Изучение поведенческих эффектов производных 3,4 - диметоксифенилэтиламина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Баришполец, Виктория Викторовна

• Баришполец, Виктория Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Баришполец, Виктория Викторовна

введение

глава 1. обзор литературы

1.1. Локализация дофаминергических структур головного мозга

1.2. Биосинтез и метаболизм дофамина. Нейрохимия дофаминергического нервного окончания

1.3. Дофаминовые рецепторы

1.3.1. Классификация дофаминовых рецепторов

1.3.2. Структура дофаминовых рецепторов

1.3.3. Локализация дофаминовых рецепторов

1.3.4. Эффекторные системы дофаминовых рецепторов

1.3.5. Фармакологический спектр активности дофаминовых рецепторов

1.4. Функциональная роль дофаминовых рецепторов в головном мозге

1.5. Пути фармакологической коррекции дофаминергической неиропередачи

1.6. Нейроэндокринное взаимодействие дофаминергической системы и мужских половых гормонов

глава 2. материалы и методы исследования

2.1. Экспериментальные животные и условия их содержания

2.2. Производные 3,4-диметоксифенилэтиламина

2.2.1. Структура исследуемых веществ

2.2.2. Введение аминокислотных производных дофамина.

Выбор доз

2.3. Дофаминергические лиганды

2.4. Определение токсичности

2.5. Поведенческие тесты

2.5.1. Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт»

2.5.2. Тест «Открытое поле»

2.6. Оценка противосудорожной активности

2.6.1. Модель никотиновых судорог

2.6.2. Модель ареколинового тремора

2.6.3. Модель коразоловых судорог

2.7. Гормональный анализ. Определение уровня тестостерона в сыворотке крови

2.8. Статистическая обработка результатов

глава 3. результаты исследовании

3.1. Оценка острой токсичности аминокислотных производных

3,4-диметоксифенилэтиламина

3.2. Влияние аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина на поведение в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»

3.2.1. Влияние аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина на поведение в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном введении

3.2.2. Влияние аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина на поведение в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при хроническом введении

3.3. Влияние аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина на поведение в тесте «открытое поле»

3.3.1. Влияние аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина на поведение в тесте «открытое поле» при однократном введении

3.3.2. Влияние аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина на поведение в тесте «открытое поле» при хроническом введении

3.4. Влияние дофаминергических лигандов на поведенческие эффекты новых аналогов дофамина у самцов крыс

3.4.1. Влияние новых аналогов дофамина, введенных в комбинации с дофаминергическими лигандами, на тревожное поведение у самцов крыс

3.4.2. Влияние новых аналогов дофамина, введенных в комбинации с дофаминергическими лигандами, на поведение самцов крыс в тесте «открытое поле»

3.5. Уровень тестостерона под влиянием аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина

3.6. Влияние новых аминокислотных производных дофамина на судорожную активность

3.6.1. Влияние новых аналогов дофамина на никотиновые судороги при однократном введении

3.6.2. Влияние новых аналогов дофамина на никотиновые судороги при хроническом введении

3.6.3. Влияние новых аналогов дофамина на ареколиновый тремор при однократном введении

3.6.4. Влияние новых аналогов дофамина на ареколиновый тремор при хроническом введении

3.6.5. Влияние новых аналогов дофамина на коразоловые судороги при однократном введении

3.6.6. Влияние новых аналогов дофамина на коразоловые судороги при хроническом введении

глава 4. обсуждение результатов выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение поведенческих эффектов производных 3,4 - диметоксифенилэтиламина»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Интерес к изучению структурно-функциональной организации дофаминергической системы не угасает в течение уже более 40 лет главным образом вследствие того, что дисфункция именно дофаминергической системы является одной из ключевых причин в патогенезе развития таких социально-значимых заболеваний, как шизофрения, деменции Альцгеймеровского типа, болезнь Паркинсона (BenJonathan, Hnasko, 2001; Guillin, Laurelle, 2005; Abeliovich, Hammond, 2007). Кроме того, дофаминергическая система мозга принимает участие в реализации многих физиологических механизмов у животных и человека: процессы обучения и памяти, бодрствования и сна, болевой синдром и тревожно-депрессивные состояния (Beninger, Miller, 1998; Previc, 1999; Kimberg, D'Esposito, 2003).

Нарушение адекватного функционирования системы дофаминовых транспортеров является одним из патогенетических звеньев в развитии ряда нервно-психических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения, депрессия (Miller et al., 1999; Chen, 2000). Существует тесная связь между половыми гормонами (эстрогенами и андрогенами) и функциональной активностью дофаминергической системы головного мозга (McEwen, 2001, 2002). С другой стороны, известно, что половые гормоны принимают участие в развитии таких же нервно-психических заболеваний, что и дофамин (ДА) (McEwen, 2001, 2002; Федотова, Сапронов, 2007; Федотова, 2008).

Показано, что при вариациях в содержании тестостерона наиболее значительные изменения происходят в дофаминергической системе (Шаляпина, 1976). В связи с этим особый интерес представляет изучение механизмов взаимного влияния андрогенов и дофаминергической системы на протекание ряда нервно-психических заболеваний (Раевский, 1997). Вместе с тем, на сегодняшний день этот вопрос изучен недостаточно. Кроме того, остается актуальным поиск и разработка новых лекарственных веществ на основе ДА для лечения и профилактики ряда аффективных расстройств. Возникает необходимость в создании дофаминергических препаратов, структура которых отлична от имеющихся на современном фармацевтическом рынке, с целью оптимизации доставки ДА через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и снижения побочных эффектов. Весьма интересен вопрос о влиянии новых препаратов на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему.

В связи с этим, создание новых лекарственных препаратов путем модификации структуры нейромедиатора ДА, а также изучение их центральных и нейроэндокринных эффектов является актуальным.

Целью настоящей работы являлось изучение поведенческих и противосудорожных эффектов новых структурных аналогов дофамина, а также анализ возможных механизмов действия.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ влияния новых аналогов дофамина на тревожное поведение у самцов крыс.

2. Провести фармакологический анализ аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина с использованием высокоселективных дофаминергических лигандов с целью выяснения возможного механизма действия.

3. Определить характер влияния синтезированных веществ на судорожную активность.

4. Исследовать влияние аминокислотных производных дофамина на уровень тестостерона.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение поведенческих и нейрогуморальных эффектов новых оригинальных аминокислотных производных 3,4-диметоксифенилэтиламина. Выявлена зависимость между химической структурой синтезированных соединений, порядком используемой дозы, длительностью введения и влиянием производных дофамина на уровень тревожности, поведенческий статус и судорожную активность. Впервые выполнено изучение механизмов действия аминокислотных аналогов дофамина, включая рецепторные и гормональные аспекты.

Показано, что вещества ИЭМ-2111, ИЭМ-2122 и ИЭМ-2123 оказывают анксиолитическое действие в условиях хронического введения. ИЭМ-2126, напротив, проявляет противотревожный эффект только при однократном введении. Кроме того, установлено, что новые аминокислотные производные оказывают противосудорожное действие. Причем этот эффект более выражен в отношении никотиновых судорог. Обнаружено, что соединения ИЭМ-2111, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 снижают уровень мужского полового гормона в сыворотке крови самцов крыс. Выявлена зависимость между анксиолитическим действием синтезированных соединений и изменениями концентрации тестостерона.

Научно-практическое значение. Полученные экспериментальные данные дают основание к дальнейшему изысканию новых лекарственных средств в ряду производных 3,4-диметоксифенилэтил амина, влияющих на дофаминергическую систему, для фармакологической коррекции ряда патологических состояний головного мозга. Материалы настоящего исследования могут быть использованы при последующем изучении центральных эффектов новых оригинальных производных дофамина, в том числе в условиях эндокринной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие в структуре новых аминокислотных производных дофамина левовращающих изомеров и ароматических или гетероциклических радикалов аминокислот обусловливает наличие более выраженных анксиолитических свойств.

2. Максимальная активность в отношении поведенческих процессов у аминокислотных производных дофамина проявляется в средней дозе, при этом, вещества с большей молекулярной массой проявляют анксиолитические свойства в условиях хронического введения.

3. Анксиолитические эффекты веществ ИЭМ-2111, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 сопровождаются снижением концентрации тестостерона. В основе механизма действия исследуемых веществ ИЭМ-2111, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 лежит смешанный - гормонально-нейромедиаторный механизм, а у препарата ИЭМ-2122 преобладает нейромедиаторный механизм.

4. Новые аналоги дофамина проявляют противосудорожное действие.

Личный вклад автора. Автором лично проведены все опыты с использованием различных поведенческих методик, выполнены биохимические исследования по определению уровня тестостерона в крови in vitro.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на III Съезде научного общества фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), 1-ой Конференции российской ассоциации психонейроэндокринологии (Санкт-Петербург, 2008) , а также на научных заседаниях отдела нейрофармакологии НИИЭМ СЗО РАМН (Санкт-Петербург (2006-2009 гг).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 работы, из них 1 статья в журнале, входящем в перечень ВАК. Отправлена заявка на патент.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Баришполец, Виктория Викторовна

выводы

1. Соединения ИЭМ-2111, ИЭМ-2122, ИЭМ-2123 проявляют анксиолитические свойства в условиях хронического введения, в то время как соединение ИЭМ-2126 оказывает аналогичное действие только при однократном введении.

2. Введение в молекулу 3,4-диметоксифенилэтиламина левовращающих изомеров ароматических или гетероциклических радикалов аминокислот обусловливает более выраженный анксиолитический эффект при хроническом применении. Усиление противотревожных свойств происходит в ряду: ИЭМ-2126 < ИЭМ-2123 < ИЭМ-2111 < ИЭМ-2122 (глицин - аланин - тирозин - триптофан).

3. Степень выраженности поведенческих эффектов новых производных дофамина носит дозо-зависимый характер. Максимальная активность в отношении поведенческих процессов проявляется в средней дозе.

4. Новые аминокислотные производные 3,4-диметоксифенилэтиламина проявляют противосудорожное действие, более выраженное в отношении никотиновых судорог.

5. Существует зависимость между анксиолитическим действием соединений ИЭМ-2111, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 и способностью этих веществ снижать уровень тестостерона.

6. В основе действия веществ ИЭМ-2111, ИЭМ-2123 и ИЭМ-2126 лежит смешанный - гормонально-нейромедиаторный механизм, тогда как у соединения ИЭМ-2122 преобладает нейромедиаторный механизм.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Баришполец, Виктория Викторовна, 2009 год

1. Ажипа Я.И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы в регуляции эндокринных функций. 2-е доп. издание. М.: Наука. - 1981. - 503 с.

2. Базян A.C. Детерминизми и неопределенность процессов в нервной системе. // Нейроинформатика. 2006. - 4.1. - С. 130-136.

3. Буреш Я., О. Бурешова, Дж. Хьюстон. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа. -1991.-399 с.

4. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. СПб.: Санкт-Петербургский Университет. - 2004. - 200 с.

5. Иллариошкин С.Н. Немоторные проявления болезни Паркинсона // Нервы. 2007. - № 1. - Р. 5-10.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12-е издание. - Т. 1-2. - М.: Медицина. - 1993. - 1424 с.

7. Оганесян Г.А., Е.А. Аристакесян, И.В. Романова и соавт. Влияние дофаминергичекой нигростриатной системы на потерю сна у крыс. // Рос. физиол. журн. им. ИМ. Сеченова. 2007. - Т. 93(12). - С. 1344-1354.

8. Раевский К.С., Т.Д. Сотникова, P.P. Гайнетдинов. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция. // Успехи физиол. наук. 1996. - № 4. - С. 3-30.

9. Раевский К.С. Дофаминовые рецепторы мозга: структура, функциональная роль, модуляция психотропными веществами. // Вопросы мед. Химии. 1997. - Т. 43. - Вып. 6. - С. 553-565.

10. Сергеев П.В., H.JI. Шимановский, В.И. Петров. Рецепторы. Волгоград: Издательство «Семь ветров». - 1999. - 640 с.

11. Сернов JI.H., В.В. Гацура. Элементы экспериментальной фармакологии. -М. 2000. - 352 с.

12. Сотникова Т., Р. Гайнетдинов, Т. Грехова, К. Раевский. Дофаминовые ауторецепторы Д3-подтипа преимущественно регулируют высвобождение дофамина в базальных ганглиях мозга крыс. // Бюлл. Эксперимент. Биол. Мед. 1996. - Т.4. - С. 430-434.

13. Тиганов А.С. (ред.). Руководство по психиатрии. Т. 1-2 М.: Медицина. - 1999.-1580 с.

14. Хоничева H., JI. Ливанова и соавт. Тестостерон в крови крыс: корреляция с индивидуальным уровнем тревожности и ее нарушение после угрозы жизни. // Журнал В.Н.Д. им. И.П. Павлова. 2007. - Т. 57. - С. 591-597.

15. Федотова Ю.О., Н.С. Сапронов. Эффекты эстрогенов в центральной нервной системе. // Усп. Физиолог. Наук. 2007. - Т. 38. - С. 46-62.

16. Федотова Ю.О. Вовлечение Д2-подтипа дофаминовых рецепторов и тревожное поведение овариоэктомированных крыс. // Пат. Физиол. Эсперимент. Терап. 2008. - № 3. - С. 10-13.

17. Шабанов П.Д. Психофармакология. СПб: Элби-СПб. - 2008. - 416 с.

18. Шабанов П. Д., А.А. Лебедев, Ш.К. Мещеров. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб: Лань. - 2002. - 208 с.

19. Abeliovich A., R. Hammond. Midbrain dopamine neuron differentiation: factors and fates. // Developmental Biology. 2007. - V. 304. - P. 447-454.

20. Aikey J., J. Nyby, D. Anmuth, P. James. Testosterone Rapidly Reduces Anxiety in Male House Mice (Mus musculus). // Hormones and Behavior. -2002.-V. 42.-P. 448-460.

21. Akerman S., Pj. Goadsby. Dopamine and migraine: biology and clinical implications. // Cephalalgia. 2007. - V. 27. - P. 1308-1314.

22. Alderson L. M., M. J. Baum. Differential effects of gonadal steroids on dopamine metabolism in mesolimbic and nigro-striatal pathways in male rat brain. // Brain Research. 1981. - V. 218. - P. 189-206.

23. Amara S., M. Kuhar. Neurotransmitter transporters: recent progress. // Annu. Rev. Neurosci. 1993. - V. 16. P. 73-93.

24. Antonini A., G. Abbruzzese, P. Barone et al. COMT inhibition with tolcapone in the treatment algorithm of patients with Parkinson's disease (PD): relevance for motor and non-motor features. // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2008. - V. 4. -P. 1-9.

25. Arnsten A., J. Cai, J. Steere, P. Goldman-Rakic. Dopamine D2 receptor mechanisms contribute to age-related cognitive decline: the effects of quinpirole on memory and motor performance in monkeys. // J. Neurosci. 1995. — V. 15. -P. 3429-3439.

26. Balmforth A., S. Ball, R. Freshney et al. Di dopaminergic and beta-adrenergic stimulation of adenylate cyclase in a clone derived from the human astrocytoma cell line G-CCM. // J. Neurochem. 1986. - V. 47. - P. 715-719.

27. Bateman D.N. Antipsychotic drugs. // Medicine. 2007. - V. 35. - P. 594-595.

28. Battaner E., A. del Castillo, M. Guerra, M. Mas. Gonadal influences on spinal cord and brain monoamines in male rats. // Brain Res. 2004. - V. 425. — P. 391-394.

29. Beninger R., R. Miller. Dopamine Drlike receptors and reward-related incentive learning. // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - V. 22.-№2.-P. 335-345.

30. Ben-Jonathan N., R. Hnasko. Dopamine as prolactin (PRL) inhibitor // Endocrine Reviews. 2001. - V. 22. - № 6. - P. 724-763.

31. Bergmann N., J. Kopitz, K. Kress, A. Frick. Plasma amisulpride levels in schizophrenia or schizoaffective disorder. // Eur. Neuropsychopharm. 2002. -№14.-P. 245-250.

32. Berke J., S. Hyman. Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of memory. //Neuron. 2000. - V. 25. - P. 515-532.

33. Bernard B., R. Paolino. Time-dependent changes in brain biogenic amine dynamics following castration in male rats. // J. Neurochem. 1974. - V. 22. -P. 951-956.

34. Bertorello A., A. Aperia. Inhibition of proximal tubule Na+,K+-ATPase activity requires simultaneous activation of DAi and DA2 receptors. // Am. J. Physiol. -1990.-V. 259.-P. 924-928.

35. Best B. The Anatomical Basis of Mind. Canada: Med. Press. - 2007. - P. 350.

36. Bitar M., M. Ota, M. Linnoila, B. Shapiro. Modification of gonadectomy-induced increases in brain monoamine metabolism by steroid hormones in male and female rats. // Psychoneuroendocrynol. — 1991. — V. 16. — P. 547-557.

37. Blakely R., A. Bauman. Biogenic amine transporters: regulation in flux. // Curr. Opin. Neurobiol. 2000. - V. 10. - P. 328-336.

38. Bliss E., J. Aillion, J. Zwanziger. Metabolism of norepinephrine, serotonin and . dopamine in rat brain with stress. // J. Pharmacol. Exper. Therap. 1968. - V. 164.-P. 122-134.

39. Bolonna A.A., R.W. Kerwin. Partial agonism and schizophrenia.// Br. J. Psychiat.-2005. V. 186.-P. 7-10.

40. Bonish H., L. Eiden. Catecholamine reuptake and storage. Overview. // Adv. Pharmacol. 1998. - V. 42. - P. 149-64.

41. Bortolato M., K. Chen, J. Shih. Monoamine oxidase inactivation: From pathophysiology to therapeutics. // Advanced Drug Delivery Rev. 2008. - V. 60.-P. 1527-1533.

42. Bratcher N.A., V. Farmer-Dougan, J.D. Dougan et al. The role of dopamine in reinforcement: changes in reinforcement sensitivity induced by Dl-type, D2-type and nonselective dopamine receptor agonists. // J. Exp. Anal. Behav. -2005.-V. 84.-P. 371-399.

43. Canales J., S. Iversen. Psychomotor activating effects mediated by dopamine D2 and D3 receptors in the nucleus accumbens. // Pharmacol. Biochem. Behav. -2000.-V. 67.-P. 161-168.

44. Carter C.S., J.M. Davis. Biogenic amines, reproductive hormones and female sexual behavior: A review. // Biobehav. Rev. 1977. - V. 1. - P. 213-224.

45. Charles M., M. McGinnis. Effects of LY163502, a D2 dopaminergic agonist, on the sexual behavior of male rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - V. 43.-P. 1087-1092.

46. Chen N., M.E. Reith. Structure and function of dopamine transporter. // Eur. J. Pharmacol. 2000. - V. 405. - P. 329-339.

47. Christensen A., J. Arat, J. Hyttel, J. Larson, O. Svenson. Pharmacological effects of a specific dopamine Drantagonist SCH-23390 in comparison with neuroleptics. // Life Sci. 1984. - V. 34. - P. 1529-1540.

48. Ciliax B., C. Heilman, L. Demchyshyn, Z. Pristupa, E. Ince, S. Hersch, H. Niznik, A. Levey. The dopamine transporter: immunochemical characterization and localization in brain. // J. Neurosci. 1995.-V.15.-P. 1714-1723.

49. Clark D., F. White. D. dopamine receptor the search for the function: a critical evaluation of D!/D2 dopamine classification and its functional implication. // Synapse. - 1987. - V. 1. - P. 347-388.

50. Cools R. Role of dopamine in the motivational and cognitive control of behavior. //Neurochem. -2008. -V. 14.-P. 381-395.

51. Cooper J., F. Bloom, R. Roth. The biochemical basis of neuropharmacolody. 6th ed. N.Y.: Oxford University Press. - 1991. - 525 P.

52. Deane K.H., S. Spieker, C. Clarke. Catechol-O-methyltransferase inhibitors versus active comparators for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. // Cochrane database Syst. Rev. 2004. - № 4, CD 004553.

53. Dearry A., J. Gingrich, P. Falardeau, R. Fremeau, M. Bates, M. Caron. Molecular cloning and expression of the gene for a human Di dopamine receptor. // Nature. 1990. - V. 347. - P. 72-76.

54. De Camilli P., D. Macconi, A. Spada. Dopamine inhibits adenylate cyclase in human prolactin-secreting pituitary adenomas. // Nature. 1979. - V. 278. - P. 252-254.

55. Del Zompo M. Dopaminergic hypersensitivity in migraine: clinical and genetic evidence.// Funct. Neurol. 2000. - V. 15. - P. 163-170.

56. Di Chiara G. The role of dopamine in drug abuse viewed from the perspective of its role in motivation. // Drug Alcohol Depend. 1995. - V. 38. - P. 95-137.

57. Dzirasa K., S. Ribeiro, R. Costa, L. Santos, S. Lin, A. Grosmark, T. Sotnikova, R. Gainetdinov, M. Caron, M. Nicolelis. Dopaminergic control of sleep-wake states. // J. Neurosci. 2006. - V. 26. - P. 10577-10589.

58. El-Ghundi M., Sr. George, Bf. O'Down. Insights into the role of dopamine receptor systems in learning and memory. // Rev. Neurosci. 2007. - V. 18. -№ 1. - P. 37-66.

59. Elsworth J., R. Roth. Dopamine autoreceptor pharmacology and function. — Totowa: Humana Press. Inc. 1996.

60. Emilien G., J. Maloteaux, M. Geurts, K. Hoogenberg, S. Craag. Dopamine receptors physiological understanding to therapeutic intervention potencial. // Pharmacol. Ther. - 1999. - V. 84. - № 2. - P. 133-156.

61. Fanciullacci M., M. Alessandri, A. Del Rosso. Dopamine involvement in the migraine attack. // Funct. Neurol. 2000. - V. 15. - P. 171 -181.

62. Feldman R., J. Meyer, L. Quenzer. Principles of neuropsychoparmacology. -Sunderland: Sinayer Associates, Inc., Publishers. 1997.

63. Frank M.J., R.C. O'Reilly. A Mechanistic Account of Striatal Dopamine Function in Human Cognition: Psychopharmacological Studies With Cabergoline and Haloperidol. // Behav. Neurosci. 2006. - V. 120. - P. 497517.

64. Franklin K., F. Vaccarino. Differential effects of amphetamine isomers on SN self-stimulation: evidence for DA neuron subtypes. // Pharmacol. Biochem. Behav.-1983.-V. 18.-P. 747-751.

65. Friedman A. Are dopamine agonists alternative therapy for levodopa in early stage of Parkinson's disease? No. // Neurol. Neurochir. Pol. 2007. - V. 41. - P. 10-13.

66. Frye C., K. Edinger. Testosterone's metabolism in the hippocampus may mediate its anti-anxiety affects in male rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. •-2004.-V. 78.-P. 473-481.

67. Frye C., K. Edinger, K. Sumida. Androgen administration to aged male mice increases anti-anxiety behavior and enhances cognitive performance. // Neuropsychopharmacol. 2008. - V. 33. - P. 1049-1061.

68. Gainetdinov R., M. Caron. Monoamine transporter. In: Neurotransmitter• • ncltransporters; structure, function and regulation. 2 Ed. Totowa: Humana Press Inc. - 2002.

69. George Sr., Bf. O'Dowd. A novel dopamine receptor signaling unit in brain: heterooligomers of Di and D2 dopamine receptors. // Sci.World J. 2007. - V. 2.-№7.-P. 58-63.

70. Giantano G., N. Lund, A. Gerall. Effect of diencephalic and rhinencephalic lesions on the male rat's sexual behavior. // J. Compar. Physiol. Psychol. — 1970. -V. 73.-P. 38-46.

71. Gingrich J. A., Caron M. G. Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors. // Annu. Rev. Neurosci. 1993. - V. 16. - P. 299-321.

72. Greif G., Y. Lin, J. Liu, J. Freedman. Dopamine-modulated potassium.currents on rat striatal neurons: specific activation and cellular expression; // J. Neurosci. 1995.-V. 15.-P. 4533-4544.

73. Guillin O., M. Laruelle. Neurobiology of Dopamine in Schizophrenia. // Gell: Sei. Rev.-2005.-V. 2.

74. Hiroi N., A. Martin, C. Grande, I. Alberti, A. Rivera, R. Moratalla. Molecular dissection of dopamine receptor signaling. // J. Chem. Neuroanat. — 2002. V. 23;-№ 4.-P: 237-242.

75. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain- function. // Pharmacol; Rev. 1966. - V. 18. - P; 925-964;

76. Hranilovic Di, Maja Bucan, Y. Wang; Emotional response in dopamine D2l receptor-deficient mice. // Behav. Brain Res. 2008. - V. 195.-P. 246-250.

77. Karl T., L. Duffy, E. O'brien, I. Matsumoto, I. Dedova. Behavioural effects of chronic haloperidol and risperidone treatment in rats. // Behavioural Brain Research. 2006. - V. 171. - P. 286-294.

78. Kimberg D.Y., M. D'Esposito. Cognitive effects of the dopamine receptor agonist pergolide. // Neuropsychol. 2003. - V. 41. - P. 1020-1027.

79. Knegtering H., R.Bruggeman, S.Castelein. Antipsychotics and sexual functioning in persons with psychoses. // Tijdschr. Psychiatr. 2007. - V. 49 (10).-P. 733-742.

80. Kornetsky C., R. Esposito. Reward and detection thresholds for brain stimulation: dissociative effects of cocaine. // Brain Res. 1981. - V. 209. — P. 496-500.

81. Laruelle M. Dopamine as the wind of the psychotic fire: new evidence from brain imaging studies. // J. Psychopharmacol. 1999. - V. 13. - P. 358-371.

82. Lefkowitz R., S. Cotecchia, P. Samama, T. Costa. Constitutive activity of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins. // Trends Pharmacol. Sci. 1993. -V. 14. - P. 303-307.

83. Le Moal M., H. Simon. Mesolimbic dopaminergic network: functional and regulatory roles. // Physiol. Rev. 1991. - V. 71. - P. 155-234.

84. Levant B. The D3 Dopamine Receptor: Neurobiology and Potential Clinical Relevance. // Pharmacol. Rev. 1997. - V.49. - Is.3. - P. 231-252.

85. Liu L., R. Shen, G. Kapatos, L. Chiodo. Dopamine neuron membrane physiology: characterization of the transient outward current (IA) and demonstration of a common signal transduction pathway for IA and IK. // Synapse. 1994. - V. 17. - P. 230-240.

86. Marcus M., A. Malmerfelt, S. Nyberg, T. Svensson. Biochemical effects in brain of low doses of haloperidol are qualitatively similar to those of high doses. // European Neuropsychopharm. 2002. - № 12. - P. 379-386.

87. McEwen B.S. Genome and hormones: gender differences in physiology. Invited review: estrogens effects on the brain: multiple sites and molecular mechanisms. // J. Appl. Physiol. 2001. V. 91. - P. 2785-2801.

88. McEwen B.S. Estrogen actions throughout the brain. // Rec. Progress Horm. Res. 2002. - V. 57. - P. 357-384.

89. Miller G., R. Gainetdinov, A. Levey, M. Caron. Dopamine transporters and neuronal injury. // Trends Pharmacol. Sci. 1999. - V. 20. - P. 424-429.

90. C. Missale, S. Russel Nash, S. Robinson, M. Jaber, M. Caron. Dopamine receptors: from structure to function // Physiolog. Rev. 1998. - V.78. - № 1. -P. 189-225.

91. Mitchell J., J. Stewart. Effects of castration, steroid replacement, and sexual experience on mesolimbic dopamine and sexual behaviors in the male rat. // Brain Res. 1989. - V. 491. - P. 116-127.

92. Molloy A., J. Waddington. Dopaminergic behavior stereospecifically promoted by the Di agonist R-SKF-38393 and selectively blocked by D! antagonist SCH-23390. // Psychopharmacology. 1984. - V. 82. - P. 409-410.

93. Mrzljiak L., C. Bergson et al. Localization of dopamine D4 receptors in GABAergic neurons of the primate brain. // Nature. 1996. - V. 381. - P. 245248.

94. Murphy B., A. T. Arnsten, J. Jentsch, R. Roth. Dopamine and spatial working memory in rats and monkeys: pharmacological reversal of stress-reduced impairment. // J. Neurosci. 1996. - V. 16. - P. 7768-7775.

95. Nausieda P., William C. Koller, William J. Weiner, Harold L. Klawans. Modification of postsynaptic dopaminergic sensitivity by female sex hormones. // Life Sciences. 1979. - V. 25. - P. 521-526.

96. Nestler E.J., D. Landsman. Learning about addiction from the genome. // Nature. 2001. - V. 409. - P. 435-435.

97. Nieoullon A. Dopamine and the regulation of cognition and attention. // Prog. Neurobiol. 2002. - V. 67. - P. 53-83.

98. O'Dowd B. F. Structure of dopamine receptors. // J. Neurochem. 1993. - V. 60.-P. 804-816.

99. Parhar I., M. Sim. Central dopaminergic neurons in tilapia: effects of gonadectomy and hypothalamic lesion. // Neuroscience Res. 1994. - V. 18. — P. 255-266.

100. Peroutka S. Dopamine and migraine. // Neurol. 1997. - V. 49. - P. 650656.

101. Pivonello R., D. Ferone, G. Lombardi, A. Colao, S. Lamberts, L. Hofland. Novel insights in dopamine receptor physiology. // Eur. J. Endocrinol. 2007. -V. 156. - P. 13-21.

102. Previc F.H. Dopamine and the Origins of Human Intelligence. // Brain Cogni. 1999. - V. 41(3). - P. 299-350.

103. Raevskii K.S., R.R. Gainetdinov, E.A. Budygin, P. Mannisto, M. Wightman. Dopaminergic transmission in the rat striatum in vivo in conditions of pharmacological modulation. // Neurosci. Behav. Physiol. 2002. - V. 32. — P. 183-188.

104. Ramsey N., J. Van Ree. Reward and abuse of opiates. // Pharmacol. Toxicol. 1992.-V. 7.1.-P. 81-94.

105. Rashid A., B. O'Dowd, V. Verma, S. George. Neuronal Gq/ll-coupled dopamine receptors: an uncharted role for dopamine. // Trends Pharmacol. Sci. 2007. - V. 28. - № 11. - P. 551-555.

106. Robinson S., K. Jarvie, M. Caron. High affinity agonist binding to the dopamine D3 receptor: chimeric receptors delineate a role for intracellular domain. // Mol. Pharmacol. 1994. - V. 46. - P. 352-356.

107. Ruffoli R., M. Giambelluca, M. Scavuzzo et al. MPTP-induced Parkinsonism is associated with damage to Leydig cells and testosterone loss. // Brain Res. 2008. - V. 1229. - P. 218-23.

108. Samama P., T. Cotecchia, T. Costa, R. Lefkowitz. A mutation-induced activated state of the p2-adrenergic receptor. Extending the ternary complex model. // J. Biol. Chem. 1993. - V. 268. - P. 4625-4636.

109. Sawaguchi T., P. Goldman-Rakic. Di dopamine receptors in prefrontal cortex: involvement in working memory. // Science. — 1991. V. 251. - P. 947950.

110. Schultz W. Reward signaling by dopamine neurons. // Neurosci. 2001. -Y. 7(4).-P. 293-302.

111. Schultz W., P. Apicella, T. Ljungberg. Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed response task. // J. Neurosci. 1993. - V. 13. - P. 900-913.

112. Seeman P., H. Van Tol. Dopamine receptor pharmacology. // Trends Pharmacol. Sci. 1994. -V. 15. - P. 264-270.

113. Self D., L. Stein. Dopamine receptor subtypes in opioid and stimulant reward. // Pharmacol. Toxicol. 1992. - V. 70. - P. 87-94.

114. Shohamy D., C.E. Myers, K.D. Geghman, J. Sage, M. Gluck. L-dopa impairs learning, but spares generalization, in Parkinson's disease. // Neuropsychol. 2006. - V. 44. - P. 774-784.

115. Simpkins J., S. Kalra, P. Kalra. Variable effects of testosterone on dopamine activity in several microdissected regions in the preoptic area and medial basal hypothalamus. // Endocrinology. 1983. - V. 112. - P. 665-669.

116. Sokoloff P., B. Giros, M. Martres, M. Barthenet, J. Schwartz. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. //Nature. 1990. -V. 347. - P. 146-151.

117. Stack J., A. Surprenant. Dopamine actions on calcium currents, potassium currents and hormone release in rat melanotrophs. // J. Physiol. (Lond.). 1991. -V. 493.-P. 37-58.

118. Tadori Y., R. Forbes, R. McQuade, T. Kikuchi. Characterization of aripiprazole partial agonist activity at human dopamine D3 receptors. // European J. Pharmacol. 2008. - V. 597. - P. 27-33.

119. Tadori Y., H. Kitagawa, R. Forbes, R. McQuade, A. Stark, T. Kikuchi. Differences in agonist/antagonist properties at human dopamine D2 receptors between aripiprazole, bifepmnox and SDZ 208-912. // Europ. J. Pharm. 2007. -V. 574.-P. 103-111.

120. Tang L., R. Todd, A. Heller, K. O' Malley. Pharmacological and functional characterization of D2 ,D3 and D4 dopamine receptors in fibroblast and dopaminergic cell lines. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - V. 268. - P. 495502.

121. Tang L., R. Todd, K. O' Malley. Dopamine D2 and D3 receptors inhibit dopamine release. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - V. 270. - P. 475-479.

122. Tiberi M., M. Caron. High agonist-independent activity is a distinguishing feature of the dopamine DiB receptor subtype. // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269.-P. 27925-27931.

123. Toney T., K. Lookingland, K. Moore. Role of testosterone in the regulation of tuberoinfundibular dopaminergic neurons in the male rat. // Neuroendocrinol. 1991.-V. 54. -P. 23-29.

124. Van Tol H., J. Bunzow, H. Guan, R. Sunahara, P. Seeman, H. Niznik, O. Civelli. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. // Nature. 1991. - V. 350. - P. 610614.

125. Van Tol H., C. Wu, H. Guan, K. Ohara, J. Bunzow, O. Civelli, J. Kennedy, P. Seeman, H. Niznik, V. Jovanovic. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. // Nature. 1992. - V. 358. - P. 149-152.

126. Van Praag H.M., G.M. Asnis, R.S. Kahn, S.L. Brown, M. Korn, J.M. Friedman, S. Wetzler. Monoamines and abnormal behaviour. A multi-aminergic perspective. // British J. Psychia. 1990. - V. 157. - P. 723-734.

127. Velasco M., A. Luchsinger. Dopamine: Pharmacologic and Therapeutic Aspects. // Am. J. Ther. 1998. - V. 5. - P. 37-43.

128. Vincent S., B. Hope, S. Drinnan, P. Reiner. G protein mRNA expression in immunohistochemically identified dopaminergic and noradrenergic neurons in the rat brain. // Synapse. 1990. - V. 6. - P. 23-32.

129. Volkow D., J. Fowler, G. Wang, Y. Ding, S. Gatley. Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in humans: results from imaging studies. // Eur. Neuropsychopharm. № 12. - P. 557-566.

130. Waddington J., K. O'Boyle. The Dj dopamine receptor and the search for its functional role: from neurochemistry to behaviour. // Rev. Neurosci. 1987. -V. l.-P. 157-184.

131. Waddington J., K. O'Boyle. Drugs acting on brain dopamine receptors: a conceptual re-evaluation five years after the first selective Di agonist. // Pharmacol. Ther. 1989. - V. 43. - P. 1-52.

132. Wang H., A. Undie, E. Friedman. Evidence for coupling of Gq protein to Di-like dopamine sites in rat striatum: possible role in dopamine-mediated inositol phosphate formation. // Mol. Pharmacol. 1995. - V. 48. - P. 988-994.

133. Westfall T., L. Naes, C. Paul. Relative potency of dopamine agonists on autoreceptor function in various brain regions of the rat. // Pharmacol. Exper. Therap. 1983. -V. 224. -P. 199-205.

134. White N., M.'Packard, J. Seamans. Memory enhancement by post-training peripheral administration of low doses of dopamine agonists: possible autoreceptor effect. // Behav. Neural Biol. 1993. - V. 59. - P. 230-241.

135. Wise R., P. Rompre. Brain dopamine and reward. // Ann. Rev. Psychol. -1994.-V. 40.-P. 191-225.

136. Wisor J., S. Nishino, N. Sora, G. Ulil, E. Mignot, D. Edgar. Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness. // J. Neurosci. 2001. - V. 21. - P. 1787-1794.

137. R. Wood. Reinforcing aspects of androgens. // Physiol. Behav. 2004. - V. 83.-P. 279-289.

138. Yocca F., C.A. Altar. Partial agonism of dopamine, serotonin and opiate receptors for psychiatry. // Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies.2006. -V. 3. P. 429-435.

139. Yu P., G. Eisner, I.Yamaguchi, M. Mouradian, R. Felder, P. Jose. Dopamine Dia receptor regulation of phospholipase C isoforms. // J. Biol. Chem. 1996. -V. 271.-P. 19503-19508.

140. Yuan N., D. Lee. Suppression of excitatory cholinergic synaptic transmission by Drosophila dopamine Drlike receptors. // Eur. J. Neurosci.2007. V. 26(9). - P. 2417-2427.