Исследование последствий неонатальной гипоксии у белых крыс и поиск путей их коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Суханова Юлия Алексеевна

• Суханова Юлия Алексеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Суханова Юлия Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Основные положения выносимые на защиту

Степень достоверности данных

Публикации

Апробация результатов

Личный вклад автора

Структура и объем диссертации

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Клинические исследования перинатальной гипоксии

2.2. Эффекты перинатальной гипоксии в экспериментах на животных

2.2.1. Пренатальное и раннее постнатальное развитие мозга человека и грызунов

2.2.2. Экспериментальные модели перинатальной гипоксии

2.3. Биохимические и молекулярные механизмы ответа на гипоксию

2.3.1. Нарушение энергетических функций митохондрий и ионного гомеостаза клеток

2.3.2. Глутаматная эксайтотоксичность

2.3.3. Окислительный стресс

2.3.4. Глутатионовая система

2.3.5. Факторы воспаления

2.3.6. Про- и антиапоптотические каскады

2.3.7. Регуляция транскрипции

2.3.8. Нейротрофины

2.4. Долговременные эффекты перинатальной гипоксии

2.5. Пол-зависимый характер последствий гипоксии

2.6. Коррекция постгипоксических нарушений ЦНС

2.7. N-арахидоноилдофамин (NADA)

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Экспериментальные животные, схема эксперимента

3.1.1. Серия I. Исследование острых эффектов ОНГ

3.1.2. Серия II. Исследование отставленных эффектов ОНГ

3.1.3. Серия III. Оценка возможной коррекции последствий ОНГ препаратом NADA

3.2. Методы тестирования поведения

3.2.1. Методы оценки физического и сенсомоторного развития

3.2.2. Методы оценки исследовательской активности и уровня тревожности

3.2.3. Методы оценки способности животных к обучению

3.2.4. Оценка уровня пищевой мотивации

3.3. Молекулярно-биохимические исследования

3.3.1. Определение содержания BDNF в образцах мозга и крови

3.3.2. Определение содержания глутатиона в тканях мозга и крови

3.3.3. Определение уровня относительной экспрессии генов

3.4. Статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Исследование острых эффектов ОНГ

4.1.1. Физическое развитие

4.1.2. Сенсомоторное развитие

4.1.3. Уровень относительной экспрессии мРНК генов HIF1-a, GPx4 и BDNF

4.1.4. Состояние глутатионовой антиоксидантной системы

4.1.5. Изменение содержания BDNF

4.1.6. Обсуждение результатов

4.2. Отставленные эффекты ОНГ

4.2.1. Физическое развитие

4.2.2. Ориентировочно-исследовательская активность и тревожность

4.2.3. Память и обучение

4.2.4. Изменение содержания BDNF

4.2.5. Обсуждение результатов

4.3. Влияние NADA на последствия ОНГ

4.3.1. Уровень относительной экспрессии мРНК генов HIF1 -a, GPx2 и GPx4

4.3.2. Состояние глутатионовой антиоксидантной системы

4.3.3. Физическое развитие

4.3.4. Сенсомоторное развитие

4.3.5. Влияние ОНГ и NADA на поведение крыс

4.3.6. Обсуждение результатов

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АМК - амебовидные микроглиальные клетки

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БСА - бычий сывороточный альбумин

Г-И - гипоксия-ишемия

ГАМК - у-аминомасляная кислота

д.ж. - день жизни

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДЦП - детский церебральный паралич ИФА - иммуноферментный анализ КА - каинат

МРТ - магнитно-резонансная томография

НАДФН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОНГ - острая неонатальная гипоксия

ОП - открытое поле

ПГ - перинатальная гипоксия

пнд - постнатальный день

ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени

СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности

СФА - спектрофотометрический анализ

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусной кислоты

ЭЭГ - электроэнцефалография

AIF - фактор индуцирующий апоптоз

AMPA - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4- изоксазолпропионат АР - транскрипционный фактор «активатор белка» BDNF - нейротрофический фактор мозга

CREB -белок, связывающий цАМФ - чувствительные элементы

dNTP - дезоксинуклеотидтрифосфаты

DTNB - 5,5'-дитиобис(2-нитробензойная) кислота

DTT - дитиотреитол

EGR - транскрипционный фактор «белок раннего ответа»

FGF - фактор роста фибробластов

GDNF - глиальный нейротрофический фактор

GPx - глутатион пероксидаза

GR - глутатион редуктаза

GSH - восстановленный глутатион

GSSG - окисленный глутатион

Hb - гемоглобин

HIF - фактор, индуцируемый гипоксией IL - интерлейкин

MMLV - обратная транскриптаза вируса лейкемии мышей NADA - N-арахидоноилдофамин NEM - N-этилмалеимид

NF-kB - транскрипционный фактор «каппа-би» NGF - фактор роста нервов NMDA - N-метил-D-аспартат NO - оксид азота

p75 - низкоаффинный рецептор фактора роста нервов рН - водородный показатель

PIPES - пиперазин-1,4-бис(2-этансульфоновая) кислота

PGHS - ген, кодирующий циклооксигеназу-1

RLP - белок L рибосом

SDS - додецилсульфат натрия

TASK - калиевые каналы подсемейства К

TLR - toll-подобные рецепторы

TNB - 2-нитро-5-тиобензойная кислота

TNF - фактор некроза опухоли

TrkB - тирозинкиназный рецептор класса В

VEGF - фактор роста сосудов

VEGFR - рецептор фактора роста сосудов

2Р - двупоровый калиевый канал

1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование последствий неонатальной гипоксии у белых крыс и поиск путей их коррекции»

Актуальность темы исследования

Важная роль перинатального периода жизни в развитии и дальнейшем становлении нейрофизиологических функций не вызывает сомнений. Многолетние наблюдения позволяют утверждать, что следствием нераспознанных и нелеченных патологий новорожденных является множество болезней подростков и взрослых. В период интенсивного развития мозг крайне уязвим для действия негативных факторов, что при соответствующей генетической предрасположенности может привести к развитию функциональных расстройств и нарушений поведения, которые проявляются на протяжении всей жизни [Lima de et al., 2011].

Среди факторов, оказывающих негативное влияние на развитие центральной нервной системы, важную роль играет перинатальная гипоксия (ПГ). ПГ - патологическое состояние, связанное с кислородной недостаточностью во время беременности и в ранний неонатальный период. Высокая частота встречаемости и очень тяжелые последствия для ребенка обуславливают актуальность исследования нейрохимических механизмов, лежащих в основе эффектов ПГ [Millar et al., 2017].

Эффекты перинатальных воздействий активно исследуются в экспериментах на животных, в частности на крысах и мышах. Наиболее широко используемой моделью ПГ является модель гипоксии-ишемии у грызунов [Northington, 2006; Wang et al., 2013a]. Данная модель включает в себя одностороннюю перевязку общей сонной артерии с последующим сеансом гипоксии. Недостатком такой методики является инвазивность и фокальный характер повреждения мозга, отличный от клинической картины нарушений у человека [Jantzie, Robinson, 2015; Millar et al., 2017]. Некоторые авторы отмечают, что гипоксия без ишемии не приводит ни к гистологическим, ни к функциональным нарушениям [Rice, Vannucci, Brierley, 1981; Towfighi et al., 1997]. Однако, в ряде работ показано влияние гипоксии без ишемии на формирование поведенческих фенотипов, включающих гиперактивность, нарушение обучения и памяти и увеличение агрессии и тревоги [Mikati et al., 2005; Millar et al., 2017; Takada et al., 2016]. В модели гипоксии без ишемии также были зарегистрированы нейрохимических изменения [Grojean et al., 2003; Raveendran, Skaria, 2013; Takada et al., 2016; Wang et al., 2013b].

Несмотря на активные исследования патофизиологии ПГ, в клинической практике применяется небольшое количество диагностических методов и превентивных стратегий [Riljak et al., 2016]. Единственным методом, относительно широко используемым у детей, перенесших умеренную или тяжелую асфиксию в родах, является контролируемая гипотермия [Hassell et al., 2015; Wu, Gonzalez, 2015]. В экспериментах на животных разрабатываются новые

терапевтические стратегии, направленные на снижение гипоксических повреждений развивающегося мозга.

N-арахидоноилдофамин (NADA) относится к новой группе ацилдофаминов, недавно обнаруженной в нервной ткани животных [Huang et al., 2002]. NADA является лигандом каннабиноидного рецептора 1-го типа (СВ1) [Bisogno et al., 2000] и ваннилоидного рецептора TRPV1 [Huang et al., 2002], в связи с чем его относят к эндоканнабиноидной системе (ЭКС) [Генрихс и др., 2010]. Недавно были описаны новые свойства NADA как антиоксиданта и нейропротектора [Bobrov et al., 2008], что указывает на возможность использования NADA как эндогенного антиоксиданта в различных патологических состояниях.

Цель и задачи исследования

Целью представленной работы явилось исследование острых и отставленных эффектов однократной неонатальной нормобарической гипоксии (ОНГ), а также изучение влияния N-арахидоноилдофамина на последствия ОНГ у детенышей крыс линии Wistar. Задачи исследования:

1. Проанализировать изменения уровня относительной экспрессии HIF1-a, GPx, BDNF в тканях мозга крыс, перенесших ОНГ.

2. Оценить содержание восстановленного, окисленного глутатиона и их соотношение в тканях мозга и крови крыс после ОНГ.

3. Исследовать динамику изменения содержания нейротрофина BDNF в тканях мозга и крови крыс после ОНГ.

4. Изучить влияние ОНГ на скорость становления сенсомоторных рефлексов, поведение и способность к обучению у детенышей крыс.

5. Оценить влияние острого и субхронического введения NADA на уровень относительной экспрессии HIF1 -а и GPx4, баланса глутатионовой системы, созревание сенсомоторных рефлексов, а также поведение крыс, перенесших ОНГ.

Научная новизна

Впервые в модели острой неонатальной гипоксии была дана оценка состояния глутатионовой системы и показана зависимость данного параметра от пола крыс. Влияние пола было показано на уровне регуляции содержания мРНК гена BDNF и белка нейротрофина, при этом изменения носили также зависимый от времени характер. Также впервые в модели ОНГ было отмечено увеличение уровня относительной экспрессии HIF1-a, который является ключевым сенсором парциального давления кислорода в тканях. Кроме того, валидность используемой модели подтверждается замедлением сенсомоторного развития детенышей крыс, а также нарушением поведения и способности к обучению у животных, перенесших

гипоксическое воздействие. В работе впервые показано, что острое и субхроническое введение NADA оказывает положительное влияние на состояние глутатионовой антиоксидантной системы. В данной работе также было показано, что субхроническое введение NADA нормализует становление сенсомоторных рефлексов и пространственное обучение в условиях высокой стрессорной нагрузки у животных, перенесших ОНГ.

Теоретическая и практическая значимость

До настоящего момента большинство эффектов ПГ были получены на модели гипоксии-ишемии у грызунов. В связи с недостатками и ограничениями данной модели, была предложена модель гипоксии без ишемии на второй день жизни крыс в качестве модели ПГ недоношенных новорожденных с умеренной тяжестью повреждения ЦНС, с целью дальнейшей оценки возможности коррекции негативных последствий ОНГ с помощью NADA. Доказательства валидности модели острой неонатальной гипоксии обосновывают адекватность её использования для изучения эффектов гипоксического повреждения ЦНС умеренной степени тяжести. Полученные при выполнении диссертационного исследования результаты свидетельствуют о возможности использования N-арахидоноилдофамина в терапии, направленной на поддержание эндогенных нейропротекторных и антиоксидантных механизмов при гипоксических состояниях.

Методология и методы исследования

В представленной работе применялись физиологические, биохимические и молекулярно-биологические методы. Использовались стандартные методы, позволяющие дать количественную оценку уровня физического развития, поведения и способности к обучению животных. Для измерения содержания белка BDNF в тканях применяли метод иммуноферментного анализа. Для оценки состояния глутатионовой системы использовали спектрофотометрический метод. Анализ экспрессии генов проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени

Основные положения выносимые на защиту

1. Острая неонатальная гипоксия на 2-й день жизни крыс (ОНГ) изменяет

транскриптационную активность генов, содержания нейротрофина и прооксидантного-

антиоксидантный баланс в мозге животных.

2. У крыс, перенесших ОНГ, задерживается сенсомоторное развитие, нарушается

поведение и когнитивные функции.

3. Острые и отставленные эффекты ОНГ носят зависимый от пола характер.

4. Модель острой неонатальной нормобарической гипоксии на 2-й день жизни крыс

можно рассматривать как модель перинатальной гипоксии умеренной тяжести у

недоношенных новорожденных.

5. Введение NADA в дозе 2,5 мг/кг частично компенсирует негативные эффекты

использованного гипоксического воздействия.

Степень достоверности данных

Достоверность представленных результатов подтверждается использованием современных стандартных экспериментальных методик, достаточной величиной выборок животных, применением адекватных методов статистической обработки. При подготовке обзора литературы и обсуждении результатов использована современная актуальная литература по теме исследования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 статьи в периодических изданиях, индексируемых базами Web of Science и Scopus и рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ.03.06 - физиология, и 10 тезисов в сборниках докладов международных и всероссийских конференций.

Апробация результатов

Основные результаты работы представлены на VI Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Уфа, 2013), XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2013), 9th FENS Forum of Neuroscience (Милан, Италия, 2014), 27th ECNP Congress (Берлин, Германия, 2014), Всероссийской конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург, 2014), 28th ECNP Congress (Амстердам, Нидерланды, 2015), VII Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Новосибирск, 2015), 29th ECNP Congress (Вена, Австрия, 2016), XXIII съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова (Воронеж, 2017).

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в планировании и проведении физиологических, биохимических и молекулярно-биологических экспериментов, статистической обработке и анализе полученных данных, подготовке статей и тезисов, представлении результатов работы на конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов работы и их обсуждение, заключение, выводы и список цитированной литературы. Работа изложена на 127 страницах, содержит 29 рисунков и 6 таблиц. Список литературы включает 264 источника.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Клинические исследования перинатальной гипоксии

Среди факторов, оказывающих негативное влияние на развитие центральной нервной системы, важную роль играет перинатальная гипоксия (ПГ). Более совершенные технологии интенсивной терапии новорожденных позволяют повысить выживаемость, однако не предотвращают неврологические нарушения, что приводит к повышению заболеваемости среди взрослого населения [Bratek, Ziembowicz, Salinska, 2018; Millar et al., 2017; Riljak et al., 2016].

ПГ - патологический процесс, связанный с кислородной недостаточностью во время беременности и в ранний неонатальный период. В период ПГ снижается или прекращается поступление в организм кислорода, а в крови накапливаются недоокисленные продукты обмена веществ. Не менее важным фактором в развитии нейрональных нарушений в перинатальном периоде является церебральная ишемия (снижение мозгового кровотока). При данном состоянии наблюдается не только кислородная недостаточность, но и уменьшается поступление глюкозы к тканям мозга [Kurinczuk, White-Koning, Badawi, 2010]. Большинство неврологических нарушений, вызванных ПГ, являются результатом комбинации гипоксии и ишемии [Hossain, 2005]. Нарушения функции плаценты, продолжительные роды, преждевременные роды и кардио-респираторные нарушения матери являются причиной ПГ плода [Golan, Huleihel, 2006]. Внутриутробная гипоксия и асфиксия новорожденного являются основным патогенетическим фактором повреждения мозга. ПГ встречается у 1-6 детей на 1000 новорожденных и является одной из основных причин перинатальной смертности [Kurinczuk, White-Koning, Badawi, 2010; Голосная, Петрухин, Котий, 2004].

Различают острую и хроническую форму ПГ. Хроническая гипоксия плода - это состояние длительного и постоянного дефицита кислорода вследствие различных причин, самая распространенная из которых фетоплацентарная недостаточность (ФПН). Данное состояние является следствием сниженного кровотока в системе «мать-плацента-плод», связанное с нарушением функции плаценты. ФПН разной степени выраженности определяется примерно у каждой третьей беременной женщины. Хроническая гипоксия и гипогликемия приводят к снижению размеров и массы плода. Кроме того, хроническая ПГ вызывает значительные изменения развития ЦНС - снижение как общего объема мозга, так и объема коры, уменьшение числа нервных клеток, нарушение миелинизации [Miller, Huppi, Mallard, 2016]. Такие изменения структуры мозга лежат в основе долговременных функциональных нарушений, таких как церебральный паралич, сердечно-сосудистые заболевания, когнитивные нарушения, гипертензия, эпилепсия [Chung et al., 2015; Goyal, Longo, 2015].

Острая гипоксия и/или ишемия мозга связана со временным снижением доступности кислорода. Острая ПГ часто происходит в период родов, а также является широко распространенным неонатальным стрессором, особенно у недоношенных детей с легочной и/или сердечной дисфункцией. Острая ПГ вызывает значительные метаболические и нейробиологические нарушения. У детей, перенесших неонатальную гипоксию, наблюдаются морфологические изменения мозга, приводящие как к сенсомоторным нарушениям, так и долговременным ухудшениям памяти и способности к обучению [Guenther, Bruder, Raff, 2012; Cooper et al., 2015; Ranasinghe et al., 2015; Zhuravin, Dubrovskaya, Tumanova, 2004].

Наибольшие морфологические изменения, вызванные ПГ, наблюдаются в зонах мозга, контролирующих движение, таких как кора, базальные ганглии, гиппокамп, мозжечок [Zhuravin, Dubrovskaya, Tumanova, 2004]. У новорожденных, перенесших ПГ, отмечаются повреждения белого вещества, кортикального и субкортикального серого вещества, уменьшение объема таламуса, гиппокампа, стриатума, базальных ганглиев и мозжечка, увеличение объема желудочков [Schaeffer et al., 2013; Pereira et al., 2009; Rees, Inder, 2005]. При этом как острая, так и хроническая гипоксия служат первичным повреждающим фактором, вызывающим гибель нейронов. Поврежденные клетки выделяют стрессорные агенты, такие как NO и цитокины, которые могут воздействовать на ближайшее окружение, вызывая вторичные отставленные нарушения, что приводит к увеличению области повреждения [Wang et al., 2013b].

Морфологические нарушения, вызванные гипоксией, зависят от степени доношенности ребенка. В случае недоношенных новорожденных повреждения мозга чаще носят фокальный характер (локальные васкулярные или ишемические повреждения в определенных регионах мозга) [Volpe, 2009]. У недоношенных детей, перенесших гипоксию, наблюдается уменьшение объема полушарий мозга, увеличение объема желудочков и повреждения белого вещества. Такие анатомические изменения могут приводить в дальнейшем к церебральному параличу, задержке развития, сенсорным нарушениям, изменениям поведения. Гипоксия у доношенных новорожденных встречаются реже, однако сопровождаются высоким уровнем летальности [Cohen, Stonestreet, 2014]. При такой патологии характерным является парасагитальное поражение коры головного мозга и подкоркового белого вещества, закономерным исходом которого при неблагоприятном течении может быть спастическая тетраплегия и интеллектуальная недостаточность. Также отмечаются повреждения серого вещества коры, базальных ганглиев, гиппокампа и таламуса, приводящие к задержке психического развития [Alexander et al., 2014; Martinez-Biarge et al., 2011; Smith et al., 2014; Yager, 2004]. У доношенных новорожденных гипоксия приводит к диффузному разрушению тканей, главным образом серого вещества [Smith et al., 2014]. Такие нейропатологические различия, вероятно,

отражают различную чувствительность специфичных регионов мозга на разных этапах развития [Alexander et al., 2014].

У доношенных и недоношенных новорожденных, перенесших ПГ, наблюдается фокальный и мультифокальный некроз коркового и подкоркового белого вещества, при этом могут формироваться гемипарез и фокальные припадки. Общим поражением мозга для детей любого срока гестации также является селективный и диффузный некроз нейронов [Yager, 2004]. ПГ не только вызывает очаговые повреждения мозговой ткани, но и задерживает развитие сосудистой системы и нарушает клеточную дифференциацию [Jantzie, Todd, 2010; Smith et al., 2014; Wang et al., 2013b]. Морфологические изменения мозга у детей, перенесших ПГ, зарегистрированы в возрасте 2-х лет [Martinez-Biarge et al., 2010], а также в подростковом возрасте [Nosarti et al., 2008; Skranes et al., 2007].

Таким образом, снижение доступности кислорода в перинатальном периоде вызывает нарушения роста и развития мозга, что определяет долговременные нейрофизиологические нарушения [Yao et al., 2013; Wang et al., 2013b]. Неправильное развитие моторных областей мозга приводит к неспособности контролировать движения и позу [Hossain, 2008]. У многих детей, перенесших гипоксическое поражение ЦНС, впоследствии формируются выраженные спастические двигательные нарушения, судорожные состояния, как правило, этим пациентам ставится впоследствии диагноз детский церебральный паралич. К последствиям перинатальной гипоксии также относят эпилепсию, олигофрению, аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности, когнитивные и интеллектуальные нарушения, поражение органов слуха и зрения [Pereira et al., 2009]. Неонатальная гипоксия рассматривается рядом авторов как фактор в патофизиологии шизофрении [Schaeffer et al., 2013].

Согласно клиническим данным, дети, перенесшие перинатальную гипоксию, характеризуются нарушением двигательных функций, сниженной способностью к обучению, невнимательностью, гиперактивностью, повышенной тревожностью и другими когнитивными нарушениями [Huang, Wen, Liu, 2015; Smith et al., 2014]. Наиболее чувствительными к влиянию ПГ являются такие области мозга, как базальные ганглии, гиппокамп и кора головного мозга, т. е. области, вовлечённые в регуляцию моторных и когнитивных функций [Cooper et al., 2015; Galeano et al., 2011]. Результаты, полученные в экспериментах на животных, согласуются с клиническими данными. Показано, что неонатальная гипоксия вызывает у грызунов ряд когнитивных нарушений, таких как задержка становления сенсорных и моторных рефлексов, гиперактивность, нарушение пространственного обучения, а также нейрональные повреждения, нарушения миелинизации и прорастания аксонов, изменение содержания нейротрофических факторов [Wang et al., 2013b; Zhang et al., 2018].

Как хроническая, так и острая перинатальная гипоксия является индуктором формирования целого ряда патологических состояний новорожденных, способных вызывать стойкие отдаленные последствия. Высокая частота встречаемости и очень тяжелые последствия для ребенка обуславливают актуальность исследования нейрохимических механизмов, лежащих в основе эффектов ПГ [Raveendran, Skaria, 2013; Xiong et al., 2011; Zhuravin, Dubrovskaya, Tumanova, 2004]. Кроме того, в настоящее время не существует фармакологических и терапевтических воздействий, которые бы эффективно корректировали неврологические нарушения у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию [Gaudet et al., 2016; Griva et al., 2017; Wang et al., 2013b]. Клинические исследования последствий ПГ и их нейрохимических механизмов сопряжены с огромными трудностями. Значительный вклад в исследование данной проблемы вносят эксперименты на животных. В связи с этим возникает вопрос о разработке адекватных моделей ПГ для дальнейшего изучения ее патогенеза и поиска путей коррекции последствий данного заболевания.

2.2. Эффекты перинатальной гипоксии в экспериментах на животных

Эффекты перинатальных воздействий активно исследуются в экспериментах на животных, в частности на крысах и мышах. В отличие от человека, многие важнейшие этапы развития мозга у грызунов происходят в раннем постнатальном периоде [Schaeffer et al., 2013]. Хотя сложно провести корректное сравнение развития мозга человека и грызунов, данные по созреванию ЦНС указывают на сходство последнего триместра беременности у человека с первыми неделями жизни крыс или мышей [Clancy et al., 2007; Karpova et al., 2009; Thompson, Levitt, Stanwood, 2009].

2.2.1. Пренатальное и раннее постнатальное развитие мозга человека и грызунов

Так как наиболее часто используемыми модельными объектами в работах по гипоксии и ишемии являются грызуны, очень важным является изучение и сопоставление развития центральной нервной системы крысы с развитием ЦНС человека. В работе Bayer и соавторов была продемонстрирована определенная особенность развития ЦНС: каждая популяция нейронов образуется в определенный промежуток времени, т. н. график нейрогенеза. Связав морфологические признаки человеческого и крысиного эмбрионов и плодов на разных стадиях развития, авторам удалось показать, что график нейрогенеза крысы можно экстраполировать на график нейрогенеза человека [Bayer et al., 1993].

Беременность у человека длится в среднем 40 недель (280 дней), тогда как у крысы продолжается чуть более 3-х недель (21-22 дня). То есть, если у человека этапы развития нервной системы протекают в течение месяцев, то у крыс аналогичные этапы занимают дни

(Рис. 1). Процессы пролиферации и миграции нейронов у человека происходят с 5 по 30 недели беременности. Нейрогенез сначала проходит в спинном мозге и стволовых структурах, затем направляется рострально, а заканчивается к концу 25 недели [Graaf-Peters de, Hadders-Algra, 2006; Herlenius, Lagercrantz, 2004]. Те же процессы проходят у крыс в спинном мозге и стволовых структурах в течение нескольких дней - с 11 по 16 день беременности, а в неокортексе, лимбической системе и гиппокампе продолжается до 15 постнатального дня [Gressens, Zipursky, 2000; Semple et al., 2013].

Синаптогенез, обеспечивающий межнейронные связи, у человека начинается постепенно в течение первых месяцев беременности, достигает своего пика в возрасте 1-2 года и продолжается в течение нескольких лет до подросткового возраста [Graaf-Peters de, Hadders-Algra, 2006; Huttenlocher, Dabholkar, 1997]. У грызунов данный процесс происходит в течение последней недели беременности и первых трех недель постнатальной жизни, т. е. до возраста, когда детенышей крыс отлучают от матери [Aghajanian, Bloom, 1967; Blue, Parnavelas, 1983].

Крыса Дни гестации Р дни жизни

0 1 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 14 15 16 17 18-20 21 22 1 2 5 7 10 12 14

Триместр Человек Месяц 0 1 2 з ! р годы жизни

0 1 2 3 4 5 6 7 S 9 1 2 5 7 10 12 14

ИМПЛ

т~

Стадии развития

органогенез

ненронов

з гистогенез функци ональная организация

импп

т

органогенез гистогенез функциональная организация

Резкое усиление

роста мозга

Пролиферация.

миграция нейронов

Синаптогенез

Миелинизация

Появление NA

Появление DA нейронов

Появление 5-НТ нейронов

NMDA рецепторы

пик развития

Рис. 1 Последовательность основных нейробиологических процессов в онтогенезе человека и крысы [Graaf-Peters de, Hadders-Algra, 2006; Herlenius, Lagercrantz, 2004; Semple et al., 2013]. Р - роды.

Процесс миелинизации у плода человека начинается в середине беременности и продолжается до начала подросткового возраста. У крыс данный процесс начинается в 1-2 дни жизни и продолжается больше месяца. У крыс на 10-14 дни жизни степень миелинизированности волокон находится на той же стадии, что и у доношенного ребенка к моменту рождения (40 недель) [Craig et al., 2003].

Сравнение скорости роста мозга, анализ гистологического и функционального созревания различных регионов мозга и нейрональных систем в пренатальный и ранний постнатальный период у животных и человека позволили сопоставить 7 день постнатального развития крысы с началом третьего триместра беременности у человека [Northington, 2006]. Другими исследователями мозг крысы в течение первой недели жизни по уровню развития сопоставляется с мозгом недоношенного новорожденного ребенка, а в течение второй недели -с мозгом доношенного ребенка [Lai, Yang, 2011]. Более детальное сравнение позволило заключить, что крысы в первый день жизни по степени зрелости нервной системы сопоставимы с плодом человека на 20 неделе беременности; в возрасте 3 дней - с плодом на 24-28 неделе беременности (или новорожденный с высокой степенью недоношенности). На 7 день жизни крысу по уровню созревания ЦНС можно сравнить с недоношенным новорожденным (32-34 недели), а в возрасте 10-12 дней - с доношенным новорожденным ребенком (38-40 недель) [Jantzie, Robinson, 2015; Sizonenko et al., 2003]. Таким образом, исследования, в которых проводилось межвидовое сравнение созревания нервной системы, обосновывают использование неонатальной гипоксии у грызунов в качестве модели пренатальной гипоксии человека (Табл. 1). Поэтому как последствия острой гипоксии у недоношенных детей, так и влияние плацентарной недостаточности на развитие мозга моделируются в экспериментах с неонатальной гипоксией у крыс или мышей [Schaeffer et al., 2013].

2.2.2. Экспериментальные модели перинатальной гипоксии

Вопрос о разработке адекватных моделей ПГ для дальнейшего изучения ее эффектов и поиска путей коррекции последствий данного заболевания до настоящего времени остается не решенным. Адекватные модели цереброваскулярных повреждений мозга новорожденных должны имитировать условия, в которых такие повреждения происходят; повторять спектр гистологических нарушений развивающегося мозга и отражать функциональные нарушения, наблюдаемые у новорожденного ребенка, перенесшего ПГ [Jantzie, Robinson, 2015; Takada et al., 2016; Yager, 2004].

Разработка модели пренатального гипоксического воздействия это крайне сложная задача. Наиболее подходящими модельными объектами являются обезьяны. В существующих исследованиях гипоксию плода моделировали, вызывая гипотензию у беременной самки

бабуина. Было показано, что доношенный плод переносит уменьшение снабжения кислородом до 30% от нормы. Снижение этого показателя до 10% от нормы в течение 5 часов приводит к развитию у плода брадикардии, снижению давления и ацидозу. После рождения у детенышей, перенесших пренатальную гипоксию, были зарегистрированы опистотонус, децеребрационная поза и генерализованные судороги. В головном мозге этих животных отмечались множественные некротические поражения коры и порэнцефалия. Патологические изменения, вызванные внутриутробной гипоксией у обезьян, были похожи на нарушения, зарегистрированные у новорожденных, перенесших пренатальную гипоксию [Yager, Ashwal, 2009].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суханова Юлия Алексеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ведунова М.В., Митрошина Е.В., Сахарнова Т.А., Бобров М.Ю., Безуглов В.В., Хаспеков Л.Г., Мухина И.В. Влияние N-арахидоноилдофамина на функционирование нейронной сети первичной культуры гиппокампа при моделировании гипоксии // Биофизика и Биохимия. 2013. Т. 156. № 10. С. 447-450.

2. Ведунова М.В., Сахарнова Т.А., Коротченко С.А., Балашова А.Н., Мухина И.В. Влияние BDNF на функционирование нейронной сети первичной культуры гиппокампа в условиях глюкозной депривации // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2011. Т. 2. № 2. С. 237-242.

3. Генрихс Е.Е., Бобров М.Ю., Андрианова Е.Л., Грецкая Н.М., Лыжин А.А., Блаженова А.В., Фрумкина Л.Е., Безуглов В.В., Хаспеков Л.Г. Модуляторы эндогенной каннабиноидной системы как нейропротекторы // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010. Т. 4. № 4. С. 37-42.

4. Голосная Г.С., Котий С.А. Васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС // Вопросы современной педиатрии. 2006. № 5. С. 149.

5. Голосная Г.С., Петрухин А.С., Котий С.А. Иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы // Неврологический вестник. 2004. Т. 36. № 3-4. С. 12-16.

6. Граф А.В., Маклакова А.С., Крушинская Я.В., Соколова Н.А. Пептидергическая коррекция поведения половозрелого потомства белых крыс, перенесших острую гипоксию в период раннего органогенеза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 142. № 7. С. 38-41.

7. Дубровская Н.М., Журавин И.А. Онтогенетические особенности поведения крыс, перенесших гипоксию на 14-е или 18-е сутки эмбриогенеза // Журнал высшей нервной деятельности им. ИП Павлова. 2008. Т. 58. № 6. С. 718-727.

8. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Система Глутатиона. I. Синтез, транспорт, глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазы // Биомедицинская химия. 2009a. Т. 55. № 3. С. 255-277.

9. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Система глутатиона. II. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функцииприказчик // Биомедицинская химия. 2009б. Т. 55. № 4. С. 365-379.

10. Курилина Т.В., Давыдова Ю.В. Современные стратегии профилактики и лечения гипоксических повреждений у новорожденных // Международный медицинский журнал. 2008. Т. 2. С. 70-72.

11. Левин С.Г., Конаков М.В., Годухин О.В. Роль фоновых 2Р калиевых каналов TASK-1/TASK-3 типов в индуцируемых кратковременными эпизодами гипоксии изменениях в активности пирамидальных нейронов поля СА1 гиппокампа // Фундаментальные исследования. 2013. Т. 11. С. 104-107.

12. Маклакова А.С., Граф А.В., Маслова М.В., Крушинская Я.В., Соколова Н.А. Сравнительный анализ отдаленных последствий пренатальной гипоксии, порведенной в периоды прогестации и органогенеза // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2006. Т. 92. № 9. С. 1085-1091.

13. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Ватаева Л.А. Влияние гипоксии в раннем перинатальном онтогенезе на поведение и структурные характеристики головного мозга крыс // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2012. Т. 48. № 5. С. 467-472.

14. Хаспеков Л.Г., Бобров М.Ю. Эндогенная каннабиноидная система и ее защитная роль при ишемическом и цитотоксическом повреждении нейронов головного мозга // Нейрохимия. 2006. Т. 23. № 2. С. 85-105.

15. Шустов Е.Б., Каркищенко Н.Н., Дуля М.С., Семенов Х.Х., Оковитый С.В., Радько С.В. Экспресиия гипоксия-индуцибельного фактора HIF1-? как критерий развития гипоксии тканей // Биомедицина. 2015. № 4. С. 4-15.

16. Acker T., Acker H. Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications // J. Exp. Biol. 2004. V. 207. № Pt 18. P. 3171-88.

17. Aghajanian G.K., Bloom F.E. The formation of synaptic junctions in developing rat brain: A quantitative electron microscopic study // Brain Res. 1967. V. 6. № 4. P. 716-727.

18. Aimone J.B., Li Y., Lee S.W., Clemenson G.D., Deng W., Gage F.H., Aid T., Kazantseva A., Piirsoo M., Palm K., Timmusk T., Aguilar M.A., Miñarro J., Simón V.M. Mouse and rat BDNF gene structure and expression revisited // Physiol. Rev. 2014. V. 69. № 3. P. 991-1026.

19. Alexander M., Garbus H., Smith A.L.L., Rosenkrantz T.S.S., Fitch R.H.H. Behavioral and histological outcomes following neonatal HI injury in a preterm (P3) and term (P7) rodent model // Behav. Brain Res. 2014. V. 259. P. 85-96.

20. Amato M., Donati F. Update on perinatal hypoxic insult: mechanism, diagnosis and interventions // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2000. V. 4. № 5. P. 203-209.

21. Anju T.R.R., Paulose C.S.S. Amelioration of hypoxia-induced striatal 5-HT2A receptor, 5-HT transporter and HIF1 alterations by glucose, oxygen and epinephrine in neonatal rats // Neurosci. Lett. 2011. V. 502. № 3. P. 129-132.

22. Arteni N.S., Pereira L.O., Rodrigues A.L., Lavinsky D., Achaval M.E., Netto C.A. Lateralized and sex-dependent behavioral and morphological effects of unilateral neonatal cerebral hypoxia-ischemia in the rat // Behav. Brain Res. 2010. V. 210. № 1. P. 92-98.

23. Ashwal S., Ghosh N., Turenius C.I., Dulcich M., Christopher M. Denham B.T., Hartman R., Snyder E.Y., Obenaus A. Reparative effects of neural stem cells in neonatal hypoxic-schemic injury are not influenced by host sex // Pediatr Res. 2014. V. 75. № 5. P. 603-611.

24. Bélanger M., Magistretti P.J. The role of astroglia in neuroprotection // Dialogues Clin. Neurosci. 2009. V. 11. № 3. P. 281-296.

25. Bach M.E., Hawkins R.D., Osman M., Kandel E.R., Mayford M. Impairment of spatial but not contextual memory in CaMKII mutant mice with a selective loss of hippocampal ltp in the range of the theta frequency // Cell. 1995. V. 81. № 6. P. 905-915.

26. Baek I.J., Yon J.M., Lee SR., Kim MR., Hong J.T., Lee B.J., Yun Y.W., Nam S.Y. Differential expression of gastrointestinal glutathione peroxidase (GI-GPx) gene during mouse organogenesis // J. Vet. Med. 2011. V. 40. № 3. P. 210-218.

27. Bain J.M., Moore L., Ren Z., Simonishvili S., Levison S.W. Vascular endothelial growth factors A and C are induced in the SVZ following neonatal hypoxia-ischemia and exert different effects on neonatal glial progenitors // Transl. Stroke Res. 2013. V. 4. № 2. P. 158-170.

28. Barnett A., Mercuri E., Rutherford M., Haataja L., Frisone M.F., Henderson S., Cowan F., Dubowitz L. Neurological and perceptual-motor outcome at 5 - 6 years of age in children with neonatal encephalopathy: relationship with neonatal brain MRI. // Neuropediatrics. 2002. V. 33. № 5. P. 242-248.

29. Bayer S.A., Altman J., Russo R.J., Zhang X. Timetables of neurogenesis in the human brain based on experimentally determined patterns in the rat. // Neurotoxicology. 1993. V. 14. № 1. P. 83-144.

30. Berger C., Schmid P.C., Schabitz W.R., Wolf M., Schwab S., Schmidt H.H.O. Massive accumulation of N-acylethanolamines after stroke. Cell signalling in acute cerebral ischemia? // J. Neurochem. 2004. V. 88. № 5. P. 1159-1167.

31. Bergeron M., Gidday J.M., Aimee Y.Y., Semenza G.L., Ferriero D.M., Sharp F.R. Role of hypoxia-inducible factor-1 in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain // Ann. Neurol. 2000. V. 48. № 3. P. 285-296.

32. Bisogno T., Melck D., Bobrov M.Y., Gretskaya N.M., Bezuglov V. V., Petrocellis L. De, Marzo V. Di. N-acyl-dopamines: novel synthetic CB1 cannabinoid-receptor ligands and inhibitors of anandamide inactivation with cannabimimetic activity in vitro and in vivo // Biochem. J. 2000. V. 351. № 3. P. 817-824.

33. Black A.M., Armstrong E.A., Scott O., Juurlink B.J.H., Yager J.Y. Broccoli sprout supplementation during pregnancy prevents brain injury in the newborn rat following placental insufficiency // Behav. Brain Res. 2015. V. 291. P. 289-298.

34. Blue M.E., Parnavelas J.G. The formation and maturation of synapses in the visual cortex of the rat. I. Qualitative analysis // J. Neurocytol. 1983. V. 12. № 4. P. 599-616.

35. Bobrov M.Y., Lizhin A.A., Andrianova E.L., Gretskaya N.M., Frumkina L.E., Khaspekov L.G., Bezuglov V. V. Antioxidant and neuroprotective properties of N-arachidonoyldopamine // Neurosci. Lett. 2008. V. 431. № 1. P. 6-11.

36. Bona E., Hagberg H., L0berg E.M., Bagenholm R., Thoresen M. Protective effects of moderate hypothermia after neonatal hypoxia-ischemia: short-and long-term outcome // Pediatr. Res. 1998. V. 43. № 6. P. 738-745.

37. Booz G.W. Cannabidiol as an emergent therapeutic strategy for lessening the impact of inflammation on oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2011. V. 51. № 5. P. 1054-1061.

38. Brandoli C., Sanna A., Bernardi M. a De, Follesa P., Brooker G., Mocchetti I. Brain-derived neurotrophic factor and basic fibroblast growth factor downregulate NMDA receptor function in cerebellar granule cells. // J. Neurosci. 1998. V. 18. № 19. P. 7953-7961.

39. Bratek E., Ziembowicz A., Salinska E. Pretreatment with group II metabotropic glutamate receptor agonist LY379268 protects neonatal rat brains from oxidative stress in an experimental model of birth asphyxia // Brain Sci. 2018. V. 8. № 3. P. 1-11.

40. Bridges R.J., Koh J.Y., Hatalski C.G., Cotman C.W. Increased excitotoxic vulnerability of cortical cultures with reduced levels of glutathione // Eur. J. Pharmacol. 1991. V. 192. № 1. P. 199-200.

41. Brigelius R., Muckel C., Akerboom T.P.M., Sies H. Identification and quantitation of glutathione in hepatic protein mixed disulfides and its relationship to glutathione disulfide // Biochem. Pharmacol. 1983. V. 32. № 17. P. 2529-2534.

42. Brigelius-Flohe R., Maiorino M. Glutathione Peroxidases // Biochim. Biophys. Acta. 2013. V. 1830. № 0. P. 3289-3303.

43. Bruder E.D., Kamer K.J., Guenther M. A., Raff H. Adrenocorticotropic hormone and corticosterone responses to acute hypoxia in the neonatal rat: effects of body temperature maintenance. // Am. J. Physiol. 2011. V. 300. № 3. R708-715.

44. Bruder E.D., Lee P.C., Raff H. Metabolic consequences of hypoxia from birth and dexamethasone treatment in the neonatal rat: Comprehensive hepatic lipid and fatty acid profiling // Endocrinology. 2004. V. 145. № 11. P. 5364-5372.

45. Buckler K.J., Williams B.A., Honore E. An oxygen-, acid-and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells // J. Physiol. 2000. V. 525. № 1. P. 135-142.

46. Buonocore G., Groenendaal F. Antioxidant strategies // Semin. Fetal Neonatal Med. 2007. V. 12. № 4. P. 287-295.

47. Buwalda B., Nyakas C., Vosselman H.J., Luiten P.G.M. Effects of early postnatal anoxia on adult learning and emotion in rats // Behav. Brain Res. 1995. V. 67. № 1. P. 85-90.

48. Cai Z., Xiao F., Lee B., Paul I.A., Rhodes P.G. Prenatal hypoxia-ischemia alters expression and activity of nitric oxide synthase in the young rat brain and causes learning deficits // Brain Res. Bull. 1999. V. 49. № 5. P. 359-365.

49. Caputa M., Rogalska J., Wentowska K., Nowakowska A. Perinatal asphyxia, hyperthermia and hyperferremia as factors inducing behavioural disturbances in adulthood: A rat model // Behav. Brain Res. 2005. V. 163. № 2. P. 246-256.

50. Chang Y.C., Tzeng S.F., Yu L., Huang A.M., Lee H. Te, Huang C.C., Ho C.J. Early-life fluoxetine exposure reduced functional deficits after hypoxic-ischemia brain injury in rat pups // Neurobiol. Dis. 2006. V. 24. № 1. P. 101-113.

51. Chavez-Valdez R., Martin L.J., Flock D.L., Northington F.J. Necrostatin-1 attenuates mitochondrial dysfunction in neurons and astrocytes following neonatal hypoxia-ischemia // Neuroscience. 2012. V. 219. P. 192-203.

52. Chavez-Valdez R., Martin L.J.J., Razdan S., Gauda E.B.B., Northington F.J.J. Sexual dimorphism in BDNF signaling after neonatal hypoxia-ischemia and treatment with necrostatin-1 // Neuroscience. 2014. V. 260. P. 106-119.

53. Chen A.I., Xiong L.-J., Tong Y., Mao M. The neuroprotective roles of BDNF in hypoxic ischemic brain injury // Biomed. Reports. 2013. V. 1. № 2. P. 167-176.

54. Chen S.C., Soares H.D., Morgan J.I. Novel molecular correlates of neuronal death and regeneration. // Adv. Neurol. 1996. V. 71. P. 433-449.

55. Chen W.-F., Chang H., Wong C.-S., Huang L.-T., Yang C.-H., Yang S.-N. Impaired expression of postsynaptic density proteins in the hippocampal CA1 region of rats following perinatal hypoxia. // Exp. Neurol. 2007. V. 204. № 1. P. 400-410.

56. Chu C.J., Huang S.M., Petrocellis L. De, Bisogno T., Ewing S.A., Miller J.D., Zipkin R.E., Daddario N., Appendino G., Marzo V. Di, Walker J.M. N-oleoyldopamine, a novel endogenous capsaicin-like lipid that produces hyperalgesia // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 16. P. 13633-13639.

57. Chung Y., So K., Kim E., Kim S., Jeon Y. Immunoreactivity of neurogenic factor in the guinea pig brain after prenatal hypoxia // Ann. Anat. 2015. V. 200. P. 66-72.

58. Cikla U., Chanana V., Kintner D.B., Udho E., Eickhoff J., Sun W., Marquez S., Covert L., Otles A., Shapiro R.A., Ferrazzano P., Vemuganti R., Levine J.E., Cengiz P. ER? signaling is required for TrkB mediated hippocampal neuroprotection in female neonatal mice after hypoxic ischemic encephalopathy // eNeuro. 2016. V. 3. № 1. P. 1-14.

59. Circu M.L., Aw T.Y. Glutathione and modulation of cell apoptosis // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1823. № 10. P. 1767-1777.

60. Clancy B., Finlay B.L., Darlington R.B., Anand K.J.S. Extrapolating brain development from experimental species to humans // Neurotoxicology. 2007. V. 28. № 5. P. 931-937.

61. Cohen S.S., Stonestreet B.S. Sex differences in behavioral outcome following neonatal hypoxia ischemia: insights from a clinical meta-analysis and a rodent model of induced hypoxic ischemic injury // Exp. Neurol. 2014. V. 256. P. 70-73.

62. Coimbra-Costa D., Alva N., Duran M., Carbonell T., Rama R. Oxidative stress and apoptosis after acute respiratory hypoxia and reoxygenation in rat brain // Redox Biol. 2017. V. 12. P. 216-225.

63. Cooper J.M., Gadian D.G., Jentschke S., Goldman A., Munoz M., Pitts G., Banks T., Chong W.K., Hoskote A., Deanfield J., Baldeweg T., Haan M. De, Mishkin M., Vargha-Khadem F. Neonatal hypoxia, hippocampal atrophy, and memory impairment: Evidence of a causal sequence // Cereb. Cortex. 2015. V. 25. № 6. P. 1469-1476.

64. Coveñas R., González-Fuentes J., Rivas-Infante E., Lagartos-Donate M.J., Cebada-Sánchez S., Arroyo-Jiménez M.M., Insausti R., Marcos P. Developmental study of the distribution of hypoxia-induced factor-1 alpha and microtubule-associated protein 2 in children's brainstem: comparison between controls and cases with signs of perinatal hypoxia // Neuroscience. 2014. V. 271. P. 77-98.

65. Cowan F. Outcome after intrapartum asphyxia in term infants // Semin. Neonatol. 2000. V. 5. № 2. P. 127-140.

66. Craig A., Luo L., Beardsley D.J., Wingate-pearse N., Walker D.W., Hohimer A.R., Back S.A. Quantitative analysis of perinatal rodent oligodendrocyte lineage progression and its correlation with human // Exp. Neurol. 2003. V. 181. P. 231-240.

67. Dafre A.L., Arteni N.S., Siqueira I.R., Netto C.A. Perturbations in the thiol homeostasis following neonatal cerebral hypoxia-ischemia in rats // Neurosci. Lett. 2003. V. 345. № 1. P. 65-68.

68. Dai C., Liu Y., Dong Z. Tanshinone i alleviates motor and cognitive impairments via suppressing oxidative stress in the neonatal rats after hypoxic-ischemic brain damage // Mol. Brain. 2017. V. 10. № 1. P. 1-11.

69. Daval J.-L.L., Pourié G., Grojean S., Lièvre V., Strazielle C., Blaise S., Vert P. Neonatal hypoxia triggers transient apoptosis followed by neurogenesis in the rat CA1 hippocampus // Pediatr. Res. 2004. V. 55. № 4. P. 561-567.

70. Decker M.J., Hue G.E., Caudle W.M., Miller G.W., Keating G.L., Rye D.B. Episodic neonatal hypoxia evokes executive dysfunction and regionally specific alterations in markers of dopamine signaling // Neuroscience. 2003. V. 117. № 2. P. 417-425.

71. Delcour M., Russier M., Amin M., Baud O., Paban V., Barbe M.F., Coq J.O. Impact of prenatal ischemia on behavior, cognitive abilities and neuroanatomy in adult rats with white matter damage // Behav. Brain Res. 2012. V. 232. № 1. P. 233-244.

72. Dell'Anna E., Chen Y., Loidl F., Andersson K., Luthman J., Goiny M., Rawal R., Lindgren T., Herrera-Marschitz M. Short-term effects of perinatal asphyxia studied with fos-immunocytochemistry and in vivo microdialysis in the rat // Exp. Neurol. 1995. V. 131. № 2. P. 279-287.

73. Dell'Anna M.E., Calzolari S., Molinari M., Iuvone L., Calimici R. Neonatal anoxia induces transitory hyperactivity, permanent spatial memory deficits and CA1 cell density reduction in developing rats // Behav. Brain Res. 1991. V. 45. № 2. P. 125-134.

74. Demarest T.G., Schuh R.A., Waddell J., McKenna M.C., Fiskum G. Sex-dependent mitochondrial respiratory impairment and oxidative stress in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy // J. Neurochem. 2016. V. 137. № 5. P. 714-729.

75. Denko N., Wernke-Dollries K., Johnson A.B., Hammond E., Chiang C.M., Barton M.C. Hypoxia actively represses transcription by inducing negative cofactor 2 (Dr1/DrAP1) and blocking preinitiation complex assembly // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 8. P. 5744-5749.

76. Diaz J., Abiola S., Kim N., Avaritt O., Flock D., Yu J., Northington F.J., Chavez-Valdez R. Therapeutic hypothermia provides variable protection against behavioral deficits after neonatal hypoxia-ischemia: a potential role for brain-derived neurotrophic factor // Dev. Neurosci. 2017. V. 39. № 1-4. P. 257-272.

77. Dixon B.J., Reis C., Ho W.M., Tang J., Zhang J.H. Neuroprotective strategies after neonatal hypoxic ischemic encephalopathy // Int. J. Mol. Sci. 2015. V. 16. № 9. P. 22368-22401.

78. Dixon G., Badawi N., Kurinczuk J., Keogh J., Silburn S., Zubrick S., Stankley F. Early Developmental Outcomes Aftern Newborn Encephalopathy // Pediatrics. 2002. V. 109. № 1. P. 26-33.

79. Douglas-Escobar M., Weiss M.D. Biomarkers of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborns // Front. Neurol. 2012. V. 3. P. Article 144.

80. Dringen R. Metabolism and functions of glutathione in brain // Prog. Neurobiol. 2000. V. 62. № 6. P. 649-671.

81. Du J., Xu R., Hu Z., Tian Y., Zhu Y., Gu L., Zhou L. PI3K and ERK-induced Rac1 activation mediates hypoxia-induced HIF-1? expression in MCF-7 breast cancer cells // PLoS One. 2011. V. 6. № 9. e25213.

82. Dunwoodie S.L. The role of hypoxia in development of the mammalian embryo // Dev. Cell. 2009. V. 17. № 6. P. 755-773.

83. Edwards A.B., Anderton R.S., Knuckey N.W., Meloni B.P. Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy and neuroprotective peptide therapies: a case for cationic arginine-rich peptides (CARPs) // Brain Sci. 2018a. V. 8. № 147. P. 15-20.

84. Edwards A.B., Cross J.L., Anderton R.S., Knuckey N.W., Meloni B.P. Poly-arginine R18 and R18D (D-enantiomer) peptides reduce infarct volume and improves behavioural outcomes following perinatal hypoxic-ischaemic encephalopathy in the P7 rat // Mol. Brain. 2018b. V. 11. № 8. P. 1-12.

85. Escobar J., S?nchez-Illana ?., Kuligowski J., Torres-Cuevas I., Solberg R., Garberg H.T., Huun M.U., Saugstad O.D., Vento M., Ch?fer-Peric?s C. Development of a reliable method based on ultraperformance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry to measure thiol-associated oxidative stress in whole blood samples // J. Pharm. Biomed. Anal. 2016. V. 123. P. 104-112.

86. Fan L., Lin S., Pang Y., Lei M., Zhang F., Rhodes P., Cai Z. Hypoxia-ischemia induced neurological dysfunction and brain injury in the neonatal rat // Behav. Brain Res. 2005. V. 165. № 1. P. 80-90.

87. Fleiss B., Gressens P. Tertiary mechanisms of brain damage: A new hope for treatment of cerebral palsy? // Lancet Neurol. 2012. V. 11. № 6. P. 556-566.

88. Fuller C.M., Insel P.A. I don't know the question, but sex is definitely the answer! Focus on "In pursuit of scientific excellence: sex matters" and "Do you know the sex of your cells?" // Am. J. Physiol. 2014. V. 306. № 1. C1-C2.

89. Galeano P., Blanco Calvo E., Madureira de Oliveira D., Cuenya L., Kamenetzky G.V., Mustaca A.E., Barreto G.E., Giraldez-Alvarez L.D., Milei J., Capani F. Long-lasting effects of perinatal asphyxia on exploration, memory and incentive downshift // Int. J. Dev. Neurosci. 2011. V. 29. № 6. P. 609-619.

90. Gamdzyk M., Makarewicz D. Hypobaric hypoxia postconditioning reduces brain damage and improves antioxidative defense in the model of birth asphyxia in 7-day-old rats // Neurochem Res. 2014. V. 39. P. 68-75.

91. Garcia-Ruiz C., Colell A., Morales A., Kaplowitz N., Fernández-Checa J.C., García-Ruiz C., Colell A., Morales A., Kaplowitz N., Fernández-Checa J.C., Garcia-Ruiz C., Colell A., Morales A., Kaplowitz N., Fernández-Checa J.C. Role of oxidative stress generated from the mitochondrial electron transport chain and mitochondrial glutathione status in loss of mitochondrial function and activation of transcription factor nuclear factor-kappa B: studies with isolated mitochondria and // Mol. Pharmacol. 1995. V. 48. № 5. P. 825-834.

92. Gaudet C.M., Lim Y.P., Stonestreet B.S., Threlkeld S.W. Effects of age, experience and interalpha inhibitor proteins on working memory and neuronal plasticity after neonatal hypoxia-ischemia // Behav. Brain Res. 2016. V. 302. P. 88-99.

93. Gelfand S.L., Vento M., Sastre J., Lust W.D., Smith M.A., Perry G., Walsh M., Martin R. A new model of oxidative stress in rat pups // Neonatology. 2008. V. 94. № 4. P. 293-299.

94. Getahun D., Rhoads G.G., Demissie K., Lu S.-E., Quinn V.P., Fassett M.J., Wing D. a, Jacobsen S.J. In utero exposure to ischemic-hypoxic conditions and attention-deficit/hyperactivity disorder. // Pediatrics. 2013. V. 131. № 1. e53-61.

95. Giustarini D., Dalle-Donne I., Milzani A., Fanti P., Rossi R. Analysis of GSH and GSSG after derivatization with N-ethylmaleimide // Nat. Protoc. 2013. V. 8. № 9. P. 1660-1669.

96. Golan H., Huleihel M. The effect of prenatal hypoxia on brain development: Short- and long-term consequences demonstrated in rodent models // Dev. Sci. 2006. V. 9. № 4. P. 338-349.

97. Gonzalez F.F., Miller S.P. Does perinatal asphyxia impair cognitive function without cerebral palsy? // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2006. V. 91. № 6. P. F454-F459.

98. Goyal R., Longo L.D. Metabolic profiles in ovine carotid arteries with developmental maturation and long- term hypoxia // PLoS One. 2015. V. 10. № 6. P. 1-30.

99. Graaf-Peters V.B. de, Hadders-Algra M. Ontogeny of the human central nervous system: What is happening when? // Early Hum. Dev. 2006. V. 82. № 4. P. 257-266.

100. Grabiec U., Dehghani F. N -arachidonoyl dopamine: a novel endocannabinoid and endovanilloid with widespread physiological and pharmacological activities // Cannabis Cannabinoid Res. 2017. V. 2. № 1. P. 183-196.

101. Grabiec U., Koch M., Kallendrusch S., Kraft R., Hill K., Merkwitz C., Ghadban C., Lutz B., Straiker A., Dehghani F. The endocannabinoid N-arachidonoyldopamine (NADA) exerts neuroprotective effects after excitotoxic neuronal damage via cannabinoid receptor 1 (CB1) // Neuropharmacology. 2012. V. 62. № 4. P. 1797-1807.

102. Greggio S., Rosa R.M., Dolganov A., Oliveira I.M. de, Menegat F.D., Henriques J.A.P., DaCosta J.C. NAP prevents hippocampal oxidative damage in neonatal rats subjected to hypoxia-induced seizures // Neurobiol. Dis. 2009. V. 36. № 3. P. 435-444.

103. Gressens P., Zipursky A. Mechanisms and disturbances of neuronal migration // Pediatr. Res. 2000. V. 48. № 6. P. 725-730.

104. Griva M., Lagoudaki R., Touloumi O., Nousiopoulou E., Karalis F., Georgiou T., Kokaraki G., Simeonidou C., Tata D.A., Spandou E. Long-term effects of enriched environment following neonatal hypoxia-ischemia on behavior, BDNF and synaptophysin levels in rat hippocampus: effect of combined treatment with G-CSF // Brain Res. 2017. V. 1667. P. 55-67.

105. Grojean S., Schroeder H., Pouri? G., Charriaut-Marlangue C., Koziel V., Desor D., Vert P., Daval J.-L.L. Histopathological alterations and functional brain deficits after transient hypoxia in the newborn rat pup: a long term follow-up // Neurobiol. Dis. 2003. V. 14. № 2. P. 265-278.

106. Guenther M.A., Bruder E.D., Raff H. Effects of body temperature maintenance on glucose, insulin, and corticosterone responses to acute hypoxia in the neonatal rat. // Am. J. Physiol. 2012. V. 302. № 5. R627-633.

107. Hagberg H., Carina M., Catherine R., Wang X. Apoptotic mechanisms in the immature brain: Inolvement of mitochondria // J. Child Neurol. 2009. V. 24. № 9. P. 1141-1146.

108. Hagberg H., Mallard C., Ferriero D.M., Vannucci S.J., Levison S.W., Vexler Z.S., Gressens P. The role of inflammation in perinatal brain injury // Nat. Rev. Neurol. 2015. V. 11. № 4. P. 192-208.

109. Han B.H., D'Costa A., Back S.A., Parsadanian M., Patel S., Shah A.R., Gidday J.M., Srinivasan A., Deshmukh M., Holtzman D.M., Hee Han B., D'Costa A., Back S.A., Parsadanian M., Patel S., Shah A.R., Gidday J.M., Srinivasan A., Deshmukh M., Holtzman D M. BDNF blocks caspase-3 activation in neonatal hypoxia-ischemia // Neurobiol. Dis. 2000. V. 7. № 1. P. 38-53.

110. Hansen H.H., Ikonomidou C., Bittigau P., Hansen S.H., Hansen H.S. Accumulation of the anandamide precursor and other N-acylethanolamine phospholipids in infant rat models of in vivo necrotic and apoptotic neuronal death // J. Neurochem. 2001. V. 76. № 1. P. 39-46.

111. Hassell K.J., Ezzati M., Alonso-Alconada D., Hausenloy D.J., Robertson N.J. New horizons for newborn brain protection: enhancing endogenous neuroprotection // Arch. Dis. Child. 2015. V. 100. № 6. F541-F552.

112. Heales S.J.R., Bolanos J.P., Clark J.B. Glutathione depletion is accompanied by increased neuronal nitric oxide synthase activity // Neurochem. Res. 1996. V. 21. № 1. P. 35-39.

113. Herlenius E., Lagercrantz H. Development of neurotransmitter systems during critical periods // Exp. Neurol. 2004. V. 190. P. S8-S21.

114. Hill C.A., Fitch R.H. Sex differences in mechanisms and outcome of neonatal hypoxia-ischemia in rodent models: implications for sex-specific neuroprotection in clinical neonatal practice // Neurol. Res. Int. 2012. V. 2012. P. 12-14.

115. Hoeger H., Engidawork E., Stolzlechner D., Bubna-Littitz H., Lubec B. Long-term effect of moderate and profound hypothermia on morphology, neurological, cognitive and behavioural functions in a rat model of perinatal asphyxia // Amino Acids. 2006. V. 31. № 4. P. 385-396.

116. Hossain M.A. Hypoxic-ischemic injury in neonatal brain: involvement of a novel neuronal molecule in neuronal cell death and potential target for neuroprotection // Int. J. Dev. Neurosci. 2008. V. 26. № 1. P. 93-101.

117. Hossain M.A. Molecular mediators of hypoxic-ischemic injury and implications for epilepsy in the developing brain // Epilepsy Behav. 2005. V. 7. № 2. P. 204-213.

118. Huang H.-Z., Wen X.-H., Liu H. Sex differences in brain MRI abnormalities and neurodevelopmental outcomes in a rat model of neonatal hypoxia-ischemia // Int. J. Neurosci. 2015. V. 126. № 7. P. 647-657.

119. Huang S.M., Bisogno T., Trevisani M., Al-Hayani A., Petrocellis L. De, Fezza F., Tognetto M., Petros T.J., Krey J.F., Chu C.J., Miller J.D., Davies S.N., Geppetti P., Walker J.M., Marzo V. Di. An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. 2002. V. 99. № 12. P. 8400-8405.

120. Husson I., Rangon C.M., Lelievre V., Bemelmans A.P., Sachs P., Mallet J., Kosofsky B.E., Gressens P. BDNF-induced white matter neuroprotection and stage-dependent neuronal survival following a neonatal excitotoxic challenge // Cereb. Cortex. 2005. V. 15. № 3. P. 250-261.

121. Huttenlocher P.R., Dabholkar A.S. Regional differences in synaptogenesis in human cerebral cortex // J. Comp. Neurol. 1997. V. 387. № 2. P. 167-178.

122. Ignowski E., Winter A.N., Duval N., Fleming H., Wallace T., Manning E., Koza L., Huber K., Serkova N.J., Linseman D.A. The cysteine-rich whey protein supplement, Immunocal®, preserves brain glutathione and improves cognitive, motor, and histopathological indices of traumatic brain injury in a mouse model of controlled cortical impact // Free Radic. Biol. Med. 2018. V. 124. P. 328341.

123. Ikeda T., Choi B.H., Yee S., Murata Y., Quilligan E.J. Oxidative stress, brain white matter damage andintrauterine asphyxia in fetal lambs // Int. J. Dev. Neurosci. 1999. V. 17. № 1. P. 1-14.

124. Imam S., Gad G., Atef S., Shawky M. Cord blood brain derived neurotrophic factor: diagnostic and prognostic marker in fullterm newborns with perinatal asphyxia // Pakistan J. Biol. Sci. 2009. V. 12. № 23. P. 1498-1504.

125. Israel J.-M., Cabelguen J.-M., Masson G. Le, Oliet S.H., Ciofi P. Neonatal testosterone suppresses a neuroendocrine pulse generator required for reproduction // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. 3285.

126. Iwata O., Iwata S. Filling the evidence gap: how can we improve the outcome of neonatal encephalopathy in the next 10 years? // Brain Dev. 2011. V. 33. № 3. P. 221-228.

127. Jain A., Märtensson J., Stole E., Auld P.A., Meister A. Glutathione deficiency leads to mitochondrial damage in brain // Proc. Natl. Acad. Sci. 1991. V. 88. № 5. P. 1913-1917.

128. Jantzie L.L., Robinson S. Preclinical models of encephalopathy of prematurity // Dev. Neurosci. 2015. V. 37. № 4-5. P. 277-288.

129. Jantzie L.L., Todd K.G. Doxycycline inhibits proinflammatory cytokines but not acute cerebral cytogenesis after hypoxia-ischemia in neonatal rats // J. Psychiatry Neurosci. 2010. V. 35. № 1. P. 2032.

130. Jarvis S.N., Glinianaia S. V, Arnaud C., Fauconnier J., Johnson A., McManus V., Topp M., Uvebrant P., Cans C., Krägeloh-Mann I. Case gender and severity in cerebral palsy varies with intrauterine growth // Arch. Dis. Child. 2005. V. 90. № 5. P. 474-479.

131. Johansson B.B. Functional recovery after brain infarction // Cerebrovasc. Dis. 1995. V. 5. № 4. P. 278-281.

132. Johnston M. V, Fatemi A., Wilson M.A., Northington F. Treatment advances in neonatal neuroprotection and neurointensive care // Lancet Neurol. 2011. V. 10. № 4. P. 372-382.

133. Johnston M. V, Hagberg H. Sex and the pathogenesis of cerebral palsy // Dev. Med. Child Neurol. 2007. V. 49. № 1. P. 74-78.

134. Johnston M. V. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain. // Brain Dev. 1995. V. 17. № 5. P. 301-306.

135. Juul S.E., Ferriero D.M. Pharmacologic Neuroprotective Strategies in Neonatal Brain Injury // Clin. Perinatol. 2014. V. 41. № 1. P. 119-131.

136. Kang H., Schuman E.M. Long-lasting neurotrophin-induced enhancement of synaptic transmission in the adult hippocampus // Science. 1995. V. 267. № 5204. P. 1658-1662.

137. Karege F., Schwald M., Cisse M. Postnatal developmental profile of brain-derived neurotrophic factor in rat brain and platelets // Neurosci. Lett. 2002. V. 328. № 3. P. 261-264.

138. Karpova N.N., Lindholm J., Pruunsild P., Timmusk T., Castren E. Long-lasting behavioural and molecular alterations induced by early postnatal fluoxetine exposure are restored by chronic fluoxetine treatment in adult mice // Eur. Neuropsychopharmacol. 2009. V. 19. № 2. P. 97-108.

139. Kaur C., Sivakumar V., Ling E.A. Melatonin protects periventricular white matter from damage due to hypoxia // J. Pineal Res. 2010. V. 48. № 3. P. 185-193.

140. Kletkiewicz H., Nowakowska A., Siejka A., Mila-Kierzenkowska C., Wozniak A., Caputa M., Rogalska J. Deferoxamine prevents cerebral glutathione and vitamin E depletions in asphyxiated neonatal rats: role of body temperature // Int. J. Hyperth. 2016. V. 32. № 2. P. 211-220.

141. Koong A.C., Chen E.Y., Giaccia A.J. Hypoxia causes the activation of nuclear factor kB through the phosphorylation of I?B? on tyrosine residues // Cancer Res. 1994. V. 54. № 6. P. 14251430.

142. Korhonen L., Riikonen R., Nawa H., Lindholm D. Brain derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid of children suffering from asphyxia // Neurosci. Lett. 1998. V. 240. № 3. P. 151-154.

143. Koshikawa N., Hayashi J.-I., Nakagawara A., Takenaga K. Reactive oxygen species-generating mitochondrial DNA mutation up-regulates hypoxia-inducible factor-1alpha gene transcription via phosphatidylinositol 3-kinase-Akt/protein kinase C/histone deacetylase pathway // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 48. P. 33185-33194.

144. Kumral A., Tuzun F., Oner M.G., Gen9 S., Duman N., Ozkan H. Erythropoietin in neonatal brain protection: The past, the present and the future // Brain Dev. 2011. V. 33. № 8. P. 632-643.

145. Kumral A., Uysal N., Tugyan K., Sonmez A., Yilmaz O., Gokmen N., Kiray M., Genc S., Duman N., Koroglu T.F., Ozkan H., Genc K. Erythropoietin improves long-term spatial memory deficits and brain injury following neonatal hypoxia-ischemia in rats // Behav. Brain Res. 2004. V. 153. № 1. P. 77-86.

146. Kumral A., Yesilirmak D.C., Sonmez U., Baskin H., Tugyan K., Yilmaz O., Genc S., Gokmen N., Genc K., Duman N., Ozkan H. Neuroprotective effect of the peptides ADNF-9 and NAP on hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats // Brain Res. 2006. V. 1115. № 1. P. 169-178.

147. Kurinczuk J.J., White-Koning M., Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy // Early Hum. Dev. 2010. V. 86. № 6. P. 329-338.

148. Lai M.-C., Yang S.-N. Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. // J. Biomed. Biotechnol. 2011. V. 2011. Article ID 609813.

149. Lang K.J.D. Hypoxia-inducible factor-1alpha mRNA contains an internal ribosome entry site that allows efficient translation during normoxia and hypoxia // Mol. Biol. Cell. 2002. V. 13. № 5. P. 1792-1801.

150. Lee B.S., Jung E., Lee Y., Chung S.-H. Hypothermia decreased the expression of heat shock proteins in neonatal rat model of hypoxic ischemic encephalopathy // Cell Stress Chaperones. 2017. V. 22. № 3. P. 409-415.

151. Lee H.M., Greeley G.H., Englander E.W., Greeley Jr G.H., Englander E.W., Heung M Lee, Georrge H Greeley E.W.E. Sustained hypoxia modulates mitochondrial DNA content in the neonatal rat brain // Free Radic. Biol. Med. 2008. V. 44. № 5. P. 807-814.

152. Lee H.-T., Chang Y.-C., Wang L.-Y., Wang S.-T., Huang C.-C., Ho C.-J. cAMP response element-binding protein activation in ligation preconditioning in neonatal brain // Ann. Neurol. 2004. V. 56. № 5. P. 611-623.

153. Lee P.C., Struve M., Lewis S.M., Raff H. Neonatal hypoxia in the rat?: effects on exocrine pancreatic development // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. V. 34. P. 542-547.

154. Lesage F. Pharmacology of neuronal background potassium channels // Neuropharmacology. 2003. V. 44. № 1. P. 1-7.

155. Li L., Yin X., Ma N., Lin F., Kong X., Chi J., Feng Z. Desferoxamine regulates HIF-1 alpha expression in neonatal rat brain after hypoxia-ischemia // Am. J. Transl. Res. 2014a. V. 6. № 4. P. 377383.

156. Li S.-J., Liu W., Wang J.-L., Zhang Y., Zhao D.-J., Wang T.-J., Li Y.-Y. The role of TNF-alpha, IL-6, IL-10, and GDNF in neuronal apoptosis in neonatal rat with hypoxic-ischemic encephalopathy // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014b. V. 18. P. 905-909.

157. Lima M.N.M. de, Presti-Torres J., Vedana G., Alcalde L.A., Stertz L., Fries G.R., Roesler R., Andersen M.L., Quevedo J., Kapczinski F., Schröder N., DeLima M.N.M., Presti-Torres J., Vedana

G., Alcalde L.A., Stertz L., Fries G.R., Roesler R., Andersen M.L., Quevedo J., Kapczinski F., Schröder N., Lima M.N.M. de, Presti-Torres J., Vedana G., Alcalde L.A., Stertz L., Fries G.R., Roesler R., Andersen M.L., Quevedo J., Kapczinski F., Schröder N. Early life stress decreases hippocampal BDNF content and exacerbates recognition memory deficits induced by repeated D-amphetamine exposure. // Behav. Brain Res. 2011. V. 224. № 1. P. 100-106.

158. Lipina C., Hundal H.S. Modulation of cellular redox homeostasis by the endocannabinoid system // Open Biol. 2016. V. 6. № 4. P. 150276.

159. Liu J.-Q.Q., Lee T.-F.F., Chen C., Bagim D.L., Cheung P.-Y.Y. N-acetylcysteine improves hemodynamics and reduces oxidative stress in the brains of newborn piglets with hypoxia-reoxygenation injury // J Neurotrauma. 2010. V. 27. № 10. P. 1865-1873.

160. Lotgering F.K., Bishai J.M., Struijk P.C., Blood A.B., Hunter C.J., Power G.G., Longo L.D. Ten-minute umbilical cord occlusion markedly reduces cerebral blood flow and heat production in fetal sheep // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. V. 189. № 1. P. 233-238.

161. Lu B. BDNF and activity-dependent synaptic modulation // Learn. Mem. 2003. V. 10. № 2. P. 86-98.

162. Lubics A., Reglodi D., Tamás A., Kiss P., Szalai M., Szalontay L., Lengvári I., Reglodi D., Tamás A., Kiss P., Szalai M., Szalontay L., Lengvári I. Neurological reflexes and early motor behavior in rats subjected to neonatal hypoxic-ischemic injury // Behav. Brain Res. 2005. V. 157. № 1. P. 157165.

163. Ma Q., Dasgupta C., Li Y., Bajwa N.M., Xiong F., Harding B., Hartman R., Zhang L. Inhibition of microRNA-210 provides neuroprotection in hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats // Neurobiol. Dis. 2016. V. 89. P. 202-212.

164. Maron J.L., Johnson K.L., Parkin C., Iyer L., Davis J.M., Bianchi D.W. Cord blood genomic analysis highlights the role of redox balance // Free Radic. Biol. Med. 2010. V. 49. № 6. P. 992-996.

165. Marriott A.L., Rojas-Mancilla E., Morales P., Herrera-Marschitz M., Tasker R.A. Models of progressive neurological dysfunction originating early in life // Progress in neurobiology. 2017. V. 155. P. 2-20.

166. Martinez-Biarge M., Diez-Sebastian J., Kapellou O., Gindner D., Allsop J.M., Rutherford M.A., Cowan F.M. Predicting motor outcome and death in term hypoxic-ischemic encephalopathy // Neurology. 2011. V. 76. № 24. P. 2055-2061.

167. Martinez-Biarge M., Diez-Sebastian J., Rutherford M.A., Cowan F.M. Outcomes after central grey matter injury in term perinatal hypoxic-ischaemic encephalopathy // Early Hum. Dev. 2010. V. 86. № 11. P. 675-682.

168. Mattson M.P., Scheff S.W. Endogenous neuroprotection factors and traumatic brain injury: mechanisms of action and implications for therapy // J. Neurotrauma. 1994. V. 11. № 1. P. 3-33.

169. Meloni B.P. Pathophysiology and neuroprotective strategies in hypoxic-ischemic brain injury and stroke // Brain Sci. 2017. V. 7. № 8. P. 110.

170. Mikati M.A., Zeinieh M.P., Kurdi R.M., Harb S.A., Hokayem J.A. El, Daderian R.H., Shamseddine A., Obeid M., Bitar F.F., Sabban M. El. Long-term effects of acute and of chronic hypoxia on behavior and on hippocampal histology in the developing brain // Dev. Brain Res. 2005. V. 157. № 1. P. 98-102.

171. Mikhailenko V.A., Butkevich I.P., Bagaeva T.R., Makukhina G. V., Otellin V.A. Short- and long-term influences of hypoxia during early postnatal period of development on behavioral and hormonal responses in rats. // Neurosci. Lett. 2009. V. 464. № 3. P. 214-217.

172. Millar L.J., Shi L., Hoerder-Suabedissen A., Molnar Z. Neonatal hypoxia ischaemia: mechanisms, models, and therapeutic challenges // Front. Cell. Neurosci. 2017. V. 11. P. 1-36.

173. Miller S.L., Huppi P.S., Mallard C. The consequences of fetal growth restriction on brain structure and neurodevelopmental outcome // J. Physiol. 2016. V. 594. № 4. P. 807-823.

174. Mizui T., Kinouchi H., Chan P.H. Depletion of brain glutathione by buthionine sulfoximine enhances cerebral ischemic injury in rats // Am. J. Physiol. 1992. V. 262. № 2. H313-H317.

175. Morales P., Simola N., Bustamante D., Lisboa F., Fiedler J., Peter , Gebicke-Haerter J., Morelli M., Andrew Tasker R., Herrera-Marschitz M., Morales P., Bustamante D., Lisboa F., Herrera-Marschitz M., Bustamante D., Lisboa F., Simola N., Morelli M., Morelli M., Tasker R.A., Fiedler J., Gebicke-Haerter P.J. Nicotinamide prevents the long-term effects of perinatal asphyxia on apoptosis, non-spatial working memory and anxiety in rats // Exp Brain Res. 2010. V. 202. P. 1-14.

176. Movafagh S., Crook S., Vo K. Regulation of hypoxia-inducible factor-1a by reactive oxygen species: New developments in an old debate // J. Cell. Biochem. 2015. V. 116. № 5. P. 696-703.

177. Mrsic-Pelcic J., Pilipovic K., Pelcic G., Vitezic D., Zupan G. Decrease in oxidative stress parameters after post-ischaemic recombinant human erythropoietin administration in the hippocampus of rats exposed to focal cerebral ischaemia // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2017. V. 121. № 6. P. 453-464.

178. Nanavati T., Seemaladinne N., Regier M., Yossuck P., Pergami P. Can we predict functional outcome in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy by the combination of neuroimaging and electroencephalography? // Pediatr. Neonatol. 2015. V. 56. № 5. P. 307-316.

179. Nathaniel T.I. Brain-regulated metabolic suppression during hibernation: A neuroprotective mechanism for perinatal hypoxia-ischemia // Int. J. Stroke. 2008. V. 3. № 2. P. 98-104.

180. Nathaniel T.I., Soyinka J.O., Adedeji A., Imeh-Nathaniel A. Molecular and physiological factors of neuroprotection in hypoxia-tolerant models: Pharmacological clues for the treatment of stroke // J. Exp. Neurosci. 2015. V. 9. № 1. P. 1-5.

181. Nawa H., Carnahan J., Gall C. BDNF protein measured by a novel enzyme immunoassay in normal brain and after seizure: partial disagreement with mRNA levels // Eur. J. Neurosci. 1995. V. 7. № 7. P. 1527-1535.

182. Netto C.A., Sanches E.F., Odorcyk F.K., Duran-Carabali L.E., Weis S.N. Sex-dependent consequences of neonatal brain hypoxia-ischemia in the rat // J. Neurosci. Res. 2017. V. 95. № 1-2. P. 409-421.

183. Northington F.J. Brief update on animal models of hypoxic-ischemic encephalopathy and neonatal stroke // ILAR J. 2006. V. 47. № 1. P. 32-38.

184. Northington F.J., Graham E.M., Martin L.J. Apoptosis in perinatal hypoxic-ischemic brain injury: how important is it and should it be inhibited? // Brain Res. Rev. 2005. V. 50. № 2. P. 244-257.

185. Nosarti C., Giouroukou E., Healy E., Rifkin L., Walshe M., Reichenberg A., Chitnis X., Williams S.C.R., Murray R.M. Grey and white matter distribution in very preterm adolescents mediates neurodevelopmental outcome // Brain. 2008. V. 131. № 1. P. 205-217.

186. Novosadova E. V, Arsenyaeva E.L., Manuilova E.S., Khaspekov L.G., Bobrov M.Y., Bezuglov V. V, Illarioshkin S.N., Grivennikov I.A. Neuroprotective properties of endocannabinoids N-Arachidonoyl dopamine and N-Docosahexaenoyl dopamine examined in neuronal precursors derived from human pluripotent stem cells // Biochem. 2017. V. 82. № 11. P. 1367-1372.

187. Panikashvili D., Simeonidou C., Ben-Shabat S., Hanu? L., Breuer A., Mechoulam R., Shohami E. An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury // Nature. 2001. V. 413. № 6855. P. 527-531.

188. Pereira L.O., Nabinger P.M., Strapasson A.C.P., Nardin P., Gon9alves C.A.S., Siqueira I.R., Netto C.A. Long-term effects of environmental stimulation following hypoxia-ischemia on the oxidative state and BDNF levels in rat hippocampus and frontal cortex // Brain Res. 2009. V. 1247. P. 188-195.

189. Perez-Lobos R., Lespay-Rebolledo C., Tapia-Bustos A., Palacios E., Vio V., Bustamante D., Morales P., Herrera-Marschitz M. Vulnerability to a metabolic challenge following perinatal asphyxia evaluated by organotypic cultures: neonatal nicotinamide treatment // Neurotox. Res. 2017. V. 32. № 3. P. 426-443.

190. Perlman J.M. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury // Clin Ther. 2006. V. 28. № 9. P. 1353-1365.

191. Peterson B.L., Won S., Geddes R.I., Sayeed I., Stein D.G. Sex-related differences in effects of progesterone following neonatal hypoxic brain injury // Behav. Brain Res. 2015. V. 286. P. 152-165.

192. Pierrat V., Haouari N., Liska A., Thomas D., Subtil D., Truffert P. Prevalence, causes, and outcome at 2 years of age of newborn encephalopathy: Population based study // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2005. V. 90. № 3. F193-194.

193. Radom-Aizik S., Zaldivar F.P., Nance D.M., Haddad F., Cooper D.M., Adams G.R. Growth inhibition and compensation in response to neonatal hypoxia in rats. // Pediatr. Res. 2013. V. 74. № 2. P. 111-120.

194. Ranasinghe S., Or G., Wang E.Y., levins A., McLean M.A., Niell C.M., Chau V., Wong P.K.H., Glass H.C., Sullivan J., McQuillen P.S. Reduced cortical activity impairs development and plasticity after neonatal hypoxia ischemia // J. Neurosci. 2015. V. 35. № 34. P. 11946-11959.

195. Raveendran A.T., Skaria P.C. Learning and cognitive deficits in hypoxic neonatal rats intensified by bax mediated apoptosis: protective role of glucose, oxygen, and epinephrine // Int. J. Neurosci. 2013. V. 123. № 2. P. 80-88.

196. Rees S., Harding R., Walker D. The biological basis of injury and neuroprotection in the fetal and neonatal brain. // Int. J. Dev. Neurosci. 2011. V. 29. № 6. P. 551-563.

197. Rees S., Inder T. Fetal and neonatal origins of altered brain development. // Early Hum. Dev. 2005. V. 81. № 9. P. 753-761.

198. Ren X., Wang Z., Ma H., Zuo Z. Sevoflurane postconditioning provides neuroprotection against brain hypoxia-ischemia in neonatal rats. // Neurol. Sci. 2014. V. 35. № 9. P. 1401-1404.

199. Rice J.E., Vannucci R.C., Brierley J.B. The influence of immaturity on hypoxic-ischemic brain damage in the rat // Ann. Neurol. 1981. V. 9. № 2. P. 131-141.

200. Riikonen R.S., Korhonen L.T., Lindholm D.B. Cerebrospinal nerve growth factor - A marker of asphyxia? // Pediatr. Neurol. 1999. V. 20. № 2. P. 137-141.

201. Riljak V., Kraf J., Daryanani A., Jiruska P., Otáhal J. Pathophysiology of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy - biomarkers, animal models and treatment perspectives. // Physiol. Res. 2016. V. 65. № Suppl. 5. S533-S545.

202. Robinson S., Petelenz K., Li Q., Cohen M.L., DeChant A., Tabrizi N., Bucek M., Lust D., Miller R.H. Developmental changes induced by graded prenatal systemic hypoxic-ischemic insults in rats // Neurobiol. Dis. 2005. V. 18. № 3. P. 568-581.

203. Rodriguez-Rodriguez A., Egea-Guerrero J.J.J., Murillo-Cabezas F., Carillo-Vico A., Carrillo-Vico A. Oxidative stress in traumatic brain injury // Curr. Med. Chem. 2014. V. 21. № 10. P. 1201-1211.

204. Rogalska J., Caputa M., Wentowska K., Nowakowska A. Stress-induced behaviour in juvenile rats: Effects of neonatal asphyxia, body temperature and chelation of iron // Behav. Brain Res. 2004. V. 154. № 2. P. 321-329.

205. Rotstein M., Bassan H., Kariv N., Speiser Z., Harel S., Gozes I. NAP enhances neurodevelopment of newborn apolipoprotein E-deficient mice subjected to hypoxia // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. V. 319. № 1. P. 332-339.

206. Sachdev S., Davies K.J.A. Production, detection, and adaptive responses to free radicals in exercise // Free Radic. Biol. Med. 2008. V. 44. № 2. P. 215-223.

207. Sanches E.F., Arteni N.S., Scherer E.B., Kolling J., Nicola F., Willborn S., Wyse A.T.S., Netto C.A. Are the consequences of neonatal hypoxia-ischemia dependent on animals' sex and brain lateralization? // Brain Res. 2013a. V. 1507. P. 105-114.

208. Sanches E.F.F., Arteni N.S.S., Nicola F., Boisserand L., Willborn S., Netto C.A.A. Early hypoxia-ischemia causes hemisphere and sex-dependent cognitive impairment and histological damage // Neuroscience. 2013b. V. 237. P. 208-215.

209. Sartorius A., Hellweg R., Litzke J., Vogt M., Dormann C., Vollmayr B., Danker-Hopfe H., Gass P. Correlations and discrepancies between serum and brain tissue levels of neurotrophins after electroconvulsive treatment in rats // Pharmacopsychiatry. 2009. V. 42. № 6. P. 270-276.

210. Savaskan N.E., Borchert A., Bräuer A.U., Kuhn H. Role for glutathione peroxidase-4 in brain development and neuronal apoptosis: Specific induction of enzyme expression in reactive astrocytes following brain injury // Free Radic. Biol. Med. 2007. V. 43. № 2. P. 191-201.

211. Schaeffer E.L., Kühn F., Schmitt A., Gattaz W.F., Gruber O., Schneider-Axmann T., Falkai P., Schmitt A. Increased cell proliferation in the rat anterior cingulate cortex following neonatal hypoxia: relevance to schizophrenia. // J. Neural Transm. 2013. V. 120. № 1. P. 187-195.

212. Scheepens A., Wassink G., Blanco C.E. The effect of a global birth asphyxia on the ontogeny of BDNF and NGF protein expression in the juvenile brain // Dev. brain Res. 2003. V. 140. № 2. P. 215-221.

213. Schmidt H., Grune T., Müller R., Siems W.G., Wauer R.R. Increased levels of lipid peroxidation products malondialdehyde and 4-hydroxynonenal after perinatal hypoxia // Pediatr. Res. 1996. V. 40. № 1. P. 15-20.

214. Schomacher M., Müller H.D., Sommer C., Schwab S., Schäbitz W.R. Endocannabinoids mediate neuroprotection after transient focal cerebral ischemia // Brain Res. 2008. V. 1240. P. 213-220.

215. Semenza G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. 2003. V. 3. № 10. P. 721-732.

216. Semple B.D., Blomgren K., Gimlin K., Ferriero D.M., Noble-Haeusslein L.J. Brain development in rodents and humans: Identifying benchmarks of maturation and vulnerability to injury across species // Prog. Neurobiol. 2013. V. 106-107. P. 1-16.

217. Sheldon R.A., Aminoff A., Lee C.L., Christen S., Ferriero D.M. Hypoxic preconditioning reverses protection after neonatal hypoxia-ischemia in glutathione peroxidase transgenic murine brain // Pediatr. Res. 2007. V. 61. № 6. P. 666-670.

218. Sheldon R.A., Jiang X., Francisco C., Christen S., Vexler Z.S., Täuber M.G., Ferriero D.M. Manipulation of antioxidant pathways in neonatal murine brain // Pediatr. Res. 2004. V. 56. № 4. P. 656-662.

219. Sheldon R.A., Osredkar D., Lee C.L., Jiang X., Mu D., Ferriero D.M. HIF-1a-deficient mice have increased brain injury after neonatal hypoxia-ischemia // Dev. Neurosci. 2009. V. 31. № 5. P. 452-458.

220. Sheldon R.A., Sadjadi R., Lam M., Fitzgerald R., Ferriero D.M. Alteration in downstream hypoxia gene signaling in neonatal glutathione peroxidase overexpressing mouse brain after hypoxia-ischemia // Dev. Neurosci. 2015. V. 37. № 4-5. P. 398-406.

221. Simpson J., Kelly J.P. An investigation of whether there are sex differences in certain behavioural and neurochemical parameters in the rat. // Behav. Brain Res. 2012. V. 229. № 1. P 289-300.

222. Singh A., Rangasamy T., Thimmulappa R.K., Lee H., Osburn W.O., Brigelius-Flohé R., Kensler T.W., Yamamoto M., Biswal S. Glutathione peroxidase 2, the major cigarette smoke-inducible isoform of GPX in lungs, is regulated by Nrf2 // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006. V. 35. № 6. P. 639-650.

223. Sizonenko S. V., Sirimanne E., Mayall Y., Gluckman P.D., Inder T., Williams C. Selective cortical alteration after hypoxic-ischemic injury in the very immature rat brain // Pediatr. Res. 2003. V. 54. № 2. P. 263-269.

224. Skranes J., Vangberg T.R., Kulseng S., Indredavik M.S., Evensen K.A.I., Martinussen M., Dale A.M., Haraldseth O., Brubakk A.M. Clinical findings and white matter abnormalities seen on diffusion tensor imaging in adolescents with very low birth weight // Brain. 2007. V. 130. № 3. P. 654-666.

225. Smith A.L., Alexander M., Rosenkrantz T.S., Sadek M.L., Fitch RH. Sex differences in behavioral outcome following neonatal hypoxia ischemia: insights from a clinical meta-analysis and a rodent model of induced hypoxic ischemic brain injury // Exp. Neurol. 2014. V. 254. P. 54-67.

226. Stadlin A., James A., Fiscus R., Wong Y.F., Rogers M., Haines C. Development of a postnatal 3-day-old rat model of mild hypoxic-ischemic brain injury // Brain Res. 2003. V. 993. № 1-2. P. 101-110.

227. Stelt M. van der, Marzo V. Di. Cannabinoid receptors and their role in neuroprotection // NeuroMolecular Med. 2005. V. 7. № 1-2. P. 37-50.

228. Tai W.C., Burke K.A., Dominguez J.F., Gundamraj L., Turman J.E. Growth deficits in a postnatal day 3 rat model of hypoxic-ischemic brain injury // Behav. Brain Res. 2009. V. 202. № 1. P. 40-49.

229. Takada S.H., Motta-Teixeira L.C., Machado-Nils A.V., Lee V.Y., Sampaio C.A., Polli R.S., Malheiros J.M., Takase L.F., Kihara A.H., Covolan L., Xavier G.F., Nogueira M.I. Impact of neonatal

anoxia on adult rat hippocampal volume, neurogenesis and behavior // Behav. Brain Res. 2016. V. 296. P. 331-338.

230. Takada S.H.H., Santos Haemmerle C.A.A. dos, Motta-Teixeira L.C.C., Machado-Nils A.V. V., Lee V.Y.Y., Takase L.F.F., Cruz-Rizzolo R.J.J., Kihara A.H.H., Xavier G.F.F., Watanabe I.-S.S., Nogueira M.I.I. Neonatal anoxia in rats: hippocampal cellular and subcellular changes related to cell death and spatial memory // Neuroscience. 2015. V. 284. P. 247-259.

231. Ten V.S., Bradley-Moore M., Gingrich J.A., Stark R.I., Pinsky D.J. Brain injury and neurofunctional deficit in neonatal mice with hypoxic-ischemic encephalopathy // Behav. Brain Res. 2003. V. 145. № 1-2. P. 209-219.

232. Ten V.S., Starkov A. Hypoxic-ischemic injury in the developing brain: The role of reactive oxygen species originating in mitochondria // Neurol. Res. Int. 2012. V. 2012. Article ID 542976.

233. Thomas J.A., Poland B., Honzatko R. Protein sulfhydryls and their role in the antioxidant function of protein S-thiolation // Arch. Biochem. Biophys. 1995. V. 319. № 1. P. 1-9.

234. Thompson B.L., Levitt P., Stanwood G.D. Prenatal exposure to drugs: effects on brain development and implications for policy and education. // Nat. Rev. Neurosci. 2009. V. 10. № 4. P. 303-312.

235. Thornton C., Hagberg H. Role of mitochondria in apoptotic and necroptotic cell death in the developing brain // Clin. Chim. Acta. 2015. V. 451. P. 35-38.

236. Towfighi J., Mauger D., Vannucci R.C., Vannucci S.J. Influence of age on the cerebral lesions in an immature rat model of cerebral hypoxia-ischemia: a light microscopic study // Dev. brain Res. 1997. V. 100. № 2. P. 149-160.

237. Vannucci R.C., Vannucci S.J. Perinatal hypoxic-ischemic brain damage: evolution of an animal model // Dev. Neurosci. 2005. V. 27. № 2-4. P. 81-86.

238. Vannucci S.J. Hypoxia-ischemia in the immature brain // J. Exp. Biol. 2004. V. 207. № 18. P. 3149-3154.

239. Vasiljevic B., Maglajlic-Djukic S., Gojnic M., Stankovic S. The role of oxidative stress in perinatal hypoxic-ischemic brain injury // Srp. Arh. Celok. Lek. 2012. V. 140. № 1-2. P. 35-41.

240. Vento M., Asensi M., Sastre J., Lloret A., García-Sala F., Miñana J.B., Viña J. Hyperoxemia caused by resuscitation with pure oxygen may alter intracellular redox status by increasing oxidized glutathione in asphyxiated newly born infants // Semin. Perinatol. 2002. V. 26. № 6. P. 406-410.

241. Vohr B.R., Wright L.L., Poole K.W., McDonald S.A. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants // Pediatrics. 2005. V. 116. № 3. P. 635-643.

242. Volpe J.J. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances // Lancet Neurol. 2009. V. 8. № 1. P. 110-124.

243. Wallin C., Puka-Sundvall M., Hagberg H., Weber S.G., Sandberg M. Alterations in glutathione and amino acid concentrations after hypoxia-ischemia in the immature rat brain // Dev. Brain Res. 2000. V. 125. № 1-2. P. 51-60.

244. Wang H., Yuan G., Prabhakar N.R., Boswell M., Katz D M. Secretion of brain-derived neurotrophic factor from PC12 cells in response to oxidative stress requires autocrine dopamine signaling // J. Neurochem. 2006. V. 96. № 3. P. 694-705.

245. Wang Y., Cao M., Liu A., Di W., Zhao F., Tian Y., Jia J. Changes of inflammatory cytokines and neurotrophins emphasized their roles in hypoxic-ischemic brain damage // Int. J. Neurosci. 2013a. V. 123. № 3. P. 191-195.

246. Wang Z., Zhan J., Wang X., Gu J., Xie K., Zhang Q., Liu D. Sodium hydrosulfide prevents hypoxia-induced behavioral impairment in neonatal mice // Brain Res. 2013b. V. 1538. P. 126-134.

247. Weis S.N., Pettenuzzo L.F., Krolow R., Valentim L.M., Mota C.S., Dalmaz C., Wyse A.T.S.S., Netto C.A. Neonatal hypoxia-ischemia induces sex-related changes in rat brain mitochondria // Mitochondrion. 2012. V. 12. № 2. P. 271-279.

248. Wen T.C., Rogido M., Peng H., Genetta T., Moore J., Sola A. Gender differences in long-term beneficial effects of erythropoietin given after neonatal stroke in postnatal day-7 rats // Neuroscience. 2006. V. 139. № 3. P. 803-811.

249. Wu Y.W., Gonzalez F.F. Erythropoietin: a novel therapy for hypoxic-ischaemic encephalopathy? // Dev. Med. Child Neurol. 2015. V. 57. P. 34-39.

250. Xiong T., Qu Y., Mu D., Ferriero D. Erythropoietin for neonatal brain injury: Opportunity and challenge // Int. J. Dev. Neurosci. 2011. V. 29. № 6. P. 583-591.

251. Xu B., Xiao A.-J., Chen W., Turlova E., Liu R., Barszczyk A., Sun C.L.F., Liu L., Tymianski M., Feng Z.-P., Sun H.-S. Neuroprotective effects of a PSD-95 inhibitor in neonatal hypoxic-ischemic brain injury // Mol. Neurobiol. 2016. V. 53. № 9. P. 5962-5970.

252. Xu S., Waddell J., Zhu W., Shi D., Marshall A.D., Mckenna M.C., Gullapalli R.P. In vivo longitudinal proton magnetic resonance spectroscopy on neonatal hypoxic-ischemic rat brain injury -neuroprotective effects of acetyl-L-carnitine // Magn. Reson. Med. 2015. V. 74. № 6. P. 1530-1542.

253. Yager J. Animal models of hypoxic-ischemic brain damage in the newborn // Semin. Pediatr. Neurol. 2004. V. 11. № 1. P. 31-46.

254. Yager J., Ashwal S. Animal models of perinatal hypoxic-ischemic brain damage. // Pediatr. Neurol. 2009. V. 40. № 3. P. 156-67.

255. Yan S.-F., Mackman N., Kisiel W., Stern D.M., Pinsky D.J. Hypoxia/hypoxemia-induced activation of the procoagulant pathways and the pathogenesis of ischemia-associated thrombosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. V. 19. № 9. P. 2029-2035.

256. Yan W., Chen X. GPX2, a direct target of p63, inhibits oxidative stress-induced apoptosis in a p53-dependent manner // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 12. P. 7856-7862.

257. Yang J., Wu E.X. Detection of cortical gray matter lesion in the late phase of mild hypoxic-ischemic injury by manganese-enhanced MRI // Neuroimage. 2008. V. 39. № 2. P. 669-679.

258. Yang Z., Covey M. V., Bitel C.L., Ni L., Jonakait G.M., Levison S.W. Sustained neocortical neurogenesis after neonatal hypoxic/ischemic injury // Ann. Neurol. 2007. V. 61. № 3. P. 199-208.

259. Yant L.J., Ran Q., Rao L., Remmen H. Van, Shibatani T., Belter J.G., Motta L., Richardson A., Prolla T.A. The selenoprotein GPX4 is essential for mouse development and protects from radiation and oxidative damage insults // Free Radic. Biol. Med. 2003. V. 34. № 4. P. 496-502.

260. Yao L., Kan E.M., Lu J., Hao A., Dheen S.T., Kaur C., Ling E.-A. Toll-like receptor 4 mediates microglial activation and production of inflammatory mediators in neonatal rat brain following hypoxia: role of TLR4 in hypoxic microglia. // J. Neuroinflammation. 2013. V. 10. № 1. P. 23.

261. Yapicioglu H., Satar M., Canacankatan N., Tutak E., Sertdemir Y., Antmen E., Narli N. The effect of human growth hormone on superoxide dismutase activity, glutathione and malondialdehyde levels of hypoxic-ischemic newborn rat brain // Biol. Neonate. 2006. V. 90. № 3. P. 168-173.

262. Young C., Tenkova T., Dikranian K., Olney J.W. Excitotoxic versus apoptotic mechanisms of neuronal cell death in perinatal hypoxia/ischemia // Curr. Mol. Med. 2004. V. 4. № 2. P. 77-85.

263. Zhang J., Tucker L.D., DongYan, Lu Y., Yang L., Wu C., Li Y., Zhang Q. Tert-butylhydroquinone post-treatment attenuates neonatal hypoxic-ischemic brain damage in rats // Neurochem. Int. 2018. V. 116. P. 1-12.

264. Zhuravin I.A., Dubrovskaya N.M., Tumanova N.L. Postnatal physiological development of rats after acute prenatal hypoxia // Neurosci. Behav. Physiol. 2004. V. 34. № 8. P. 809-816.