Нейротропная активность потенциального нейролептика N-капроил-пролил-трозина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Гузеватых, Людмила Сергеевна

• Гузеватых, Людмила Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гузеватых, Людмила Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Направления создания новых лекарственных препаратов, основанные на вовлечении дофаминовой системы.

1.1. Селективные антагонисты D2 рецепторов.,

1.2. Антагонисты D3 рецепторов.

1.3. Антагонисты Di рецепторов.

1.4. Антагонисты D4 рецепторов.

2. Анализ роли других медиаторных систем в реализации эффекта нейролептиков.

3. Взаимодействие с пептидергической системой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Тесты для выявления дофамин-зависимой нейролептической активности.

1.1. Тест вертикализации, вызванной апоморфином.

1.2. Тест стереотипии, вызванной апоморфином или L-ДОФА.

1.3. Тест гиперактивности, вызванной фенамином или апоморфином.

1.4. Тест гипоактивности, вызванной апоморфином.

1.5. Тест экстраполяционного избавления.

2. Дофамин-независимые тесты определения специфической нейролептической активности.

2.1. Влияние на встряхивания головой (head twitch), вызванные предшественником серотонина, 5-гидрокситриптофаном.

2.2. Влияние на тремор, вызванный ареколином.

2.3. Оценка влияния на длительность гексеналового сна у мышей.

2.4. Оценка каталептогенного действия.

2.4.1. Оценка собственного катал ептогенного действия.

2.4.2. Исследование способности уменьшать выраженность каталепсии, вызванной галоперидолом.

2.5. Оценка влияния на систему терморегуляции.

3. Оценка нейротропной активности.

3.1. Оценка влияния на двигательную активность и ориентировочно-исследовательскую реакцию.

3.1.1. Тест открытое поле.

3.1.2. Оценка двигательной активности в ОрШ-Уаптех.

3.2. Оценка миорелаксантного действия.

3.2.1. Тест горизонтальной проволоки.

3.2.2.Тест вращающегося стержня.

3.3. Оценка влияния на уровень тревожности в тесте приподнятого крестообразного лабиринта.

3.4. Оценка влияния на уровень эмоциональности крыс.

3.5. Оценка влияния на болевую чувствительность.

3.5.1. Тест Гафнера.

3.5.2. Тест корчей, вызванных уксусной кислотой.

3.5.3. Тест отдергивания хвоста.

3.5.4.Тест горячей пластины.

3.6. Оценка антидепрессантной активности в тесте "неизбегаемое плавание".

3.7. Оценка влияния на выработку УРПИ.

4. Оценка токсичности.

5. Исследование способности вызывать лекарственную дифференцировку.

6. Статистическая обработка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Выявление оптимальной структуры 14- и С- замещений для проявления нейролептической активности в ряду М-ацил-пролил-тирозинов.

1.1. Исследование нейролептикоподобной активности аналогов с различной длиной Ы-ацильного радикала.

1.2. Исследование активности И-капроил-пролил-тирозинов в зависимости от природы С-замещения.

2. Исследование специфической нейролептической активности ГЗР-123.

2.1. Оценка активности ГЭР-123 в основных дофамин-зависимых тестах, характеризующих нейролептическую активность.

2.2. Анализ роли серотонинергического и холинергического компонента в действии ГЗР-123.

2.3. Оценка каталептогенного действия ГЗР-12Э.

2.4. Оценка возможного влияния ГЗР-123 на наркотическое действие барбитуратов.

2.5. Оценка влияния ГЭР-123 и ГЗР-125 на систему терморегуляции.

3. Другие нейротропные свойства ГЭР-123.

3.1. Влияние F3P-123 на двигательную активность и ориентировочно-исследовательскую реакцию.

3.2. Влияние ГЭР-123 на координацию движения.

3.3. Влияние ГЭР-123 на уровень тревожности.

3.4. Влияние ГЭР-123 на уровень эмоциональности.

3.5. Влияние ГЭР-123 на болевую чувствительность.

3.6. Оценка антидепрессантной активности ГЭР-123.

3.7. Влияние ГЭР-123 на выработку условного рефлекса избегания.

4. Исследование токсичности ГЗР-123.

5. Исследование активности ГЭР-123 и ГЗР-125 при пероральном введении.

6. Исследование способности психотропных препаратов ГЗР-123 и сулытирида вызьгоать лекарственную дифференцировку.

6.1. Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки при использовании ГЗР-123.

6.2. Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки при использовании сульпирида при условии предъявления подкрепления в фиксированном соотношении FRIO.

6.3. Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки сульпирида и контрольного раствора в условиях оперантного рефлекса FR

6.4. Влияние хронического введения ГЭР-123 и сульпирида на частоту нажатий на рычаги в условиях модели оперантного поведения крыс.

6.5. Исследование специфичности стимульных свойств сульпирида.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейротропная активность потенциального нейролептика N-капроил-пролил-трозина»

Актуальность исследования. Несмотря на то, что прошло более 45 лет с момента появления первого нейролептика, хлорпромазина, поиск средств лечения шизофрении остается актуальной проблемой (Раевский, 1976; Раевский и соавт., 1995; Авруцкий, Недува, 1988; Richelson, 1996; Carlsson et. al., 1997). Это обусловлено не только тяжелыми медицинскими и социальными последствиями данного заболевания, но также и тем обстоятельством, что применяющиеся в настоящее время антипсихотические вещества имеют ряд недостатков. От 15 до 30% пациентов полностью резистентны ко всем антипсихотикам или демонстрируют лишь незначительное улучшение. У многих пациентов снимаются позитивные симптомы, а негативные, в частности нарушение когнитивных функций, не только не облегчаются, но даже усугубляются стандартными нейролептиками. Наконец, имеющиеся в настоящее время нейролептики характеризуются многочисленными побочными эффектами. Это - неврологические нарушения экстрапирамидного типа, свойственные типичным нейролептикам, но проявляющиеся, также, и у некоторых атипичных нейролептиков, например, сульпирида, который, вследствие недостаточной активности, нередко применяется в высоких дозах (Miller, Jankovic, 1990). Атипичные нейролептики поздней генерации характеризуются более высокой активностью, но, к сожалению, имеют другие недостатки - например, в отношении клозапина, показана довольно высокая частота гематологических осложнений, гемодинамических нарушений (Brunwyler et. al., 1999), развития зависимости и синдрома отмены (Jondie et. al., 1999).

Большинство известных в настоящее время нейролептиков создано на основе гипотезы о гиперактивности дофаминовой системы. Работы, доказывающие вовлечение других нейромедиаторных систем в патогенез психических заболеваний, расширили направления поиска новых антипсихотических препаратов. Одним из таких перспективных направлений представляется создание нейролептиков с пептидергическим механизмом действия. Показано, что эндогенный пептид -нейротензин обладает некоторыми свойствами, характерными для атипичных нейролептиков (NemerofF, 1982). Однако, сам нейротензин не может быть использован как антипсихотический препарат из-за недостаточно высокой стабильности и неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер и наличием, наряду с нейролептико-подобной активностью, других центральных и периферических эффектов. Поиск агонистов нейротензиновых рецепторов, сохраняющих фармакологические свойства нейротензина и способных проникать в мозг, ведется многими фармацевтическими фирмами мира. Модифицированные пептидные аналоги, состоящие из 6-ти и более аминокислотных остатков, характеризуются более низкой, по сравнению с самыми короткими пептидами (ди- и трипептидами), биологической стабильностью и относительной технологической сложностью. Подобно самому нейротензину, эти пептидомиметики также характеризуются полифункциональностью.

На основании положения, что некоторые нейротропные лекарственные препараты являются лигандами нейропептидных рецепторов, в Институте фармакологии РАМН Гудашевой Т.А. (1985-1999) была разработана стратегия дизайна и синтеза дипептидных аналогов атипичного бензамида сульпирида. В лаборатории психофармакологии была выявлена нейролептико-подобная активность этих соединений. Далее было установлено, что фармакологически наиболее активный пептидный аналог сульпирида Рго-Туг совпадает по структуре с дипептидным фрагментом нейротензина (NTio.ii). Исходя из положения, что (3-поворотная конформация является биологически активной конформацией активного фрагмента нейротензина Ш^з, была синтезирована серия М-ацил-пролил-тирозинов. С помощью методов компьютерного моделирования было показано, что 1\[-ацильная группа имитирует структуру бокового радикала лейцина (КТ13) (Гудашева Т.А., 1998; Зайцева Н.И., 1999). Полученные таким образом трипептоидные аналоги нейротензина проявили активность в ряде базовых дофамин-зависимых тестов (патент РФ №2091390, 1997), что показало перспективность исследования фармакологических свойств М-ацил-пролил-тирозинов.

Целью данного исследования являлось изучение связи между структурой и активностью соединений в группе М-ацил-пролил-тирозинов, отбор наиболее активного соединения этого ряда и анализ спектра его фармакологической активности.

В соответствии с поставленной целью в данной работе решались следующие задачи:

1) изучение зависимости нейролептической активности от природы Ы- и С-замещения и выбор наиболее активного соединения в ряду Ы-ацил-пролил-тирозинов;

2) анализ спектра нейролептической активности отобранного соединения;

3) исследование других видов нейротропной активности отобранного соединения, в том числе влияние на обучение и память;

4) выявление возможного побочного действия и изучение токсичности;

5) исследование способности соединения вызывать лекарственную дифференцировку;

6) анализ спектра активности отобранного соединения в сравнении с сульпиридом и нейротензином.

Научная новизна. Выполнено изучение сравнительной антидофаминовой активности в ряду конформационно-ограниченных трипептоидных аналогов нейротензина, из которых, на основании наиболее высокой активности и технологических характеристик, отобран для дальнейшего изучения 1\Г-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозин метиловый эфир (ГЗР-123). Это соединение впервые изучено в широком наборе дофамин-зависимых тестов (вертикализация, стереотипия, гиперактивностъ и гипоактивность, вызванные апоморфином; гиперактивность, вызванная фенамином; стереотипия и нарушения экетраполяционного избавления, вызванные Ь-ДОФА). Показано, что диапазон эффективных доз по перечисленным видам активности составляет 0,4 - 4,0 мг/кг. Сульпирид проявляет антагонизм с апоморфином в дозах больших 16 мг/кг. Впервые установлено, что ГЭР-123 в дозах до 500 мг/кг не только не вызывает каталепсии как типичные нейролептики и сульпирид (в дозе 120 мг/кг), но даже ослабляет каталептогенное действие галоперидола. Показано, что в отличие от сульпирида ГЭР-123 не проявляет элементов антидепрессантной активности. Установлено также другое свойство ГЗР-123, отличающее его От известных нейролептиков, - способность улучшать обучаемость в тесте УРПИ и устранять амнестический эффект электрошока. В свете современных представлений о роли избыточного функционирования дофаминовой системы и дефицита глутаматергических процессов, особенно в развитии 7 негативных симптомов шизофрении, особый интерес представляют полученные данные о способности ГЭР-123 устранять амнестический эффект блокатора ионных каналов 1ЧМОА подтипа глутаматных рецепторов - кетамина. Выполнено изучение влияния ГЭР-123 на температуру тела, при этом важно отметить, что указанные исследования выполнялись в условиях различных температурных режимов. Трипептоидный аналог нейротензина впервые изучен с точки зрения возможных стимульных свойств на модели лекарственной дифферейцировки. Полученные в работе данные углубляют представления о модуляторной роли, выполняемой нейротензином не только в отношении к дофаминовой, но также и других нейромедиаторных систем (холинергической, глютаматергической).

Научно-практическое значение. Результаты настоящей работы демонстрируют возможность создания эффективных нейролептиков, лишенных побочных эффектов, на основе имитации простейших фрагментов структуры нейротензина, рассматриваемого в последнее время как эндогенный нейролептик. Высокая активность ГЭР-123 в ряде дофамин-зависимых тестов, низкая токсичность, отсутствие каталептогенности и стимульных свойств открывает перспективу дальнейшей разработки этого соединения как нейролептика с целью внедрения в клиническую практику. Разработана новая комплексная методология поиска атипичных нейролептиков, особенностью которой является использование, наряду со стандартными методами скрининга нейролептиков, методов оценки широкого спектра нейротропных свойств, в том числе - оценка возможных стимульных свойств.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Начало изучения нейролептиков (антипсихотических веществ) восходит к 1952 году, когда впервые был успешно применен для лечения душевных заболеваний аминазин (хлорпромазин). С этого открытия началась разработка "типичных нейролептиков", основной характеристикой действия которых являются, наряду с антипсихотическим действием, выраженные побочные эффекты (экстрапирамидные нарушения, тардивная дискинезия, седативный эффект). Препараты последующей генерации обладают более селективным действием. Эти препараты, определяемые как атипичные нейролептики, характеризуются антипсихотической активностью при минимальной выраженности тардивной дискинезии и отсутствием или незначительной выраженностью побочного эндокринологического эффекта - повышения уровня пролактина в сыворотке (Meitzer et al., 1989). Первоначально был предложен дополнительный критерий для оценки атипичных нейролептиков - эффективность в отношении негативных симптомов (нарушение внимания, социальная отчужденность, когнитивные нарушения), которые устойчивы к действию типичных нейролептиков. Однако дальнейшее изучение атипичных нейролептиков, например, как это имело место при углубленной оценке клозапина, часто приводило к заключению об отсутствии эффективности в отношении этих наиболее резистентных к терапии симптомов шизофрении.

Гипотеза, согласно которой дисфункция дофамина является первичным механизмом психопатологии при шизофрении, была предложена около четверти века тому назад. Ее краеугольным камнем является довольно высокая корреляция между степенью блокады тем или иным нейролептиком дофаминовых рецепторов и выраженностью его антипсихотического эффекта у больных шизофренией (Anden et. al., 1970, Seeman et. al., 1976). Кроме того, многие аспекты поведения больных шизофренией соответствуют высокому уровню дофаминовой нейротрансмиссии, и многие симптомы шизофрении могут быть воспроизведены дофаминомиметиками (апоморфин, амфетамин) (Griffith et. al., 1972, Angrist et. al., 1974). Однако посмертные исследования мозга больных шизофрении не подтвердили изменений уровня дофамина или дофаминовых рецепторов (Knable et. al., 1994; Lahti et. al.,

1996; Carlsson et. al., 1997). Альтернативным объяснением этиологии шизофрении является гипотеза глютаматной дисфункции. Эта гипотеза основана на наблюдениях о том, что интоксикация фенциклидином, кетамином и МК-801 (неконкурентными антагонистами NMDA рецепторов) вызывает нарушения подобные симптомам, наблюдаемым при шизофрении (Luby et. al., 1959; Ellison, 1995; Malhotra et. al., 1997; Abi-Saab et. al., 1998) и обостряют симптомы у больных шизофренией (Javitt and Zukin, 1991). Эти данные позволили использовать фенциклидин и МК-801 для моделирования шизофрении у животных (Carlsson and Carlsson, 1990; Corbett et. al., 1993, 1995). Серьезным аргументом в пользу правильности предположения о дефиците глютаматергической передачи в развитии шизофрении являются данные, полученные в экспериментах Mohn и Гайнетдинова (Mohn et. al., 1999). Этими авторами показано, что мыши, нокаутированные по NR1 субъединице NMDA рецептора (с сохранением 5-10% нормального уровня этих рецепторов) демонстрируют повышенную двигательную активность, стереотипию, дефицит социальных взаимодействий с партнерами л сниженную фертильность - комплекс поведенческих нарушений, которые рассматриваются как экспериментальная модель шизофрении. Типичный нейролептик галоперидол и атипичный - клозапин, восстанавливали эти нарушения поведения.

Гипотеза глютаматной дисфункции не исключает важности роли дофамина в патогенезе заболевания и стратегии терапевтического лечения, заключающегося в комбинированном использовании блокаторов дофаминовых и серотониновых рецепторов (Meitzer, 1991). Глютамин и дофамин проявляют реципрокное действие на уровне субкортикальных структур (Nieollon et. al., 1983), и, следовательно, блокада дофаминовых рецепторов может уравновешивать глютаматную недостаточность (Carlsson et. al., 1997). При всей убедительности представлений о важной роли нарушений взаимоотношений в системе глютамат-дофамин в развитии шизофрении на сегодняшний день не получено эффективных антипсихотиков на основе веществ, влияющих непосредственно на глютаматергическую передачу. Напротив, поиск антипсихотиков на основе веществ, влияющих на различные типы дофаминовых рецепторов и этапы дофаминергической передачи, ведется чрезвычайно активно. Далее будут охарактеризованы основные направления этого поиска.

К настоящему времени известно как минимум пять основных подтипов дофаминовых рецепторов, среди которых принято выделять семейство Dj-подобных, состоящее из D] и D3 подтипов рецепторов, семейство В2-подобных рецепторов, включающее D2, D3 и D4 подтипы рецепторов (Sokoloff, 1990). Dj и D2 рецепторы широко распространены в дофаминергических терминалях базальных ганглиев и коры, D3, D4 рецепторы имеют более ограниченную локализацию, а именно -вентральный стриатум. Ниже будет проведен анализ эффективности создания атипичных антипсихотических препаратов воздействующих на различные дофаминовые рецепторы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гузеватых, Людмила Сергеевна

ВЫВОДЫ.

1. Показана возможность создания эффективных нейролептиков, лишенных побочных эффектов, на основе имитации простейших фрагментов структуры нейротензина, рассматриваемого в последнее время как эндогенный нейролептик,

2. В ряду >Т-ацил-пролил-тирозинов на основании изучения зависимости антидофаминовой активности в тесте вертикализации, вызванной апоморфином, от изменения структуры И- и С- концевых фрагментов показано, что Ы-капроильный радикал является оптимальным для проявления активности, тогда как С-концевые замещения принципиально не изменяют уровня активности.

3. Отобранное из ряда Ы-калроил-пролил-тирозинов соединение ГЗР-123 (Ы-капроил-пролил-тирозин метиловый эфир) в дозах от 0,4-4,0 мг/кг проявляет активность в дофамин-зависимых тестах вертикализации и стереотипии, вызванных апоморфином, стереотипии и нарушения экстраполяционного избавления, вызванных Ь-БОРА; вызывает гипотермию и потенцирует действие гексенала. ГЗР-123 в этих дозах не влияет на двигательную активность, координацию движения, уровень тревожности, эмоциональности и болевой чувствительности. ГЭР-123 в дозах до 500 мг/кг не токсично и не вызывает каталепсии.

4. Особенностью действия ГЗР-123, по сравнению с известными нейролептиками, является его способность улучшать обучение. На основании улучшения выработки УРПИ, нарушенной кетамином, и способности потенцировать тремор, вызванный ареколином, можно полагать, что положительный мнемотропный эффект ГЗР-123 связан с его глутамат-позитивным и холино-позитивным механизмами.

5. ГЭР-123 не обладает стимульными свойствами, что позволяет прогнозировать отсутствие лекарственной зависимости при длительном применении.

6. Совпадение части эффектов ГЭР-123 и нейротензина, а именно, антагонизм к апемерфиновой вертикализации, гипотермия, а также данные радиолигандного связывания ГЗР-123 с рецепторами нейротензина позволяют предполагать, что ГЗР-123 является пептидомиметшсом нейротензина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нейролептики являются одной из важнейших групп психотропных препаратов. С 50-х годов эта группа постоянно пополняется новыми оригинальными соединениями. Недостатки существующих антипсихотических средств (выраженные экстрапирамидные нарушения при введении типичных нейролептиков; недостаточная эффективность многих атипичных нейролептиков, например, сульпирида; гематологические осложнения и способность вызывать зависимость для одного из наиболее часто применяемого атипичного нейролептика клозапина) определяют актуальность разработки новых средств лечения шизофрении (Раевский, 1976; Авруцкий, Недува, 1988; Bissette and Nemeroff et. al., 1994; Carlsson et. al., 1997).

Подход, разработанный в Институте Фармакологии РАМН, позволил создать принципиально новую группу соединений, обладающих антипсихотической активностью, N-ацил-пролил-тирозинов, созданных на основе структурного сходства активного фрагмента эндогенного пептида нейротензина, рассматриваемого в последнее время как эндогенный нейролептик, и атипичного нейролептика сульпирида (патент РФ №2091390 (1997); Гудашева, 1998; Гудашева и соавт. 1998; Gudasheva et. al., 1998; Зайцева, 1999). Изучение соотношения структуры-активности в указанной группе показало, что наибольшей нейролептико-подобной активностью обладают соединения с N-капроильным радикалом. Дальнейшие исследования позволили отобрать наиболее активное соединение ГЗР-123, являющееся этиловым эфиром N-капроил-пролил-тирозина.

Гипотеза, согласно которой гиперактивность дофаминовой системы является первичным механизмом психопатологии при шизофрении, составляет основу большинства тестов, определяющих антипсихотическую активность соединений в преклинических исследованиях. В выполненном исследовании способность угнетать активность дофаминовой системы была оценена с помощью тестов вертикализации, стереотипии, гиперактивности и гипоактивности, вызванных апоморфином, гиперактивности, вызванной фенамином, стереотипии и нарушения экстраполяционного избавления, вызванных L-DOPA (таб. 6).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гузеватых, Людмила Сергеевна, 2000 год

1. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психических больных. М., Медицина,1988.

2. Азарашвили A.A. Исследование механизмов памяти с помощью физиологически активных соединений. М.Наука. 1981. - 188с.

3. Архипов В.И. Азарашвили A.A. О механизмах возникновения диссоциированных состояний мозга. // Успехи физиолог, наук. 1989. - №2. - С.63-71.

4. Барков Н. К. К вопросу о механизме действия карбидина. // Фармакол. токсикол. -1973. -Т. 36. -N. 2. -с. 154-157.

5. Бондаренко Н. А. Избирательное влияние нейролептиков на дофамино-зависимое нарушение поведения крыс в тесте экстраполяционного. избавления //Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1990. -Т. 110. N. 11. -с. 506-508.

6. Гарибова Т.Л., Воронина Т.А., Стефанков Д.В., Калинина Т.С. Оценка действия фармакологических средств на основе новой компьютерной программы для анализа оперантного поведения животных. // Фарм. и токсиколог. 1990. - №1. -С. 67-70.

7. Гудашева Т.А. Новая сиратегия пептидного дизайна на примере создания оригинальных ноотропов и нейролептиков. // Автореферат на соискание д.б.н., Москва, 1998.

8. Гудашева Т.А., Зайцева Н.И., Бондаренко H.A., Щербакова И.Э., Асмакова Л.С., Розанцев Г.Г., Островская Р.У., Воронина Т.А., Серединин С.Б. Дизайн, синтез и нейролептическая активность дипептидных аналогов сулышрида. // Хим. Фарм. Ж. -1997.-№11,С.10-16.

9. Жарковский А. М., Классен H. Е., Жарковская Т. А. Влияние карбидина на дофаминовые и серотониновые рецепторы центральной нервной системы. // Бюлл. экспер. биол. мед. -1985. -N. 6. -с. 700-702.

10. Ю.Жарковский A.M. (под ред.) Экспериментальное доклиническое изучение специфической активности новых соединений, предлагаемых для клинических испытаний в качестве нейролептиков (антипсихотических средств). Методические рекомендации // Москва, 1988.

11. З.Калинин В.В. Влияние нейролептиков, мидантана и ДОФА на апоморфиновую стереотипию у крыс. // Фармакол. токсикол. -1977. -Т.40. -N.I.-C.16-19.

12. Кругликов Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти. // М., "Наука". -1981.

13. Кудрин B.C., Хетеи JL, Моргенштерн Р., Раевский К.С., Ольснер В. Влияние атипичных нейролептиков карбидина и сульпирида на биосинтез дофамина в синаптосомах прилежащего ядра крыс. И Фармакол. токсикол,-1987. N.2. -с. 16-19.

14. Парин В. В. Влияние карбидина на продолжительность и силу действия наркотических веществ. // Фармакол. токсикол. -1973. -Т. 36. -N. 2.-е. 157-161.

15. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков«). // Москва, Медицина -1976,272с.

16. Abi-Saab W.M., D'Souza D.C., Moghaddam В., Kiystal J.H. The NMDA antagonist model for schizophrenia: promise and pitfalls. // Pharmacopsychiatry. 1998. -Vol.31. -Suppl.2.-P. 104-109.

17. Ader R., Weijnen J.A.W.M., Moleman P. Retention of a passive avoidance response as a function of the intensity and duration of electric shok. // Psychol. Sci. 1972. -Vol.26. -N3. - P. 125-128.

18. Alander Т., Anden M. E., Grabowska-Anden M. Metoclopramide and sulpiride as selective blocking agents of pre- and postsynaptic dopamine receptors. // Arch. Pharmacol. -I980.-Vol. 312. -P. 145-150.

19. Anden N.E., Butcher S.G., Corrodi H., Fuxe K., Ungerstedt U. Recetor activity and turnover of dopamine and noradrenaline after neuroleptics. // Eur. J. Pharmacol. -1970. Vol. 11. - P.303-314.

20. Angrist B, Sathananthan G., Wilk S., Gershon S. Amphetamine psychosis: behavioral and biochemical aspects. // J.Psychiatr. Res. 1974. - Vol. 11. - P. 13-23.

21. Angulo J.A., McEwen B.S. Molecular aspects of neuropeptide regulation and function in the corpus striatum and nucleus accumbens. // Brain Res. Reviews. 1994. -Vol. 19. - P. 1-28.

22. Arnt J. Hyperactivity induced by stimulation of separate dopamine D-l and D-2 receptors in rats with bilateral 6-OHDA lesions. // Life Sci. -1985. -Vol. 37. -N. 8. -P. 717723.

23. Babiy III H., Steenberg M. L., Manian A. A. Buckley J. P. Effects of chlorpromazine and three metabolites on behavioral responses in rats. // Psy-chopharmacologia (Beri). 1974. - Vol.34. - P.351-360.

24. Baldessarini RJ., Frankenburg F. R. CLOZAPINE A Novel Antipsychotic Agent. //New England Journal of Medicine. -1991. -Vol. 324.-P. 746-754.

25. Bartholini G. Differential effect of neuroleptic drugs on dopamine turnover in extrapyramidal and limbic system. // J.Pharm.Pharmacol. 1976. - Vol.28. - P.429-433.

26. Bartholini G., Haefely W., Jalfre M., Keller H. H., Pletscher A. Effects of clozapine on cerebral catechoiaminergic neurone systems. // Brit. J. Pharmacol. -1972. -Vol. 46. -P. 736-740.

27. Berry S.J.L., Gudelsky G.J.L. Evidence for protein kinase-C mediation of the neurotensin-induced activation of tyrosine hydroxylase in tuberoinfundibular dopaminergic neurons. //Endocrinology. 1992. - Vol.131. - P. 1207-1211.

28. Bissette G., Dauer W.T., Kilts C.D., O'Connor L., and Nemeroff C.B. The effect of stereoisomers of butaclamol on neurotensin concentrations in discrete regions of the rat brain. //Neuropsychopharmacology. 1988. - Vol. 1. - P.329-335.

29. Bissette G., Nemeroff C.B The neurobiology of neurotensin. // American College of Neuropsychopharmacology's Fourth Generation of Progress. Raven Press. -1994.

30. Blumstein L. K., Crawley J.N., Davis L.G., Baldano F.Jr. Neuropeptide modulation of apomorphine-induced stereotype behavior. // Brain Res. 1987. - Vol. 404(1-2). -P.293-300.

31. Boissier J.R., Simon P. L'utilisation du test de la traction test de (Julou-Courvuisier) pour l'etude des psycholeptiques. // Therapie. 1960. - Vol. 15. - N.6. -P. 1170-1174.

32. Borison R. L, Diamond B. L. Regional selectivity of neuroleptic drugs: an argument for site specificity. // Brain Res. Bull.-1983. -Vol. 11. -P. 215-218.

33. Brady J.V., Nauta W.J. Subcortical mechanisms in emotional behavioral affective changes following septal forebrain lessions in the albino rat. // J. Compar. Physiol. Psychol. 1953. - Vol.46. - N3. - P.339-341.

34. Bristow L.J., Kramer M.S., Kulagowski J., Patel S., Ragan C.I., Seabrook G.R. Schizophrenia and L-745,870, a novel dopamine D4 receptor antagonist. // Trends Pharmacol. Sci. 1997b. - Vol. 18(6). -P. 186-188.

35. Burki H. R. Effects of fluperlapine on dopaminergic systems in rat brain. //Psychopharmacology-1986. -Vol. 89. -P. 77-84.

36. Cadet J.L., Kayoko K., Carlson E., Epstein, C.J. Autoradiographic distribution of 3H. neurotensin receptors in the brains of superoxide dismutase transgenic mice. // Synapse. 1993. - Vol.14. - P.24-33.

37. Cadet J.L., Kayoko K, Przedborski S. Bilateral modulation fH. neurotensin binding by unilateral intrastriatal 6-hydroxydopamine injections: evidence from a receptor autoradiographic study. //Brain Research. -1991. Vol.564. - P.37-44.

38. Caley C.F., Weber S.S. Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties. // Ann. Pharmacotherapy. 1995. - Vol.29. - P.152-159.

39. Canini F., Bourdon L. Dopamine involvement in thermoregulatory responses to heat in rats. // Neurosci Lett. 1998. - Vol.241(2-3). - P.91-4

40. Carlsson A., Hansson L.O., Waters N., Carlsson M.L. Neurotransmitter aberrations in schizophrenia: new erspectives and therapeutic implications. //Life Sci. -1997. Vol.61. -P.75-94.

41. Carlsson M., Carlsson A. Interaction between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia: implications for schizophrenia and Parkinson's disease. // Trends Neurosci. 1990. - Vol. 13. - P.272-276.

42. Carraway R. E., and Leeman S. E. Peptides: Chemistry, Structure and Biology /R. Walter and J. Meienhofer, eds. Ann Arbor Science, Ann Arbor. - 1975. -P. 679-685.

43. Castel M.N., Wang WJL, Laduron P.M., Beaudett A. Light and electron microscopic localization of retrogradely transported neurotensin in rat nigrostriatal dopaminergic neuroris. //Neuroscience. 1992. - Vol.50. - P.269-282.

44. Chabry J., Gaudriault G., Vincent J.P., Mazella, J. Implication of various forms of neurotensin receptors in the mechanism of internalization of neurotensin in cerebral neuroris. //J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. - P. 17138-17144.

45. Chakravarty P.K., Edison N.J., Richard W.R. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazohnimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis. // US 5250558 1993.

46. Chandra A., Chou H. C., Lin M. T. Effects of intraventricular administration of neurotensin and somatostatin on thermoregulation in the rats.// Newopharmacology. -1981. Vol.20(7). - P.715-718.

47. Chang W. H., Chen T. Y., Yeh B. K. Time-response curves of homovanilic acid in caudate and pre- frontal cortex following acute neuroleptic administration. // Psychopharmacology. -1978. -Vol. 93. -P. 403-404.

48. Chernov H. I., Wilson D.E., Fowler W.F., Plummer A.J. Non-specificity of the mouse writhing test. //Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1967. - Vol. 167(1). - P. 171-178.

49. Chiodo L.A., Bunney B.S. Typical and atypical neuroleptics: Differential effects of chronic administration on the activity of À9 and A10 midbrain dopaminergic neurons. // J.Neurosci. 1983. - Vol.3. - P. 1607-1619.

50. Clark D., White F. J. Review: D1 dopamine receptor the search for a function; a critical evaluation of the D1/D2 dopamine receptor classification and its functional implications. // Synapse -1987. -Vol. l.-P. 347-388.

51. Clineschmidt B. U.7 McGuffin J. C., and Bunting P. B. Neurotensin antinocisponsive action in rodents. // Eur. J. Pharmacol. -1979. Vol.54. - P. 129-139.

52. Code R. A., Tang A. H. Yawning produced by dopamine agonists in rhesus monkeys. //Eur. J. Pharmacol. -1991. -Vol. 201. -N. 2-3.-P. 235-238.

53. Coffin V.L., Latranyi M.B., Chipkin R.E. Acute extrapyramidal syndrome in Cebus monkeys: development mediated by dopamine D2 but not D1 receptors. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - Vol. 249, N 3. - P. 69-775.

54. Cohen C., Sanger D.J., Perrault G. Characterization of the discriminantive stimulus produced by the dopamine antagonist tiapride. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. -Vol.283. - N2.-P.566-573.

55. Colpaert F. C., Niemegeers C. J. E., Janssen P. A. J.: Theoretical and methodological considerations on drug discrimination learning. //Pychopharmacologia (Beri). 1976. - Vol.46. - P. 169-177.

56. Contreras P.C., Quirion R., Gehlert D.R., Contreras M.L., O'Donohue T.L. Autoradiographic distribution of non-dopaminergic binding sites labeled by ^H.-haloperidol in rat brain. //Neurosci. Lett. 1987. - Vol. 75. - P. 133-140.

57. Corbett R., Camacho F., Wood A.T., Kerman L.L., Fishkin R.J., Brooks K., Dunn R.W. Antipsychotic agents antagonize non-competitive N-methyl-D-aspartate antagonist-induced behaviors. // Psychopharmacology (Berl). 1995. - Vol.120. - P.67-74.

58. Corbett R., Hartman H., Kerman L.L., Wood A.T., Strupczewski J.T., Helsley G.C., Conway P.C., Dunn R.W. Effects of atypical antipsychotic agents on social behavior in rodent. //Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. - Vol.45. - P.9-17.

59. Corne S.J., Pickering R.W., Warner B.T. A method for assessing the effects of drugs on the central actions of 5-hydroxythyphamine. // Br. J.Pharmacol. 1963. - Vol.20. -P. 106-120.

60. Coward D. M., Imperato A., Urwyler S., White T. G. Biochemical and behavioral properties of clozapine. 11 Psychopharmacology. -1989.-Vol. 99. -P. S6-S12.

61. Coyle J. T., Enna S. J. (Eds) Neuroleptics: neurochemical, behavioral and clinical perspectives. // New York. Raven press. -1983.

62. D" Amor F.E., Smith D.L. A method for determining loss of pain sensation // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1941. V.72. -Nl. - P.74-79.

63. Davis A. S., Jenner P., Marsden C. D. Apomorphine induces grooming behaviour in rats pretreated with sulpride. // Brit. J. Pharmacol.-1985. -Vol. 86. Suppl. -P. 434.

64. Deutsch S.I., Weizman E., Goldman M.E. Morihisa J.M. The sigma receptor: A novel site implicated in psychosis and antipsychotic drug efficacy. // Clin.Neuropharmacol. 1988.-Vol.11.-P. 105-119.

65. Devaud L.L., Hollingsworth E.B., Cooper B.R. Alterations in extracellular and tissue levels of biogenic amines in rat brain induced by the serotonin(2) receptor antagonist, ritanserin. // J Neurochem. 1992. - Vol.59. - P. 1459-1466.

66. Dewey S.L., Smith G.S., Logan J., et al. Serotonergic modulation of striatal dopamine measured with positron emission tomography (PET) and in vivo microdialysis. // J. Neurosci. 1995. - Vol.15. - P.821-829.

67. Sl.Di Chiara G., Porceddu M.L., Vargiu L., Argiolas A., Gessa G.L. Evidence for dopamine receptors mediating sedation in the mouse brain. // Nature. 1976. - Vol.264. -P. 564-567.

68. Dorsa D. M., De Kloet E. R., Mezey E., and De Wied D. Pituitary-brain transport of neurotensin: functional significance of retrograde transport. // Endocrinology. -1979. Vol. 104(6). - P. 1663-1666.

69. Duinkerke S.J., Bolter P.A., Jansen A.A.I. et al. Ritanserin, a selective 5-HT(2/lc) antagonist, and negative symptoms in schizophrenia: a placebo-controlled double-blind trial. // Br J Psychiatry. 1993. - Vol. 163. - P.451-455.

70. Dunham N.M., Miya T.S. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats. // J.Am.Pharm.Ass. 1957. - Vol.46. - P.298-209.

71. Ellison G. The N-methyl-D-aspartate antagonists phencyclidine, ketamine and dizocilpine as both behavioral and anatomical models of the dementias. // Brain Res. Rev. -1995. Vol.20(2). - P.250-267.

72. Erwin V.G., Jones B.C. Genetic correlations among ethanol-related behaviors and neurotensin receptors in long sleep (LS) x short sleep (SS) recombinant inbred strains of mice. // Behavior Genetics. 1993. - Vol.23. - P. 191-196.

73. Feifel D., Reza T.L., Wustrow D.J., Davis M.D. Novel antipsychotic-like effects on prepulse inhibition of startle produced by a neurotensin agonist. // J.Pharmacol. Exp. Ther. 1999. -Vol.288(2). - P.710-713.

74. Fitton A., Heel R. C. Clozapine: A review of its Pharmacologycal Properties, and Therapeutic use in Schizophrenia. // Drug. -1990,-Vol. 40 (5). -P. 722-747.

75. Freedman S. B., Peat J. A., Woodruff G. N. 3H-Sulpiride, a ligand for neuroleptic receptors. //Neuropharmacology. -1981. -Vol. 20. -P. 1323-1326.

76. Frey P., Fuxe K., Eneroth P., Agnati L. F. Effects of acute and long-term treatment with neuroleptics on regional telencephalic neurotensin levels in the male rat. // Neurosci. Int. 1986. - Vol.8. -P.429-434.

77. Glavin G.B., Hall A.M. Clozapine, a dopamine DA4 receptor antagonist, reduces gastric acid secretion and stress-induced gastric mucosal injury. // Life Sci. 1994. - Vol.54(16). - PL261-264.

78. Goas J. A., Boston J. E.: Discriminative stimulus properties of clozapine and chlorpromazine. //Pharmac. Biochem. Behav. 1978. - Vol.8. - P. 235-241.

79. Govoni S., Hong J.S., Yang H-Y.T., Costa E., Increase of neurotensin content elicited by neuroleptics in nucleus accumbens. // J. Pharmacol Exp. Ther. 1980. - Vol. 215. - P.413-417.

80. Griffith J.D., Cavanaugh J., Held J., Oates J.A. Dextroamphetamine: evaluation of psychotomimetic properties in man. // Arch. Gen. Psychiatry. 1972. -Vol.26.-P.97-100.

81. Groves P.M., Rebec G.V. Biochemistry and behavior: some central actions of amphetamine and antipsychotic drugs. // Ann. Rev. Psychol. 1976. - Vol.27. - P.91-127.

82. Gui-Hua Cao., Woolverton W. L. Antagonism of guinpirole by (+) AJ-76 possible involvement of D3 receptors. //1991. -Vol. 209. N. 3. - P. 285-286.

83. Gurevich E.V., Kung M.-P., Bordelon Y., Joyce J.N. Dopamine D3 receptors are elevated in mesolimbic dopamine system of schizophrenics; receptor autoradiographic studies. // Neuropsychopharmacology. 1994. - Vol. 10. - P.236S.

84. Gyertyan I., Randy A. Comparison of effects of neuroleptic compaunds on spontoneous and conditioned behavior. // Eur. J. Pharmacol.-1990. -Vol. 183. -N.5. -P. 1893-1894.

85. Haffher F. Experimental prufung Schmerzstillender mittel. // Dtsch. Med. Wschr. 1929. - Bd.55. - S731-733.

86. Hart J.S. Rodents. In: Comparative physiology of the thermoregulation. Vol.2 New York: Academic Press; 1971,149p.

87. Henry J.A., Horwell J.D.C., Meecham K.G., Rees J.D.C. A stmcture-affmity study of the amino acid side-chains in neurotensin: N and C terminal deletions and Ala-scan. 11 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. - Vol.3. - P.949-952.

88. Hietala J., Lappalainen J., Koulu M., Syvalanti E. Dopamine D1 receptor antagonism in schizophrenia: is there reduced risk of extrapyramidal side-effects. 11 Trends Pharmacol. Sci. 1990. - Vol. 11. - N 10, P. 408-410.

89. Honda F., Satoh Y., Shimomura K., Satoh H., Noguchi H., Uchida S., and Katol R. Dopamine receptor blocking activity of sulpiride in the central nervous system. 11 Jpn. J. Pharmacol. 1977. - Vol.27(3). - P.397-411.

90. Psychiat. and Neurol.-1991. -Vol. 45. -N. 3. -P. 723-733.

91. Imperato A., Angelucci L. The effects of clozapine and fluperlapine on the in vivo release and metabolism of dopamine in the prefrontal cortex of freely moving rats. // Psychopharmacol. Bull -1989. -Vol. 25. -P. 383-389.

92. Javitt D.C., Zukin S.R. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. //Am.J.Psychiatry. -1991. Vol.148. - P.1301-1308.

93. Johnson S.J., Akunne H.C., Heffiier J.G., Kesten S.R., Pugsley T.A., Wise L.D., Wustrow D.J. Novel small molecule neurotensin antagonists: 3-(l,5-diaryl-l,5-dioxopentan-3-yl)benzoic acids. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. -Vol.7(5). - P.561-566.

94. Johnson S.J., Kesten S.R., Wise L.D., Wustrow D.J. Neurotensin antagonists. // US 5430047 1995.

95. Jolicoeur F. B., Barbeau A., Rioux F., Quirion R., and St-Pieire S. // Differential neurobehavioral effects of neurotensin and structual analogues. // Peptides. -1981. Vol.2.-P.171-175.

96. Jolicoeur F. B., De Michele G., Barbeau A., and St-Pierre S., Neurotensin affects hyperactivity but not stereotypy induced by pre and post synaptic dopaminergic stimulation. //Neurosci. Biobehav. Rev. 1983. Vol. 7. - P.385-390.

97. Jolicoeur F.B., Gagne M.A., Rivest R., Drumheller A., St-Pierre S., Atypical neuroleptic-like behavioral effects of neurotensin. // Brain Research Bulletin. 1993. -Vol.32. -P.487-491.

98. Jolicoeur F.B., Rioux F., St.-Pierre S. Neurotensin. // Handbook Neurochemictry. 1985. - N8. - P93-113.

99. Jolicoeur FB, Gagne MA, Rivest R, Drumheller A, St-Pierre S. Neurotensin selectively antagonizes apomorphine-induced stereotyped climbing.// Pharmacol. Biochem. Behav. -1991. Vol.38(2). - P.463-465.

100. Jondie A.J., Smith J.A., Robertson A., Cavanagh C. Clozapine as a drug of dependence. //Psychopharmacology. 1999. - Vol.142. - P.369-374.

101. Kalivas P. W., Jennes L., Nemeroff C. B. and Prange A. J., Jr. Neurotensin: topographical distribution of brain sites involved in hypothermia and antinociception. // J. Comp. Neurol. 1982. - Vol.210. - P.225-238.

102. Kalivas P.W., Miller J.S. Neurotensin neurons in the ventral tegmental area project to the medial nucleus accumbens. // Brain Res. 1984. Vol.300. - P. 157-160.

103. Kalkman H.O., Neumann V., Hoyer D., Tricklebank M.D. The role of alpha2-adrenoceptor antagonism in the anti-cataleptic properties of the atypical neuroleptic agent, clozapine, in the rat. // Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 124(7). - P. 1550-1556.

104. Kawashima K., Araki H., Aihara H. Effect of chronic administration of antidepressants on duration of immobility in rats forced to swim. // Jpn. J. Pharmacol. -1986. Vol.40(2). - P. 199-204.

105. Kelly P.H., Iversen S.D. Selective 6-OHDA-induced destruction of mesolimbic dopamine neurons: abolition of psychostimulant-induced locomotor activity in rats. // Eur.J.Pharmacol. -1976. Vol.40. - P.45-56.

106. Kilts, C.D., Anderson, C.M., Bissette, G., Ely, T.D., and Nemeroff C.B. Differential effects of antipsychotic drugs on the neurotensin concentration of discrete rat brain nuclei. // Biochem. Pharmacol. 1988. - Vol.37. - P. 1547-1554.

107. Knoll J., Motimeter, a new sensitive apparatus for the quantitative measurement of hypermotility caused by psychostimulants. // Arch. Int. Pharmacodyn. -1961,- Vol.130. P. 141-154.

108. Koob G.F., Le H.T., Creese I. D1 receptor antagonist SCH 23390 increases cocaine self-administration in the rat. //Neurosci. Lett. 1987. - Vol. 79.-.P.315-320.

109. Koshikawa N., Mori E., Maruyama Y., Yatsushige N., Kobayashi M. Role of dopamine D-l and D-2 receptors in the ventral striatum in the turning behaviour of rats. // Eur. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 178.-N. 2. -P. 233-237.

110. Kovacic B., Ruffing D., Stanley M. Effect of neuroleptics and of potential new antipsychotic agents (MJ 13859-L and MJ 13980-L) on a monkey model of tardive dyskinesia. // Journal of Neural Transmission.-1986. -Vol. 65. -P. 39-49.

111. Kullingsjo H., Carlsson A., Svensson K. Effects of repeated administration of the preferential dopamine autoreceptor antagonist, (+) -AJ-76, on locomotor activity and brain DA metabolism in the rat. //Eur. J. Pharmacol. -1991. -Vol. 205. -P. 241-246.

112. Lahti R.A., Roberts R.C., Conley R.R., Cochrane E.V., Mutin A., Tamminga C.A. D2-type dopamine receptors in postmortem human brain sections from normal and schizophrenic subjects. // Neuroreport. 1996. - Vol.7. - P. 1945-1948.

113. Levant B. and Nemeroff C.B. Further studies on the modulation of regional brain neurotensin concentrations by antipsychotic drugs: Focus on haloperidol and BMY 14802. // J.Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - Vol.262. - P.348-355.

114. Levant B., Bissette G., Wideriov E., Nemeroff C.B. Alterations in regional brain neurotensin concentrations produced by atypical antipsychotic drugs. // Reg. Peptides. -1991. Vol.32. - P. 193-201.

115. Levant B., NemerofF C.B. The psychobiology of neurotensin // In Ganten D, Pfaff D, eds. / The Neuroendocrinology of mood. 1988. - Vol. 8. - Springer, Berlin. - P. 231-262.

116. Levante B., Nemeroff C.B. Sigma receptor "Antagonist" BMY 14802 increases neurotensin concentrations in the rat nucleus accumbens and caudate. // J. Pharm. Exp. Ther. 1990. - Vol.254. - N1. - P.330-335.

117. Lin M.T., Ho M.T., Young M.S. Stimulation of the nigrostriatal dopamine system inhibits both heat production and heat loss mechanisms in rats. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1992. - Vol.346(5). - P.504-510.

118. Lin M.T., Wang H.S., Wang Z., Chern Y.F. Haloperidol produces hypothermic effects in rats. //Experientia. 1979. - Vol.35(ll). - P. 1469-1470.

119. Lindefors N., Sharp T., Ungerstedt U. Effects of subchronic haloperidol and suipiride on regional brain dopamine metabolism in the rat. // Eur. J. Pharmacol. -1986. -Vol. 129. -P. 401-404.

120. Lindstrom L.H, Wideriov E., Bissette G., Nemeroff C.B. Reduced CSF neurotensin concentration in drug-free schizophrenic patients. // Schizophrenia Res. -1988.-Vol.1.-P. 55-59.

121. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse. // Psychopharmacol. 1987. - Vol.92. - P. 180-185.

122. Ljungberg T., Ungerstedt U. Classification of neuroleptic drugs according to their ability to inhibit apomorphine-induced locomotion and gnawing: evidence for two different mechanisms of action. //Psychopharmacology. -1978. -Vol. 56. -P. 239-247.

123. Luby E.D., Cohen B.D., Rosenbaum F., Gottlieb J., Kelley R. Study of a new schizophrenomimetic drug. // Sernyl. Arch. Neurol. Psychiatry. 1959. - Vol.81. - P. 363369.

124. Luttinger D., King R. A., Sheppard D., Strupp J., Nemeroff C. B., and Prange A. J., Jr. The effect of neurotensin on food consumption in the rat. // Eur. J. Pharmacol. -1982a. Vol.81(3). - P.499-503.

125. Luttinger D., NemerofF C. B., and Prange A. J., Jr. The effect of neurotensin on discrete-trial conditioned avoidance responding. // Brain Res. 1982b. - Vol.237(1). - P. 8382.

126. Mackintosh N.J. Approaches to the study of animal intelligence. // Brit. J. Psychol. 1988. - Vol.79. -P.509-515.

127. Mafirand J.-P., Gully D., Boigegrain R., Jeanjean F. New potent and selective non-peptide antagonistas of neurotensin receptors. // Eur. J. Med. Chem. 1995. - Vol.30 (Suppl.l). - S551-S573.

128. Mailman R.B., Schulz D.W., Lewis M.H., Staples L., Rollema H., Dehaven D.L. SCH 23390: A selective D1 dopamine antagonist with potent D2 behavioral actions. Eur.J.Pharmacol. 1984. - Vol.101. - P. 159-160.

129. Makanjuola R.O.A., Hill G., Dow C., Campbell G., Asshcroft G.W. The effects of psychotropic drugs on exploratory and stereotyped behaviour of rats studied on a Hole-Board // Psychopharmacol. -1977. Vol.55. - P.67-74.

130. Maldonado R., Baamonde A., Dauge V., Feger J. Effects induced by chronic treatment with selective Dl, or D2 antagonist on open-field behavior and colonic temperature. //Fundam. and Clin. Pharmacol.-1990. -Vol. 4. -N. 3. -P. 341-356.

131. Malhotra A.K. NMDA receptor function and human cognition: the effects of ketamine in healthy volunteers. // Neuropsychopharm. 1996. - Vol. 14(5). - P.301-307.

132. Malhotra A.K., Pinals D.A., Adler C.M., Clifton A., Pickar D., Breier A. Ketamine-induced exacerbation of psychotic symptoms and cognitive impairment in neuroleptic-free schizophrenics. //Neuropsychopharmacol. 1997. - Vol.17. - P. 141-150.

133. Mansbach R.S., Brooks E.W., Sanner M.A., Zorn S.H. Selective dopamine D4 receptor antagonists reverse apomorphine-induced blockade of prepulse inhibition. // Psychopharmaeology (Berl). 1998. - Vol. 135(2). - P. 194-200.

134. McElroy J. F., Stimmel J. J., OT>onnell, J. M.: Discriminative stimulus properties of haloperidol. //DrugDev. Res. 1989. - Vol.18. - P.47-55.

135. Meltzer H.Y. The mechanism of action of novel antipsychotic drugs. // Schiz. Bull. 1991. - Vol. 17. -P. 263-287.

136. Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. Classification of typical and atypical antipsycholic drugs on the basis of dopamine D-l, D-2 and serotonin; pKi values. // J Pharmacol Exp Ther. 1989. - Vol.251. - P.238-246.

137. Merchant K. M., Letter A. A., Gibb J. W. Hanson G.R. Changes in the limbic neurotensin systems induced by dopaminergic drugs. // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 153.-P.1-9.

138. Merchant K.M., Dobner PR. and Dorsa D.M. Differential effects of haloperidol and clozapine on neurotensin gene transcription in rat neostriatum. // J.Neurosci. 1992. - Vol. 12(2). - P.652-663.

139. Merchant K.M., Letter A.A., Gibb J.W., Hanson G.R. Changes in the limbic neurotensin systems induced dy dopaminergic drugs. // Eur. J. Pharmacol. 1988. - Vol. 153. -P.l-9.

140. Merchant K.M., Miller MJL, Ashleigh EJL and Dorsa D.M. Haloperidol rapidly increases the number of neurotensin mRNA-expressing neurons in neostriatum of the rat brain. //Brain Research. -1991. Vol. 540. -P.311-314.

141. Miller L.G., Jankovic J. Sulpiride-induced tardive dystonia. // Mov. Disord. -1990.-Vol. 5(1).-P. 83-84.

142. Miroshnichenko I.I., Kudrin V.S., Raevskii K.S. Effect of carbidine, sulpiride and haloperidol on levels of monoamines and their metabolites in the brain structures of rats., // Farmakol Toksikol. 1988. - Vol.51(2). - P.26-29.

143. Mohn A.R., Gainetdinov R.R., Caron M.G., Koller B.H. Mice with reduced NMDA receptor expression display behaviors related to schizophrenia. // Cell. 1999. -Vol.98. - P.427-436.

144. Moore NA, Calligaro DO, Wong DT, et al. The pharmacology of olanzapine and other new antipsychotic agents. // Curr. Opin. Inv. Drugs. 1993. - Vol.2. - P.281-293.

145. Morelli M., Di Choara G. Catalepsy induced by SCH23390 in rats. // Eur.J.Pharmacol. 1985. - Vol.117(2). - P. 179-185.

146. Morpurgo C. Effects of antiparkinson drugs on a phenothiazine-induced catatonic reaction. //Arch. Int. Pharmacodyn. 1962. - Vol. 137(1-2). - P.92-96.

147. Nemeroff C. B., Bissette G., Prange A. J. Jr., Loosen P. T., Barlow T. S. and Lipton M. A. Neurotensin: central neurous system effects of a hypothalamic peptide. // Brain Res. 1977. - Vol.128. - P.485-496.

148. Nemeroff C. B., Hernandez D. E., Luttinger D., Kalivas P. W., Prange A. J., Jr. Neurotensin, a Brain and Gastrointestinal Peptide (C. B. Nemeroff and A. J. Prange, Jr., eds.) // The New York Academy Sciences, New York. 1982. - P. 330-344.

149. Nemeroff C.B. Neurotensin: Perchance an endogenous neuroleptic ? // Biol.Psychiatry. 1980. - Vol.15. - P.283-302.

150. Nielsen E. B. Regulation of drug discrimination behaviour by dopamine Di and D2 receptors. // In D1:D2 Dopamine Receptor Interactions, /ed. by J. Waddington / Academic Press, London, 1993, P. 159-173.

151. Niemegeers C. J. E., Verbruggen F. J., Janssen P. A. J. The influence of various neuroleptic drugs on shock avoidance responding in rats. // Psychopharmacology. -1969. -Vol. 16. -P. 161-174.

152. Nieollon A., Krekerian L., Duticier N. Presynaptic controls in the neostriatum: reciprocal interactions between the nigro-striatal dopaminergic neurons and the cortico-striatal glutamatergic pathway. //Exp.Brain. Res. 1983. - Suppl.7. - P.54-65.

153. Overton D. A.: State-dependent learning produced by depressant and atropine-like drugs. // Psychopharmacologia (Beri.). 1966. - Vol.10. - P.6-31.

154. Overton D.A. State dependent learning and. drug discrimination. // In: Handbook of Psychopharmacology. 1984. - Vol.18. - P.59-112.

155. Palacios J. M., Kuhar M. J. Neurotensin receptors are located on dopamine-containing neurones in rat midbrain. //Nature. -1981. Vol.294. P.587-589.

156. Panteleeva G. P., Tsutsulkovskaya M. Y., Belyaev B. S., Minsker E. I. Clozapine in the treatment of schizophrenic patients: an international multicenter trial. // Clin. Therapentics. 1987. -Vol. 10.-P. 57-68.

157. Parashos S.A., Marin C., Chase T.N. Synergy between a selective D1 antagonist and a selective D2 antagonist in the induction of catalepsy. // Neurosci. Lett. -1989,- Vol. 105.-P. 169-173.

158. Phillips G., Willner P., Muscat R. Neuroleptic inducted response decrement in the absence of effects on reward. //Psychopharmacology.-1990. -Vol. 101. Suppl. -P. 43.

159. Piercey M. F., Lum J. T. Electrophysiological effects of dopamine autoreceptor antagonists, (+) AJ-76 and (+) UH-232. // Eur. J. Pharmacol., -1990. Vol. 182. N. 2-3. -P. 219-226.

160. Pilotte N.S., Mitche U M., Sharpe L.G., DeSouza E.B. and Dax E.M. Chronic cocaine administration and withdrawal of cocaine modify neurotensin binding in rat brain. // Synapse. -1991. Vol. 9. - P.lll-120.

161. Polk D.L., Lipton J.M. Effects of sodium salicylate, aminopyrine and chlorpromazine on behavioral temperature regulation. // Pharmacol. Biochem. Behav. -1975. -Vol.3(2).-P. 167-172.

162. Porsolt R.D. Animal model of depression. //Biomedicine. 1979. - Vol.30(3). -P. 139-140

163. Protais P., Costentin J., Schwartz J.C. Climbing behavior indused by apomorphine in mice: a simple test for the study of dopamine receptors in striatum. // Psychopharmacol. 1976. - Vol.50. - P. 1-6.

164. Protais P., Hermier C., Costentin J. The discriminant dopamine antagonist property of benzamides is observed at various times after their administration. // Neuropharmacology. -1985. -Vol. 24.-P. 861-867.

165. Quirion R., Gaudreau P., St.-PierTe S., Rioux F. and Pert C. B. Autoradiographic distribution of 3H. neurotensin receptors in rat brain: visualization by tritium-sensitive Film. //Peptides. 1982. - Vol.3(5). - P.757-763.

166. Quirion R., Regoli D., Rioux F. and St.-Pierre S. The stimulatory effects of neurotensin and related peptides in rat stomach strips and guinea-pig atria. // Br. J. Pharmacol. 1980. - Vol.68(l). - P.83-91.

167. Rakovska A., Giovannini M.G., Delia Corte L., Kalfin R., Bianchi L., Pepeu G. Neurotensin modulation of acetylcholine and GAB A release from the rat hippocampus: an in vivo microdialysis study. // Neurochem Int. 1998. - Vol.33(4). - P.335-340.

168. Rathbun R.C., Slater J.H. Amitriptyline and nortriptyline as antagonists of central and periferal cholinergic activation. // Psychopharmacology. 1963. - Bd40(4). -S.lll-125.

169. Reavill C., Kettle A., Holland V., Riley G., Blackburn T.P. Attenuation of haloperidol-induced catalepsy by a 5-HT2C receptor antagonist. // Br. J. Pharmacol. -1999. Vol. 126(3). - P.572-574.

170. Redolat R., Brain P. F., Simon V. M. Sulpiride has an antiaggressive effect in mice without markedly depressing motor activity. // Neuropharmacology. -1991. -Vol. 30. -N. I. -P. 41-46.

171. Reynolds G.P. and Mason S.L. Are striatal dopamine D4 receptors increased in schizophrenia? //J. Neurochemistry. 1994. - Vol. 63. - P. 1576-1577.

172. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on new generation compounds. // J.Clin. Psychiatry. 1996. - Vol.57(suppl.ll). - P.4-11.

173. Rivier J. E., Lazarus L. H., Peirin M. H. and Brown M. R. Neurotensin analogues. Structure-activity relationship. //J. Med. Chem. 1977. - Vol.20(ll). - P. 14091412.

174. Roufogalis B. D., Thornton M. and Wade D. N. Specificity of the dopamine sensitive adenilate cyclase for antipsychotic antagonists. // Life Sci. 1976. - Vol. 19(6). -P. 927-934.

175. Rupniak N.M., Hall M.D., Mann S., Fleminger S., Kilpatrick G., Jenner P., Marsden C.D. Chronic treatment with clozapine, unlike haloperidol, does not induce changes. //Biochem Pharmacol. 1985. - Vol.34(15). - P.2755-2763.

176. Sailer CF, Salama Al. Seroquel: biochemical profile of a potential atypical antipsychotic. //Psychopharmacology (Berl). 1993. -Vol.112. - P.285-292.

177. Salmi P., Karlsson T., Ahlenius S. Antagonism by SCH 23390 of clozapine-induced hypothermia in the rat. //Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 253 (1-2). - P.67-73.

178. Sanger D. J. The effects of ciozapine on shuttle-box avoidance responding in rats: comparisons with haloperidol and chlordiazepoxide. // Pharmacol. Biochem. Behav. -1985. -Vol. 23.-P. 231-236.

179. Sanger D.J., Perrault G. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on response decrement. II J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - Vol.272(2). - P.708-713.

180. Sanger, D. J., Perrault, G.H., Schoemaker H., Scatton B. The pharma-cological properties oftiapride. //Biblio. Psychiatrica. 1997. - Vol.167. - P.241-243.

181. Sanz B., Exposito I., Mora F., Effects of neurotensin on the release of glutamic acid in the prefrontal cortex and striatum of the rat. // Neurorept. 1993. - Vol.4(10). -P.l 194-1196.

182. Sarhan S., Hitchcock J.M., Grauffel C.A., Wettstein J.G. Comparative antipsychotic profile of meurotensin and a related systemically active peptide agonist. // Peptides. 1997. - Vol. 18(8). - P. 1223-1227.

183. Scatton B., Claustre Y., Cudennec A., Oblin A., Perrault G., Sanger D.J., Schoemaker H. Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action. // Int. Clin. Psychopharmacol. 1997. - Vol.12. - Suppl 2. - S29-36.

184. See R. E., Ellison G. Comparison of chronic administration of haloperidol and the atypical neuroleptics, clozapine and raclopride, in an animal model of tardiave dyskinesia. //Eur. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 181. -P. 175-186.

185. Seeman P. and Van Tol H.H.M. Dopamine receptor pharmacology. // Trends Pharmacol. Sci. 1994. - Vol. 15. - P. 264-270.

186. Seeman P., Lee T., Chau-Wong, Wong K. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. // Nature. 1976. - Vol.261. - P.717-719.

187. Seiden L.S., Martin T.W.Jr. Potentiation of effects of L-DOPA on conditioned aviodance behavior by inhibition of extracerebral dopa decarboxylase. // Physiol.Behav. -1971. Vol.6(4). - P.453-458.

188. Seiden L.S., Sabol K.E., Ricaurte G.A. Amphetamine: effects on catecholamine systems and behavior. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. - Vol.32. -P.639-677.

189. Setyonegoro R. K., Kamadi J., Darmabrata W. Clinical trial of clozapine (leponex. Sandoz) on Indonesian Schizophrenic patients. // Jiwa Indonesian Psychiatric Quarterly. -1975. -Vol. 8. -P. 61-71.

190. Sigala S., Missale C., Spano P. Opposite effects of dopamine D2 and D3 receptors on learning and memoiy in the rat. // Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol.336(2-3). -P. 107-112.

191. Singh N.A., Bush L.G., Gibb J.W., Hanson G.R. Dopamine-mediated changes in central nervous system neurotensin systems: a role for NMDA receptors. // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 187. - P.337-344.

192. Singh NJL, Bush L.G., Gibb J.W. and Hanson G.R. Role of N-methyl-D-aspartate receptors in dopamine Dl5 but not D2, mediated changes in.striatal and accumbens neurotensin systems. // Brain Research. 1992. - Vol. 571. - P.260-264.

193. Skarsfeldt T. Pharmacology of sertindole, a novel atypical neuroleptic. // New Generation of Antipsychotic Drugs: Novel Mechanisms of Action 1993. - Vol.4. - P.62-66.

194. Skuza G., Rogoz Z., Wieczorek A. Neuropsychopharmacological profile of remoxipride in comparison with clozapine. // Pol. J. Pharmacol. 1997. - Vol.49(l). - P.5-15

195. Snider R.M., Pereira D.A., Longo K.P., Davidson R.E., Vinick F.J., Laitinen K., Genc-Sehitoglu E., Crawley J.N. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992. - Vol.2. - P. 15351540.

196. Snijders R., Kramarcy N. R., Hurd R. W., Nemeroff C. B. and Dunn A. J. Neurotensin induced catalepsy in mice. // Neuropharmacology. 1982. - Vol.21. - P.465-468.

197. Sokoloff P., Giros B., Martres M.-P., Bouthenet M.-L., Schwartz J.-C. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. // Nature. 1990. - Vol. 347. - P. 146-151.

198. Sommer S.S., Lind T.J., Heston L.L., et al. Dopamine-D(4) receptor variants in unrelated schizophrenic cases and controls. // Am. J. Med. Genet. 1993. - Vol.48. - P. 9093.

199. Souto M., Montim J. M., Altier H. Effects of clozapine on the activity of central dopaminergic and noradrenergic neurons. // Pharmacol. Biochem. Behav. -1979. -Vol. 10. -P. 5-9.

200. Srivastava A.K., Srivastava Y.P., Gupta P.P., Verma R.B. Characterization of dopamine receptors involved in central thermoregulation in rabbits. // Indian. J. Exp. Biol. 1991. - Vol.29(ll). - P. 1087-1088.

201. Stahle L, Ungerstedt U. Effects of neuroleptic drugs on the inhibition of exploratory behaviour induced by low dose of apomorphine: implications for the identity of dopamine receptors. //Pharmacol. Biochem. Behav. -1986. -Vol. 25. P. 473-480.

202. Stanley B. G., Eppel N, Hoebel B. G. Neurotensin, a Brain and Gastrointestinal Peptide (C. B. Nemeroff and A. J. Prange, Jr., eds.) // The New York Academy Sciences, New York. 1982. - P. 425-427.

203. Stanley M. and Wilk S. Striatal DOPAC evaluation predicts antipsychotic efficacy of metoclopramide. //Life Sci. 1979. - Vol.24(20). - P. 1907-1922.

204. Stewart J. Differential responses based on the physiological consequences of pharmacological agents. //Psychopharmacologia. 1962. - Vol.3. - P. 132-138.

205. Strange P.G. Interesting times for dopamine receptors. // Trends Neurosci. -1991. Vol.14. -P.43-45.

206. Suarez-Roca H., Lovenberg L, Cubeddu L. X. Comparative dopami-ne-cholinergic mechanisms in the olfactory tubercle and the striatum: effects of metaclopramide. //J. Pharmacol. Exp. Ther. -1987,-Vol. 243. -P. 840-851.

207. Tamminga C. A., Gerlach J., New neuroleptics and experimental antipsychotics in schizophrenia. // Psychopharmacology: the third generation of progress. (Eds. H. Y. Meltzer) -New York. -Raven Press. -1987. -P. 1129-1138.

208. Tremblay M, Rouillard C, Levesque D. The antisense strategy applied to the study of dopamine D3 receptor functions in rat forebrain. // Neurosci. 1998. - Vol. 86(3). -P.799-811.

209. Tsuchiya Y., Sasaki A., Yoshino H., Karibe N., Sugimoto H., Kubota A., Kosasa M., Araki S., Ikeda M., Yamanishi Y., Machida R., Yamatsu K. // EPA 89104302.8. 1989.

210. Van Tol H.H.M., Bunzow J R., Guan H.C. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. // Nature. 1991. -Vol.350.-P. 610-614.

211. Van Tol H. H. M., Wu C. M., Guan H. Ch., Ohara K., Bunzow J. R., Civelli 0., Kennedy J., Seeman Ph., Niznic H., Jovanovic V. Multiple dopamine-D4 receptor variants in the human population. // Nature. 1992. - Vol. 358. - P. 149-152.

212. Watson C.B., Watson A.W., Murray KLD., Isackson P. J., Richelson E. Haloperidol but not clozapine increases neurotensin receptor mRNA levels in rat substantia niora. // J. Neurochem. 1993. - Vol.61. - P. 1141 -1143.

213. Westerink B. H. C. Neurobiology of Dopamine /A. S. Horn, J. Kolfmd B. H. C.; Westerink, eds. Academic Press, London. - 1979. - P. 255-273.

214. Willner P., Sampson D., Phillips G., Muscat R. A matching law analysis of the effects of dopamine receptor antagonists. // Psychopharmacology. -1990. -Vol. 101. -N. 4. -P. 560-567.

215. Winter C.A. The potentiating effect of antihistaminic drugs upon the sedative action of barbiturates. // J.Pharmacol. Exp. Ther. 1948. - Vol.94. - P.7-11.

216. Wise L.D., Wustrow D.J. Neurotensin mimetics as central nervous system agents. // US 5,407,916. 1995.

217. Woolfe G., Macdonald A.D. The evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol). // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944. - Vol.80. - P.300-307.137

218. Yaksh T. L., Schmauss C., Miceviych P. E., Abay E. O. and Go V. L. W. Neurotensin, a Brain and Gastrointestinal Peptide /C. B. Nemeroff and A. J. Prange Jr., eds. The New York Academy of Sciences, New York - 1982. - P. 228-243.

219. Yamada M., Yamada M., Lombet A., Forgez P., Rostene W. Distinct functional characteristics of levocabastine sensitive rat neurotensin NT2 receptor expressed in Chinese hamster ovary cells. II Life. Sci. 1998. - Vol.62(23). - PL 375-380.

220. Yamada M., Yamada M., Richelson E. Further characterization of neurotensin receptor desensitization and down-regulation in clone N IE-115 neuroblastoma cells. // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol.45. - P.2149-2154.

221. Young R., Glennon R. A. Discriminative stimulus properties of amphetamine and structurally related phenalkylamines. // Med. Res. Rev. 1986. - Vol.6. - P.99-130.

222. Zarrindast M. R., Habibi-Moini S. Blockade of both D-l and D-2 dopamine receptors may induce catalepsy in mice. // Gen. Pharmacol. -1991. -Vol. 22. -N. 6. -P. 1023-1026.

223. Zarrindast M. R., Minaian A. Different effects of direct and indirect dopamine receptor agonists on immobility time in reserpine treated mice. // Gen. Pharmacol. -1991. -Vol. 22. -N. 6. -P. 1017-1021.

224. Zarrindast M.R., Tabatabai S.A. Involvement of dopamine receptor subtypes in mouse thermoregulation. // Psychopharmacology (Berl). 1992. - Vol. 107(2-3). - P.341-346.

225. Zeng X.P., Le F., Scarisbrick I. Muscarinic m4 receptor agonism by atypical but not typical antipsychotics. // Soc. Neurosci. Abstracts. 1995. - Vol.21. - P. 1707.

226. Zom S.H., Jones S.B., Ward K.M. Clozapine is potent and selective muscarinic M(4) receptors agonist. // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol.269. - P.R1-R2.