Фармакологический анализ производных флуоренкорбоновой и ?-оксифлуоренкорбоновой кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Яковлева, Екатерина Евгеньевна

• Яковлева, Екатерина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Яковлева, Екатерина Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ 5 Глава 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ И ИХ ФАРМАКОКОРРЕКЦИЯ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Структура и распространенность депрессивных расстройств

1.2. Анатомические и биохимические аспекты психоэмоциональных процессов 16 1.2.1. Ацетилхолин, холинореактивные системы и их связь с другими медиаторными системами 1В

1.3. Роль нейромедиаторов в патогенезе аффективных расстройств

1.4. Основы фармакотерапии депрессии. Достоинства и недостатки современных антидепрессантов

1.5. Терапия тревоги. «Классические» и «малые» транквилизаторы

1.6. Фармакологические свойства соединений с холинотропной активностью в терапии аффективных расстройств 35 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные и условия их содержания

2.2. Аналоги амизила

2.2.1. Структура производных флуоренкарбоновой,

а-оксифлуоренкарбоновой кислот

2.2.2. Дозы, пути введения производных флуоренкарбоновой, а-оксифлуоренкарбоновой кислот и препаратов сравнения

2.3. Определение токсичности

2.4. Модель ареколинового тремора

2.5. Модель никотиновых судорог

2.6. Оценка миорелаксирующей активности и снотворного эффекта

2.7. Методы исследования поведенческих реакций животных

2.7.1. Тест «Открытое поле»

2.7.2. Модели депрессивноподобного поведения у крыс

2.7.2.1. Резерпиновая модель депрессии

2.7.2.2. Тест Порсолта

2.7.3. Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт»

2.7.4. Тест «Условная реакция пассивного избегания»

2.8. Исследование состояния слизистой оболочки желудка

2.9. Метод биохимического определения содержания биогенных аминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс

2.10. Статистическая обработка результатов 55 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Определение токсичности производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот - соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391

3.2. Влияние производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот - соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391

на ареколиновый и никотиновый гиперкинезы у мышей

3.2.1. Оценка выраженности центральных и периферических М-холиноблокирующих свойств ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 на модели ареколинового тремора

3.2.2. Влияние соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 на никотиновый гиперкинез

3.3. Анализ снотворного эффекта соединений ИЭМ-1524 и

ИЭМ-1391

3.4. Исследование поведенческих эффектов производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот 79 3.4.1. Влияние аналогов амизила, соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391,

на ориентировочно-двигательную реакцию, локомоторный и

вегетативный статус крыс

3.4.2. Оценка антидепрессивной активности производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот, соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391

3.4.3. Оценка анксиолитической (транквилизирующей) активности соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391

3.4.4. Исследование влияния соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 на память 92 3.5. Определение уровня моноаминов в структурах головного мозга крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором 95 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 101 ВЫВОДЫ 111 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 112 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологический анализ производных флуоренкорбоновой и ?-оксифлуоренкорбоновой кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Известно, что эмоциональные или аффективные расстройства, и прежде всего депрессия, дезорганизуют приспособительное поведение и являются тяжелым заболеванием, распространяющимся более чем на 12 % населения экономически развитых стран (Стрекалова Т.В., Сеспульо Р., Ковальзон В.М., 2008; Ishchenko D.A., Veltishchev D.I., Alekberova Z.S., 2014). Представляя собой серьезную медико-социальную проблему, депрессивные расстройства относятся к основным источникам неблагополучия и нетрудоспособности человека (Немерофф Ч.Б., Келси Дж.Э., 2007; Ferro М.А., Gorter J.W., Boyle М.Н., 2014). По прогнозам эта мультифакториальная патология к 2020 г может занять 2 место после ишемической болезни сердца (Корнетов H.A., 2002).

Современная тактика лечения тревожно-депрессивных расстройств не полностью удовлетворяет потребности практической медицины, поскольку многие применяемые в клинике антидепрессанты и анксиолитики оказывают значительные побочные эффекты, возникновение которых является причиной отмены лечения и, как следствие, несостоятельности терапии (Crawford A.A., Lewis S., Nutt D., Peters T.J, 2014). Так, трициклические антидепрессанты (амитриптилин) и анксиолитики бензодиазепиновой группы наряду с сильным психотропным эффектом оказывают выраженное периферическое холинолитическое действие, проявляющееся множеством нежелательных побочных эффектов: слабостью, дневной сонливостью, головокружением, тошнотой, головной болью, сухостью во рту, синдромом «сухого глаза», нарушением аккомодации, сердцебиениями, кардиалгией, парестезиями и болями в конечностях, задержкой мочеиспускания и дефекации (Вейн A.M. и соавт., 2002; Машковский М.Д., 2014; Crawford A.A. et al., 2013).

Поскольку патогенез современных тревожно-депрессивных нарушений имеет тенденцию к изменению, усложнению, полиморфизму и сочетаемости вследствие интенсификации современного ритма жизни, приводящей к физическому и психическому перенапряжению организма, необходимость в разработке новых антидепрессивных и противотревожных лекарственных препаратов, характеризующихся более высокой эффективностью и переносимостью, для фармакологической коррекции возникающих расстройств не теряет своей актуальности.

В процессе изыскания новых антидепрессивных и противотревожных лекарственных средств, с учетом современных представлений о патогенезе аффективных расстройств, наше внимание привлекли соединения совершенно нового класса - производные флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот, оказывающие М-холиноблокирующее действие. Их разработка, синтез и доклинические исследования ведутся в отделе нейрофармакологии имени C.B. Аничкова ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН.

Экспериментально установлено, что М-холиноблокаторы оказывают стойкое антидепрессивное действие, изменяя синаптическую пластичность (Лосев H.A., 1987; Drevets W.C., Zarate С.A., Furey M.L., 2012). Важным обстоятельством является и то, что проявляя выраженное психотропное действие, соединения этого класса лишены побочных периферических холинолитических эффектов. Поэтому поиск препаратов с антидепресивной и противотревожной активностью перспективен среди производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот.

Степень разработанности темы

Соединения ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391, проявляющие антидепрессивный, анксиолитический, снотворный эффекты и характеризующиеся отсутствием выраженного периферического антихолинергического действия, ранее не

были описаны ни в одном литературном источнике. Выявленные фармакологические свойства позволяют предполагать, что новые соединения ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 могут найти применение в комплексной терапии депрессивных расстройств.

Цель работы - исследовать антидепрессивную и анксиолитическую активность аналогов амизила, производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот - соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 при моделировании депрессивно - тревожного состояния у грызунов.

Задачи исследования:

1. Определить «острую» токсичность производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот - соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391.

2. Провести сравнительный анализ зависимости фармакологической активности (антидепрессивного, противотревожного, снотворного эффектов) соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 от их химического строения.

3. Исследовать влияние соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 на эмоциональную реактивность, двигательную активность, исследовательскую способность и память животных в тестах «открытое поле» и «условная реакция пассивного избегания» с использованием препаратов сравнения (амитриптилина и диазепама).

4. Оценить антидепрессивную активность соединений ИЭМ-1524, ИЭМ-1391 на резерпиновой модели депрессии в тесте Порсолта с использованием препаратов сравнения.

5. Исследовать противотревожное (анксиолитическое) действие соединений ИЭМ-1524, ИЭМ-1391 в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» с использованием препаратов сравнения.

6. Оценить участие моноаминов в механизмах противотревожного и антидепрессивного эффектов соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 с учетом патофизиологических особенностей развития депрессивных состояний.

Научная новизна исследования В работе впервые на модели депрессивного состояния исследованы фармакологические свойства аналогов амизила - производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот (ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391) в сопоставлении с известными и широко используемыми в клинической практике антидепрессантом амитриптилином и транквилизатором диазепамом.

Установлено, что аналоги амизила являются низко токсичными соединениями (ЛД50 соединения ИЭМ-1524 и амизила находятся в одном диапазоне, тогда как ЛД50 ИЭМ-1391 в 3,75 раза выше, чем у амизила). Отсутствие скрытых признаков токсического действия подтверждено и результатами гистологического исследования ткани печени при хроническом внутрибрюшинном введении тестируемых производных в дозах, оказывающих максимальный анксиолитический эффект.

Показано, что соединения ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 в высоких дозах (80100 мг/кг для ИЭМ-1524 и 200-400 мг/кг для ИЭМ-1391) проявляют выраженную снотворную активность, сопоставимую с таковой у эталонного препарата сравнения (барбамил).

При исследовании локомоторной и вегетотропной активности в тесте «открытое поле» выявлено, что соединение ИЭМ-1524 оказывает преимущественно седативное действие с вегетостабилизирующим и миорелаксирующим эффектом, тогда как соединение ИЭМ-1391 стимулирующее, усиливая двигательную активность экспериментальных животных.

Показано, что курсовое (30 дней) введение соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 не нарушает выработку «условной реакции пассивного избегания», а напротив, улучшает процессы формирования памятного следа.

У животных с моделированной депрессией в тесте Порсолта и в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» установлено, что соединения ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 наряду с центральным мускариновым холиноблокирующим (М-холиноблокирующим) действием, проявляют выраженную антидепрессивную и анксиолитическую активность.

На основании нейрохимических изменений в структурах головного мозга при моделировании депрессивного состояния показано, что антидепрессивная и противотревожная активность соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 коррелирует с изменением баланса моноаминов (дофамина, норадреналина и серотонина) в стриатуме и гипоталамусе грызунов.

Научно-практическая ценность работы Результаты сравнительного исследования новых аналогов амизила -производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот -позволили впервые обнаружить, что соединения ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 могут рассматриваться как перспективные средства патогенетической терапии при развитии депрессивноподобных состояний.

Методология и методы исследования Методология исследования заключалась в фармакологическом анализе поведения грызунов (крыс и мышей), включая оценку антидепрессивных и анксиолитических эффектов аналогов амизила - производных флуоренкарбоновой и а-оксифлуоренкарбоновой кислот. Исследование поведения включало ряд тестов («открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт», тест Порсолта, «условная реакция пассивного избегания»). В качестве препаратов сравнения использованы антидепрессант

амитриптилин и транквилизатор диазепам. В исследование также входила токсикологическая оценка соединений с использованием пробит-анализа, расчета ЛД50 и ЕД50, морфологического изучения ткани печени и слизистой оболочки желудка, исследования уровня моноаминов в головном мозге грызунов с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором. Работа выполнена с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту:

1. ИЭМ-1524 - низко токсичное соединение. При однократном введении в диапазоне доз от 3 до 80 мг/кг проявляет анксиолитическое (противотревожное), седативное, миорелаксирующее действие, а в более высоких дозах (80-100 мг/кг) - снотворный эффект. Центральная М-холинолитическая активность вещества ИЭМ-1524 преобладает над периферическими М-холинолитическими реакциями.

2. Соединение ИЭМ-1391 является транквилизатором с широким терапевтическим диапазоном доз и низкой токсичностью. В дозах от 5 до 200 мг/кг при однократном введении активирует ЦНС и проявляет анксиолитические свойства, а в более высоких (200-400 мг/кг) - обладает снотворным эффектом.

3. Курсовое введение соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 оказывает анксиолитическое и антидепрессивное действия, сопоставимые по выраженности эффектов с таковыми у препаратов сравнения (амитриптилин, диазепам); стимулирует исследовательскую активность у грызунов; а также вызывает изменение локомоторной активности (седативный эффект для ИЭМ-1524 и стимуляция общей двигательной активности для ИЭМ-1391).

4. Антидепрессивный и противотревожный эффекты соединений ИЭМ-1524 и ИЭМ-1391 не только обусловлены блокадой мускариновых холинорецепторов, но и связаны с коррекцией таких патофизиологических

механизмов депрессии и тревоги, как нарушение баланса моноаминов (дофамина, норадреналина и серотонина) в структурах головного мозга (стриатум, гипоталамус). При этом соединение ИЭМ-1524 в большей степени вовлечено в процессы серотонинергической и норадренергической передачи, а ИЭМ-1391 - дофаминергической.

Степень достоверности результатов исследования и сделанных на их основе выводов определяется большим количеством наблюдений на 850 крысах и 1256 мышах; формированием групп сравнения; использованием современных методов оценки поведения животных; морфологических изменений в ткани печени; биохимических изменений в головном мозге; корректностью статистической обработки полученных данных в сочетании с их анализом.

Реализация результатов исследования Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РАМН. Материалы диссертационного исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Российской военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Министерства обороны РФ, кафедры фармакологии Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. По результатам исследования получен патент на изобретение № 2535027 (Антидепрессивное средство. Дата публикации: 10.12.2014. Официальный бюлл. Изобретения. Полезные модели № 34, ФИПС, Москва - 2014).

Личный вклад автора Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, самостоятельно выполнены

экспериментальные фармакологические исследования. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены и обсуждены на 3-ем Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011); Всероссийской молодежной конференции-школе «Нейробиология интегративных функций мозга» (СПб, 2011); 4-ом съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); 2-ой Всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской научной конференции с международным участием «Фармакологическая нейропротекция», посвященной 90-летию Отдела нейрофармакологии НИИЭМ СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской конференции с международным участием «Инновации в фармакологии: от теории к практике», посвященной 90-летию со дня рождения академика АМН СССР A.B. Вальдмана (Санкт-Петербург, 2014).

Апробация диссертации прошла на заседании отдела нейрофармакологии им. акад. C.B. Аничкова ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН 09 декабря 2014 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в их числе 3 статьи в реферируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК, и патент № 2535027.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 7 рисунков и состоит из следующих разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследований», «Обсуждение результатов», «Выводы». Список цитируемой литературы включает 149 источников, из них 70 отечественных и 79 иностранных.

Глава 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ И PIX ФАРМАКОКОРРЕКЦИЯ

(обзор литературы)

4

1.1. Структура и распространенность депрессивных расстройств

Эмоции играют важную роль в жизни человека и животных, участвуя в организации целесообразного адаптивного поведения. В последние годы даже появился термин «социальное стрессовое расстройство», отражающий глубокие социально-экономические изменения (Александровский Ю.А., 2000). Известно, что со второй половины прошлого столетия проблема депрессивного расстройства является ключевой в малой психиатрии (Смулевич А.Б., 2000). При этом, клинически депрессия чаще всего проявляется вне психиатрического поля деятельности: с этим серьезным расстройством встречаются врачи всех специальностей. Отдельной, но не менее значимой патологией, затрагивающей эмоции, восприятие, поведение и мышление, является шизофрения. Это тяжелое хроническое, часто прогрессирующее и приводящее к инвалидизации, расстройство (Мосолов С.Н., 2002). Заболеваемость составляет от 6 до 12 человек на 1000 населения. Смертность у больных шизофренией, в среднем, в 2 раза выше, чем в популяции, и в 25 % случаев она связана с коморбидной депрессией (Мосолов С.Н., 2002).

Основные признаки депрессии были известны еще Гиппократу. В те времена господствовала гуморальная теория депрессии, и она удивительным образом перекликается с представлениями о нейроэндокринных и медиаторных нарушениях при аффективных расстройствах (Пайс Р., Шейдер Р., 1998).

Нозологическая принадлежность депрессий различна. Депрессивные расстройства наблюдаются при эндогенных аффективных заболеваниях, шизофрении, стрессогенных расстройствах; встречаются при декомпенсации личностной патологии и при органическом поражении головного мозга

(Сметанников П.Г., 1997; Смулевич А.Б., 2000; Зарубина И.В., Нурманбетова Ф.Н., Шабанов П.Д., 2006).

Депрессия - психическое расстройство, характеризующееся патологически сниженным настроением с негативной, пессимистической оценкой себя, своего положения в окружающей действительности, своего прошлого и будущего (Зотов П.Б., Уманский М.С., 2006). Выделяют три основных компонента аффективного звена депрессивного синдрома: тоскливый, тревожный и апатический. Каждый из компонентов находится в динамической связи с другими, и вместе они составляют «тревожную триаду» (Вертоградова О.П., 1980). Депрессивные изменения настроения наряду с искажением когнитивных процессов сопровождаются моторным торможением, снижением побуждений к деятельности, сомато-вегетативными дисфункциями, нарушением сна (Корнетов H.A., 2002; Зотов П.Б., Уманский М.С., 2006). Депрессивным приступом называют как приступ монополярной депрессии (в Международной Классификации Болезней -10 (МКБ-10) - реккурентное депрессивное расстройство, в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - IV (DSM-IV) - большое реккурентное депрессивное расстройство), так и депрессивную фазу маниакально-депрессивного психоза (в МКБ-10 и DSM-IV - биполярное расстройство).

Клиническая картина депрессивного расстройства расширяется за счет коморбидных состояний (ипохондрических, тревожно-фобических) (Чутко Л.С., Фролова Н.Л., 2005; Aronoff G.M., Feldman J.B., Campion T.S., 2000). Наличие психотических симптомов обычно служит признаком тяжелого и длительного течения. К таким симптомам относится бред - обычно параноидный, самоуничижения, вины, ипохондрический (Пайс Р., Шейдер Р., 1998).

Существуют атипичные формы депрессии. Так, депрессия у подростков и пожилых пациентов может проявляться асоциальным поведением или множественными соматическими жалобами, нарушением

аппетита и cna (короткий латентный период быстрого сна и повышение удельного веса быстрого сна в первую половину сна) (Пайс Р., Шейдер Р., 1998). Учитывая трудности первичной диагностики этих расстройств, маскирование их под иную психическую и соматическую патологию, а также наклонность к длительному, хроническому течению с параллельно нарастающим риском рецидива депрессии, возникают серьезные проблемы в процессе их психофармакологического лечения (Бородин В.И., Канаева J1.C., Миронова Н.В., Захарова К.В., 2005).

Тревожные расстройства - это группа близких психопатологических состояний, которые в соответствии с «Руководством по диагностике и статистике психических расстройств» (DSM-IV) включают в себя паническое расстройство, фобии, острое стрессовое, генерализованное тревожное и некоторые другие расстройства (Пайн Д.С., Гран Д., Горман Д.М., 2007). Под термином «тревога» в медицинской литературе понимают страх или опасения, которые чрезмерны по отношению к конкретной жизненной ситуации. Изучен нейрональный круг, связанный с выработкой условно-рефлекторной фобической реакции у подопытных животных. Этот круг включает соматосенсорные пути, следующие от экстерорецепторов к таламусу и центральному ядру миндалины. Центральное ядро получает также корковые проекции, особо значимыми из которых являются проекции из префронтальной коры. Предполагают, что любая тревожная реакция возникает в результате взаимодействия миндалины со стволовыми структурами, базальными ганглиями, гипоталамусом и корковыми путями (Пайн Д.С., Гран Д., Горман Д.М., 2007; Devis M., 1992; LeDoux J., 1996).

1.2. Анатомические и биохимические аспекты психоэмоциональных

процессов

Известно, что анатомическим субстратом эмоций являются области мозга, входящие в лимбическую систему: гиппокамп с

проводящими путями, прозрачная перегородка, ядра миндалевидного комплекса, гипоталамус, а также целый ряд ядер, лежащих в ретикулярной формации ствола, моста и среднего мозга (Изнак А.Ф., 2011). Все эти структуры объединяют как лимбико-ретикулярный комплекс (Рисунок 1). Кроме того, в организации эмоций принимают участие: поясная извилина, префронтальная, орбитальная и височная зоны коры больших полушарий (Гельгорн Э., Луфборроу Д., 1966). Именно в этих областях происходит синтез и выделение нейромедиаторов, ответственных за поддержание в равновесии высшей нервной деятельности человека. В настоящее время известно более 30 веществ, выполняющих нейромедиаторные и нейромодуляторные функции. Ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) относятся к числу основных нейромедиаторов в нервной системе (Шабанов П.Д., 2008).

Рис. 1. Диаграма сагиттального среза мозга крысы (Gyengesi Е., Calabrese Е., Paxinos G., Watson С. The Rat Brain in stereotaxic coordinates, 2014).

1.2.1. Ацетилхолин, холинореактивные системы и их связь с другими

медиаторными системами Среди известных биологически активных веществ мозга ацетилхолин занимает значительное место (Денисенко П.П., 1965). В середине прошлого столетия было выдвинуто предположение о том, что в передаче нервных импульсов в ЦНС участвует, по крайней мере, один холинергический нейрон (Eccles J.C. et al., 1951; Jung R. et al., 1958). Это предположение подтверждается и тем, что избирательно усиливая или блокируя передачу импульсов через холинергические синапсы, можно изменять функциональное состояние и деятельность ЦНС, а также всего организма (Денисенко П.П., 1965; Eccles J.C., 1951; Jung R., 1958). Широкое распространение в структурах головного мозга мускариновых (М) и никотиновых (Н) холинореактивных биосистем свидетельствует об их непосредственном участии в регуляторных процессах (Голиков С.Н., Долго-Сабуров В.Б., Елаев Н.Р., Кулешов В.И., 1985). В пользу этого свидетельствует высокое содержание в мозговой ткани ацетилхолина и ферментов, участвующих в его обмене - холинацетилазы и ацетилхолинэстеразы (АХЭ), а также возможность вмешательства в передачу импульсов в центральной нервной системе холинолитиков, холиномиметиков и антихолинэстеразных веществ (Аничков C.B., 1974; Feldberg W., 1957; Экклс Д., 1966). Ацетилхолин локализован в медиальном ядре перегородки, диагональной связке, базальном гигантоклеточном ядре. Аксоны этих нейронов дают проекции на гиппокамп, доходя до коры больших полушарий (Шабанов П.Д., 2008). Экспериментально установлено, что ацетилхолин играет важную роль в когнитивных процессах, регуляции движения, уровня бодрствования (ретикулярная формация ствола мозга, базальные ганглии); это важнейший медиатор вегетативной нервной системы (Шабанов П.Д., 2008; Newman E.L.et al., 2012).

Известно, что ацетилхолин как нейромедиатор периферической и центральной нервной системы взаимодействует с двумя видами холинорецепторов, отличающимися между собой специфичностью и способностью отвечать на воздействие ряда агонистов и антагонистов. На основании такой специфической чувствительности C.B. Аничковым было предложено делить холинорецепторы на мускарино-чувствительные - М-холинорецепторы, и никотино-чувствительные - Н-холинорецепторы (Аничков C.B., 1974; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1987).

Большинство нейронов содержит М-холинорецепторы. Было показано, что в хвостатом ядре и коре головного мозга их больше, чем никотиновых (Голиков С.Н., Долго-Сабуров В.Б., Елаев Н.Р., Кулешов В.И., 1985). Ранние фармакологические исследования предполагали существование, по меньшей мере, трех подтипов М-холинорецепторов, а в 1990х годах были обнаружены уже 5 подтипов (Caulfield М.Р., Birdsall N.I., 1998; Eglen R.M., 2012). Ацетилхолин оказывает влияние на гормональные и нейрональные механизмы через активацию всех 5 подтипов мускариновых рецепторов (Wessler I., Kirkpatrick C.J., 2008; Grando S.A., Kawashima К., Kirkpatrick C.J.,Wessler I., 2007). Каждый подтип мускариновых рецепторов (Mi, М2, М3, М4, М5), в свою очередь, имеет специфическое распределение в центральной и периферической нервной системе (как пресинаптическое, так и постсинаптическое) (Eglen R.M., 2012). Нейрональные мускариновые рецепторы вовлечены в реализацию вегетатиных, сенсорных, когнитивных и моторных процессов в организме, а также в регуляцию иммунного ответа (Eglen R.M., 2005; Nirish S.K., Cheng S.K., Raufman J.P., 2009). Так, Mr холинорецепторы широко представлены в коре переднего мозга, гиппокампе и стриатуме и, поддерживая связь между этими структурами, они оказывают влияние на процессы обучения и память (Шабанов П.Д., 2008; LeveyA.I., 1993; Volpicelli L.A., Levey A.I., 2004; Wess J., Eglen R.M., Gautam D, 2007; Fisher A, 2008). Специфические взаимодействия с участием Mr

холинорецепторов вовлечены в процессы формирования таких заболеваний, как различного рода деменции, болезнь Альцгеймера. Мгхолинорецепторы являются мишенью при терапии психозов (Scarr Е., 2009).

1.3. Роль нейромедиаторов в патогенезе аффективных расстройств

Нейробиологические исследования механизмов депрессивных и тревожных расстройств долгое время концентрировались преимущественно на моноаминах (Krishnan V., Nestler E.J., 2008). Согласно моноаминовой гипотезе нейрохимической основой депрессивных состояний является дефицит серотошша и норадреналина в синаптической щели (Laçasse J.R., Leo J., 2005). Существуют сведения о резком снижении содержания всех моноаминов и увеличении уровня их метаболитов в мозге крыс после моделирования депрессии (Артигас Ф., 2006). Прямое определение числа рецепторов с помощью лигандов выявило снижение сродства лиганда к 5-HTi рецепторам в стриатуме, фронтальной коре, гиппокампе и гипоталамусе после депрессивной ситуации (временная социальная изоляция) (Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев A.A., 2006; Ahmed S.H., Stinus L., LeMoal M., Cador M., 1995). Косвенным доказательством этого предположения является способность ряда антидепрессантов восстанавливать нарушенные социальной изоляцией изменения в серотонинергической системе мозга (Heritch A.J., Hederson К., Westfall Т.С., 1990). Например, имипрамин нормализовал гиперактивность и повышенное исследовательское поведение у крыс-изолянтов, а также снижал повышенную чувствительность таких животных к иммобилизации (Plaznik A., Palejko W., Stefanski R., Kostovski \V., 1993). В некоторых исследованиях, посвященных определению роли серотонина в патогенезе аффективных расстройств, подчеркивалось значение взаимодействия между серотонинергической и другими нейромедиаторными системами. В частности, тесные взаимоотношения с норадреналинергической системой позволяют предположить наличие связи между дисфункцией

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковлева, Екатерина Евгеньевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Августинович, Д.Ф. Динамические изменения серотонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: экспериментальное исследование / Д.Ф. Августинович, О.В. Алексеенко, И.В. Бакштановская и др. // Успехи физиол. наук. - 2004. - Т. 35, №4.-С. 19-40.

2. Александрова, А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений / А.Е. Александрова // Эксперим. и клин, фармакология. - 2005. - № 5. - С. 72-78.

3. Александровский, Ю.А. Пограничные психические расстройства. -М. : Медицина, 1993. - 399 с.

4. Андреева, Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. - М., 2000.-С. 121-125.

5. Аничков, C.B. О зависимости между химической структурой и фармакологическим действием холинолитических средств / C.B. Аничков, М.Л. Беленький // Фармакология и токсикология. - 1953. - Т. 16, № 1. - С. 58.

6. Аничков, C.B. Избирательное действие медиаторных средств / C.B. Аничков. - Л. : Медицина, 1974. - 294 с.

7. Арзамасцев, Е.В. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических средств / Е.В. Арзамасцев, Т.А. Гуськова, И.В. Березовская и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. -М., 2000. - С. 18-24.

8. Артигас, Ф. Преклиническое обоснование внутримолекулярной полифармации / Ф. Артигас // Материалы XIX конгр. ECNP «Сколько препаратов необходимо для лечения депрессии». - Париж, 2006. - С. 5-9.

9. Бородин, В.И. Клиническая эффективность и переносимость препарата «Ципралекс» (эсциталопрам) при терапии легких и умеренно выраженных депрессий / В.И. Бородин, J1.C. Канаева, Н.В. Миронова, К.В. Захарова // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. - Т. 7, № 5. - С. 3-6.

10. Бородкин, Ю.С. Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти / Ю.С. Бородкин, Ю.В. Зайцев. - J1. : Медицина, 1978.-216 с.

11. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведению / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. Хьюстон. - М. : Высшая школа, 1991.-399 с.

12. Вейн, A.M. Депрессия в неврологической практике / A.M. Вейн, Т.Г. Вознесенская, B.JI. Голубев, Г.М. Дюкова. - М. : Мед. информ. агенство, 2002.- 156 с.

13. Вертоградова, О.П. Депрессия (психопатология, патогенез) : сб. статей / Под ред. О.П. Вертоградовой. - М., 1980. - 107 с.

14. Вихляев, Ю.И. Фармакология. Химиотерапевтические средства. Токсикология / Ю.И. Вихляев, Т.А. Клыгуль // Итоги науки и техники. - М., 1968.- 116 с.

15. Воробьева, О.В. Симбалта - ключевой представитель класса антидепрессантов двойного действия / О.В. Воробьева // Лечение нервных болезней. - 2005. - № 2 (16). - С. 34-38.

16. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению снотворной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. - М., 2000. - С. 131137.

17. Воронина, Т. А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. - М., 2000. - С. 126-130.

18. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клин, фармакология. - 2002. - Т. 65, №5.-С. 4-18.

19. Воронков, Д.Н. Особенности взаимодействия нейромедиаторных систем в нигростриатных образованиях мозга крыс при длительном введении резерпина и галоперидола / Д.Н. Воронков, Е.Л. Доведова, Р.М. Худоерков // Нейрохимия. -2012. - Т. 29, № 2. - С. 134-138.

20. Вышковский, Г.Л. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств: 15-й вып. / Под ред. Г.Л. Вышковский. - М. : РЛС-2007, 2006.- 1488 с.

21. Гельгорн, Э. Эмоции и эмоциональные расстройства: нейрофизиол. исследование / Э. Гельгорн, Дж. Луфборроу. - М. : Мир, 1966. - 672 с.

22. Голиков, С.Н. Холинергическая регуляция биохимических систем клетки / С.Н. Голиков, В.Б. Долго-Сабуров, Н.Р. Елаев, В.И. Кулешов. - М. : Медицина, 1985. - 219 с.

23. Девойно, Л.В. Нейромедиаторные системы в психо-нейроиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды / Л.В. Девойно, Р.Ю. Ильюченок. - Новосибирск : ЦЭРИС, 1993. - 240 с.

24. Денисенко, П.П. Центральные холинолитики / П.П. Денисенко. - Л. : Медицина, 1965. - 279 с.

25. Ещенко, Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней / Н.Д. Ещенко. - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2004. - 197 с.

26. Жуков, Д.А. Биологические основы поведения / Д.А. Жуков. - СПб. : Юрид. центр Пресс, 2004. - 455 с.

27. Зарубина, И.В. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме / И.В. Зарубина, Ф.Н. Нурманбетова, П.Д. Шабанов. - СПб. : Элби-СПб, 2006. - 208 с.

28. Зотов, П.Б. Депрессии в общемедицинской практике: метод, пособие для врачей / П.Б. Зотов, М.С. Уманский. - Тюмень : Тюмен. мед. акад. Росздрава, 2006. - 82 с.

29. Ищенко Д.А. Психотравмирующие факторы и расстройства тревожно-депрессивного спектра при болезни Бехчета: междисциплинарное исследование / Д.А. Ищенко, Д.Ю. Вельтищев, З.С. Алекберова и др. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 11. - С. 14-19.

30. Калуев, A.B. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных) / A.B. Калуев. -Киев: CSF, 1998.-98 с.

31. Корнетов, H.A. Международные стандарты диагностики и терапии депрессивных расстройств в общемедицинской практике / H.A. Корнетов // Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. - М., 2002. - С. 117-128.

32. Коррабл, Э. Как улучшить коэффициент риска и пользы антидепрессантов / Э. Коррабл, А. Пюх // Междунар. клин, психофармакология. - 1993. -№ 8. - С. - 237-241.

33. Крылов, С.С. Изменение холинолитических свойств спазмолитина при введении гидроксила в кислотную часть его молекулы / С.С. Крылов // Фармакология и токсикология. - 1956. - Т. 19, № 3. - С. 21-25.

34. Крылов, С.С. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотропные препараты / С.С. Крылов, Г.А. Ливанов, А.Н. Петров и др. -СПб.: Лань, 1999.- 160 с.

35. Крюкова, И.А. Нейрофармакология в таблицах : в 2 ч. / И.А. Крюкова. - СПб. : СПбМАПО, 2005. - Ч. 2. - 85 с.

36. Кусов, А.Г. Механизмы формирования депрессивноподобных состояний у крыс в результате психогенной травмы : дис. ... канд. мед. наук : 03.00.13 / Кусов Александр Геннадьевич. - СПб., 2006. - 186 с.

37. Кушнарева, Е.Ю. Уровень моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс с экспериментальным тревожно-депрессивным состоянием, вызванным введением ингибитора дипептидилпептидазы IV в раннем постнатальном периоде / Е.Ю. Кушнарева, H.A. Крупина, H.H. Хлебникова и др.//Нейрохимия. - 2012. - Т. 29, № 1.-С. 35-44.

38. Лебедев, A.A. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс / A.A. Лебедев, П.Д. Шабанов // Журн. высш. нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 1992. — Т. 42, вып. 4. - С. 692-698.

39. Лебедев, A.A. Влияние фенамина на содержание дофамина, норадреналина, серотонина и их метаболитов в дофаминергических структурах мозга крыс с различным индивидуальным опытом / A.A. Лебедев, Е.Р. Бычков, C.B. Николаев и др. // Наркология. - 2002. - № 12. - С. 2-6.

40. Лосев, H.A. Взаимодействие M и Н-холинергических механизмов в центральной нервной системе : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / Лосев Николай Андреевич. - Л., 1987. - 422 с.

41. Любченко, П.Н. Профилактика и купирование профессионального стресса / П.Н. Любченко // Клин, медицина. - 2007. - № 9. - С. 22-27.

42. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -16-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Умеренков : Новая волна, 2014. - 1216 с.

43. Меркулов, Г.А. Курс патологической техники / Г.А. Меркулов. - Л. : Медицина, 1969. - 422 с.

44. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств : в 2 ч. / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян. -М. : Гриф и К, 2012.-944 с.

45. Михеев, В.В. Фармакологическая асимметрия мозга / В.В. Михеев, П.Д. Шабанов. - СПб. : Элби-СПб, 2007. - 384 с.

46. Молодавкин, Г.М. Сравнительное изучение антидепрессивной и противотревожной активности флуоксетина и тианептина / Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина, O.K. Мелетова // Эксперим. и клин, фармакология. - 2005. - Т. 68, № 3. - С. 10-12.

47. Мосолов, С.Н. Клинико-социальные аспекты фармакотерапии шизофрении / С.Н. Мосолов // Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. -М., 2002.-С. 129-158.

48. Немерофф, Ч.Б. Аффективные расстройства / Ч.Б. Немерофф, Дж.Э. Келси // Фармакотерапия в неврологии и психиатрии / Под ред. С.Д. Энн, Дж.Т. Койл. - М., 2007. - С. 140-193.

49. Островская, Р.У. Пептидные аналоги пирацетама - новая группа ноотропов / Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, С.С. Трофимов, А.П. Сколдинов // Фармакология ноотропов. - М., 1989. - С. 26-35.

50. Островская, Р.У. Ноопепт стимулирует экспрессию NGF и BDNF в гиппокампе крысы / Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, А.П. Цаплина и др. // Бюл. эсперим. биологии и медицины. — 2008. - Т. 146, № 9. - С. 310-313.

51. Пайн, Д.С. Тревожные расстройства / Д.С. Пайн, Дж. Гран, Дж.М. Горман // Фармакотерапия в неврологии и психиатрии / Под ред. С.Д. Энн, Дж.Т. Койл. - М., 2007. - С. 86-139.

52. Пайс, Р. Депрессия / Р. Пайс, Р. Шейдер // Психиатрия / Р. Шедер. -М., 1998.-С. 226-281.

53. Прозоровский, В.Б. Актуальные проблемы фармакологии / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биол. наркология. - 2007. - Т. 7, вып. 3/4.-С. 2090-2120.

54. Раевский, К.С. Методические указания по изучению нейролептической активности фармакологических веществ. / К.С. Раевский, В.Б. Наркевич // Руководство по экспериментальному (доклиническому)

изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. - М., 2000.-С. 114-120.

55. Себенцова, Е.А. Отставленные поведенческие эффекты хронического неонатального введения аналога АКТГ (4-10) семакса детенышам белых крыс / Е.А. Себенцова, A.B. Денисенко, Н.Г. Левицкая и др. // Журн. высш. нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2005. - Т. 55, № 2.-С. 213-220.

56. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. - М. : Медицина, 1987. - 396 с.

57. Середенин, С.Б. Фармакологическая регуляция эмоционально-стрессовых состояний / С.Б. Середенин // Вестн. РАМН. - 2003. - № 12. - С. 35-37.

58. Сметанников, П.Г. Психиатрия / П.Г. Сметанников. - СПб. : СПбМАПО, 1997. - С. 205-252.

59. Смулевич, А.Б. Депрессии в общемедицинской практике / А.Б. Смулевич. - М.: Берег, 2000. - 159 с.

60. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - М. : Медицина, 1980.-416 с.

61. Чутко, Л.С., Психовегетативные расстройства в клинической практике / Л.С. Чутко, Н.Л. Фролова. - СПб. : Наука, 2005. - 174 с.

62. Шабанов, П.Д. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, А.Д. Ноздрачев, В.В. Лебедев // Рос. физиол. журн. - 2000. - Т. 86, № 8. - С. 935-945.

63. Шабанов, П.Д. Дофамин и подкрепляющие системы мозга / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, Ш.К. Мещеров. - СПб. : Лань, 2002. - 208 с.

64. Шабанов, П.Д. Зоосоциальное поведение млекопитающих / П.Д. Шабанов, В.В. Русановский, A.A. Лебедев. - СПб.: Элби-СПб, 2006. - 160 с.

65. Шабанов, П.Д. Психофармакология / П.Д. Шабанов. - СПб. : Элби-СПб, 2008.-416 с.

66. Шишкина, Г.Т. Нейробиологические основы депрессивных расстройств и действия антидепрессантов / Г.Т. Шишкина, Н.Н. Дыгало // Журн. высш. нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2010. - Т. 60, № 2. -С. 138-152.

67. Штрыголь, С.Ю. Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения / С.Ю. Штрыголь, Т.В. Кортунова, Д.В. Штрыголь // Провизор. - 2005. - № 20. - [Электронный ресурс]. URL : http://www.provisor.com.ua (дата обращения : 02.02.2015).

68. Щеголев, А.И. Структурно-метаболическая характеристика синусоидальных клеток печени / А.И. Щеголев, О.Д. Мишнев // Успехи соврем, биологии.-1991.-Т. 111, вып. 1/3.-С. 73-82.

69. Экклс, Дж. Физиология синапсов / Дж. Экклс. - М. : Мир, 1966. -

395 с.

70. Abercrombie, E.D. Substantia nigra DI receptors and stimulation of striatal cholinergic interneurons by dopamine: a proposed circuit mechanism / E.D. Abercrombie, P.J. De Boer // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 21. - P. 8498-8505.

71. Ago Y. Pharmacological aspects of the acetylcholinesterase inhibitor galantamine / Y. Ago, K. Koda, K. Takuma, T. Matsuda // J. Pharm. Sci. Pharmacol.-2011.-Vol. 116,N l.-P. 6-17.

72. Ahmed, S.H. Social deprivantion enchances the vulnerability of male Wistar rats to stressor - and amphetamine-induced behavioral sensitization / S.H. Ahmed, L. Stinus, M. Le Moal, M. Cador // Psychofarmacology (Berl.) - 1995. -Vol. 117, N l.-P. 116-124.

73. Aronoff, G.M. Management of chronic pain and control long-term disability / G.M. Aronoff, J.B. Feldman, T.S. Campion // Occup. Med. - 2000. -Vol. 15, N4.-P. 755-770.

74. Arranz, B. Serotonregic, noradrenergic, and dopaminergic measures in suicide brains / B. Arranz, K. Blennow, A. Eriksson et al // Biol. Psychiatry. -1997.-Vol. 41,N10.-P. 1000-1009.

75. Bolbecker, A.R. Muscarinic agonists and antagonists in schizophrenia: recent therapeutic advances and future directions / A.R. Bolbecker, A. Shekhar // Handb. Exp. Pharmacol. - 2012. -N 208. - P. 167-190.

76. Bowden, C. Reduced dopamine turnover in the basal ganglia of depressed suicides / C. Bowden, S.C. Cheetham, S. Lowther et al. // Brain Res. -1997.- Vol. 769, N 1.-P. 135-140.

77. Brown, S.L. The pathogenesis of depression: reconsideration of neurotransmitter data / S.L. Brown, R.L. Steinberg, H.M. Van Praag // Handb. of depression and anxiety / J.A. Den Boer, J.A. Ad Sitsen. New York, 1994. - P. 317347.

78. Cannon, D.M. Geneticvariationincholinergicmuscarinic-2 receptor gene modulates M2 receptor binding in vivo and accounts for reduced binding in bipolar disorder / D.M. Cannon, J.K. Klaver, S.K. Gandhi et al. // Mol. Psychiatry. - 2010. -Vol. 16, N4.-P. 407-418.

79. Castren, E. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity / E. Castren, T. Rantamaki // Dev. Neurobiol. - 2010. - Vol. 70, N 5. - P. 289-297.

80. Caulfield, M.P. International union of pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors / M.P. Caulfield, I.M. Birdsall // Pharmacol. Rev. - 1998. -Vol. 50, N 2. - P. 279-290.

81. Comings, D.E. Association of the muscarinic cholinergic 2 receptor (CHRM2) gene with major depression in women / D.E. Comings, S. Wu, M. Rostamkhani et al. // Am. J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 114, N 5. - P. 527-529.

82. Crawford, A.A. Adverse effects from antidepressant treatment: randomized controlled trial of 601 depressed individuals / A.A. Crawford, S.

Lewis, D. Nutt et al. // Psychopharmacology (Berl). - 2014. - Vol. 231, N 15 - P. 2921-2931.

83. Daniel, J.M. Acetylcholine mediates the estrogen-induced increase in NMDA receptor binding in CA1 of the hippocampus and the associated improvement in working memory / J.M. Daniel, G.P. Dohanich // J. Neurosci. -2001. - Vol. 21, N 17. - P. 6949-6956.

84. David, H.N. Blockade of the locomotor stimulant effects of amphetamine by group I, group II, group III metabotropic glutamate receptor ligands in the rat nucleus accumbens: possible interactions with dopamine receptors / H.N. David, J.H. Abraini // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 44, N 6.-P. 717-727.

85. Devis, M. The role of amygdale in fear and anxiety / M. Devis // Annu. Rev. Neurosci. - 1992. - Vol. 15. - P. 353-375.

86. Drevets, W.C. Antidepressant Effects of the Muscarinic Cholinergic Receptor Antagonist Scopolamine: A Review / W.C. Drevets, C.A. Zarate, M.L. Furey // Biol. Psychiatry.-2013.-Vol. 73, N 12.-P. 1156-1163.

87. Eccles, J.C. Interpretation of action potentials evoked in the cerebral cortex / J.C. Eccles // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1951. - Vol. 3, N 4. _p. 449-464.

88. Eglen, R.M. Muscarinic receptor subtype pharmacology and physiology / R.M. Eglen // Prog. Med. Chem. - 2005. - Vol. 43. - P. 105-136.

89. Eglen, R.M. Overview of Muscarinic Receptor Subtypes. / R.M. Eglen // Handb. Exp. Pharmacol. - N 208. - 2012. - P. 3-28.

90. Feldberg, W. Acetylcholine / W. Feldberg // Metabolism of the nervous system. -N. Y., 1957. - P. 493-510.

91. Ferro, M.A. Trajectories of depressive symptoms during the transition to young adulthood: the role of chronic illness / M.A. Ferro, J.W. Gorter, M.H. Boyle //J. Affect. Disord. -2014. - Vol. 26, N 174. - P. 594-601.

92. Fibiger, H.C. Neurobiology of depression: focus on dopamine / H.C. Fibiger // Adv. Biochem. Psychopharmacol. - 1995. - Vol. 49. - P. 1-17.

93. File, S.E. Recent developments in anxiety, stress and depression / S.E. File // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1996. - Vol. 54, N 1. - P. 3-12.

94. Fisher, A. Ml muscarinic agonists target major hallmarks of Alzheimer's disease - the pivotal role of brain Ml receptors / A. Fisher // Neurodegener. Dis. — 2008. - Vol. 5, N 3/4. - P. 237-240.

95. Fitzgerald, P.J. Black bile: are elevated monoamines an etiological factor in some cases of major depression? / P.J. Fitzgerald // Med. Hypotheses. - 2013. -Vol. 80, N6.-P. 823-826.

96. Freireich, E.J. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man / E.J. Freireich, E.A. Gehan, D.P. Rail et al. // Cancer Chemother Rep. - 1966. - Vol. 50, N 4. - P. 219-244.

97. Gautam, D. Metabolic roles of the M3 muscarinic acetylcholine receptor studied with M3 receptor mutant mice: a review / D. Gautam, J. Jeon, J.H. Li et al. // J. Recept. Signal. Transduct. Res. - 2008. - Vol. 28, N 1/2. - P. 93-108.

98. Goerke, M. The influence of the tricyclic antidepressant amitriptyline on periodic limb movements during sleep / M. Goerke, A. Rodenbeck, S. Cohrs, D. Kunz // Pharmacopsychiatry. - 2013. - Vol. 46, N 3. - P. 108-113.

99. Gorman, J.M. Neuroanatomy and Neurotransmitter Function in Panic Disorder / J.M. Gorman, L.A. Papp, J.D. Coplan // Anxiety as Symptom and Signal / ed by S.P.Roose, R.A. Glick. - Hillsdale, N.J., 1995. - P. 39-56.

100. Grando, S.A. Recent progress in understanding the non-neuronal cholinergic system in humans / S.A. Grando, K. Kawashima, C.J. Kirkpatrick, I. Wessler // Life Sci. - 2007. - Vol. 80, N 24/25. - P. 2181 -2185.

101. Gyengesi, E. Semi-automated 3D segmentation of major tracts in the rat brain: comparing DTI with standard histological methods / E. Gyengesi, E. Calabrese, M.C. Sherrier et al. // Brain Struct. Funct. - 2014. - Vol. 219, N 2. - P. 539-550.

102. Handley, S. Effects of alpha-adrenoreceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior / S. Handley, S. Mitthani // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1984. - Vol. 327, N 1. - P. 1-5.

103. Harmer, C.J. Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action / C.J. Harmer, G.M. Goodwin, P.J. Cowen // Br. J. Psychiatry. - 2009. - Vol. 195, N 2. - P. 102-108.

104. Heritch, A.J. Effects of social isolation on brain catecholamines and forced swimming in rats: prevention by antidepressant treatment / A.J. Heritch, K. Hederson, T.C. Westfall // J. Psychiatr. Res. - 1990. - Vol. 24, N 3. - P. 251-258.

105. Hoffman, D.C. The D1 dopamine receptor antagonist SCH 23390 reduces locomotor activity and rearing in rats / D.C. Hoffman, R.G. Beninger // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1985. - Vol. 22, N 2. - P. 341-342.

106. Isacsson, G. Antidepressant Drugs and the Risk of Suicide in Children and Adolescents / G. Isacsson, C.L. Rich // Paediatr. Drugs. - 2014. - Vol. 16, N 2. -P. 115-122.

107. Jackson, D. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioral aspects / D. Jackson, A. Westlund-Danielsson // Pharmacol. Ther. -1994. - Vol. 64, N 2. - P. 291-369.

108. Janowsky, D.S. A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression / D.S. Janowsky, M.K. el-Youself, J.M. Davis, H.J. Sekerke // Lancet. - 1972. - Vol. 2, N 7778. - P. 632-635.

109. Jones, C.K. Pharmacologic interactions between the muscarinic cholinergic and dopaminergic systems in the modulation of prepulse inhibition in rats / C.K. Jones, E.L. Eberle, D.B. Shaw et al. // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. -Vol. 312, N3.-P. 1055-1063.

110. Jung, R. Neuropharmacology; central mechanisms of action of chemical substances and their neurophysiological principles / R. Jung // Klin. Wochenschr. - 1958. - Bd.36, H. 24. - S. 1153-1167.

111. Karczmar, A.G. The chemical coding via the cholinergic system: its organization and behavioral implications / A.G. Karczmar // Adv. in behav. biology. - 1974. - Vol. 10. - P. 399-418.

112. Klein, D.F. False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions: An integrative hypothesis / D.F. Klein // Arch. Gen. Psychiatry. -1993. - Vol. 50, N 4. - P. 306-317.

113. Kozisek, M.E. Brain-derived neurotrophic factor and its receptor tropomyosin-related kinase B in the mechanism of action of antidepressant therapies / M.E. Kozisek, D. Middleman, D.B. Bylund // Pharmacol. Ther. - 2008. -Vol. 117,N 1.-P. 30-51.

114. Krishnan, V. The molecular neurobiology of depression / V. Krishnan, E.J. Nestler // Nature. - 2008. - Vol. 455, N 7215. - P. 894-902.

115. Lacasse, J.R. Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature / J.R. Lacasse, J. Leo // PLoS Med. -2005. - Vol. 2, N 12. - P. e 392.

116. Lapin, I.P. Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect / LP. Lapin, G.F. Oxenkrug // Lancet.- 1969.-Vol. 1,N7586.-P. 132-136.

117. LeDoux, J. Emotional networks and motor control: a fearful view / J. LeDoux // Prog. Brain Res. - 1996. -Vol. 107. - P. 437-446.

118. Lesser, D.B. Acetylcholine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders / D.B. Lesser, T.D. Rogers, C.D. Blaha // CNS Neurosci. Ther. - 2010. - Vol. 16, N3.-P. 137-162.

119. Levant, B. The D3 Dopamine Receptor : Neurobiology and Potential Clinical Relevance / B. Levant // Pharmacol. Rev. - 1997. - Vol. 49, N 3. - P. 231252.

120. Levey, A.I. Immunologycal localization of ml-m5 muscarinic acetylcholine receptors in peripheral tissues and brain / A.I. Levey // Life Sci. -1993. - Vol. 52, N 5/6. - P. 441-448.

121. Linkowski, P. The 24-hour profiles of Cortisol, prolactin, and growth hormone secretion in mania / P. Linkowski, M. Kerkhofs, A. Van Onderbergen et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1994. - Vol. 51, N 8. - P. 616-624.

122. McDougal, S.A. Ontogeny of locomotor activity and grooming in the young rat: role of dopamine D1 and D2 receptors / S.A. McDougal, T.F. Arnold, A.J. Nonneman // Eur. J. Pharmacol. - 1990. - Vol. 186, N 2/3. - P. 223-230.

123. McLaren, I.P. Associative learning and elemental representation: II. Generalization and discrimination / I.P. McLaren, N.J. Mackintosh // Anim. Learn. Behav. - 2002 Vol. 30, N 3. - P. 177-200.

124. Mathew, S.J. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders / S.J. Mathew, H.K. Manji, D.S. Charney // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 33, N 9. - P. 2080-2092.

125. Newman, E.L. Cholinergic modulation of cognitive processing: insights drawn from computational models / E.L. Newman, K. Gupta, J.R. Climer et al. // Front. Behav. Neurosci. - 2012. - Vol. 6, N 24. - [Электронный ресурс]. URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения : 13.06.2012).

126. Nirish, S.K. Muscarinic receptors and ligands in cancer / S.K. Nirish, S.K. Cheng, J.P. Raufman // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2009. - Vol. 296, N 2. -P. 221-232.

127. O'Brien, M. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment / M. O'Brien, V.L. Scott, T.G. Dinan // Hum. Psychopharmacol. - 2004. - Vol. 19, N 6. - P. 397-403.

128. Overstreet, D.H. Selective breeding for increased cholinergic function: Biometrical genetic analysis of mu scarinic responses / D.H. Overstreet, R.W. Russell, D.A. Hay, A.D. Crocker // Neuropsychopharmacology. - 1992. - Vol. 7, N3.-P. 197-204.

129. Plaznik, A. Open fild behavior of rats reared in different social conditions: the effects of stress and imipramine / A. Plaznik, W. Palejko, R. Stefanski, W. Kostovski // Pol. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 45, N 3. - P. 243-251.

130. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensetive to antidepressant treatment / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet, M. Jalfre // Eur. J. Pharmacol. - 1978. - Vol. 47, N 4. - P. 379-391.

131. Randrap, A. Uptake inhibition of biogenic amines by newer antidepressant drugs: relevance to the dopamine hypothesis of depression / A. Randrap, C. Braestrup // Psychopharmacology (Berl). - 1997. -Vol. 53, N 3. - P. 309-314.

132. Rihmer, Z. Antidepressants, depression and suicide / Z. Rihmer // Neuropsychopharmacol. Hung. - 2013. - Vol. 15, N 3. - P. 157-164.

133. Rossetti, Z.L. Stress increases noradrenaline release in rat frontal cortex: prevention by diazepam / Z.L. Rossetti, C. Portas, L. Pani et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1990. - Vol. 176, N 2. - P. 229-231.

134. Sandi, C. Training-dependet biphasic effects of corticosterone in memory formation for a passive avoidance task in chicks / C. Sandi, S.P. Rose // Psychopharmacology (Berl.) - 1997. - Vol. 133, N 2. - P. 152-160.

135. Sawynok, J. Peripheral antinociceptive actions of desipralmine and fluoxetine in an inflammatory and neuropathic pain test in the rat / J. Sawynok, M.G. Esser, A.R. Reid // Pain. - 1999. - Vol. 82, N 2. - P. 149-158.

136. Scarr, E. Muscarinic receptorsin psychiatric disorders - can we mimic 'health'? / E. Scarr // Neurosignals. - 2009. - Vol. 17, N 4. - P. 298-310.

137. Silver, J.M. Psychopharmacology of depression in neurologic disorders / J.M., Silver, R.E. Hales, S.C. Yudofsky // J. Clin. Psychiatry. - 1990. - Vol. 51. -P. 33-39.

138. Travis, C.C. Interspecific scaling of toxicity data / C.C. Travis, R.K. White//Risk Anal. - 1988.-Vol. 8,N l.-P. 119-125.

139. Volpicelli, L.A. Muscarinic acetylcholine receptor subtypes in cerebral cortex and hippocampus / L.A. Volpicelli, A.I. Levey // Prog. Brain Res. - 2004. -Vol. 145.-P. 59-66.

140. Wallace, T.L. Alpha7 neuronal nicotinic receptors as a drug target in schizophrenia / T.L. Wallace, D. Bertrand // Expert. Opin. Ther. Targets. — 2012. — Vol. 17, N2.-P. 139-155.

141. Wang, J.C. Evidence of common and specific genetic effects: Association of the muscarinic acetylcholine receptor M2 (CHRM2) gene with alcohol dependence and major depressive syndrome / J.C. Wang, A.L. Hinrichs, H. Stock et al.//Hum. Mol. Genet. -2004. - Vol. 13, N17-P. 1903-1911.

142. Wess, J. Muscarinic acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug development / J. Wess, R.M. Eglen, D. Gautam // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2007. - Vol. 6, N 9. - P. 721-733.

143. Wessler, I. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans /1. Wessler, C.J. Kirkpatrick // Br. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 154, N8.-P. 1558-1571.

144. Willner, P. Dopamine and depression: a review of recent evidence. I. Empirical studies / P. Willner // Brain Res. - 1983. - Vol. 287, N 3. - P. 211-224.

145. Willner, P. Dopamine and depression: a review of recent evidence. II. Theoretical approaches / P. Willner // Brain Res. - 1983. - Vol. 287, N 3. - P. 225236.

146. Willner, P. Dopamine and depression: a review of recent evidence. III. The effects of antidepressant treatments / P. Willner // Brain Res. - 1983. - Vol. 287, N3.-P. 237-246.

147. Wong, D.F. Quantification of neuroreceptors in the living human brain: IV. Effect of aging and elevations of D2-like receptors in schizophrenia and bipolar illness / D.F. Wong, G.D. Pearlson, L.E. Tune et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab.- 1997.-Vol. 17, N3.-P. 331-342.

148. Woods, J.H. Benzodiazepines: Use, abuse, and consequences / J.H. Woods, J.L. Katz, G. Winger // Pharmacol. Rev. - 1992. - Vol. 44, N 2. - P. 151347.

149. Yuan, N. Suppression of excitatory cholinergic synaptic transmission by Drosophila dopamine Drlike receptors / N. Yuan, D. Lee // Eur. J. Neurosci. -2007. - Vol. 26, N 9. - P. 2417-2427.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АХ - ацетилхолин БД - бензодиазепины БТ - бензодиазепиновые транквилизаторы ВНД - высшая нервная деятельность

ВЭЖХ/ЭД - высокоэффективная жидкостная хроматография

электрохимическим детектированием

ГАМК - гамма аминомасляная кислота

ГВК - гомованилиновая кислота

ДА - дофамин

ДОФА - дигидроксифенилаланин ДОФУК - 3,4-диоксифенилуксусная кислота

ЕД50-доза вводимого вещества, оказывающего эффект в 50% случаев ЗР - звездчатые ретикулоэндотелиоциты ИМАО - ингибиторы моноаминоксидазы

ЛД50- доза вещества, вызывающая гибель половины животных ЛП - латентный период МАО - моноаминоксидаза МВ - молекулярный вес

МКБ - Международная Классификация Болезней

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НА - норадреналин

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - ретикулярная формация

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ТЦА - трициклические антидепрессанты цАМФ - 3',5'-циклический аденозинмонофосфат ЦНС - центральная нервная система

&

ЧД - частота дыхания ЧСС - частота сердечных сокращений 5-ГИУК - 5-гидроксииндолуксусная кислота 5-ОТ- 5-окситриптамин (серотонин)

DSM - Руководством по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) NMDA - М-метил-О-аспартат