Изучение неврологических нарушений, вызванных однократной неонатальной гипоксией у грызунов разного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Хухарева Дарья Дмитриевна

• Хухарева Дарья Дмитриевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Хухарева Дарья Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гипоксия

1.1.1. Глутаматная эксайтотоксичность

1.1.2. Окислительный стресс. Антиоксидантные системы

1.1.3. Нейровоспаление

1.1.4. Реоксигенация

1.1.5. Механизмы клеточной гибели при гипоксии

1.1.6. НГР-1 - индуцируемый гипоксией фактор

1.1.7. Нейротрофины

1.2. Перинатальная гипоксия

1.2.1. Последствия перинатальной гипоксии (Клинические 30 исследования)

1.2.2. Перинатальная гипоксия и риск развития расстройств 32 аутистического спектра

1.2.3. Исследование последствий ПГ в экспериментах на животных

Модели ПГ

1.3. Методы коррекции негативных последствий перинатальной

гипоксии

1.4. Препарат Семакс

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные и использованные препараты

2.2. Модель острой нормобарической гипоксии

2.3. Схема экспериментов

2.4. Оценка уровня физического и моторного развития

2.5. Методы оценки исследовательской активности и уровня

тревожности

2.5.1. Тест «Открытое поле»

2.5.2. Тест «приподнятый крестообразный лабиринт»

2.5.3. Тест «О-образный лабиринт»

2.6. Оценка способности животных к обучению

2.6.1. Выработка условного пищедобывательного рефлекса на место в 49 сложном лабиринте

2.6.2. Пространственное обучение в лабиринте Барнс

2.6.3. Выработка условного рефлекса пассивного избегания болевого 51 раздражителя

2.7. Оценка социального поведения крыс

2.8. Определение содержания нейротрофического фактора мозга

2.9. Измерение содержания биогенных аминов и их метаболитов

2.10. Определение уровня относительной экспрессии генов

2.10.1. Выделение РНК и проведение обратной транскрипции (ОТ)

2.10.2. Проведение полимеразной цепной реакции в реальном времени 54 (ПЦР-РВ)

2.11 Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Эффекты однократного гипоксического воздействия у

мышей в возрасте 2-х дней

3.1.1. Оценка уровня физического и моторного развития мышей

3.1.2. Оценка ориентировочно-исследовательской активности и 60 уровня тревожности мышей

3.1.3. Обсуждение результатов

3.2. Эффекты однократного гипоксического воздействия у крыс

в возрасте 10-и дней

3.2.1. Оценка уровня относительной экспрессии мРНК генов ШБ 1-а, 67 BDNF, GPx2 и GPx4

3.2.2. Содержание BDNF в структурах мозга и сыворотке крови крыс 69 сразу после и через 4 часа после сеанса гипоксии

3.2.3. Влияние ОНГ-10 на физическое и моторное развитие белых 71 крыс

3.2.4. Влияние ОНГ-10 на исследовательскую активность и уровень 75 тревожности

3.2.5. Влияние гипоксии на способность животных к обучению

3.2.6. Обсуждение результатов

3.3. Изучение влияния семакса на последствия неонатальной

гипоксии у крыс

3.3.1. Влияние семакса на последствия неонатальной гипоксии у крыс 92 в возрасте 2 дней

3.3.2. Влияние семакса на последствия неонатальной гипоксии у крыс 105 в возрасте десяти дней

3.3.3. Влияние семакса на содержание BDNF в структурах мозга крыс, 114 перенесших неонатальную гипоксию

3.3.4. Обсуждение результатов

3.4. Влияние неонатальной гипоксии на социальное поведение

и содержание биогенных аминов в созге крыс. Эффекты семакса

3.4.1. Влияние гипоксии на 2-ой ПНД и последующего введения 120 семакса на социальное поведение крыс в тесте «Трехкамерный социальный лабиринт»

3.4.2. Влияние гипоксии на 10-ый ПНД и последующего введения 124 семакса на социальное поведение крыс в тесте «Трехкамерный социальный лабиринт»

3.4.3. Влияние неонатальной гипоксии и последующего введения 127 семакса на содержание биогенных аминов в структурах мозга

крыс

3.4.4. Обсуждение результатов 129 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 134 ВЫВОДЫ 140 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АТФ - аденозинтрифосфат

АФА - активные формы азота

АФК - активные формы кислорода

ГИ - гипоксия/ишемия

ДЦП - детский церебральный паралич

МСГ - меланоцит-стимулирующий гормон

ОНГ - острая нормобарическая гипоксия

ОП - открытое поле

ПГ - перинатальная гипоксия

ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт

ПНД - постнатальный день

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности ТСЛ - трехкамерный социальный лабиринт ФПН - фетоплацентарная недостаточность ЦНС - центральная нервная система

BDNF - нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor)

FGF - фактор роста фибробластов (fibroblast growth factors)

GPx - глутатионпероксидаза

GSH - glutathione

GSSG - glutathione disulfide

HIF - hypoxia-inducible factors (фактор, индуцируемый гипоксией) IL - interleukin KA - kainite

NGF - фактор роста нервов (nerve growth factor) NMDA - N-methyl-D-aspartate TLR - toll-like receptors, TNF - tumor necrosis factor

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение неврологических нарушений, вызванных однократной неонатальной гипоксией у грызунов разного возраста»

Актуальность темы исследования

Головной мозг крайне уязвим для действия различных неблагоприятных факторов в период интенсивного развития. В связи с этим негативные воздействия в период созревания функциональных систем мозга способны приводить к отклонениям как физического, так и психологического развития, что, в свою очередь, может послужить причиной функциональных расстройств и нарушений поведения, которые проявляются на протяжении всей жизни (Giannopoulou et al., 2018). Защита мозга от повреждений в период развития плода, во время родов и в неонатальный период имеет большое значение в силу значительной распространенности патологий перинатального развития детей (Ornoy et al.,

2019).

Перинатальная гипоксия является одним из важнейших факторов, оказывающих повреждающее воздействие на развитие центральной нервной системы (Piesova, Mach,

2020). Дети, перенесшие гипоксию на ранних этапах развития, характеризуются нарушением двигательных функций, невнимательностью, гиперактивностью, сниженной способностью к обучению, повышенной тревожностью и другими когнитивными нарушениями (Millar et al., 2017; Edwards et al., 2018). Клинические данные свидетельствуют о взаимосвязи между перинатальной гипоксией и повышенным риском развития расстройств аутистического спектра (Modabbernia A, et al, 2017; Reichenberg et al, 2016). Однако, несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени долговременные эффекты перинатальной гипоксии и лежащие в их основе механизмы повреждения ЦНС недостаточно изучены. Кроме того, в настоящее время не существует эффективных фармакологических и терапевтических методов коррекции неврологических нарушений у новорожденных, перенесших гипоксию (Gaudet et al., 2016; Griva et al., 2017). Изучение последствий перинатальной гипоксии и поиск методов их лечения остаются важнейшей задачей физиологии и медицины (Lee et al., 2017). Поскольку исследования на людях сопряжены с огромными трудностями, эффекты перинатальных воздействий активно изучаются в экспериментах на животных, в частности на крысах и мышах. При этом необходима разработка адекватных моделей перинатальной гипоксии для определения терапевтической эффективности потенциальных методов диагностики и коррекции негативных последствий этого воздействия.

Известно, что перинатальные воздействия, перенесенные на разных сроках развития, по-разному отражаются на формировании нервной системы ребенка (Alexander et al., 2014; Smith et al., 2014). Ранее была доказана возможность использования методики однократной

нормобарической гипоксии у крыс в возрасте двух дней для моделирования гипоксического повреждения ЦНС умеренной степени тяжести у недоношенных новорожденных (Sukhanova et al., 2018; 2019). При выполнении данного исследования была разработана модель однократной гипоксии у крыс в возрасте 10-и дней для изучения острых и отставленных эффектов гипоксии у доношенных новорожденных. Сопоставление изменений поведения в одних и тех же тестах, а также аналогичных нейрохимических показателей у животных, перенесших гипоксическое воздействие в разном возрасте (двух или десяти дней), позволяет выявить зависимость тяжести повреждений от этапа созревания ЦНС.

Меланокортины обладают нейропротекторным и нейротрофическим действием. Нейротрофические эффекты пептидов этого класса были продемонстрированы во многих экспериментах in vitro и in vivo (Cone, 2005; Левицкая, Каменский, 2009). Гептапептид семакс является синтетическим аналогом фрагмента адренокортикотропного гормона (АКТГ4-10) пролонгированного действия. В настоящее время данный препарат применяется в медицине в качестве ноотропного и нейропротекторного лекарственного средства (Ашмарин и др., 1997; Ashmarin et al., 1995). В экспериментах на животных показано, что Семакс обладает нейротрофическими эффектами, повышая содержание BDNF в мозге животных (Dolotov et al., 2006). Позитивные эффекты семакса зарегистрированы в различных моделях церебральной ишемии на взрослых животных (Medvedeva et al., 2017; Filippenkov et al., 2020).Спектр физиологической активности препарата семакс позволяет предположить его корректирующее действие в моделях неонатальной гипоксии.

Целью данного исследования явилось изучение изменений физического и моторного развития, эмоционального состояния, социального поведения и способности к обучению у грызунов, перенесших острую нормобарическую гипоксию на 2-й или 10-й день жизни, а также оценка возможности коррекции таких изменений последующим введением препарата семакс.

Перед нами были поставлены следующие задачи:

- изучение последствий острой нормобарической гипоксии у мышей в возрасте двух дней;

- исследование острых и отставленных эффектов острой нормобарической гипоксии у крыс в возрасте десяти дней;

- исследование влияния неонатального введения семакса на последствия острой неонатальной гипоксии у крыс в возрасте двух дней;

- исследование влияния неонатального введения семакса на последствия острой неонатальной гипоксии у крыс в возрасте десяти дней;

- оценка влияния неонатальной гипоксии у крыс в возрасте 2-х или 10-и дней, а также последующего введение семакса на социальное поведение крыс разного возраста.

Научная новизна исследования

Впервые исследованы острые и долговременные эффекты однократной нормобарической гипоксии у крыс в возрасте 10-и дней. Показано, что использованное воздействие приводит к замедлению физического и моторного развития крыс и вызывает отставленные изменения эмоционального состояния и когнитивных функций. В работе впервые исследовано влияние неонатальной гипоксии у крыс разного возраста на социальное поведение животных. Показано, что животные, подвергавшиеся острой нормобарической гипоксии на ранних сроках развития, проявляют снижение общительности и стремления к социальной новизне. Проведено исследование влияния хронического введения семакса на последствия неонатальной гипоксии у белых крыс и впервые продемонстрирована возможность коррекции негативных последствий неонатальной гипоксии при помощи этого препарата.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе выполнения диссертационного исследования разработана модель острой нормобарической гипоксии у крыс в возрасте 10-и дней. Сопоставление эффектов использованного воздействия с клиническими данными подтверждает адекватность применения предложенной модели для изучения последствий перинатальной гипоксии доношенных новорожденных и поиска путей их фармакологической коррекции. Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата семакс в терапии повреждений ЦНС новорожденных, вызванных острой перинатальной гипоксией.

Методология и методы исследования.

Диссертационное исследование проведено с соблюдением биоэтических норм обращения с экспериментальными животными в соответствии с требованиями Директивы 2010/63/Еи Европейского Парламента. Условия содержания животных и использованные экспериментальные процедуры были одобрены Комиссией по биоэтике МГУ (протокол № 12.2 от 08.04.2021 и № 137-д от 11.11.2021). Для исследования параметров физического и моторного развития, эмоционального состояния, социального поведения и способности к обучению животных использованы стандартные методы. Содержание белка BDNF в мозге измеряли методом иммуноферментного анализа. Анализ экспрессии генов проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Содержание биогенных

аминов мозга и их метаболитов измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Степень достоверности результатов исследований

При выполнении диссертационного исследования использованы адекватные физиологические, биохимические и молекулярно-биологические методы. Достоверность представленных данных подтверждается достаточной величиной выборок животных и использованием адекватных методов статистической обработки. При написании обзора литературы и обсуждении результатов использована современная литература по теме исследования.

Положения, выносимые на защиту

■ Эффекты острой нормобарической 2-х часовой гипоксии (ОНГ) на второй день жизни мышей сходны с эффектами аналогичного воздействия у крыс.

■ ОНГ на десятый день жизни крыс приводит к замедлению физического и моторного развития, изменению эмоционального статуса и снижению когнитивных способностей животных.

■ ОНГ на десятый день жизни крыс может быть использована в качестве модели гипоксического повреждние мозга у доношенных новорожденных.

■ Неонатальная гипоксия как на второй, так и на десятый день жизни крыс приводит в дальнейшем к нарушению социального поведения животных.

■ Хроническое введение семакса крысам, перенесшим ОНГ на второй или десятый дни жизни, частично компенсирует нарушения развития и поведения крыс, вызванные гипоксическим воздействием.

Личный вклад автора

Автор внесла личный вклад на всех этапах проведения исследования и оформления работы. Хухарева Д.Д. принимала участие в планировании экспериментов, проведении всех физиологических, биохимических и молекулярно-биологических исследований, статистической обработке данных, написании статей и тезисов докладов. Результаты исследований были представлены автором на российских и международных конференциях. Вклад автора в печатных листах в научных трудах составляет: в работе «Gender-dependent changes in physical development, BDNF content and GSH redox system in a model of acute neonatal hypoxia in rats» -1.5, в работе «Физиологический эффекты острой неонатальной нормобарической гипоксии у мышей линии C57Bl/6» - 1.4, в работе «Влияние однократной нормобарической гипоксии у крыс в возрасте 10 дней на сенсомоторное развитие и поведение животных» -1.8.

Апробация материалов диссертации

Результаты диссертационного исследования были представлены на 28th, 29th, 31st, 33 d, 34th ECNP Congress (2015, 2016, 2019, 2020, 2021); 19-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых учёных «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2015); Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2016» (Москва, 2016); XXIII съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Воронеж, 2017); I и II молодежных школах-конференциях «Молекулярные механизмы регуляции физиологических функций» (Звенигород, 2015, 2017); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018); 5-ой междисциплинарной конференции с международным участием «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Халкидики, Греция, 2019).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 5 тезисов докладов на конференциях в журналах, индексируемых аналитическими базами Web of Science и Scopus и рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ.03.06 по специальности физиология 03.03.01, а также 7 тезисов докладов в сборниках материалов всероссийских и международных научных конференций.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 19-34-90152 асп).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 157 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения полученных данных, заключения и выводов. Список литературы включает 276 источников. Работа проиллюстрирована 10 таблицами и 53 рисунками.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ГИПОКСИЯ

Гипоксия - это патологическое состояние, характеризующееся снижением содержания кислорода в крови и тканях. Гипоксия может возникать при недостатке кислорода во вдыхаемом воздухе или поступающей крови, а также при нарушениях тканевого газообмена. Патологическое состояние организма, возникающее при гипоксии, обуславливается тем, что содержание кислорода в клетках оказывается ниже, чем потребность в нём, что может приводить к развитию необратимых изменений. Наиболее чувствительными к кислородной недостаточности являются центральная нервная система и сердце, а также ткани печени и почек (Зарубина, 2011).

Подавляющее большинство эукариотических клеток используют молекулярный кислород в качестве терминального акцептора электронов в процессе производства АТФ митохондриями. Поэтому снижение уровня кислорода в клетке инициирует ряд патологических биохимических каскадов (Hossain, 2008). В течение короткого периода энергетические потребности клеток поддерживаются за счет небольшого запаса АТФ и креатинфосфата, затем дефицит кислорода приводит к переключению на анаэробный метаболизм - энергетически низкоэффективное состояние для эукариотических клеток (Schlattner, 2006). Гликолиз лишь в незначительной степени может компенсировать нарушение окислительных процессов. Пониженное образование макроэргических фосфорных соединений в результате нарушения окислительного фосфорилирования ограничивает способность клеток нормально функционировать и поддерживать состояние гомеостаза, приводит к быстрому истощению ресурсов клетки, необходимых для синтеза белков и липидов, создает условия для повышенного накопления лактата, что приводит к нарушению поддержания структурной целостности клеток (Buonocore, 2012; Albrecht et al., 2019).

Недостаточное снабжение кислородом и/или замедление кровотока приводит к первоначальному снижению содержания макроэргических фосфатов. Дефицит энергии вызывает нарушения работы АТФ-зависимых трансмембранных ионных насосов, что проявляется в потере способности поддержания градиента калия и натрия на мембранах нейронов. Накопление Na+ внутри клетки вызывает гипергидротацию, развивается цитотоксический отек. Такие события могут привести к гибели клетки по некротическому пути (Iwata, Iwata, 2011; Wang et al., 2013). Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+ каналов (Buonocore, 2012; Albrecht et al., 2019). Увеличение внутриклеточного содержания Ca2+ запускает выброс возбуждающих аминокислот.

Активация глутаматных NMDA рецепторов, которые являются катионными каналами, приводит к еще большему увеличению внутриклеточного Ca2+ в нейронах, астроцитах и клетках микроглии. Избыточное содержание Ca2+ вызывает возрастание выработки активных форм кислорода (АФК), снижение межклеточного и внутриклеточного рН, избыточный синтез оксида азота (NO) нейрональной NO-синтазой. Кроме того, снижение содержания АТФ и перепроизводство АФК приводят к дисфункции митохондрий, что определяет дальнейшее увеличение генерации АФК и NO (Albrecht et al., 2019). В дополнение к перечисленным механизмам, поврежденные нейроны и активированный эндотелий продуцируют различные провоспалительные цитокины, которые приводят к активации воспалительной реакции и стимулируют биохимический каскад, приводящий к отсроченной гибели нейронов. Таким образом, патофизиологические процессы, определяющие гипоксические повреждения мозга, включают эксайтотоксичность, оксидативный стресс, воспаление, апоптоз, повреждения белого и серого вещества. Эти процессы приводят к атрофии головного мозга, главным образом коры, гиппокампа и полосатого тела (Herz et al., 2022). Все перечисленные механизмы определяют пути, которые могут приводить впоследствии к необратимым патологическим изменениям в тканях организма, главным образом в ЦНС и сердце (Lai, Yang, 2011; Albrecht et al., 2019).

1.1.1. Глутаматная эксайтотоксичность

Возбуждающие аминокислоты отвечают за широкий спектр физиологических функций в процессе развития ЦНС. В частности, они необходимы для роста, регулируют выживание и дифференцировку нейронов на ранних этапах развития (Gadirova and Agaev, 2015). Нейромедиаторные системы возбуждающих аминокислот играют важную роль в передаче сигналов, пластичности нейронов в синапсах, обучении и памяти. Глутамат является основной возбуждающей аминокислотой, широко представленной в ЦНС. Например, глутамат является основным медиатором в половине синапсов лобной коры млекопитающих (Cooper et al., 2003). Высвобождаясь из везикул в синаптическую щель, глутамат взаимодействует со своими рецепторами, опосредуя различные каскадные механизмы, однако часть нейротрансмиттера из синаптической щели закачивается в глиальные клетки. Энергетическая недостаточность, спровоцированная снижением уровня кислорода, приводит к нарушению баланса ионов, что, в свою очередь, нарушает работу селективной системы захвата глутамата. Мембранные транспортеры глутамата EAAT астроцитов (excitatory amino acid transporters) осуществляют транспорт GIu сопряженно с 3-мя ионами натрия, поэтому нарушение АТФ-зависимого распределения ионов калия и натрия приводит к накоплению возбуждающей аминокислоты в синаптической щели (Alleva, 2020). В астроцитах глутамат преобразуется с помощью АТФ-зависимой

глутаминсинтетазы в глутамин, закачивается обратно в пресинаптическое

окончание, где ферментативно реконвертируется в глутамат для пополнения пула нейромедиатора глутамата (Magistretti, 1999). Повышение содержания глутамата в структурах головного мозга наблюдается во внеклеточном пространстве как во время, и так сразу после гипоксии-ишемии (ГИ) (Silverstein, 1986). Такое накопление глутамата приводит к гиперактивации рецепторов возбуждающих аминокислот (Delivoria-Papadopoulos, 2008).

Глутамат реализует свои эффекты через группу лиганд-управляемых ионотропных мембранных рецепторов (NMDA, AMPA, каинатные рецепторы), а также через метаботропные рецепторы (mGluR). Все виды глутаматных рецепторов широко экспрессируются на нейронах и клетках глии (Johnston, 2001). AMPA рецепторы представляют собой тетрамеры, состоящие из субъединиц типа GluA (GluA1-4). Состав субъединиц модулирует функцию рецепторов. При связывании глутамата с AMPA рецептором открывается ионный канал, ионы Na+ и, в меньшей степени, ионы Ca2+ проникают в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны (Gardoni et al., 2021). NMDA рецепторы также являются тетрамерами, в состав которых входят две субъединицы GluN1, а также две субъединицы типа GluN2 (GluN2A-D) или типа GluN3 (GluN3A-B). Экспрессия субъединиц варьирует в разных областях мозга и периодах развития. При мембранном потенциале покоя большинство NMDA рецепторов заблокированы ионами Mg2+ и неактивны. Повышение активности нейронов, например, во время длительного потенцирования (LTP) или при AMPA-зависимой деполяризации, снимает блокаду Mg2+, каналы NMDA рецепторов открываются, что обеспечивает приток Ca2+ в клетку (Gardoni et al., 2021).

Возбуждение глутаматных NMDA-рецепторов на фоне связанной с дефицитом АТФ деполяризации клеточных мембран вызывает усиленное поступление в клетку внеклеточного Са2+, активация mGluR - высвобождение внутриклеточного Са2+ из эндоплазматического ретикулума (Albrecht et al., 2019).

Во время гипоксии-ишемии (ГИ) происходит чрезмерная активация рецепторов возбуждающих аминокислот, что может вызывать патологические изменения в мозге. Фармакологическое ингибирование высвобождения глутамата до ГИ ослабляет повреждения, вызванные гипоксией. Введение антагонистов NMDA, AMPA/каинатных или метаботропных рецепторов глутамата также снижает вызванное ГИ повреждение нейронов, введение антагониста AMPA/каинатов (но не антагонистов NMDA) ослабляет олигодендроглиальное повреждение при ГИ (Grow, Barks, 2002).

1.1.2. Окислительный стресс. Антиоксидантные системы

Одним из механизмов повреждения головного мозга во время гипоксии является образование активных форм кислорода. Окислительный стресс определяется как появление АФК в нефизиологически высоких концентрациях. В физиологических условиях существует баланс между образованием АФК и их устранением антиоксидантными системами. Головной мозг крайне уязвим к действию АФК по нескольким причинам: во-первых, нейроны обладают низкой активностью глутатионпероксидазы и каталазы (Finkel, 2000): во-вторых, мембрана нервных клеток богата ненасышенными жирными кислотами, которые взаимодействуя с АФК, генерируют перекисные радикалы, окисляющие фосфолипиды; и в третьих, головной мозг по сравнению со всеми остальными органами характеризуется высокой метаболической активностью и высоким потреблением кислорода (Coimbra-Costa et al., 2017).

Кислород является конечным акцептором электронов в митохондриальной цепи переноса электронов, которая связана с окислительным фосфорилированием и выработкой энергии посредством синтеза АТФ. В нормальных условиях активность цепи переноса электронов генерирует относительно небольшой поток АФК, но его продукция может быть значительно увеличена во время гипоксии и реперфузии-реоксигенации. Если поступление кислорода снижается или полностью прекращается, перенос электронов по электрон-транспортной цепи замедляется и, следовательно, не может полностью удовлетворить метаболические потребности клеток. Гипоксия приводит к повышению уровеня АФК, поскольку она нарушает работу комплексов I и III митохондриальной системы переноса электронов. Это приводит к образованию супероксидных радикалов. Перепроизводство АФК в конечном итоге приводит к увеличению проницаемости митохондрий, снижению потенциала митохондриальной мембраны, дисфункции митохондрий и высвобождению АФК, что, в свою очередь, может вызвать генерацию АФК в соседних митохондриях, инициируя разрушительный порочный круг (Albrecht et al., 2019). В числе биохимических процессов, проходящих под действием АФК, можно выделить переход фосфатидилсерина в наружный мембранный слой и фрагментацию ДНК. Фосфатидилсерин играет ключевую роль в так называемом принудительном апоптозе, вызываемом определенным типом лейкоцитов. При нормальном уровне кислорода фосфатидилсерин располагается во внутреннем липидном слое мембраны. За такое асимметричное распределение фосфолипида ответственна транспортная АТРаза, переносящая фосфатидилсерин из внешнего слоя плазматической мембраны во внутренний. Предполагается, что АТРаза либо инактивируется АФК, либо не узнает окисленный фосфолипид. Клетки с окисленным фосфатидилсерином во внешнем слое клеточной мембраны узнаются лейкоцитами,

которые направляют клетку в апоптоз. Таким образом супероксид и другие образующиеся из него АФК усиливают апоптозный сигнал, инициируют апоптоз нейронов и повреждают сосудистую систему головного мозга (Koundal et al., 2014).

Экспрессия NO-синтазы повышается во время гипоксии для поддержания адекватной церебральной перфузии. Однако, увеличение продукции NO является цитотоксическим и способствует образование свободных радикалов, активных форм азота (АФА). NO-радикал может вступить в реакцию с супероксидным анионом, образуя более мощный пероксинитрит. Повышение синтеза свободных радикалов, в частности гидроксильных радикалов и пероксинитрита, приводит к интенсивному окислянию белков, липидов и деградации ДНК, что в свою очередь приводит к повреждению и гибели клеток (Liu et al., 2011).

В качестве защиты от окислительного стресса клетки содержат антиоксидантные ферменты - супероксиддисмутазу (СОД), глутатионпероксидазы (GPx) и каталазу, которые выводят свободные радикалы и защищают клетки от повреждений (Piesova, Mach, 2020).

Свойства антиоксидантной системы клетки определяются глутатионом (GSH), который представляет собой трипептид у-глутамил-цистеинил-глицин. GSH играет решающую роль в защите клеток от окислительного повреждения и токсичности ксенобиобиотиков, а также в поддержании окислительно-восстановительного гомеостаза. В цитоплазме клетке тиоловые группы находятся в восстановленном состоянии (SH) в довольно высокой концентрации порядка 1-10 мМ (Meister, 1988). Низкое содержание GSSG (окисленной или дисульфидной формы GSH) поддерживает цитоплазму клеток в восстановленной среде. Главное значение глутатиона заключается в его способности циклически переключаться между окисленной (GSSG) и восстановленной формой (GSH) и в процессе нейтрализуя активные формы кислорода, такие как супероксид (O2-) и перекись водорода (H2O2). Восстановленный глутатион легко взаимодействует со свободными радикалами, отдавая им атом водорода. Подобные взаимодействия обеспечивают защиту, нейтрализуя главным образом активный -ОН, считающийся наиболее опасным среди свободных радикалов. Помимо нейтрализации свободных радикалов, обезвреживании пероксидов и ксенобиотиков GSH выступает в качестве донора протона для фермента глутатионпероксидазы (GP). В митохондриях глутатион играет ключевую роль в регулировании апоптотических процессов относительно некротических, в ядре GSH является ключевым регулятором клеточного деления. Большее содержание GSH в пределах ЦНС отмечается в астроцитах, они же контролируют транспорт GSH к нейронам. Истощение восстановленного глутатиона в клетке приводит к активации NO-синтетазы, повышению перекисного окисления липидов, повышению АФК. Ишемическое воздействие

приводит к снижению содержания глутатиона в клетках ЦНС у взрослых животных. В этиологии многих расстройств ЦНС отмечается нарушение гомеостаза глутатиона, в частности в патофизиологии нейропсихиатрических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство и расстройство аутистического спектра (Baxter et al., 2017).

В числе белков, защищающих клетки от окислительного повреждения, стоит выделить семейство глутатионпероксидаз, включающее 8 изоформ (GPx1-8). Селеносодержащие (GPx1-4 и 6) и не селенсодержащие (GPx5, 7 и 8) пероксидазы восстанавливают H2O2 и гидропероксиды (производные перекиси, в которых атом водорода замещен на различные углеводородные радикалы) до воды или соответствующих спиртов, используя глутатион в качестве восстановителя. Помимо наличия в каталитическом центре селена, изоформы также различают по уровню экспрессии в различных тканях. Самой распространенной изоформой является тетрамер GPxl, который встречается в цитоплазме и митохондриях практически всех тканей млекопитающих (Lubos et al., 2011). GPx2 локализована преимущественно в клетках эпителия кишечника, наблюдается также высокий уровень экспрессии на эмбриональных стадиях, определяя важную роль данной изоформы в процессах органогенеза (Baek et al., 2011). В плазме встречается в основном GPx3, что может указывать на участие GPx3 в переносе селена или гомеостазе. GPx4 в отличии предыдущих трех изоформ является мономерным ферментом, играющим первостепенную роль в процессах окислительного стресса. GPx5 обнаруживается в эпидермисе и семенниках, GPx6 - связан с нарушениями обонятельной системы, экспрессируется в клетках боуменовой железы. GPx7 и GPx8 обнаруживаются в мембране эндоплазматического ретикулума, предположительно оказывают влияние на фолдинг белков (Nguyen et al., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хухарева Дарья Дмитриевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А., Гривенников И.А., Пономарева-Степная М.А., Андреева Л.А., Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Рясина Т.В. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10-Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) // Журнал ВНД. 1997. Т. 47 (3). С. 420-430.

2. Беленичев И.Ф., Черний В.И., Нагорная Е.А. и др. Нейропротекция и нейропластичность.// Киев: Логос, 2015. 510 с.

3. Володина М.А., Мерчиева С.А., Себенцова Е.А., Глазова Н.Ю., Манченко Д.М., Андреева Л.А., Левицкая Н.Г., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Эффекты неонатального введения флувоксамина белым крысам и их коррекция препаратом семакс // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. , 2014. с. 391-397.

4. Володина М.А., Себенцова Е.А., Глазова Н.Ю., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Манченко Д.М., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Семакс ослабляет влияние неонатальной материнской депривации на поведение белых крыс в адолесцентном периоде // БЭБиМ. 2011. Т. 152 (11). С. 491-494.

5. Володина М.А., Себенцова Е.А., Глазова Н.Ю., Манченко Д.М., Иноземцева Л.С., Долотов О.В., Андреева Л.А., Левицкая Н.Г., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Коррекция семаксом долговременных негативных эффектов неонатальной изоляции у белых крыс // Acta Naturae. 2012. Т. 4 (1). С. 88-95.

6. Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Андреева Л.А., Дергунова Л.В., Левицкая Н.Г., Лимборская С.А., Мясоедов Н.Ф. Протекторное действие семакса в модели вызванных стрессом нарушений памяти и поведения у белых крыс // Известия РАН, Серия Биологическая. 2018. № 4. С. 431-437.

7. Голосная Г.С., Котий С.А. Васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС // Вопросы современной педиатрии. 2006. № 5. С. 149.

8. Голосная Г.С., Петрухин А.С., Котий С.А. Иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы // Неврологический вестник. 2004 Т. 36. с. 1216.

9. Гуляева Н.В. Взаимодействие системы BDNF и глутаматэргической системы в мозге: краткий обзор и связь с патогенезом депрессии // Биохимия. 2017. Т. 82 (3). С. 441 - 448.

10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга // М., Медицина. 2001. 328 с.

11. Журавин И.А., Дубровская Н.М., Туманова Н.Л. // Рос. физиол. Ж. им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89. № 5. С. 522-532.

12. Зарубина И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. 2011. Т. 9 (3). С. 31-48.

13. Левицкая Н.Г., Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Виленский Д.А., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф.,. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ(4-10) гептапептида семакс // Нейрохимия. 2008. Т. 25. с. 111-118.

14. Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Меланокортиновая система // Успехи физиологических наук. 2009. Т. 40 (1). С. 44-65.

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

Отеллин В. А., Хожай Л. И., Ватаева Л. А. Влияние гипоксии в раннем перинатальном онтогенезе на поведение и структурные характеристики головного мозга крыс. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2012. T. 48 (5): C. 467-472. Пономарева-Степная М.А., Незавибатько В.Н., Антонова ЛВ и др // 1984. Себенцова Е.А., Денисенко А.В., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Отставленные поведенческие эффекты хронического неонатального введения аналога АКТГ(4-10) семакса детенышам белых крыс // Журнал ВНД им. И.П. Павлова. 2005. Т. 55 (2). С. 213-220.

Суханова Ю.А., Себенцова Е.А., Левицкая Н.Г. Острые и отставленные эффекты перинатального гипоксического повреждения мозга у детей и в модельных экспериментах на грызунах // Нейрохимия . 2016. Т.33 с. 276-292.

Тимошенко Т. В., Перепелкина О. В., Маркина Н. В., Ревищин А. В., Павлова Г. В, Полетаева И. И., Сухих Г. Т. Аудиогенная эпилепсия у крыс двух генотипов после неонатальных воздействий, усиливающих нейрогенез в зубчатой извилине // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2009, т. 147, № 4, с. 441-444. Хожай, Л & Отеллин, В. (2019). Распределение гамкэргических нейронов в неокортексе крыс в отдаленные постнатальные сроки после перинатальной гипоксии // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2019. Т.55 С. 302-304.

Хухарева Д.Д., Гусева К.Д., Суханова Ю.А., Себенцова Е.А., Левицкая Н.Г. Физиологический эффекты острой неонатальной нормобарической гипоксии у мышей линии C57B1/6 // Журнал ВНД им. И.П. Павлова.- 2020.- Т. 70 (4).- С. 514-526. Хухарева Д.Д., Суханова Ю.А., Себенцова Е.А., Левицкая Н.Г. Последствия однократного неонатального гипоксического воздействия на 2-ой или 10-ый день жизни детенышей белых крыс // Сборник трудов 5-ой междисциплинарной конференции с международным участием «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций».-2019.- С. 194-196.

Хухарева Д.Д., Суханова Ю.А., Себенцова Е.А., Левицкая Н.Г. Влияние однократной нормобарической гипоксии у крыс в возрасте 10 дней на сенсомоторное развитие и поведение животных // Рос. Физиол. Журнал им. И.М. Сеченова.- 2021.-Т. 107 (2).- С. 187202.

Шабалов,Н. П. Неонатология: Учебное пособие: В 2 т. МЕДпресс-информ.//2004 Яценко К. А., Глазова Н. Ю., Иноземцева Л. С., Андреева Л. А., Каменский А. А., Гривенников И. А., Левицкая Н. Г., Долотов О. В., Мясоедов Н. Ф. Гептапептид семакс ослабляет последствия непредсказуемого хронического стресса у крыс // ДАН.- 2013.- т. 453 (5).- с. 581-585.

Acker T., Acker H. Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications // J. Exp. Biol. 2004. V. 207. № Pt 18. P. 3171-88.

Albrecht M., Zitta K., Groenendaal F., van Bel F., Peeters-Scholte C. Neuroprotective strategies following perinatal hypoxia-ischemia: Taking aim at NOS // Free Radic. Biol. Med. 2019. V. 142. P. 123-131.

Alexander M., Garbus H., Smith A.L.L., Rosenkrantz T.S.S., Fitch R.H.H. Behavioral and histological outcomes following neonatal HI injury in a preterm (P3) and term (P7) rodent model // Behav. Brain Res. 2014. V. 259. P. 85-96.

Alleva C., Kovalev K., Astashkin R., et al. Na+-dependent gate dynamics and electrostatic attraction ensure substrate coupling in glutamate transporters // Sci Adv. 2020. V. 6(47) eaba9854.

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

Altman J, Sudarshan K. Postnatal development of locomotion in the laboratory rat // Anim Behav. 1975. V. 23(4) P. 896-920.

Anju T.R.R., Paulose C.S.S. Amelioration of hypoxia-induced striatal 5-HT2A receptor, 5-HT transporter and HIF1 alterations by glucose, oxygen and epinephrine in neonatal rats // Neurosci. Lett. 2011. V. 502. № 3. P. 129-132.

Arteni N.S., Pereira L.O., Rodrigues A.L., Lavinsky D., Achaval M.E., Netto C.A. Lateralized and sex-dependent behavioral and morphological effects of unilateral neonatal cerebral hypoxia-ischemia in the rat // Behav. Brain Res. 2010. V. 210. № 1. P. 92-98.

Ashmarin I.P., Nezavibatko V.N., Levitskaya N.G., Koshelev V.B., Kamensky A.A. Design and investigation of an ACTH(4-10) analogue lacking D-amino acids and hidrophobic radicals // Neuroscience Research Commun. 1995. V. 16, № 2. P. 105-112.

Ashwal S., Ghosh N., Turenius C.I., Dulcich M., Christopher M. Denham B.T., Hartman R., Snyder E.Y., Obenaus A. Reparative effects of neural stem cells in neonatal hypoxic-schemic injury are not influenced by host sex // Pediatr Res. 2014. V. 75. № 5. P. 603-611. Bach M.E., Hawkins R.D., Osman M., Kandel E.R., Mayford M. Impairment of spatial but not contextual memory in CaMKII mutant mice with a selective loss of hippocampal ltp in the range of the theta frequency // Cell. 1995. V. 81. № 6. P. 905-915.

Baek I.J., Yon J.M., Lee SR., Kim MR., Hong J.T., Lee B.J., Yun Y.W., Nam S.Y. Differential expression of gastrointestinal glutathione peroxidase (GI-GPx) gene during mouse organogenesis // J. Vet. Med. 2011. V. 40. № 3. P. 210-218.

Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H.. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain // EMBO J. 1982. V. 1(5) P.549-553.

Barnes C.A. Memory deficits associated with senescence: A neurophysiological and behavioral study in the rat. // J. Comp. Physiol. Psychol. 1979. Vol. 93. N 1. P. 74-104. Barnett A., Mercuri E., Rutherford M., Haataja L., Frisone M.F., Henderson S., Cowan F., Dubowitz L. Neurological and perceptual-motor outcome at 5 - 6 years of age in children with neonatal encephalopathy: relationship with neonatal brain MRI. // Neuropediatrics. 2002. V. 33. № 5. P. 242-248.

Bashkatova, V.G.; Koshelev, V.B.; Fadyukova, O.E.; Alexeev, A.A.; Vanin, A.F.; Rayevsky, K.S.; Ashmarin, I.P.; Armstrong, D.M. Novel synthetic analogue of ACTH 4-10 (Semax) but not glycine prevents the enhanced nitric oxide generation in cerebral cortex of rats with incomplete global ischemia. Brain Res. 2001, 894, 145-149.

Baxter C., Mc Naughton L.R., Sparks A., Norton L., Bentley D. Impact of stretching on the performance and injury risk of long-distance runners // Res Sports Med. 2017. V. 25(1) P.78-90. Baxter P. Markers of perinatal hypoxia-ischaemia and neurological injury: assessing the impact of insult duration // Dev. Med. Child. Neurol. 2020. V. 62 (5). P. 563-568.

Bibel M., Barde Y.A. Neurotrophins: key regulators of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system // Genes Dev. 2000. V. 14(23) P.2919-2937.

Blomgren K., Zhu C., Wang X., Karlsson J. O., Leverin A. L., Bahr B. A., et al. Synergistic activation of caspase-3 by m-calpain after neonatal hypoxia-ischemia: a mechanismof "pathological apoptosis"? // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 10191-10198. Borjini N, Sivilia S, Giuliani A, Fernandez M, Giardino L, Facchinetti F, Calza L. Potential biomarkers for neuroinflammation and neurodegeneration at short and long term after neonatal hypoxic-ischemic insult in rat // J Neuroinflammation. 2019. V.16(1):194.

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

Brandenburg C., Soghomonian J.J., Zhang K., Sulkaj I., Randolph B., Kachadoorian M., Blatt G.J. Increased Dopamine Type 2 Gene Expression in the Dorsal Striatum in Individuals With Autism Spectrum Disorder Suggests Alterations in Indirect Pathway Signaling and Circuitry // Front. Cell Neurosci. 2020. V. 14: 577858.

Bratek E., Ziembowicz A., Salinska E. Pretreatment with group II metabotropic glutamate receptor agonist LY379268 protects neonatal rat brains from oxidative stress in an experimental model of birth asphyxia // Brain Sci. 2018. V. 8. № 3. P. 1-11.

Brazel CY, Rao MS. Aging and neuronal replacement // Ageing Res Rev. 2004. V.3(4) P.465-483. Brigelius-Flohe R., Maiorino M. Glutathione Peroxidases // Biochim. Biophys. Acta. 2013. V. 1830. № 0. P. 3289-3303.

Bruder E.D., Kamer K.J., Guenther M. A., Raff H. Adrenocorticotropic hormone and corticosterone responses to acute hypoxia in the neonatal rat: effects of body temperature maintenance. // Am. J. Physiol. 2011. V. 300. № 3. R708-715.

Bruder ED, Raff H. Cardiac and plasma lipid profiles in response to acute hypoxia in neonatal and young adult rats // Lipids Health Dis. 2010. V. 9:3.

Buonocore G., Groenendaal F. Antioxidant strategies // Semin. Fetal Neonatal Med. 2007. V. 12. № 4. P. 287-295.

Buonocore G., Perrone S., Turrisi G., Kramer B.W., Balduini W. New pharmacological approaches in infants with hypoxic-ischemic encephalopathy // Curr Pharm Des. 2012. V. 18(21) P. 3086-3100.

Burnsed J.C., Chavez-Valdez R., Hossain M.S., et al. Hypoxia-ischemia and therapeutic hypothermia in the neonatal mouse brain a longitudinal study // PLoS One. 2015. V. 10(5) e0129406

Caputa M., Rogalska J., Wentowska K., Nowakowska A. Perinatal asphyxia, hyperthermia and hyperferremia as factors inducing behavioural disturbances in adulthood: A rat model // Behav. Brain Res. 2005. V. 163. № 2. P. 246-256.

Carlsson T., Molander F., Taylor M.J., Jonsson U., Bolte S. Early environmental risk factors for neurodevelopmental disorders - a systematic review of twin and sibling studies // Dev. Psychopathol. 2021. V. 33 (4). P. 1448-1495.

Chavez-Valdez R., Martin L.J., Razdan S., Gauda E.B., Northington F.J.Sexual dimorphism in BDNF signaling after neonatal hypoxia-ischemia and treatment with necrostatin-1 // Neuroscience. 2014. V. 260. P. 106-119.

Chen A.I., Nguyen C.N., Copenhagen D.R., Badurek S., Minichiello L., Ranscht B., Reichardt L.F. TrkB (tropomyosin-related kinase B) controls the assembly and maintenance of GABAergic synapses in the cerebellar cortex // J. Neurosci. 2011. V. 31 (8). P. 2769-2780. Chen A.I., Xiong L.-J., Tong Y., Mao M. The neuroprotective roles of BDNF in hypoxic ischemic brain injury // Biomed. Reports. 2013. V. 1. № 2. P. 167-176.

Chen S.C., Soares H.D., Morgan J.I. Novel molecular correlates of neuronal death and regeneration. // Adv. Neurol. 1996. V. 71. P. 433-449.

Chung Y., So K., Kim E., Kim S., Jeon Y. Immunoreactivity of neurogenic factor in the guinea pig brain after prenatal hypoxia // Ann. Anat. 2015. V. 200. P. 66-72.

Circu M.L., Aw T.Y. Glutathione and modulation of cell apoptosis // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1823. № 10. P. 1767-1777.

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

Cohen S.S., Stonestreet B.S. Sex differences in behavioral outcome following neonatal hypoxia ischemia: insights from a clinical meta-analysis and a rodent model of induced hypoxic ischemic injury // Exp. Neurol. 2014. V. 256. P. 70-73.

Coimbra-Costa D., Alva N., Duran M., Carbonell T., Rama R. Oxidative stress and apoptosis after acute respiratory hypoxia and reoxygenation in rat brain // Redox. Biol. 2017. V. 12. P. 216-225. Colorado R.A., Shumake J., Conejo N.M., Gonzalez-Pardo H., Gonzalez-Lima F. Effects of maternal separation, early handling, and standard facility rearing on orienting and impulsive behavior of adolescent rats // Behav. Processes. 2006. V. 71 (1). P.51-58.

Cone R.D. Anatomy and regulation of the central melanocortin system // Nature Neuroscience. 2005. V. 8. P. 571-578.

Cooper J., Bloom F., Roth R. The biochemical basis of neuropharmacology // Oxford, New York, Oxford University Press, 2003.

Cooper J.M., Gadian D.G., Jentschke S., Goldman A., Munoz M., Pitts G., Banks T., Chong W.K., Hoskote A., Deanfield J., Baldeweg T., Haan M. De, Mishkin M., Vargha-Khadem F. Neonatal hypoxia, hippocampal atrophy, and memory impairment: Evidence of a causal sequence // Cereb. Cortex. 2015. V. 25. № 6. P. 1469-1476.

Coq JO, Delcour M, Massicotte VS, Baud O, Barbe MF. Prenatal ischemia deteriorates white matter, brain organization, and function: implications for prematurity and cerebral palsy // Dev Med Child Neurol. 2016. V. 58 (4) P.7-11.

Curtis D.J., Sood A., Phillips T.J., Leinster V.H., Nishiguchi A., Coyle C, Lacharme-Lora L,. Beaumont O, Kemp H, Goodall R, Cornes L, Giugliano M, Barone RA. Secretions from placenta, after hypoxia/reoxygenation, can damage developing neurones of brain under experimental conditions. Exp Neurol 2014. V.261. P. 386-395.

Dai C, Liu Y, Dong Z. Tanshinone I alleviates motor and cognitive impairments via suppressing oxidative stress in the neonatal rats after hypoxic-ischemic brain damage. Mol Brain. 2017 Nov 14;10(1):52.

Das I, Estevez MA, Sarkar AA, Banerjee-Basu S. A multifaceted approach for analyzing complex phenotypic data in rodent models of autism //Mol Autism. 2019. V.10:11.

Davies SL, Jenkins JR, Hickson ID. Human cells express two differentially spliced forms of topoisomerase II beta mRNA // Nucleic Acids Res. 1993;21(16) P.3719-3723. De Haan L. Ontwikkeling van psychopathologie // Tijdschr Psychiatr. 2006. V. 48(5) P.359-360. Delcour M., Russier M., Amin M., Baud O., Paban V., Barbe M.F., Coq J.O. Impact of prenatal ischemia on behavior, cognitive abilities and neuroanatomy in adult rats with white matter damage // Behav. Brain Res. 2012. V. 232. № 1. P. 233-244.

Delivoria-Papadopoulos M, Ashraf QM, Ara J, Mishra OP. Nuclear mechanisms of hypoxic cerebral injury in the newborn: the role of caspases // Semin Perinatol. 2008. V. 32(5) P. 334-343. Demarest T.G., Schuh R.A., Waddell J., McKenna M.C., Fiskum G. Sex-dependent mitochondrial respiratory impairment and oxidative stress in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy // J. Neurochem. 2016. V. 137. № 5. P. 714-729.

Denko N., Wernke-Dollries K., Johnson A.B., Hammond E., Chiang C.M., Barton M.C. Hypoxia actively represses transcription by inducing negative cofactor 2 (Dr1/DrAP1) and blocking preinitiation complex assembly // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 8. P. 5744-5749. Diaz J., Abiola S., Kim N., Avaritt O., Flock D., Yu J., Northington F.J., Chavez-Valdez R. Therapeutic hypothermia provides variable protection against behavioral deficits after neonatal

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

hypoxia-ischemia: a potential role for brain- derived neurotrophic factor // Dev. Neurosci. 2017. V. 39. № 1-4. P. 257-272.

Ding P, Ren D, He S, He M, Zhang G, Chen Y, Sang H, Peng Z, Yan W: Sirt1 mediates improvement in cognitive defects induced by focal cerebral ischemia following hyperbaric oxygen preconditioning in rats // Physiol Res 2017. V. 66: P. 1029-1039.

Dolotov O.V., Karpenko E.A,. Inozemtseva L.S., Seredenina T.S., Levitskaya N.G., Rozyczka J., Dubynina E.V., Novosadova E.V., Andreeva L.A., Alfeeva L.Yu.,, Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F., Engele J. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus // Brain Res. 2006. V. 1117 (1). P. 54-60.

Drahota Z, Hodr R, Janda J. Effect of bilirubin and its photodegradation products on the respiration of mitochondria isolated from rat liver. Physiol Bohemoslov. 1980;29(4):299-303. Driscoll A, Grant MJ, Carroll D, et al. The effect of nurse-to-patient ratios on nurse-sensitive patient outcomes in acute specialist units: a systematic review and meta-analysis // Eur J Cardiovasc Nurs. 2018. V. 17(1) P. 6-22.

Dupre M, Hermann R, Froment Tilikete C. Update on Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Bilateral Vestibular Areflexia Syndrome (CANVAS) // Cerebellum. 2021. V. 20(5) P.687-700. Duran-Carabali LE, Arcego DM, Sanches EF, et al. Preventive and therapeutic effects of environmental enrichment in Wistar rats submitted to neonatal hypoxia-ischemia // Behav Brain Res. 2019. V. 359 P.485-497.

Durand G.M., Zukin R.S. Developmental regulation of RNAs encoding rat brain kainate/AMPA receptors: a Northern analysis study // J Neurochem 1993. V. 61. P 2239-2246. Edwards A.B., Anderton R.S., Knuckey N.W., Meloni B.P. Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy and neuroprotective peptide therapies: a case for cationic arginine-rich peptides (CARPs) // Brain Sci. 2018. V. 8. № 147. P. 15-20.

Ergaz Z, Weinstein-Fudim L, Ornoy A. Genetic and non-genetic animal models for autism spectrum disorders (ASD) // Reprod Toxicol. 2016. V.64 P.116-140.

Fan L., Lin S., Pang Y., Lei M., Zhang F., Rhodes P., Cai Z. Hypoxia-ischemia induced neurological dysfunction and brain injury in the neonatal rat // Behav. Brain Res. 2005. V. 165. № 1. P. 80-90.

Filippenkov I., Stavchansky V., Denisova A., Yuzhakov V. Novel Insights into the Protective Properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) Peptide at the Transcriptome Level Following Cerebral Ischaemia-Reperfusion in Rats. Genes 2020 11(6):681

Finkel T. Redox-dependent signal transduction // FEBS Lett. 2000. V. 476(1-2) P.52-54. Fleiss B., Gressens P. Tertiary mechanisms of brain damage: A new hope for treatment of cerebral palsy? // Lancet Neurol. 2012. V. 11. № 6. P. 556-566.

Folkerth R: Periventricular leukomalacia: overview and recent findings // Pediatr Dev Pathol 2006. V. 9. P. 3-13.

Froehlich-Santino, W., Londono Tobon, A., Cleveland, S., Torres, A., Phillips, J., Cohen, B., Torigoe, T., Miller, J., Fedele, A., Collins, J., Smith, K., Lotspeich, L., Croen, L. A., Ozonoff, S., Lajonchere, C., Grether, J. K., O'Hara, R., & Hallmayer, J. Prenatal and perinatal risk factors in a twin study of autism spectrum disorders // Journal of psychiatric research, 2014. 54, 100-108. Gadirova L., Agaev T. Activity of phosphate-dependent glutaminase in the brain of rats exposed to prenatal hypoxia during organogenesis // Bull Exp Biol Med 2015. V. 160.P. 187-189.

96. Galeano P., Blanco Calvo E., Madureira de Oliveira D., Cuenya L., Kamenetzky G.V., Mustaca A.E., Barreto G.E., Giraldez-Alvarez L.D., Milei J., Capani F. Long-lasting effects of perinatal asphyxia on exploration, memory and incentive downshift // Int. J. Dev. Neurosci. 2011. V. 29. № 6. P. 609-619.

97. Galinsky R., Bennet L., Groenendaal F., Lear C.A., Tan S., van Bel F., Juul S.E., Robertson N.J., Mallard C., Gunn A.J. Magnesium is not consistently neuroprotective for perinatal hypoxia-ischemia in term-equivalent models in preclinical studies: a systematic review // Dev. Neurosci. 2014. V. 36 (2). P. 73-82.

98. Gantz I., Fong T.M. The melanocortin system // Am. J. Physiol. Metab. 2003. V. 284. P. E468-E474.

99. Gardener H, Spiegelman D, Buka SL. Prenatal risk factors for autism: comprehensive metaanalysis. Br J Psychiatry. 2009;195(1):7-14.

100. Gardoni F., Stanic J., Scheggia D., Benussi A., Borroni B., Di Luca M. NMDA and AMPA Receptor Autoantibodies in Brain Disorders: From Molecular Mechanisms to Clinical Features // Cells. 2021. V. 10 (1). P. 77.

101. Gaspar P., Cases O., Maroteaux L. The developmental role of serotonin: news from mouse molecular genetics // Nat Rev Neurosci. 2003. V.4(12) P.1002-1012.

102. Gaudet C.M., Lim Y.P., Stonestreet B.S., Threlkeld S.W. Effects of age, experience and interalpha inhibitor proteins on working memory and neuronal plasticity after neonatal hypoxia-ischemia // Behav. Brain Res. 2016. V. 302. P. 88-99.

103. Getahun D., Rhoads G.G., Demissie K., Lu S.-E., Quinn V.P., Fassett M.J., Wing D. a, Jacobsen S.J. In utero exposure to ischemic-hypoxic conditions and attention-deficit/hyperactivity disorder. // Pediatrics. 2013. V. 131. № 1. e53-61.

104. Giannopoulou I., Pagida M., Briana D., Panayotacopoulou M. Perinatal hypoxia as a risk factor for psychopathology later in life: the role of dopamine and neurotrophins // Hormones (Athens). 2018. V. 17,1 P. 25-32.

105. Gillberg C, Cederlund M. Asperger syndrome: familial and pre- and perinatal factors // J Autism Dev Disord. 2005. V. 35(2) P.159-166.

106. Glass H., Hong K., Rogers E., Jeremy R., Bonifacio S., Sullivan J., Barkovich A., Ferriero D. Risk factors for epilepsy in children with neonatal encephalopathy // Pediatr Res 2011. V. 70. P. 535540.

107. Glazova N.Y., Manchenko D.M., Volodina M.A., Merchieva S.A., Andreeva L.A., Kudrin V.S., Myasoedov N.F., Levitskaya N.G. Semax, synthetic ACTH(4-10) analogue, attenuates behavioural and neurochemical alterations following early-life fluvoxamine exposure in white rats // Neuropeptides. 2021. V.86: 102114.

108. Golan H., Huleihel M. The effect of prenatal hypoxia on brain development: Short- and long-term consequences demonstrated in rodent models // Dev. Sci. 2006. V. 9. № 4. P. 338-349.

109. González-Rodríguez A, Molina-Andreu O, Navarro Odriozola V, Gastó Ferrer C, Penadés R, Catalán R. Suicidal ideation and suicidal behaviour in delusional disorder: a clinical overview // Psychiatry J. 2014; 2014:834901.

110. Goyal R., Longo L.D. Metabolic Profiles in Ovine Carotid Arteries with Developmental Maturation and Long-Term Hypoxia // PLoS One. 2015.V. 10. P. e0130739.

111. Griva M., Lagoudaki R., Touloumi O., Nousiopoulou E., Karalis F., Georgiou T., Kokaraki G., Simeonidou C., Tata D.A., Spandou E. Long-term effects of enriched environment following

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

neonatal hypoxia-ischemia on behavior, BDNF and synaptophysin levels in rat hippocampus:

effect of combined treatment with G-CSF // Brain Res. 2017. V. 1667. P. 55-67.

Grojean S., Schroeder H., Pouri G., Charriaut-Marlangue C., Koziel V., Desor D., Vert P., Daval

J.-L.L. Histopathological alterations and functional brain deficits after transient hypoxia in the

newborn rat pup: a long term follow-up // Neurobiol. Dis. 2003. V. 14. № 2. P. 265-278.

Grow J., Barks J.D. Pathogenesis of hypoxic-ischemic cerebral injury in the term infant: current

concepts // Clin. Perinatol. 2002. V. 29 (4). P. 585-602.

Guenther C.L., Timberlake E.A. The Motivated Self: Self-Affirmation and the Better-Than-Average Effect //Pers Soc Psychol Bull. 2012. V.Sep 24.

Guo R, Hou W, Dong Y, Yu Z, Stites J, Weiner CP. Brain injury caused by chronic fetal hypoxemia is mediated by inflammatory cascade activation // Reprod Sci. 2010. V. 17(6) P. 540548.

Gusev, E.; Skvortsova, V. Brain Ischaemia, 1st ed.; Meditsina Publishers: Moscow, Russia, 2018; p. 328.

Haglund N., Karin B. Risk factors for autism and Asperger syndrome. Perinatal factors and migration. Autism : the international journal of research and practice 2011. V.15,2. P 163-83. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism // Arch Gen Psychiatry. 2011. V. 68(11) P.1095-1102. Han B.H., D'Costa A., Back S.A., Parsadanian M., Patel S., Shah A.R., Gidday J.M., Srinivasan A., Deshmukh M., Holtzman D.M. BDNF blocks caspase-3 activation in neonatal hypoxia-ischemia // Neurobiol. Dis. 2000. V. 7 (1). P. 38-53.

Hanisch U., Kettenmann H. Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain // Nat Neurosci 2007. V. 10. P. 1387-1394.

Harrington R.A., Lee L.C., Crum R.M., Zimmerman A.W., Hertz-Picciotto I. Serotonin hypothesis of autism: implications for selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy // Autism Res. 2013. V. 6 (3). P. 149-168.

Herlenius E., Lagercrantz H. Development of neurotransmitter systems during critical periods // Exp. Neurol. 2004. V. 190. P. S8-S21.

Herz J., Bendix I., Felderhoff-Muser U. Peripheral immune cells and perinatal brain injury: a double-edged sword? // Pediatr Res. 2022. V. 91 (2). P. 392-403.

Hilton, C., Zhang, Y., White, M. R., Klohr, C. I., Constantino, J. Motor impairment in sibling pairs concordant and discordant for autism spectrum disorders // Autism. 2012.V. 16, P.430-441. Hohmann C.F., Walker E.M., Boylan C.B., Blue M.E. Neonatal serotonin depletion alters behavioral responses to spatial change and novelty // Brain Research. 2007. V. 1139: 163e177. Hollander et al., 2012

Hollman M., Heinemann S. Cloned glutamate receptors // Annu Rev. Neurosci. 1994. V. 17. P. 31-108.

Hoshikawa Y, Nana-Sinkam P, Moore MD, et al. Hypoxia induces different genes in the lungs of rats compared with mice // Physiol Genomics. 2003. V. 12(3) P.209-219.

Hossain M.A. Hypoxic-ischemic injury in neonatal brain: involvement of a novel neuronal molecule in neuronal cell death and potential target for neuroprotection // Int. J. Dev. Neurosci. 2008. V. 26. № 1. P. 93-101.

Hossain M.A. Molecular mediators of hypoxic-ischemic injury and implications for epilepsy in the developing brain // Epilepsy Behav. 2005. V. 7. № 2. P. 204-213.

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

Howell K., Pillai A. Effects of prenatal hypoxia on schizophrenia-related phenotypes in heterozygous reeler mice: A gene^environment interaction study // Eur Neuropsychopharmacol

2014. V. 24. P 1324-1336.

Huang H.-Z., Wen X.-H., Liu H. Sex differences in brain MRI abnormalities and neurodevelopmental outcomes in a rat model of neonatal hypoxia-ischemia // Int. J. Neurosci.

2015. V. 126. № 7. P. 647-657.

Imam S., Gad G., Atef S., Shawky M. Cord blood brain derived neurotrophic factor: diagnostic and prognostic marker in fullterm newborns with perinatal asphyxia // Pakistan J. Biol. Sci. 2009. V. 12. № 23. P. 1498-1504.

Jain V., Chari R, Maslovitz S, Farine D, Bujold E, Gagnon R, Basso M, Bos H, Brown R, Cooper S, Gouin K, McLeod NL, Menticoglou S, Mundle W. Guidelines for the management of a pregnant trauma patient. J Obstet Gynaecol Can2015. V. 37. P. 553-574.

Jansson T., Powell TL. Role of the placenta in fetal programming: underlying mechanisms and potential interventional approaches // Clin Sci (Lond). 2007. V. 113(1) P. 1-13. Jantzie L.L., Robinson S. Preclinical models of encephalopathy of prematurity // Dev. Neurosci. 2015. V. 37. № 4-5. P. 277-288.

Jantzie L.L., Todd K.G. Doxycycline inhibits proinflammatory cytokines but not acute cerebral cytogenesis after hypoxia—Ischemia in neonatal rats // J. Psychiatry Neurosci. 2010.V. 35. P. 20. Jiang Y, Jiang J, Xiong J, et al. Retraction: Homocysteine-induced extracellular superoxide dismutase and its epigenetic mechanisms in monocytes// J Exp Biol. 2008. 211(6) P. 911-920. Jochmans-Lemoine A., Shahare M, Soliz J, Joseph V. HIF1a and physiological responses to hypoxia are correlated in mice but not in rats // J Exp Biol. 2016. V. 219 (Pt 24) P. 3952-3961. Johansson B.B. Functional recovery after brain infarction // Cerebrovasc. Dis. 1995. V. 5. № 4. P. 278-281.

Johnston M. V, Fatemi A., Wilson M.A., Northington F. Treatment advances in neonatal neuroprotection and neurointensive care // Lancet Neurol. 2011. V. 10. № 4. P. 372-382. Johnston MV, Trescher WH, Ishida A, Nakajima W. Neurobiology of hypoxic-ischemic injury in the developing brain // Pediatr Res. 2001. V. 49(6) P.735-741.

Kang H., Schuman E.M. Long-lasting neurotrophin-induced enhancement of synaptic transmission in the adult hippocampus // Science. 1995. V. 267. № 5204. P. 1658-1662. Kaur C., Sivakumar V., Lu J., Tang F., Ling E. Melatonin attenuates hypoxia-induced ultrastructural changes and increased vascular permeability in the developing hippocampus // Brain Pathology 2008. V. 18. P. 533-547.

Khukhareva D., Sebentsova E., Andreeva L., Levitskay N., Plotnikov E. Acute neonatal hypoxia exposure at 10th postnatal day led to social deficit in juvenile white rats // Eur. Neuropsychopharmacology.- 2020.- V. 40 (1) - P. S69-70.

Kimball R., Wayment M., Merrill D., Wahlquist T., Reynolds P. R., Arroyo J. A. Hypoxia reduces placental mTOR activation in a hypoxia-induced model of intrauterine growth restriction (IUGR) // Physiol Rep 2015. V3: e12651.

Kletkiewicz H., Nowakowska A., Siejka A., Mila-Kierzenkowska C., Wozniak A., Caputa M., Rogalska J. Deferoxamine prevents cerebral glutathione and vitamin E depletions in asphyxiated neonatal rats: role of body temperature // Int. J. Hyperth. 2016. V. 32. № 2. P. 211-220. Koh M.Y., Powis G. Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 2012. V. 37 (9). P. 364-372.

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

Korhonen L., Riikonen R., Nawa H., Lindholm D. Brain derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid of children suffering from asphyxia // Neurosci. Lett. 1998. V. 240. № 3. P. 151-154.

Korhonen L., Riikonen R., Nawa H., Lindholm D. Brain derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid of children suffering from asphyxia // Neurosci. Lett. 1998. V. 240. № 3. P. 151-154.

Koumenis C., Alarcon R., Hammond E., et al. Regulation of p53 by hypoxia: dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53-dependent transactivation // Mol Cell Biol. 2001. V. 21(4) P.1297-1310.

Koundal S., Gandhi S., Kaur T., Khushu S. Neurometabolic and structural alterations in rat brain due to acute hypobaric hypoxia: in vivo 1H MRS at 7T: Neurometabolic alterations due to acute hypobaric hypoxia // NMR Biomed 2014. V. 27. P. 341-347.

Krakowiak P., Goodlin-Jones B., Hertz-Picciotto I., Croen L.A., Hansen R.L. Sleep problems in children with autism spectrum disorders, developmental delays, and typical development: a population-based study // J Sleep Res. 2012. V. 21(2) P.231.

Kuan, C.Y., Roth, K.A., Flavell, R.A., Rakic, P. Mechanisms of programmed cell death in the developing brain // Trends Neurosci. 2000. V. 23. P. 291-297.

Lai M.-C., Yang S.-N. Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Biomed Res. Int. 2011. V. 2011.

Lai M.C., Yang S.N. Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. // J. Biomed. Biotechnol. 2011. V. 2011.

Lampi KJ, Fox CB, David LL. Changes in solvent accessibility of wild-type and deamidated ßB2-crystallin following complex formation with aA-crystallin // Exp Eye Res. 2012. V.104 P.48-58. Larpthaveesarp A., Gonzalez F.F.. Transient Middle Cerebral Artery Occlusion Model of Neonatal Stroke in P10 Rats // J. Vis. Exp. 2017. V. 21. (122): 54830.

Larsson M., Käll I., Nilsson-Helander K. Treatment of patellar tendinopathy--a systematic review of randomized controlled trials //Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012. V. 20(8) P.1632-1646.

Laviola G., Rea M., Morley-Fletcher S., et al. Beneficial effects of enriched environment on adolescent rats from stressed pregnancies // Eur J Neurosci. 2004. V. 20(6) P.1655-1664. Lee B.S., Jung E., Lee Y., Chung S.-H. Hypothermia decreased the expression of heat shock proteins in neonatal rat model of hypoxic ischemic encephalopathy // Cell Stress Chaperones. 2017. V. 22. № 3. P. 409-415.

Lee H.M., Greeley G.H., Englander E.W., Greeley Jr G.H., Englander E.W., Heung M Lee,

Georrge H Greeley E.W.E. Sustained hypoxia modulates mitochondrial DNA content in the

neonatal rat brain // Free Radic. Biol. Med. 2008. V. 44. № 5. P. 807-814.

Levi-Montalcini R., Hamburger V. Selective growth stimulating effects of mouse sarcoma on the

sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo // J Exp Zool. 1951. V.116(2) P.

321-361.

Li S.-J., Liu W., Wang J.-L., Zhang Y., Zhao D.-J., Wang T.-J., Li Y.-Y. The role of TNF-alpha, IL-6, IL-10, and GDNF in neuronal apoptosis in neonatal rat with hypoxic-ischemic encephalopathy // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014. V. 18. P. 905-909. Lima M.N.M. de, Presti-Torres J., Vedana G., Alcalde L.A., Stertz L., Fries G.R., Roesler R., Andersen M.L., Quevedo J., Kapczinski F., Schröder N., DeLima M.N.M., Presti-Torres J., Vedana G., Alcalde L.A., Stertz L., Fries G.R., Roesler R., Andersen M.L., Quevedo J., Kapczinski

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

F., Schröder N., Lima M.N.M. de, Presti-Torres J., Vedana G., Alcalde L.A., Stertz L., Fries

G.R., Roesler R., Andersen M.L., Quevedo J., Kapczinski F., Schröder N. Early life stress decreases hippocampal BDNF content and exacerbates recognition memory deficits induced by repeated D-amphetamine exposure. // Behav. Brain Res. 2011. V. 224. № 1. P. 100-106. Linkermann A., Green D R. Necroptosis // N. Engl. J. Med. 2014. V. 370 (5). P. 455-465.

Liu W., Chen O., Chen C., Wu B., Tang J., Zhang J. Protective effects of hydrogen on fetal brain injury during maternal hypoxia. In: Intracerebral hemorrhage research. Springer Vienna. 2011. P. 307-311.

Loenarz C., Coleman M.L., Boleininger A., et al. The hypoxia-inducible transcription factor pathway regulates oxygen sensing in the simplest animal, Trichoplax adhaerens // EMBO Rep. 2011. V. 12 (1). P. :63-70.

Lubics A., Reglodi D., Tamas A., Kiss P., Szalai M., Szalontay L., Lengvari I., Reglodi D., Tamas A., Kiss P., Szalai M., Szalontay L., Lengvari I. Neurological reflexes and early motor behavior in rats subjected to neonatal hypoxic-ischemic injury // Behav. Brain Res. 2005. V. 157. № 1. P. 157-165.

Lubos E., Loscalzo J., Handy D.E. Glutathione peroxidase-1 in health and disease: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities // Antioxid. Redox Signal. 2011. V. 15. P. 1957-1997. Mach, M., Osinski, K., Kropff, B., Schloetzer-Schrehardt, U., Krzyzaniak, M., & Britt, W. The carboxy-terminal domain of glycoprotein N of human cytomegalovirus is required for virion morphogenesis. Journal of virology. 2007. 81(10), P. 5212-5224.

Magistretti P.J., Pellerin L., Rothman D.L., Shulman R.G. Energy on demand // Science. 1999. V.283 (5401) P.496-497.

Maramara, Lauren A et al. "Pre- and perinatal risk factors for autism spectrum disorder in a New Jersey cohort // Journal of child neurology. 2014. V. 29,12 P. 1645-51.

Markostamou I., Ioannidis A., Dandi E., et al. Maternal separation prior to neonatal hypoxia-ischemia: Impact on emotional aspects of behavior and markers of synaptic plasticity in hippocampus // Int J Dev Neurosci. 2016. V. 52 P.1-12.

Marriott A.L., Rojas-Mancilla E., Morales P., Herrera-Marschitz M., Tasker R.A. Models of progressive neurological dysfunction originating early in life // Progress in neurobiology. 2017. V. 155. P. 2-20.

Mattson M.P., Scheff S.W. Endogenous neuroprotection factors and traumatic brain injury: mechanisms of action and implications for therapy // J. Neurotrauma. 1994. V. 11. № 1. P. 3-33. Medvedeva E.V., Dmitrieva V.G., Limborska S.A., Myasoedov N.F., Dergunova L.V. Semax, an analog of ACTH(4-7), regulates expression of immune response genes during ischemic brain injury in rats // Mol. Genet. Genomics. 2017. V. 292 (3). P. 635-653.

Medvedeva, E.V.; Dmitrieva, V.G.; Povarova, O.V.; Limborska, S.A.; Skvortsova, V.I.; Myasoedov, N.F.; Dergunova, L.V. The peptide semax a_ects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: Genome-wide transcriptional analysis. BMC Genomics 2014, 15, 228.

Meister A. Glutathione metabolism and its selective modification // J Biol Chem. 1988. V. 263(33) P. 17205-17208.

Merry D.E., Korsmeyer S.J. Bcl-2 gene family in the nervous system // Annu Rev Neurosci. 1997. V. 20 P. 245-267.

Miguel PM, Deniz BF, Confortim HD, de Almeida W, Bronauth LP, Vieira MC, Bertoldi K, Siqueira IR, Silveira PP, Pereira LO. Methylphenidate treatment increases hippocampal BDNF

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

197

levels but does not improve memory deficits in hypoxic-ischemic rats // J Psychopharmacol. 2020 Jul;34(7):750-758.

Mikati M.A., Zeinieh M.P., Kurdi R.M., Harb S.A., Hokayem J.A. El, Daderian R.H., Shamseddine A., Obeid M., Bitar F.F., Sabban M. El. Long-term effects of acute and of chronic hypoxia on behavior and on hippocampal histology in the developing brain // Dev. Brain Res. 2005. V. 157. № 1. P. 98-102.

Millar L.J., Shi L., Hoerder-Suabedissen A., Molnar Z. Neonatal hypoxia ischaemia: mechanisms,

models, and therapeutic challenges // Front. Cell. Neurosci. 2017. V. 11. P. 1-36.

Miller S.L., Huppi P.S., Mallard C. The consequences of fetal growth restriction on brain structure

and neurodevelopmental outcome // J. Physiol. 2016. V. 594. P. 807-823.

Min Y, Li H, Xu K, Huang Y, Xiao J, Wang W, Li L, Yang T, Huang L, Yang L, Jiang H, Wang

Q, Zhao M, Hua H, Mei R, Li F. Minocycline-Suppression of Early Peripheral Inflammation

Reduces Hypoxia-Induced Neonatal Brain Injury // Front Neurosci. 2017 12; 11:511.

Mishra OP, Fritz KI, Delivoria-Papadopoulos M. NMDA receptor and neonatal hypoxic brain

injury // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2001;7(4):249-253

Mishra, O.P., Zanelli, S., Ohnishi, S.T. et al. Hypoxia-Induced Generation of Nitric Oxide Free Radicals in Cerebral Cortex of Newborn Guinea Pigs // Neurochem Res. 2000 V. 25 P. 15591565.

Modabbernia A, Arora M, Reichenberg A. Environmental exposure to metals, neurodevelopment, and psychosis // Curr Opin Pediatr. 2016. V. 28(2) P. 243-249.

Modabbernia A., Velthorst E., Reichenberg A. Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses // Mol Autism. 2017. V. 8:13. Morales P., Simola N., Bustamante D., Lisboa F., Fiedler J., Peter , Gebicke-Haerter J., Morelli M., Andrew Tasker R., Herrera-Marschitz M., Morales P., Bustamante D., Lisboa F., Herrera-Marschitz M., Bustamante D., Lisboa F., Simola N., Morelli M., Morelli M., Tasker R.A., Fiedler J., Gebicke-Haerter P.J. Nicotinamide prevents the long-term effects of perinatal asphyxia on apoptosis, non-spatial working memory and anxiety in rats // Exp Brain Res. 2010. V. 202. P. 114.

Mowla S.J., Farhadi H.F., Pareek S., Atwal J.K., Morris S.J., Seidah N.G., Murphy R.A. Biosynthesis and post-translational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor // J. Biol. Chem. 2001. V. 276 (16). P. 12660-12666.

Nair J, Kumar VHS. Current and Emerging Therapies in the Management of Hypoxic Ischemic Encephalopathy in Neonates. Children (Basel). 2018. V. 5(7):99.

Narayan M., Srinath S., Anderson G.M., Meundi D.B. Cerebrospinal fluid levels of homovanillic acid and 5-hydroxyindoleacetic acid in autism // Biological Psychiatry. 1993. V. 33. P. 630-635. Nathaniel T.I. Brain-regulated metabolic suppression during hibernation: A neuroprotective mechanism for perinatal hypoxia-ischemia // Int. J. Stroke. 2008. V. 3. № 2. P. 98-104. Nguyen V.D., Saaranen M.J., Karala A.R., Lappi A.K., Wang L., Raykhel I.B., Alanen H.I., Salo K.E., Wang C.C., Ruddock L.W. Two endoplasmic reticulum PDI peroxidases increase the efficiency of the use of peroxide during disulfide bond formation // J Mol Biol. 2011. V. 406(3) P. 503-515.

Northington F.J. Brief update on animal models of hypoxic-ischemic encephalopathy and neonatal stroke // ILAR J. 2006. V. 47. № 1. P. 32-38.

Northington F.J., Graham E.M., Martin L.J. Apoptosis in perinatal hypoxic-ischemic brain injury: how important is it and should it be inhibited? // Brain Res. Rev. 2005. V. 50. № 2. P. 244-257.

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

Northington L, Martin T, Walker JT, et al. Integrated community education model: breast health awareness to impact late-stage breast cancer // Clin J Oncol Nurs. 2011. V. 15(4) P. 387392.

Numakawa T., Suzuki S., Kumamaru E., Adachi N., Richards M., Kunugi H. BDNF function and intracellular signaling in neurons // Histol. Histopathol. 2010. V. 25 (2). P. 237-258. Ornoy A., Spivak A. Cost effectiveness of optimal treatment of ADHD in Israel: a suggestion for national policy // Health Econ Rev. 2019. V.9(1) P.24.

Ornoy A., Weinstein-Fudim L., Ergaz Z. Prevention or Amelioration of Autism-Like Symptoms in Animal Models: Will it Bring Us Closer to Treating Human ASD? // Int J Mol Sci. 2019. V. 20, 5 P. 1074.

Ota, K., Yakovlev, A. G., Itaya, A., Kameoka, M., Tanaka, Y., and Yoshihara, K. Alteration of apoptotic protease-activating factor-1 (APAF-1)- dependent apoptotic pathway during development of rat brain and liver // J. Biochem. 2002. V. 131. P. 131-135. Pagani M., Ansjon R., Lind F., Uusijarvi J., Sumen G., Jonsson C., Salmaso D., Jacobsson H., Larsson S.A. Effects of acute hypobaric hypoxia on regional cerebral blood flow distribution: a single photon emission computed tomography study in humans // Acta Physiol. Scand. 2000. V. 168 (3). P. 377-383.

Patel JR. Gemination // Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1984. V. 57(2): 232.

Patel S.D., Pierce L., Ciardiello A., Hutton A., Paskewitz S., Aronowitz E., Voss H.U., Moore H.,

Vannucci S.J. Therapeutic hypothermia and hypoxia-ischemia in the term-equivalent neonatal rat:

characterization of a translational preclinical model // Pediatr. Res. 2015. V. 78 (3). P. 264-271.

Patterson AJ, Zhang L. Hypoxia and fetal heart development //Curr Mol Med. 2010. V10(7) P.

653-666.

Paval D, Miclutia IV. The Dopamine Hypothesis of Autism Spectrum Disorder Revisited: Current Status and Future Prospects. Dev Neurosci. 2021;43(2):73-83.

Pellegrini-Giampietro D.E., Bennett M.V.L, Zukin R.S.Are Ca 2_- permeable kainate/AMPA receptors more abundant in immature brain? // Neurosci Lett. 1992. V. 144. P. 65-69. Peng C.H., Chiou S.H., Chen S.J., et al. Neuroprotection by Imipramine against lipopolysaccharide-induced apoptosis in hippocampus-derived neural stem cells mediated by activation of BDNF and the MAPK pathway // Eur. Neuropsychopharmacol. 2008. V. 18. P. 128140.

Pereira L.O., Nabinger P.M., Strapasson A.C.P., Nardin P., Gon9alves C.A.S., Siqueira I.R., Netto C.A. Long-term effects of environmental stimulation following hypoxia-ischemia on the oxidative state and BDNF levels in rat hippocampus and frontal cortex // Brain Res. 2009. V. 1247. P. 188195.

Perlman J.M. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury // Clin Ther. 2006. V. 28. № 9. P. 1353-1365.

Perrone S., Tataranno L.M., Stazzoni G., Ramenghi L., Buonocore G. Brain susceptibility to oxidative stress in the perinatal period // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2015. V. 28 (Suppl. 1). P. 2291-2295.

Peterson B.L., Won S., Geddes R.I., Sayeed I., Stein D.G. Sex-related differences in effects of progesterone following neonatal hypoxic brain injury // Behav. Brain Res. 2015. V. 286. P. 152165.

Piesova M., Mach M. Impact of perinatal hypoxia on the developing brain // Physiological research. 2020. V. 69,2 P. 199-213.

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

226

227

228

229

230

231

Prabhakar N.R., Semenza G.L. Oxygen Sensing and Homeostasis // Physiology (Bethesda). 2015. V. 30 (5). P. 340-348.

Raff, M.C., Barres, B.A., Burne, J.F., Coles, H.S., Ishizaki, Y., Jacobson, M.D. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system // Science. 1993. V. 262. P. 695-700.

Ranasinghe S., Or G., Wang E.Y., levins A., McLean M.A., Niell C.M., Chau V., Wong P.K.H., Glass H.C., Sullivan J., McQuillen P.S. Reduced cortical activity impairs development and plasticity after neonatal hypoxia ischemia // J. Neurosci. 2015. V. 35. № 34. P. 11946-11959. Rees S., Harding R., Walker D. The biological basis of injury and neuroprotection in the fetal and neonatal brain. // Int. J. Dev. Neurosci. 2011. V. 29. № 6. P. 551-563.

Rees S., Inder T. Fetal and neonatal origins of altered brain development. // Early Hum. Dev. 2005. V. 81. № 9. P. 753-761.

Reichenberg A., Cederlöf M., McMillan A., et al. Discontinuity in the genetic and environmental causes of the intellectual disability spectrum // Proc Natl Acad Sci U S A. 2016. V. 113, 4 P. 10981103.