библиографических ссылок, и приложение. Диссертационный материал написан на 238 страницах и содержит 110 рисунков и 14 таблиц.

Автор выражает благодарность и признательность научному руководителю д.х.н., профессору Пурыгину П. П., к.х.н., доценту Данилину А. А. за помощь в осуществлении химического эксперимента, за активное участие в обсуждении результатов диссертационной работы и подготовке публикаций, д.х.н., профессору Пушкину Д. В. и кафедре неорганической химии Самарского университета им. С. П. Королева за регистрацию ИК спектров и помощь в организационных моментах, д. х. н., профессору Голованову А. А. и ТГУ за возможность определения элементного анализа соединений, СГУ им. Чернышевского и ИОХ РАН им. Н. Д. Зелинского РАН за регистрацию ЯМР и 13С спектров, д. м. н., профессору Самородову А. В. за выполнение биологических испытаний на кафедре анестезиологии и реаниматологии и кафедре фармакологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; д. х. н., профессору Кленовой Н. А. и к. х. н., доценту Васильевой Т. И. за осуществление биологического эксперимента на кафедре биохимии, биотехнологии и биоинженерии Самарского университета.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. N-Алкилирование азотистых гетероциклов

Разработан удобный метод получения ^-моноалкилированных имидазолов в результате реакции а-бромкетонов с имидазолидом лития. Данное взаимодействие протекало с образованием целевых соединений с выходами ~ 80-90% без формирования четвертичных солей имидазолия. Получение имидазолида лития достигалось реакцией имидазола в ТГФ с гидридом лития [1].

^Br + fN LiH , fW*

R^4^ ТГФ, 0..5 OC W O

H 4 ч

R = Et, t-Bu, EtO, n-MeC6H4, n-NO2C6H4, n-MeOC6H4, n-PhC6H4

В литературе описаны взаимодействия (адамантил-1)бромметилкетона с 1,2,4-триазолом, бензотриазолом, 5-аминотетразолом, 3(5)-амино-1,2,4-триазолом и бензимидазолом. Лучшие результаты (выходы N-моноалкилированных азо-лов ~ 80-85%) были показаны в присутствии гидрида натрия и ГМФТА [2].

1-AdC(O)CH2Br + AzH pNa^A" 1-AdC(O)CH2Az + NaBr Az = Tz, Btz, 5-NH2Tez, 3(5)-NH2Tz, BIm.

Региоселективное N-моноалкилирование пирролов различными алкил-, арил- и бензилгалогенидами в присутствии гидроксида калия в 1-бутил-3-метил-имидазолий гексафторофосфате [BmIm][PF6] позволяет получить N-алкили-рованнные пирролы с выходами 80-98% [3].

O + RX KOH ■ О

[BmIm][PF6] H 40-80 oC, 1-2 ч ^

R = Alk, All, Bn; X = I, Br

r=\

[BmIm][PF] =

n-Bu-N^N+- Me

PF6-

В присутствии того же основания, но другой ионной жидкости 1-бутил-3-ме-тилимидазолия тетрафторбората [Вш1ш][ВР4] в более мягких условиях было осуществлено К-алкилирование таких сложноконденсированных азотистых гетеро-циклов, как 1Я-бензимидазол и индол [4].

Реакция 4-бром-2Я-1,2,3-триазола с соответствующими бромопроизводными в присутствии карбоната калия в ДМФА приводит к образованию продуктов К-алкилирования 4-бром-2Я-1,2,3-триазола. Данный процесс является региоселек-тивным, поэтому алкилирование идет только по второму положению бромозаме-щенного 2Я-1,2,3-триазола [5].

_ Вг Br

^^ + Bг-R ^^ \п0 * К Л

4N ДМФА, -10 OС N

H или 25 °С, 5-10 ч N

R = Alk (25 oC), Bn (-10 oC), CH2CO2*-Bu (-10 oC)

Взаимодействие ^-арилимидазолов с 1-хлорбутаном и (З-хлоропропил)три-метоксисиланом приводит к образованию асимметричных К2-алкил-^-арилгалогенидов имидазолия [6]. Добавление иодида калия и использование ДМЭ позволяет синтезировать четвертичные соли с выходами 50-94%.

rV^n + -KI-.

W + или ДМЭ, 75-85 oC, W

a^^^Si(OMe)3 18-60 ч 1 или С1

R1 = Ph, 2,4,6-M^CH, 2,6-i-Pr2C6H3, i-Pr; R2 = CH3, Si(OMe)3

N-алкилирование азотистых гетероциклов на основе 2-бромацетофенона в присутствии ТЭА и катализатора межфазного переноса ТБАБ ведет к получению различных 2-(1Я-азол-1-ил)-1-фенилэтанонов [7].

/ y^Br + AzH /=\х_ Az

N-' o MeCN, кипячение, 10 ч

AzH = бензимидазол, бензотриазол, имидазол, 2-фенилимидазол

Взаимодействие различных азотистых гетероциклов со спиртами с использованием пентаоксида фосфора/йодида калия и смеси оснований ТЭА и карбоната калия при кипячении в ДМФА приводит к образованию соответствующих продуктов N-алкилирования с выходами 70-90% [8].

PO/KI

R-OH + AzH -—-- Az-R

Et3N/K2CO3

ДМФА, кипячение AzH = бензимидазол, имидазол, 2-фенилимидазол, 2-метил-5-нитроимидазол, индол.

R = Bn, w-Bu, Me, Et Предположительно, что в ходе взаимодействия между эфиром метафосфор-ной кислоты и иодистым калием образуется промежуточный продукт - алкилио-дид, который затем вступает в реакцию с азолом, активированным смесью ТЭА и карбоната калия.

O O / O

Ii II У и KI

R-OH + /P-у R —R Рч > R-I 4 \ У/ ^ Л / v

oy o o Co o

БШ/К?СО3 ) К' —-^ -^^

| I

н R

Региоселективное радикальное К2-алкилирование производных тетразола может осуществляться трет-бутилгидропероксидом, диацилпероксидом и сложными эфирами перкислот в присутствии катализатора тетрабутиламмоний йодида. Вышеуказанные алкилирующие агенты являются источниками первичных, вторичных и третичных алкильных радикалов. Основным достоинством данной реакции является использование гомогенного катализатора в виде четвертичной соли аммония вместо гетерогенных катализаторов на основе металлов [9].

Ar

N=N

A .NH

N

BU4NI

R

MeCN 100 oC, 6-8 ч

Ar

N=N

A ,n-r

N

Ox R I OH

R = Me + или o

O

R = н-Alk

Взаимодействие 1Я-1,2,4-триазола, пиразола, имидазола и его производных с ТГФ, катализируемое хлоридом железа (III), в присутствии ТБГП в 1,2-ДХЭ или этилацетате приводит к получению N-алкилированных имидазолов с выходами 70-90% [10].

гт

■■ -Y

RX Y +

N H

Fea36H2O

Y=n

ТБГП, 1,2-ДХЭ или EtOAc R = Me, z-Pr, Ph; X, Y = N, C

N

4:x

R

O'

Вероятный механизм формирования связи С-Ы между азолом и ТГФ описывается следующим образом: первоначально трет-бутилгидропероксид распадается на трет-бутоксид радикал и гидроксид-анион в присутствии катализатора Бе (III) (стадия а); азол депротонируется гидроксид-анионом с образованием азолид-аниона (стадия Ь); разрыв связи С-Н в ТГФ под действием трет-бутоксид радикала с последующим окислением трехвалетным железом приводит к генерированию оксониевого катиона (стадия с); в конечном итоге, осуществляется присоединение азолида к катиону оксония по механизму с образованием Ы-алкилированного азола. Восстановительно-окислительный процесс Бе (II) - Бе (III) играет ключевую роль в формировании связи С-Ы, приводящий к восстановительному расщеплению О-О связи в пероксиде (стадия а) и окислению карборадикала в оксониевый катион (стадия с) [11-13].

(а) Бе2+ + ¿-БиО-ОИ

Бе3+ + 1:-БиО + ОИ-

(Ь)Ях

г-у

И

+ ОИ-

г,

-У

Я£..Л + И2О

К"

(с)

О

И

+ ¿-БиО

У

(d) Ях.. л

К"

+

О О+

У= --7

N4 Ч=х О- 7

+ Бе'

2+

Я

Снятие тозильной группы с индолов и последующее их К-алкилирование спиртами (алкоголятами калия), проводимое в достаточно в мягких условиях, характеризуется высокой селективностью. Данный метод, применяемый в качестве одного из способов введения в структуру азотистых гетероциклов алкильных групп, содержащих дейтерий 2Н или углерод 13С, может быть использован для дальнейшего синтеза различных фармацевтических препаратов [14].

Я

I

ТБ

КОЯ', МеСК 25 °С, 1-18,5 ч

или

Я'ОИ, ¿-ВиОК, ТГФ, 25 °С, 1-18,5 ч Я = И, Б, С1, Бг, I, МеО, Ме; Я' = Ме, н-Д1к, Бп

Я

I

Я'

Тетраметиламмония фторид позволяет проводить прямое и селективное метилирование различных бензимидазолов, индолов, имидазолов и пирролов. Отмечено, что в ходе реакции наблюдается одновременное депротонирование азотистого гетероцикла под действием фторид-аниона и введение метильной группы в состав азола [15]. Преимуществами данного способа являются простота, хемосе-лективность реакции, широкая область применения и легкость очистки полученных соединений. Данное взаимодействие характеризуется высокими выходами продуктов К-метилирования в интервале 90-96%.

Я

я

X

^ или N Н

-X

V

Н

Ме4№

толуол, 100 0С, 6 ч

у или ¿т-

N N

I I

Ме Ме

X = Н, и; Я = Н, н-Л1к К-Алкилирование низконуклеофильных индолов стерически затрудненными кетонами, обладающими низкой электрофильной способностью, осложняется протеканием конкурирующего процесса в виде С3-алкилирования. Предлагается альтернативный способ получения К-алкилированных индолов, основанный на деаро-матизации и реароматизации азотистого гетероцикла. Стоит отметить, что данный метод позволяет провести восстановительное кросс-сочетание индолов замещенными кетонами с использованием палладиевого катализатора и формиата калия в водной фазе с выходами 51-96% [16].

Я3

Я1 .Я2

Я3

N Н

+ Рё(ОН)2/С, НСО2К ^

+ О НО, 100 0с, 24 ч "

Я1, Я2 = н-Л1к; Я3 = Н, н-А1к

N

)-Я2

Я1

1-Замещенные имидазолы, такие как 1-бензоил- и 1-ацетилимидазолы, вступают в реакцию с различными галогенидами, например, бензил-, аллил-, алкил-, а-кетогалогенидами с образованием 1,3-замещенных имидазолиевых солей. Защитная группа в первом положении имидазольного кольца легко удаляется в результате гидролиза или алкоголиза, что приводит к получению соответствующих монозамещенных К-алкилированных имидазолов.

^^^У + ЯХ \=/

CHCN

\=/

X 2 3» Я-К ^

Н2О

\=/

У = СН3СО, С6Н5СО, БЮСО, (БЮ)2СН, Ме381, 4-СН3С6Н48О2 RX = С6Н5СН2Вг, С6Н5СН2С1, СН2=СНСН2Вг, С6Н5СОСН2Вг, Л1кБг

Выходы конечных продуктов варьировались в зависимости от типов алкили-рующего агента или защитной группы и уменьшались в следующем порядке: бен-зилгалогенид > аллилгалогенид ~ а-кетогалогенид > алкилгалогенид и ацетил > бензоил > этоксикарбонил > диэтоксиметил > триметилсилил > тозил [17].

Нагревание смеси 16,17-дигидро- 17-гидрокси-11 -метокси- 15Я-циклопен-тафенантрена и 1Я-имидазола в безводном ДХЭ дает соответствующий продукт N моноалкилирования. Реакция протекает через образование карбокатиона, который затем вступает во взаимодействие с 1Я-имидазолом [18].

Региоселективное К-дифторометилирование 3-фенил-1,2,4-триазола достигается использованием хлордифторметана в присутствии гидрида натрия. Реакция, протекающая через стадию образования дифторкарбена, приводит к получению смеси трех К-дифторметилированных продуктов с выходами 14, 20 и 66% соответственно [19].

ИК ЧК \=/

РЬ

РЬ

РЬ

СИК

-м п~N )—N

N К Б2СИС1, КаИ ^ + Г у

ДМФА N ^

И СИБ2

/

+

РЬ

/ \

Б2ИС N 20%

66% 14%

К-Алкилирование 1-бензоил-4(5)-фенилимидазолов, полученных обработкой 4-фенилимидазолов бензоилхлоридом, с последующим гидролитическим удалением бензоильной группы позволяет получать 4(5)-фенил-1-этилимидазолы с выходами 44 и 91% соответственно [20].

Я

Я

ЯСОС1

"И

N И

ШОИ, Ме2СО

Я''Х

N I

СОЯ'

СИ2С12, 20 °С

Я

Ч \\

N I

СОЯ'

Я

^СОз //

^Я"

N

Я, Я' = РЬ; Я'' = Е1; Я''Х = Е^ОБ^, ЕЙ

К-алкилирование 1-(2-цианоэтил)-4-замещенных имидазолов, образованных в результате реакции акрилонитрила с 4-замещенными имидазолами, с последующим удалением 2-цианоэтильной группы под действием метилата натрия приводит к формированию 1,5-дизамещенных имидазолов с высокими выходами ~80% [21].

И й

Бг

,Ме

Я

CN

Л

и

Я

N+ Бг"

Я = РЬ, 4-СБ3 С6И4

Я

N

СО2Ме

N.

NN

Я

N

СО2Ме

V \

Ряд 1 -алкилгистидинов и гистаминов был синтезирован алкилированием соответствующих 5,6,7,8-тетрагидро-5-оксоимидазо[1,5-с]пиримидинов алкилгало-генидами в апротонных растворителях (ДМФА, МеСК). Данный метод превращения промежуточных четвертичных солей в аминокислоты и амины напрямую зависит от природы алкильных групп в первом положении имидазольного кольца [22].

.О

Н3СО-С

н3СО-С

II ^

( N

N Н

¡тСО

ДМФА, 70 0С

/О /О

Н3СО-С^ Н НХО-С7 Н

N 3

г N —Я1—

МеС^ 80 0С кипячение

I 1

Я

О

^О

-NH_

П

(/ N

НС1

И

( N

N

I

Я

Я = Ме, Б1;, Л11, /-Рг, втор-Ви, Вп, 4-МеОС6Н4

Метиловый эфир гистидина вступает в реакцию с карбонилдиимидазолом в ДМФА с образованием циклической мочевины, дальнейшее взаимодействие которой с алкилиодидами приводит к соответствующим четвертичным солям имидазо-лий иодида. Последние подвергаются действию соляной кислоты при нагревании, что позволяет получить 1-алкил-4-замещенные имидазолы с выходами 70-99%.

В условиях реакции Манниха имидазол взаимодействует с гидрохлоридом диметиламина и формальдегидом, что приводит к образованию 1-[(димети-ламино)метил]имидазола. Выход продукта составляет 78% [23].

- /СН3

^ Н2 ^СНз

\=/

НСОН , Мез^ННа

Бензимидазол в тех же условиях вступает в реакцию К-аминометилирования с пирролидином и формальдегидом с образованием 1-(1-пирролидинометил)бензи-мидазола, выход которого составляет 56%.

Ч>

НСОН

Н

N Н

СО

N к

N

1.2. Алкилирование алкилгалогенидами. Реакция Вильямсона

Реакция Вильямсона (синтез Вильямсона) все еще является наиболее удобным и основным способом получения симметричных и несимметричных простых

эфиров [24]. Также реакция может быть проведена с использованием ароматического Я' (фенильного) радикала [25].

ЯХ + ЯО"

-X"

ЯОЯ

Данный метод включает в себя обработку первичного или вторичного ал-килгалогенида алкоголят- или фенолят-ионами, полученными из спирта или фенола в результате их взаимодействия с подходящим основанием [26]. Большинство реакций Вильямсона протекает по механизму, но есть и факты, подтверждающие наличие в некоторых случаях БЕТ-механизма (механизма одноэлектронного сдвига), например, при взаимодействии спиртов или фенолов с алкилиодидами [27]. В качестве растворителей в синтезе Вильямсона обычно используют апротон-ные полярные растворители (ТГФ, эфир, ДМФА, ацетон, метилэтилкетон и т. д.), реже - спирты, так как они способствуют протеканию реакции по механизму бимолекулярного элиминирования. Характерными условиями для данного взаимодействия являются инертная среда [28] и использование безводных растворителей. Также реакция может быть проведена в присутствии магнитного излучения [29], в ионных жидкостях [30], с помощью межфазного [31] и мицеллярного катализа [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Басанцев Антон Владимирович, 2022 год

^СОз //

^Я"

N

Я, Я' = РЬ; Я'' = Е1; Я''Х = Е^ОБ^, ЕЙ

К-алкилирование 1-(2-цианоэтил)-4-замещенных имидазолов, образованных в результате реакции акрилонитрила с 4-замещенными имидазолами, с последующим удалением 2-цианоэтильной группы под действием метилата натрия приводит к формированию 1,5-дизамещенных имидазолов с высокими выходами ~80% [21].

И й

Бг

,Ме

Я

CN

Л

и

Я

N+ Бг"

Я = РЬ, 4-СБ3 С6И4

Я

N

СО2Ме

N.

NN

Я

N

СО2Ме

V \

Ряд 1 -алкилгистидинов и гистаминов был синтезирован алкилированием соответствующих 5,6,7,8-тетрагидро-5-оксоимидазо[1,5-с]пиримидинов алкилгало-генидами в апротонных растворителях (ДМФА, МеСК). Данный метод превращения промежуточных четвертичных солей в аминокислоты и амины напрямую зависит от природы алкильных групп в первом положении имидазольного кольца [22].

.О

Н3СО-С

н3СО-С

II ^

( N

N Н

¡тСО

ДМФА, 70 0С

/О /О

Н3СО-С^ Н НХО-С7 Н

N 3

г N —Я1—

МеС^ 80 0С кипячение

I 1

Я

О

^О

-NH_

П

(/ N

НС1

И

( N

N

I

Я

Я = Ме, Б1;, Л11, /-Рг, втор-Ви, Вп, 4-МеОС6Н4

Метиловый эфир гистидина вступает в реакцию с карбонилдиимидазолом в ДМФА с образованием циклической мочевины, дальнейшее взаимодействие которой с алкилиодидами приводит к соответствующим четвертичным солям имидазо-лий иодида. Последние подвергаются действию соляной кислоты при нагревании, что позволяет получить 1-алкил-4-замещенные имидазолы с выходами 70-99%.

В условиях реакции Манниха имидазол взаимодействует с гидрохлоридом диметиламина и формальдегидом, что приводит к образованию 1-[(димети-ламино)метил]имидазола. Выход продукта составляет 78% [23].

- /СН3

^ Н2 ^СНз

\=/

НСОН , Мез^ННа

Бензимидазол в тех же условиях вступает в реакцию К-аминометилирования с пирролидином и формальдегидом с образованием 1-(1-пирролидинометил)бензи-мидазола, выход которого составляет 56%.

Ч>

НСОН

Н

N Н

СО

N к

N

1.2. Алкилирование алкилгалогенидами. Реакция Вильямсона

Реакция Вильямсона (синтез Вильямсона) все еще является наиболее удобным и основным способом получения симметричных и несимметричных простых

эфиров [24]. Также реакция может быть проведена с использованием ароматического Я' (фенильного) радикала [25].

ЯХ + ЯО"

-X"

ЯОЯ

Данный метод включает в себя обработку первичного или вторичного ал-килгалогенида алкоголят- или фенолят-ионами, полученными из спирта или фенола в результате их взаимодействия с подходящим основанием [26]. Большинство реакций Вильямсона протекает по механизму, но есть и факты, подтверждающие наличие в некоторых случаях БЕТ-механизма (механизма одноэлектронного сдвига), например, при взаимодействии спиртов или фенолов с алкилиодидами [27]. В качестве растворителей в синтезе Вильямсона обычно используют апротон-ные полярные растворители (ТГФ, эфир, ДМФА, ацетон, метилэтилкетон и т. д.), реже - спирты, так как они способствуют протеканию реакции по механизму бимолекулярного элиминирования. Характерными условиями для данного взаимодействия являются инертная среда [28] и использование безводных растворителей. Также реакция может быть проведена в присутствии магнитного излучения [29], в ионных жидкостях [30], с помощью межфазного [31] и мицеллярного катализа [32].

Бензиловые эфиры могут быть получены на основе бензилбромида и фенола в глубоком эвтектическом растворителе на основе хлорида холина и мочевины [33].

ОН Бг

+

ч^

КОН

Ч^

БЕЗ, 80 0С, 2 ч

\ А

О

\ /

БЕБ =

+

Ме3*Т-

ОН

С1-/ Н^-С-КН2 О

Бензилирование спиртов осуществляется без растворителя при нагревании с использованием Б1РЕЛ в качестве основания [34].

Б1РЕА

Я-ОН + Бп-Х

150 0С, 1ч Я = Ме, Е11, Бп, РИ

Я Бп

В литературе описан эффективный способ получения несимметричных эфи-ров из спиртов, катализируемый гидросульфитом натрия. Данный метод включает в себя прямую дегидратацию первичных, вторичных и третичный бензиловых спиртов алифатическими спиртами в отсутствии растворителя при нагревании [35]. Например, взаимодействие 4-метоксибензилового спирта с н-бутанолом в присутствии соответствующего катализатора позволяет получить 1-н-бутокси-4-меток-сибензол с выходом 82%. Данная реакция, проведенная в растворителях (ТГФ, ДХМ или толуол), не приводит к образованию ожидаемого целевого продукта.

ОН ОВи

+ ВиОН

№ШО3 100 ОС, 1ч*

МеО МеО

Разработан новый метод О-трифторометилирования фенолов, основанный на их О-карбоксидифторометилировании и последующем фтородекарбоксилирова-нии, катализируемым нитратом серебра [36].

ОН

1. КаН, диоксан^ я_

2. ВгСБ2СООН

ОСКСООН

2

8е1ес1Б1иог

AgNO,CHC^/HO

Я

ОСБ,

Я = Ме, 1-Ви, РЬ, Ас, С1, Б, Вг, БЮ2С, РгО2С, КС, Асу1

8е1еСР1иог, предназначенный для введения атомов фтора в а-положение по отношению к карбонильной или карбоксильной группе, используется в синтезе О-трифторометилированных фенолов в качестве фторирующего агента.

С1

ВБ

4 N

8е1ес1Б1иог =

ВК

Б 4

Алкилгалогениды могут реагировать с фенолами и спиртами в присутствии катализатора РЕОЮОО-ОАГЦСёСЬ] в толуоле в двухфазной системе, зависящей от температурного режима реакционной смеси [37].

X о ОЯ2

^ Я2ОН, РЕ^()(ГЭА1Ь[СёСи]^ ^

Я я1 толуол, К СО, 95 С Я Я1 Я, Я2 = А1к, Аг; Я1 = Н, А1к, Аг, X = С1, Бг, I

РЕ01000-0Л1Ь[СёС13] представляет собой дикатионную ионную жидкость следующего состава:

уС+у

НОз^ ^ ^000

2 [СёСк]

В литературе отмечено, что подобные ионные жидкости могут быть использованы в качестве катализатора в реакциях С-О сочетания, например, в случае образовании простой эфирной связи.

Условия реакции алкоксилирования, протекающей по механизму, являются неподходящими для третичных алкилгалогенидов (преобладает бимолекулярное Е2 элиминирование). Низкие выходы эфиров возможны в этих же условиях и при взаимодействии с вторичными галогеналканами. Эфиры, содержащие в своем составе только одну третичную алкильную группу, могут быть получены обработкой алкилгалогенидов или эфиров сульфокислот третичными алкоголятами.

Формирование структуры ди-шреш-алкиловых эфиров является трудоемким процессом. Получение подобных эфиров возможно в результате взаимодействия третичных галогенидов с карбонатом или оксидом серебра [38]. Использование карбоната серебра повышает выход стерически затрудненного эфира до 73%. Основным недостатком данной реакции является образование побочных продуктов в виде третичных спиртов и олефинов.

Я1 Я1 Я1 Я1

| А^СОо I | „ , 1 ,

Я2-С-Х ——-^ Я2-С—О—С—Я2 + Я2-С-ОН + олефин

I II |,

Я3 Я3 Я3 Я3

Я1, Я2 = Ме, Е11; Я3 = Ме, Е1, Рг, «-Рг, «-Би, п-С5Нп

Механизм получения ди-шреш-алкиловых эфиров представлен следующим образом:

Б2

1. Я-СНГСН2-Х + Ag2COз —Я-СН=СН2 + AgX + AgOH + С02

2. Я-Х + Ag0H -Я-0Н + AgX

V

3. Я-Х + Я-0Н + Ag2C0з —Я-0-Я + AgX + Ag0H + С02

Элиминирование трет-алкилгалогенида карбонатом серебра дает олефины, галогенид серебра и гидроокись серебра. Последняя вступает в реакцию с трет-алкилгалогенидом с получением третичного спирта. Ожидаемый эфир образовывается в результате взаимодействия галогенида со спиртом в неполярном растворителе в присутствии карбоната серебра.

Триарилметилгалогениды Аг3СХ могут реагировать с первичными спиртами, как и стерически затрудненные спирты могут взаимодействовать с первичными га-логеналканами по механизму Например, обработка трет-бутилгалогенидов различными производными фенола в присутствии избытка гидрокарбоната натрия и каталитического количества ацетилацетоната никеля дает соответствующие трет-бутиловые эфиры с выходами 6-32% [39].

СН3

~)Н СН3 .. 0_С-Я2

^ I , М(асас),/-аНС03 г^^Г С Я

Я1^ I + С1-С-Я2 -(-^-3 я1^ Т СН3

I кипячение ^ Л 3

СН3

Я1 = Н, Н3С0, НС, 0-, С1, Б; Я2 = СН3, С2Н5.

Применение переходных металлов в качестве катализаторов в реакциях ал-коксилирования представляет значительный интерес в области органической химии. В литературе рассмотрено образование простых эфиров из субстратов, в составе которых отсутствует активированная связь С-Н, в присутствии ацетата палладия или меди [40]. Такие металлы как родий, иридий, золото и индий могут быть также использованы в качестве катализаторов для формирования простой эфирной связи [41-43]. Например, взаимодействие алифатических спиртов с аллилацетатом в присутствии комплексного соединения на основе иридия дает соответствующие алкилаллиловые эфиры с выходами 62-90% [44].

O

+

ROH +

[Ir(cod)2]BF4

RO'

O' ^ Толуол, 100 oC, 5 ч R = C8H17, Ad.

Диариловые эфиры получены в присутствии Cu2Ü/Cu-CNTs, использующийся в реакции в роли гетерогенного катализатора [45]. ,OH X.

+

R1

R2

Cu2O/Cu-CNTs ДМФА,

R2

140 0С, 24 ч я1

25-75%

Я1, Я2 = Ме, ОМе, СОН; X = Бг, С1, I.

Катализатор на основе рутения был использован в аллильном замещении циннамилхлорида фенолом [46].

OH

4Cl

ч^

+

O

O

Ч^

Ru-катализатор^ K2CO3, MeCN, 25 OC, 16 ч

+

к

Ч^

93% Ч^

ч^

7%

Диариловые эфиры были получены из симметричных диарилиодониевых тозилатов и фенолов с выходами 64-98% [47].

TsO

+

KCO3

R'

Ч^ 4^ CHCN, 50 oC, 6 ч R

Ч^

Я = ОМе, Ме, Н, С1, Ш2.

Стоит отметить, что данная реакция протекает путем нуклеофильной ипсо атаки на диарилиодониевые тозилаты фенолят-анионом с образованием соответствующих диариловых эфиров и иодаренов.

Взаимодействие алкоголятов натрия или калия с хлорметиловым эфиром приводит к формированию метоксиметиловых эфиров. Данные соединения представляют собой ацетали, которые стабильны по отношению к основаниям и разлагаются в условиях кислотного гидролиза [48].

ЯОН + С1СН2ОСНз ТГф^0НС, 8 Ч ЯОСН2ОСНз

1.3. Синтез 1-триметилсилил-1Я-азолов. Свойства и практическое использование

1Я-Азолы, содержащие К-триметилсилильную группу, широко используются в качестве синтонов в синтетической органической химии.

Наиболее распространенным методом получения 1-триметилсилил-Ш-азо-лов является триметилсилилирование соответствующих 1Я-азолов на основе три-метилгалогенсиланов [49-51] или ГМДС [52-57].

, + Ме^У -ч

N 3 4 N

Н 81Ме3

I

У = С1, Вг, NHSiMeз В силилировании азолов триалкилгалогенсиланами используется избыток азола для связывания образующихся в ходе реакции галогенводородов. Триметил-силилирование азолов гексаметилдисилазаном катализируется минеральными кислотами, сульфатом аммония, триметилгалогенсиланами или соединениями ХЫИУ типа, где по крайней мере одна из групп X и У является электроакцепторной [58-60]. Иногда К-триметилсилилазолы, полученные таким образом, используются в дальнейших синтезах без дополнительной очистки, поскольку они образуются с высокими выходами [61].

Триметилсилилирование азолов другими силилирующими агентами - триме-тил(диалкиламино)силаном [62], триметилсилилдифенилкарбамидом [62] и К,0-бис(триметилсилил)ацетамидом [62, 63] - гораздо реже наблюдается для син-

теза 1-триметилсилил-1Я-азолов. Например, взаимодействие имидазола с триме-тилсилилтрифторметансульфонатом в дейтерированном хлороформе при комнатной температуре дает 1-триметилсилил-1Я-имидазол с выходом 100% [49].

О „ О

-N п Б

У + \ ^О-Л^Б

V А Л >

Н

СБС13 20 0С

Б

I ]} + НО-Л^Б

N О Б

-Л1-

В литературе отмечено [64], что триметилсилилазиды широко используются в синтезе К-триметилсилил-1Я-1,2,3-триазолов и К-триметилсилилтетразолов.

РЬ

N— СЬС N

м

Л

Л1Ме3 Я

\

я'

N-

Б3С N

м

\

Л1Ме,

CFCN

О'

N

N

—N

м

N

Л1Ме,

МеО С

СС13СК МеО2С^ССО2Ме,

ЯС:

II

МеОХС=СН

МеОС ^

м

Л

Л1Ме,

МеО С

N

—N

м

N

I

Л1Ме,

Одной из ключевых стадий синтеза производных 1-триметилсилил-1Я-пира-зола и К-триметилсилил-1Я-1,2,3-триазола служит реакция получения триметил-силилнитрилиминов в результате термолиза 3,5-дизамещенных 2-триметилсилил-тетразолов.

.РЬ .РЬ

N

^ р^С^-М-Л1Ме НС=С~СООМе, О

РГ ^г^ 3 N

Л1Ме3 МеО Л1Ме3

Например, реакция С-фенил-К-триметилсилилнитрилимина с цианобензо-лом или метилпропиолатом приводит к образованию 3,5-дифенил-1-триметилси-лил-1,2,4-триазола и 5-метоксикарбонил-1-триметилсилил-3-фенилпиразола [64].

Большинство К-замещенных триалкилсилилазолов применяется в роли сили-лирующих агентов в органическом синтезе, например, при получении различных пептидных структур [65-69]. 1-Триметилсилил-1Я-азолы, в основном 1-триметил-силил-1Я-имидазол и 1-триметилсилил-1Я-1,2,4-триазол, используются в органическом синтезе для защиты гидроксильных групп [64, 68, 70-72]. К-Триметилсилил-1Я-имидазол находит свое применение для количественного определения моносахаридов, например в молоке, а также защищает гидроксильную группу в гидрокортизоне [64, 73].

К-Триметилсилильные производные имидазола, 1,2,4-триазола и пиразола подвергаются реакциям К,С-кросс-сочетания с К,К-бис(силилокси)енаминами с образованием а-азолилзамещенных оксимов [74].

У-

i X

N

SiMe

Ia-c

>N(OSiMe3)2

+ f R

20 oC, 24 ч

N

EtOH

V

R

IIa,b

Ri

NOSiMe IIIa-f

20 oC, 20 ч R

Ri NOH IVa-f

I: X = N, Y = CH (a), X = CH, Y = N (b), X = Y = N (c) II: R = Me, R = H (a), R = H, R= Me (b) III, IV: X = N, Y = CH, R = Me, R = H (a), X = N, Y = CH, R = H, R = Me (b),

X = CH, Y = N, R = Me, R = H (c), X = CH, Y = N, R = H, R = Me (d),

X = Y= N, R = Me, R = H (e), X = Y = N, R = H, R = Me (f)

Взаимодействие эквимолярных количеств N-триметилсилилимидазола с эфирами хлоруксусной кислоты приводит к образованию смеси продуктов N-моно-и ^^диалкилирования, соотношение которых зависит от условий реакции [75].

^ + С1СН2СООЯ

N I

Л1Ме

75-80 0С - Ме3Л1С1

J

+

СН СООЯ

СН СООЯ ✓ 2

-N+

I

СН СООЯ

Я = Е1;, Ме, Л1Ме3, Н

С1"

Рассматривая механизм К-алкилирования силилированного имидазола, следует отметить, что непосредственная атака алкилхлорацетата на атом К, связанного с атомом Б1, невозможна из-за его низкой нуклеофильности по причине образования частично двойной связи с атомом и стерических затруднений. Взаимодействие К-триметилсилилимидазола с эфирами хлоруксусной кислоты происходит при температуре выше 75 0С и осуществляется по «пиридиниевому» атому N ими-дазольного кольца. В ходе реакции образуется интермедиат, который резонансно стабилизируется за счет эффекта СИ2СООЯ группы. В дальнейшем, он может взаимодействовать либо со второй молекулой эфира хлоруксусной кислоты, или при отщеплении триметилхлорсилана формировать эфиры К-имидазолилацетата. Также стоит отметить, что соотношение продуктов данной реакции зависит от условий ее протекания. Так разбавление реакционной смеси толуолом и повышение ее температуры до 100 0С приводит к преимущественному образованию продуктов кватернизации имидазола.

-N

У + С1СНСООЯ

ж

I

Л1Ме,

СНСООЯ ✓ 2

—

Л1Ме

-N

I

Л1Ме,

СНСООЯ / 2

С1"

СНСООЯ ✓ 2

J

СН2СООЯ

С1"

С1СН2СООЯ

- Ме3Л1С1

- Ме3Л1С1

У

I

СН2СООЯ

3

При действии ацилхлоридов на К-триметилсилил- 1Я-азолы происходит отщепление триметилсилильной группы с последующим формированием соответствующих производных К-ацилазолов [76].

( ) + ЯСОС1

4 N 7

SiMe

( ) + ме^а 4 N ' 3

I

СОЯ

В целом, К-триметилсилильные производные 1Я-азолов применяются не только в качестве синтонов и триметилсилилирующих агентов, но и также широко используются для избирательного введения различных функциональных групп в первое положение азотистого гетероцикла [77].

N-л

сх

N

I

Я^Р-Я1

II

s

Я2Я^С1

N-п

сх

N

I

/С

^НЯ1

N-л

сх

N

I

/С О ОЯ

Я1N=C=O

N-п

сх

N

I

1

Я2 Я1

N

Я2Я1РС1 Х N-

УСООЯ1

Я^ОХ1

I л

N

saя1

N

SiMe

Я2Я1РОС1

х

N:

х^

N

N

О

:х х " s ~

N-п

сх

N

I

Я1

N-л

Сх

N

I

Я^Р-Я1 О

=х х^

N:

Я1, Я2 = н-Л1к, Аг, х = СН, N

Реакция 1-адамантилхлорида с 1-триметилсилилимидазолом и 1-триметилси-лилбензимидазолом в присутствии кислот Льюиса протекает следующим образом. Замещение триметилсилильной группы в первое положение азотистого гетеро-

цикла не приводит к образованию ожидаемых 1-адамантилимидазола и 1-адаман-тилбензимидазола. Вместо этого идет формирование продуктов С-алкилирования - 4(5)-адамантилимидазола и 5(6)-адамантилбензимидазола соответственно [78].

^ + N