Изучение механизмов психотропного действия ладастена в зависимости от фенотипа реакции на эмоциональный стресс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Воронин, Михаил Владимирович

• Воронин, Михаил Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воронин, Михаил Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1 Актуальность.

1.2 Научная новизна исследования.

1.3 Научно-практическая ценность.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Экспериментальная фармакогенетика эмоционального стресса.

2.1.1 Инбредные животные. Стресс. Поведенческие ответы.

2.1.2 Инбредные животные. Стресс. Рецепторные механизмы.

2.1.3 Инбредные животные. Стресс. Моноаминергические системы.

2.2 Основные группы анксиолитических средств.

2.2.1 Анксиолитики, действующие на ГАМКд/бензодиазепиновый рецепторный комплекс.

2.2.2 Серотонинергические средства.

2.4.3 Анксиолитики действующие на ССКг рецепторы.

2.3 Индивидуальные эффекты бензодиазепинов.

2.4 Мембранно-рецепторное взаимодействие.

2.5 Селективный анксиолитический эффект.

2.6 Психофармакологические свойства ладасгена.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1 Животные.

3.2 Метод «открытое поле».

3.3 Радиолигандный метод.

3.4 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.5 Препараты и химические реактивы.

3.6 Статистическая обработка результатов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1 Поведенческие характеристики крыс MNRA и MR в тесте «открытое поле».

4.2 Фармакологическое действие ладасгена в тесте «открытое поле».

4.3 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «открытое поле» на связывание [3Н]-диазепама мембранными препаратами мзга крыс MNRA и MR.

4.4 Влияние ладасгена на бензодиазепиновую рецепцию.

4.5 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «открытое поле» на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга инбредных крыс MNRA и MR.

4.5.1 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «открытое поле» на содержание моноаминов и их метаболитов в гипоталамусе инбредных крыс MNRA и MR.

4.5.2 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «открытое поле» на содержание моноаминов и их метаболитов в гиппокампе инбредных крыс MNRA и MR.

4.5.3 Изучение содержания моноаминов в стриатуме инбредных крыс MR MNRA при эмоционально-стрессовом воздействии в тесте «открытое поле».

4.6 Влияние ладастена на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс инбредных линий MNRA и MR при эмоционально-стрессовом воздействии в тесте «открытое поле».

4.6.1 Влияние ладастена на содержание моноаминов и их метаболитов в Nucleus accumbens крыс MR и MNRA при эмоционально-стрессовом воздействии в ОП.

4.6.2 Влияние ладастена на содержание моноаминов и их метаболитов в стриатуме крыс MR и MNRA при эмоционально-стрессовом воздействии в ОП.

4.6.3 Влияние ладастена на содержание моноаминов и их метаболитов в гиппокампе и фронтальной коре крыс MR и MNRA при эмоционально-стрессовом воздействии в ОП.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение механизмов психотропного действия ладастена в зависимости от фенотипа реакции на эмоциональный стресс»

1.1 Актуальность.

Необходимость фармакологической коррекции эмоционально-стрессовых расстройств обоснована в трудах отечественных специалистов [1,2].

В арсенале средств фармакотерапии на сегодняшний день преобладают транквилизаторы бензодиазепинового ряда, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и агонисты серотониновых рецепторов, психостимуляторы и ноотропные средства. Лекарства перечисленных групп имеют свои достоинства и недостатки, однако ведущей проблемой при их назначении является индивидуальная чувствительность [3]. Различия в реакциях пациентов обусловлены комплексом наследственных и приобретенных свойств, в числе которых индивидуальная оценка аверсивного фактора, типологические особенности личности, мотивационные, тревожные и астенические проявления, при которых возникают разные ответы на психотропные средства [1].

Однако имеются веские доказательства, что в их основе лежат генетические факторы, прежде всего наследственно контролируемые механизмы эмоционально-стрессовых реакций [3]. Хорошо известно, что в классе млекопитающих при воздействии стрессирующих факторов выделяются в качестве основных стратегии поведения, характеризуемые как активная и пассивно-оборонительная, крайним выражением последней следует рассматривать реакцию замирания. Близкие типы поведения описаны и для человека [4, 5].

Многолетними исследованиями исследованиями отдела фармакогене-тики ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН доказана зависимость эффектов психотропных средств от фенотипа ответа на эмоциональный стресс [6-10].

Таким образом, была определена стратегия поиска принципиально новых средств коррекции эмоционально-стрессовых реакций, влияние которых следует адресовать к определенному фенотипу ответа. Так, в качестве альтернативы бензодиазепинам, вызывающим седацию при стресс-активируемом поведении, разработан препарат афобазол, обладающий ан-ксиолитическими свойствами при выраженной реакции страха при отсутствии седативного действия [9]. В отношении психостимуляторов амфетамина и сиднокарба в эксперименте было показано, что их эффект проявляется при активном ответе на стресс и значительно менее выражен при пассивно-оборонительном [7]. Возможно, что именно этими различиями обусловлены факты неэффективности психостимуляторов у отдельных индивидуумов [11]. Поэтому актуальной является разработка психотропного средства, обладающего с одной стороны психоактивирующими свойствами при разных формах ЭСР, а с другой - лишенного недостатков типичных психостимуляторов, таких как эффекты истощения, возникновение зависимости и др. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН под руководством А.В. Вальдмана, Б.М. Пятина, И.С. Морозова было найдено соединение Ы-(2-адамантил)-Ы-(парабромфенил)амин, фармакологическое изучение которого на первом этапе выявило психостимулирующий [12, 13] и иммуностимулирующий эффекты [14, 15]. Дальнейшее изучение препарата, получившего название ладастен, позволило установить наличие у него анксиолитических свойств [16]. Таким образом, новое соединение является уникальным фармакологическим препаратом, имеющим спектр эффектов, впервые описанный в научной литературе.

Целью настоящей работы явилось изучение механизмов психотропного действия ладастена у животных с разным фенотипом ответа на эмоционально-стрессовое воздействие.

Для ее достижения необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить психофармакологические свойства ладастена на экспериментальных моделях с генетически детерминированной реакцией на эмоциональный стресс.

2. Изучить параметры бензодиазепиновой рецепции у крыс MR и MNRA при эмоционально-стрессовом воздействии в сравнении с мышами BALB/c и С57В1/6.

3. Исследовать влияние ладастена на рецепцию в бензодиазепиновом участке ГАМКа рецепторного комплекса у крыс MR и MNRA.

4. Изучить содержание моноаминов в головном мозге крыс MR и MNRA в норме, при эмоционально-стрессовом воздействии и при введении ладастена.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Воронин, Михаил Владимирович

6. ВЫВОДЫ

1. Эмоционально-стрессовое воздействие в тесте «открытое поле» вызывает падение связывающей способности бензодиазепиново-го участка ГАМКд рецепторного комплекса у крыс линии MR, не влияя на рецепцию у крыс линии MNRA.

2. Выявлены и охарактеризованы межлинейные различия в спектре моноаминергических нейромедиаторов в структурах головного мозга крыс MR и MNRA. Установлены разнонаправленные сдвиги в содержании нейромедиаторов и их метаболитов, специфичных для фенотипа ответа на эмоционально-стрессовое воздействие.

3. Установлено, что препарат ладастен в дозе 30 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении вызывает анксиолитиче-ский эффект у крыс MR при эмоционально-стрессовом воздействии в тесте «открытое поле».

4. Доказана способность ладастена в дозе, вызывающей анксиолитическое действие, уменьшать индуцированные эмоциональным стрессом в тесте «открытое поле» нарушения связывания в бен-зодиазепиновом участке ГАМКд рецепторного комплекса у крыс линии MR.

5. Установлено, что ладастен в дозе 30 мг/кг увеличивает содержание моноаминов в структурах головного мозга крыс MNRA, не вызывая аналогичных изменений у MR.

6. Сформулировано научное положение о различных механизмах стимуляции ладастеном поведения при эмоционально-стрессовом воздействии, за счет усиления моноаминергических процессов у животных с активным фенотипом ответа на стресс и путем предотвращения нарушений ГАМК трансмиссии при выраженной реакции страха.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воронин, Михаил Владимирович, 2004 год

1. Вальдман А.В., Козловская М.М. и Медведев Д.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. Медицина, Москва, 1979.

2. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. Медицина, Москва, 1981.

3. Seredenin S.B. Genetic differences in response to emotional stress and tranquilizers. Psychopharmacology & Biological Narcology 1-2: 494-509, 2003.

4. Вальдман A.B. и Мартынихин A.B. Исследование действия психотропных средств на психофизические характеристики операторской деятельности в условиях эмоционального напряжения, сс. 83-97, Москва, 1982.

5. Середенин С.Б. и Ведерников А.А. Действие психотропных средств на поведение инбредных мышей в течении эмоционального стресса. Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины 7: 38-40, 1979.

6. Машковский М.Д., Середенин С.Б., Альтшулер Р.Я. и др. Генетическая зависимость фармакологических эффектов некоторых психотропных препаратов. Xи-мико-Фармацевтитческий Журнал 5: 14-8, 1980.

7. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. Вестник Российской Академии Медицинских Наук 11: 3-9, 1998.

8. Середенин С Б., Яркова М.А. и Воронин М.В. Рецепция 3Н.диазепама в головном мозге инбредных животных с различной реакцией на эмоциональный стресс. Экспериментальная и Клиническая Фармакология 64(1): 63-5, 2001.

9. Александровский А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация. Наука, Москва, 1976.

10. Морозов И.С., Климова Н.В., Карпова Т.Д. и др. Характеристика нейропсихо-тропной активности бромантана у лабораторных животных. Экспериментальная и Клиническая Фармакология 62(2): 2-6, 1999.

11. Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдулов Н А. и др. Механизмы нейротропного действия бромантана. Экспериментальная и Клиническая Фармакология 62(1): 11-4, 1999.

12. Галушина Т.С., Фадеева Т.А. и Арцимович Н.Г. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантан в регуляции клеточного иммунитета. Иммунология 4: 28-30, 1996.

13. Галушина Т.С., Фадеева Т.А. и Арцимович Н.Г. Исследование роли нейротропного препарата бромантан в регуляции гуморального иммунитета. Иммунология 4: 31-4,1996.

14. Середенин СБ., Яркова М.А., Бадыштов Б.А. и др. Анксиолитическое средство. Патент Российской Федерации № 2175229, 27.10. 2001. В: Бюллетень изобретений, Том. 30, 2001.

15. Hall C.S. The genetics of behavior. In: Handbook of Experimental Psychology. (Ed. Stevens S.S.), pp. 304-29. Wiley, New York, 1951.18.