Реакции o- и n-метиленхинонов с азотсодержащими гетероциклами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сидорина, Наталья Евгеньевна

• Сидорина, Наталья Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сидорина, Наталья Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Взаимодействие метиленхинов с нуклеофилами

1.1.1. Взаимодействие с азотсодержащими нуклеофилами

1.1.2. Взаимодействие с О-нуклеофилы

1.1.3. Реакции с С-нуклеофилами

1.1.4. Взаимодействие с Б-нуклеофилами

1.1.5. Восстановление метиленхинонов (реакция с гидрид-ионами)

1.1.6. Реакции метиленхинонов с галогенид-ионами

1.1.7. Взаимодействие с Р-нуклеофилами

1.2. Практическое значение метиленхинонов

1.2.1. Биологическая роль метиленхинонов

1.2.2. Синтез феноло-формальдегидных полимеров

1.2.3. Синтез кислородсодержащих гетероциклов

1.2.4. Метиленхиноны в синтезе лигандов и макроциклов

1.2.5. Красители и пигменты на основе метиленхинонов

1.2.6. Использование метиленхинонов в качестве линкеров

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. 1 Н-Азолы в реакциях с о- и я-метиленхинонами

2.2. Синтез 1Н-индолилметилфенолов

2.3. Синтез 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов и

12Н-бензимидазо[2,1 -Ь] [ 1,3]бензоксазинов д^

2.4. Взаимодействие 2-метилмеркаптобензимидазола с гидроксибензиловыми спиртами

2.5. Синтез 9Н-имидазо[5,1-6][1,3]бензоксазинов

2.6. Синтез 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-сГ|пиримидин-2,4(ЗН)дионов

2.7. Синтез гидроксибензиловых спиртов

2.8. Биологическая активность синтезированных соединений 126 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Реагенты и оборудование

3.2. Синтез исходных азотсодержащих гетероциклов

3.3. Синтез гидроксибензиловых спиртов

3.4. Синтез 2- и 4-(1Н-азол-1-илалкил)фенолов

3.5. Синтез 1Н-индолилметилфенолов

3.6. Синтез 5Н-имидазо[2Д-6][1,3]бензоксазинов и

12Н-бензимидазо[2,1 -b] [1,3]бензоксазинов

3.7. Взаимодействие 2-метилмеркаптобензимидазола с гидроксибензиловыми спиртами

3.8. Синтез 9Н-имидазо[5,1-£][1,3]бензоксазинов

3.9. Синтез 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с?]пиримидин-2,4(ЗН)-дионов

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакции o- и n-метиленхинонов с азотсодержащими гетероциклами»

Актуальность работы. Метиленхиноны - реакционноспособные интермедиаты, участвующие в большом числе химических и биологических процессов, таких как синтез фенолформальдегидных полимеров, биосинтез лигнина, лигнополисахаридов и алкалоидов в растениях, меланопротеинов у млекопитающих и склеротина у насекомых, ингибирование ферментов, биодеградация фенолов. Считается, что метиленхиноны играют важную роль в метаболизме ряда лекарственных препаратов, некоторых витаминов и пищевых добавок.

В организме метиленхиноны в основном образуются ферментативно из полифенольных соединений, поступающих с растительной пищей. Вследствие высокой реакционной способности, они реагируют с различными нуклеофилами, в том числе с азотсодержащими соединениями, которые в своей структуре содержат фрагменты 1Н-азолов (имидазола, бензимидазола), индолов, пуриновых и пиримидиновых оснований. Кроме того, многие лекарственные препараты являются производными вышеперечисленных соединений и могут вступать во взаимодействие с метиленхинонами.

Метиленхиноны являются ценными исходными соединениями в синтезе конденсированных гетероциклических систем, однако, возможность подобного их применения изучена недостаточно.

Выраженная биологическая активность и потенциальные возможности использования метиленхинонов в построении конденсированных систем определяют актуальность исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы было систематическое изучение реакций гидроксибензиловых спиртов как предшественников метиленхинонов с широким рядом азотсодержащих гетероциклов.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- исследование конденсации о- и л-гидроксибензиловых спиртов с различными 1Н-азолами и определение влияния заместителей в молекулах гетероциклов и гидроксибензиловых спиртов на протекание реакции;

- изучение превращений индолов под действием гидроксибензиловых спиртов;

- разработка методов синтеза новых три(тетра)циклических систем с узловым атомом азота.

Научная новизна. Систематически исследовано взаимодействие различных о- и п-гидроксибензиловых спиртов с рядом 1Н-азолов, различающихся по основности. Установлено, что выходы 1Н-азолилалкилфенолов выше в случае спиртов, содержащих электроноакцепторные заместители; Ш-азолы, имеющие низкое значение рКа основания и небольшой заряд на пиридиниевом атоме азоте, не вступают в реакцию конденсации; алкилирование 1,2,4-триазола и бензотриазола протекает по атому N(1).

При взаимодействии индолов с гидроксибензиловыми спиртами выяснено, что основными продуктами являются ациклические 1Н-индолилметилфенолы. Установлены закономерности фрагментации в условиях диссоциативной ионизации.

Разработан общий подход к синтезу новых бензаннелированных гетероциклических систем на основе имидазола: 5Н-имидазо[2,1-£][1,3]бензоксазина и 9Н-имидазо[5,1-¿][1,3]бензоксазина. Предложен новый способ получения гетероциклических систем 12Н-бензимидазо[2, \-Ь][\,3]бензоксазина на основе 2-хлорбензимидазола или 2-метилмеркаптобензимидазола, а также 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-й/]пиримидин-2,4(ЗН)дио-на из 6-хлорурацила и салициловых спиртов.

Практическая значимость работы:

- разработан удобный в препаративном отношении метод синтеза неизвестных ранее производных 1Н-азол-1-илалкилфенолов, основанный на конденсации различных азолов с о-или «-гидроксибензиловыми спиртами;

- гидроксиметилированием 1-адамантилфенолов синтезированы новые 1-адамантил-замещённые гидроксибензиловые спирты, являющиеся предшественниками соответствующих о-метиленхинонов.

- найдены соединения (производные 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазина и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с/]пиримидин-2,4(ЗН)диона), подавляющие репродукцию вируса натуральной оспы.

На защиту выносятся следующие положения:

- методы синтеза 1Н-азол-1-илалкилфенолов на основе одностадийной конденсации азолов с о- и и-гидроксибензиловыми спиртами в расплаве или растворе;

- закономерности химического поведения индолов в реакциях с гидроксибензи-ловыми спиртами;

- синтез имидазолсодержащих конденсированных систем на основе галогенимида-золов и бензимидазолов, а также 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов;

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях: III Всероссийская конференция «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2004 г.), VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Казань, 2005 г.), Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г.), Международная научная конференция «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006 г.), XIX Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 6 научных статьях и 7 тезисах докладов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сидорина, Наталья Евгеньевна

выводы

1. На основе конденсации различных Ш-азолов с о- и я-гидроксибензиловыми спиртами синтезирован широкий ряд 1Н-азол-1-илалкилфенолов, установлены некоторые закономерности и определены границы применимости метода.

2. Определены направления превращения индолов в реакциях с гидроксибензиловыми спиртами. В условиях термического генерирования метиленхинонов образуются термодинамически более устойчивые ациклические продукты - 1Н-индолилметилфенолы.

3. Разработан препаративный метод синтеза производных новых гетероароматических систем с узловым атомом азота - 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазина и 9Н-имидазо[5,1-¿>][1,3]бензоксазина, основанный на одностадийной конденсации галогенимидазолов и салициловых спиртов.

4. Предложен новый способ получения гетероциклической системы 12Н-бензимидазо[2,\-Ь][\,3]бензоксазина из 2-хлор- или 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов, отличающийся высокими выходами продуктов и доступностью исходных реагентов.

5. Взаимодействием 6-хлорурацила и салициловых спиртов осуществлён синтез новых производных 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-£/]пиримидин-2,4(ЗН)-дионов, которые под действием брома в уксусной кислоте подвергаются ароматизации в 2Н-хромено[2,3-с(]пиримидин-2,4(ЗН)-дионы.

6. Изучение биологической активности синтезированных веществ выявило соединения в рядах 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов, 12Н-бензимидазо[2,1-¿][1,3]бензоксазинов и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с(1пиримидин-2,4(ЗН)дионов, обладающие умеренной активностью против вируса натуральной оспы в сочетании с низкой токсичностью. Разработанные синтетические подходы позволяют осуществлять скрининг в рядах 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов, 12Н-бензимидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с/]пиримидин-2,4(ЗН)дионов путем варьирования заместителей. 1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

12

13

14

15

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Сидорина, Наталья Евгеньевна, 2006 год

1. A.В. Turner. Quinone Methides. // Quart. Rev. 1964. V. 18. P. 347-360.

2. R.W. Van De Water, T.R.R. Pettus. o-Quinone methides: intermediates underdeveloped and underutilized in organic synthesis. // Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 5367-5405

3. D.W. Brousmiche. Mechanistic studies of photochemical quinone methide formation via ESPT and formal long-range ESIPT. Ottawa. 1996.202 p.

4. W.A. Sheppard. Fluoroalkyl quinonemethides. // J. Org. Chem. 1968. V. 33. P. 32973306.

5. Z. Rappoport. The chemistry of phenols. Wiley-VCH Verlag GmbH, &Co. KgaA, 2003. 1694 p.

6. C.B. Бухаров. Новые методы синтеза и свойства пространственно затруднённых фенольных стабилизаторов. Автореф. дисс. доктора хим. наук. Казань. 2004.48 с.

7. B. Loubinoux, J. Miazimbakana, P. Gerardin. Reactivity of new precursors of quinone methides. // Tetrahedron Lett. 1989. V. 30. P. 1939-1942.

8. O. Zhou, P. Pande, A.E. Johnson, S.E. Rokita. Sequence specific delivery of a quinone methide intermediate to the major groove of DNA. // Bioorg. Med. Chem. 2001. V. 9. P. 2347-2354.

9. Q. Zeng, S.E. Rokita. Tandem quinone methide generation for cross-linking DNA. // J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 9080-9081.

10. T. Li, S.E. Rokita. Selective modification of DNA by an ionic signal. // J. Am. Chem. Soc. 1991. V. 113. P. 7771-7773.

11. E.E. Weinert, R. Dondi, S. Colloredo-Melz, K.N. Frankenfield, M. Freccero, S.E. Rokita. Substituents on quinone methides strongly modulate formation and stability of theirnucleophilicadducts. // J. Am. Chem. Soc. 2006. V. 128. P. 11940-11947.