Изучение клинико-функциональных корреляций синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Мелешкевич, Татьяна Антоновна

• Мелешкевич, Татьяна Антоновна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мелешкевич, Татьяна Антоновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Методы статистического .анализа

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Анализ факторов, влияющих на течение диабетической ретинопатии

3.2 Влияние периферической нейропатии на развитие диабетической ретинопатии

3.3 Влияние автономной нейропатии на развитие диабетической ретинопатии

3.4 Взаимное влияние автономной и периферической нейропатии на развитие диабетической ретинопатии

3.5 Анализ влияния нейропатии на развитие диабетической ретинопатии при динамическом наблюдении

3.6 Влияние вазоактивной терапии при нейроишемическом поражении стопы на течение диабнтической ретинопатии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение клинико-функциональных корреляций синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии»

Актуальность работы. Сахарный диабет является хроническим заболеванием, приводящим вследствие осложнений к инвалидизации, несмотря на успехи медицины. По данным ВОЗ более 150 млн. человек в мире страдают сахарным диабетом и заболеваемость и общее количество больных во всех странах мира ежегодно увеличивается на 5-10%. В Российской Федерации зарегистрировано на 2001 г более 2-х млн. больных сахарным диабетом, однако истинная заболеваемость значительно выше, и, по проведенным расчетам, реальное количество больных должно составлять 6-8 млн. человек.

Многие пациенты, страдающие сахарным диабетом, живут полноценной жизнью, сохраняя высокую профессиональную работоспособность, однако проблема инвалидизации больных сахарным диабетом приобретает все возрастающее значение. Одной из наиболее частых причин инвалидизации и снижения качества жизни пациентов, страдающих сахарным диабетом, является "синдром диабетической стопы", представляющий собой "патологическое состояние стоп при сахарном диабете, связанное с поражением периферических нервов, сосудов, костей, кожи и мягких тканей стопы, приводящее к развитию острых и хронических язв, костно-структурных поражений или инфекционно-некротических процессов" (A.J.M.Boulton, 1996).

Другим осложнением сахарного диабета существенно ограничивающим качество жизни является диабетическая ретинопатия, часто протекая безсимптомно, она вышла на первое место в ряду всех причин слепоты и слабовидения лиц молодого возраста и составляет 1020% всех случаев (Friberg Т. R.).

Несмотря на огромное количество исследований в области диабетической ретинопатии и синдрома диабетической стопы в литературе практически отсутствуют данные об их возможной взаимосвязи. В литературных источниках имеется упоминание об «еуе-foot» синдроме при котором слепота следует за инфекцией диабетической стопы. Вариант синдрома «еуе-foot» был первоначально описан Walsh в виде взаимосвязи повреждения стопы у пациентов с диабетической ретинопатией. Однако данный синдром не указывает на связь патогенетических механизмов развития синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии, а указывает лишь на возможную распространенность инфекционного процесса.

В последние годы все большее внимание уделяется изучению роли патологии нервной системы в развитии "синдрома диабетической стопы" и диабетической ретинопатии (Young R.J. et al. 1993; Frykberg R.G.,1991; M.E.Levin, 1993; Lorber D., 1991; A. Krolewsky). Однако авторами чаще всего исследуется каждая проблема в отдельности и не рассматриваются возможные механизмы их взаимосвязи. В тоже время Boulton, Tooke, Кузина, Гурьева совершенно очевидно доказали развитие микроциркуляторной дисфункции вследствие поражения периферических нервов, [11,50,79,80,145] а известно, что ретинопатия является проявлением в первую очередь микроангиопатии, таким образом возникает гипотеза о возможной взаимосвязи диабетической ретинопатии и синдрома диабетической стопы. Однако доказательных исследований в этой области не проводилось.

Практически не изучен и очень разноречив вопрос о влиянии дезагрегантных и антикоагулянтных препаратов на течение диабетической ретинопатии, назначение которых является необходимым при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы. Имеются четкие указания о важности применения данной терапии при диабетической ретинопатии, (Евграфов, 1996), наиболее перспективными считались методы коррекции гемостаза: введение активаторов плазминогена, гепарина в виде ингаляций. Однако также применение дезагрегантных препаратов по литературным данным может привести к кровоизлияниям и ухудшению течения диабетической ретинопатии (Kingham). Важность проведения терапии, влияющей на агрегацию и гемостаз для нейроишемического варианта синдрома диабетической стопы, обусловлена изучением динамики течения диабетической ретинопатии при проведении данной терапии с целью выработки показаний и противопоказаний к ее назначению, что также послужило поводом для данного исследования.

Актуальность данного исследования обусловлена недостаточным количеством работ, изучающих корреляции и особенности в развитии таких поздних осложнений диабета, как СДС и ДР, а также роль и место нейропатии в их развитии.

Цель исследования: изучить клинико-функциональные корреляции диабетической ретинопатии и синдрома диабетической стопы, оценить состояние глазного дна в процессе проведения дезагрегантной и антикоагулянтной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние глазного дна у больных с различными формами синдрома диабетической стопы.

2. Выявить влияние компенсации углеводного обмена, длительности заболевания, типа диабета, периферической сенсо-моторной и автономной нейропатии на развитие пролиферативной ретинопатии при синдроме диабетической стопы.

3. Разработать критерии прогноза течения диабетической ретинопатии в зависимости от степени тяжести периферической и автономной нейропатии.

4. Провести сравнительный анализ влияния дезагрегантной и антикоагулянтной терапии на течение диабетической ретинопатии при нейроишемическом форме диабетической стопы.

Научная новизна: Впервые в отечественной практике изучено состояние глазного дна при различных вариантах синдрома диабетической стопы. Выявлены наиболее типичные варианты поражения глазного дна при различных формах синдрома диабетической стопы.

Впервые установлено влияние степени тяжести периферической сенсо-моторной и автономной нейропатии на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии. Разработан способ прогнозирования и расчет стадии диабетической ретинопатии при помощи бальной оценки диагностических шкал НДС ( нейропатический диабетический счет) и ДАС (диабетический автономный счет).

Установлено влияние дезагрегантной и антикоагулянтной терапии на прогрессирование диабетической ретинопатии при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы, что позволило разработать офтальмологические противопоказания к ее применению.

Практическая значимость: Полученные при исследовании данные расширяют представление о патогенезе диабетической ретинопатии, показывают значительное влияние сенсо-моторной, автономной нейропатии и нарушений микроциркуляции на прогрессирование диабетической ретинопатии и позволяют обосновать качественно новый дифференцированный подход к выбору тактики лечения и профилактики диабетической ретинопатии.

На основании полученных результатов разработаны диагностические критерии для прогноза развития пролифератиной ретинопатии. Предложено применение шкал НДС и ДАС для определения вероятности развития пролиферативной ретинопатии.

Предложена к применению формула расчета стадии диабетической ретинопатии с использованием значений НДС и АДС.

Разработан алгоритм назначения дезагрегантных и антикоагулянных препаратов при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы, показания и противопоказания к их применению. Предложены к использованию различные вазоактивные препараты на основании сравнительного исследования по их влиянию на прогрессирование диабетической ретинопатии.

Разработанные предложения будут способствовать правильному формулированию клинико-функционального диагноза, обоснованному решению вопросов профилактики, лечения и реабилитации, позволяющих улучшить качество жизни больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы и диабетической ретинопатией.

Материалы работы: Материалы диссертации доложены на Московской научно-практической конференции "Ампутация, протезирование, реабилитация." (Россия, Москва, 2001г.), на IV Всероссийском Конгрессе эндокринологов (Россия, Санкт-Петербург, 2001г.), на 3-м международном совещании "Диабетическая стопа" (Венгрия, Балатон, 2002г), на 4-ом интернациональном симпозиуме по «Диабетической стопе» (Голландия, 2003г), на 18-ом Международном Конгрессе Диабетической Федерации (IDF, Франция, Париж, 2003г). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, одно патентное изобретение.

Структура диссертации и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы (163 источника, из них: 42 работ отечественных и 121 работ иностранных

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Мелешкевич, Татьяна Антоновна

выводы

1. У всех больных с синдромом диабетической стопы выявлена диабетическая ретинопатия. Непролиферативная и препролиферативная ретинопатия в 51% случаев, пролиферативной ретинопатии выявлена в 49% случаев, макулопатия в 42% случаев.

2. Основными факторами, влияющими на развитие пролиферативной ретинопатии, являлись частые гипогликемические состояния, неудовлетворительный гликемический контроль, длительность заболевания свыше 15 лет, выраженная периферическая и автономная нейропатия.

3. При диабетической остеоартропатии выявлена наиболее высокая степень поражения периферической и автономной нейропатии, сочетающаяся с пролиферативной ретинопатией в 89% случаев.

4. При динамическом наблюдении в течении 2-х лет у больных с нейропатической язвой отмечалась высокая частота новых случаев пролиферативной диабетической ретинопатии на фоне прогрессирования автономной и периферической нейропатии по сравнению с пациентами с нейроишемической язвой.

5. Выявлено прогрессирование степени тяжести диабетической ретинопатии на фоне 3-х месячной терапии пентоксифиллином в дозе 1200мг в сутки и двухнедельного курса низкомолекулярного гепарина в дозе 0,3 подкожно 1раз в сутки у больных с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Шкалы нейропатического диабетического счета (НДС) и диабетического автономного счета (ДАС) возможно использовать для оценки прогноза развития пролиферативной диабетической ретинопатии. При значениях НДС выше 19 баллов и ДАС выше 5 баллов отмечается высокий риск возникновения пролиферативной диабетической ретинопатии.

2. Рекомендована к практическому использованию формула для расчета стадии диабетической ретинопатии; рассчитанная методом множественной линейной регрессии:

СДР=0,85+ 0,05х значение НДС+0,1х значение АДС

Полученные значения: 0-1,4 соответствуют возможности непролиферативной стадии диабетической ретинопатии;

Значения 1,5-2,4 - препролиферативной стадии диабетической ретинопатии;

Значения 2,5 и выше - пролиферативной стадии диабетической ретинопатии.

3. Назначение дезагрегантной и антикоагулянтной терапии при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы следует применять после исследования глазного дна. При наличии непролиферативной ретинопатии возможно проведение адекватной вазоактивной терапии. При препролиферативной диабетической ретинопатии дезагрегантная и антикоагулянтная терапия возможна при угрозе потери конечности под контролем состояния сетчатки. Пролиферативная ретинопатия является противопоказанием для назначения терапии, влияющей на гемокоагуляционные свойства, в связи с риском потери зрения. Контроль состояния глазного дна при применении данной терапии необходимо проводить не реже 1 раза в месяц.

4. Ведение больного с синдромом диабетической стопы должно осуществляться бригадой специалистов, в состав которой необходимо включение офтальмолога.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мелешкевич, Татьяна Антоновна, 2004 год

1. Алиева З.А., Султанова М.Ю., Гаджиев Л.В.// Содержание селена и активность глутатионпероксидазных ферментов в тканях глаза человека при диабете.- Вестник офтальмологии.- 1985.- N 3.- С. 35-38.

2. Архангельская Е.И. // Исследования состояния агрегации эритроцитов и тромбоцитов у больных с сахарным диабетом. Диссертация кандидата мед. наук.- М., 1985.- 196 с.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет.- М., 1994.

4. Балашова Л.И., Теплинская Л.И., Зайцева Н.И. // Вестник офтальмологии.- 1999.- 1: 16-8.

5. Васюкова Е.А.,Зефирова Е.С.// Современные вопросы диабетологии. Клиническая медицина.- 1980.- т.58,- №8.- С.43-45.

6. Гаврилов O.K. // Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови.- М., Медицина.- 1981- 286 с.

7. Гаджиев Р.В. // Влияние некоторых интраокулярных факторов и перикисного окисления липидов на течение ДР.- Диссертация к.м.н.-Баку,1985.- 135 с.

8. Газетов Б.М. Калинин А.П.// Хирургические заболевания у больных сахарным диабетом,- М., Медицина.- 1991.-С. 194-213.

9. Глинчук А.И., Киселев А.В., Югай А .ГУ/ Вестник офтальмологии.-1990.- З.-С. 48-50.

10. Глинчук Я.И., Лазаренко Л.Ф., Деев Л.А. // Содержание иммуноглобулинов в стекловидном теле у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией.- Вестник офтальмологии.- 1987.- 2.- С.46-49.

11. Гурьева И.В.// Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы.- Дис. док. мед. наук.-М, 2001.- 290 с.

12. ДедовИ.И., Анциферов М.Б. // Основные задачи здравоохранения по выполнению Сент-Венсенской декларации, направленные на улучшение качества лечебно-профилактической помощи больным СД.-Проблемы эндокринологии.- 1992.- №1.- С 4-12.

13. Дедов И.И., Фадеев В.В. // Введение в диабетологию,-М., 1996.

14. Диабетическая периферическая сенсо-моторная нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика. Методические рекомендации.// Составители: И.В.Гурьева, Е.Ю.Комелягина, И.В.Кузина.- М., 2000, 23 с.

15. Евграфов В.Ю. Дисс. докт. мед. наук // Ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение.- М., 1996.-347 с.

16. Ефимов А .С.// Диабетическая ангиопатия. Диссертация кандидата мед. наук,- М., 1989.- 134с.

17. Каримов Х.Я., Ильина Т.Г. // Фосфолипидный состав эритроцитарной мембраны и его связь с развитием ДР при СД. Механизмы патологических процессов.- Ташкент, 1991.- С. 114-115.

18. Кацнельсон JI.A., Форофонова Т.И., Бунин АЛ.// Сосудистые заболевания глаза.- М., 1990.

19. Кацнельсон J1.А.,Форофонова Т.И., Елисеева B.C. и др. .// Весник офтальмологии.- 1990.- З.-С 19-21.

20. Комелягина ЕЮ.// Алгоритм выявления пациентов с риском развития синдрома диабетической стопы. Дис. канд. мед. наук.-М., 1998.129 с.

21. Крутенков О.АЛ Местное применение тромболитиков у больных с диабетической ретинопатией.- Дис. канд. мед. наук.- М., 2000, 170 с.

22. Кузина И.В.// Клинико-функциональные особенности и медико-социальная реабилитация больных сахарным диабетом, осложненным нейропатической формой синдрома диабетической стопы.- Дис. канд. мед наук.- М., 1998.- 164 с.

23. Мазурина Н.К. // современные данные о пролиферативном процессе при диабетической ретинопатии,- Вестник офтальмологии.-1999.- 115.- .37-40.

24. Миленькая Т.М., Кривицкий А.К. // Офтальмологический журнал.- 1991.- 2.- С 385.

25. Минкин С.А.// Регуляция сердечного ритма и функциональная активность миокарда у больных сахарным диабетом 1 типа.-Диссертационная работа кандидата мед. наук.- М., 1986.

26. Муха А.И.// Изучение гемореологических нарушений и эффективности их медикаментозной коррекции при ДР и тромбозах вен сетчатки.- Дис. канд. Мед. наук.- М, 1988.-174 с.

27. Нестеров А.П. // Диабетическая ретинопатия. Проблемы эндокринологии,-1997.-3 .-С. 16-9.

28. Нестеров А.П.// Диабетическая ретинопатия.- РМЖ.-2000.- Т.8.-С.3-8.

29. Нестеров А.П.// Вестник офтальмологии.-1994.-4.-С. 7-9.

30. Практическое руководство по обследованию глазного дна. //Составлено Анциферовым М.Б., Бессмертной А.Ю., Миленькой Т.М.Москва, 1996.

31. Рубцова A.JL, Аметов А.С., Страхов В.В.// Применение тиклида при диабетической ретинопатии,- Терапевтический архив.- 1997.- 10.- С. 19-2L

32. Савчук Б.Д., Овчаренко К.И.// Комплексная неинвазивная диагностика окклзирующих заболеваний артерий нижних конечностей.-Хирургия.- 1988.- N 10.- С. 64-68.

33. Салахова Н.С., Саипов Т.Д.// Изучение липидов сыворотки крови для обоснования генетической гетерогенности СД.- Клиническая и экспериментальная генетика. -Сб. науч. тр.- Ташкент, 1987.- С. 53-57.

34. Салдан И.Р.// Патогенетические особенности начальной стадии непролиферативной и пролиферативной ДР и дифференцированный подход к лечению.- Диссертация доктора мед. наук.- Одесса, 1989.- 253 с.

35. Сандригайло Л.И. , под редакцией акад. Мищука Н.С.//Анатомо-клинический атлас по невропатологии,- Москва, Высшая школа.- 1978.

36. Сдобникова С.В., Столяренко Г.Е.// Вестник офтальмологии.-1999.- 1.-С. 12-13.

37. Случанко И.С, Стоногина В.П.// Эпидемиологические исследования в здравоохранении.- Лекция.- М., 1985,- 41 с.

38. Султанов М.Ю., Гаджиев Р.В. // Вестник офтальмологии.- 1990.-1.-С. 49-51.

39. Ходас М.Я., Чарная М.А., Мычко-Мегрин В.В.// Транскутанное измерение парциального напряжения кислорода и углекислого газа у здоровых людей.- Кровообращение.- 1987.- т.ХХ.- №5.- С.41-45.

40. Ходос Х.Г. //Нервные болезни.- Москва, Медицина.- 1997.

41. Aronin N., Luman S.L., Clements R.S. //Diminished flare response in neuropathic diabetic patients. Comparison of effects of substance P., histamine, and capsaicin.- Diabetes.- 1987.- Vol. 36.- pp. 1139-43.

42. Baker J.D., Dix D. // Variability of Doppler ankle pressures with arterial occlusive disease: An evaluation of ankle index and brachial-ankle pressure gradient.- Surgery.- 1981.- V.89, no 1, p.134-137.

43. Barnes R.W.// Noninvasive diagnostic assesment of peripheral vascular disease.-Circulation.- 1991.-V.83.-suppl. 1-20, p. 1-27.

44. Baumgartner-Pazzer S.M., Wagner L., Pettermann M. Grillari J., Gessl A. and Waudhausl W.// High-glucose-triggered apoptosis in cultured endothelial cells.-Diabetes.- 1995.-Vol.44, pp. 1323-2750.

45. Bayness J.W.// Role of oxidative stress in development of complications in diabetes.- Diabetes .-40.- 405-412.-1991.

46. Bischoff A.// Ultastractural pathology of peripheral nervous system in early diabetes. In Vascular and Neurological Changes in Early Diabetes, Camerini-Davalos RA, and Cole HS, Eds. Academic Press.- New York, 1973, pp. 441-449.

47. Boulton A.J.M.// The diabetic foot. Med. Clin. N. Amer.- 1988.- 72: 1513-1530.

48. Boulton A.J. M.// The pathogenesis of diabetic foot problems: an Overview.- Diabetic Medicine.- 1996.- Suppl.l.- Vol.13, p.12-16.

49. Boulton A.J.M.// Impaired vibratory perception and diabetes foot ulceration .-Diabetic Medicine.- 1986.- V 3, p. 335-337.

50. Campbell M.J., Machin D. // Medical Statistics. A common sense approach. Sec. Ed. J.Wiley Sons.- 1996, p. 154.

51. Castellot J.J. Kambe B.M.// Heparin potentiation of adipocyte stimulated angiogenesis mechanisms of action on endothelial cells. J.Cell Physiol.- 1986.- v.127, p. 323-329.

52. Cerami A., Vlassara H., and Brownlee M.// Glucose and aging. Sci Am. -256:90-96,1987.

53. Cerami A. Vlassara A.// Protein glycosylation and the pathogenesis of atherosclerosis.- Metabolism.- 1985.- v.34, p.37-42.

54. Chavers В., Etzwiler D. and Michael A.F.// Albumen deposition in dermal capielary basement membrane in insulin-dependent diabetes mellitus: a preliminary report.- Diabetes.- 1981.- Vol.30, pp.275-8.

55. Clements R.S.// Diabetic neuropathy: new concepts of its etiology. -Diabetes.- 28:604-611.

56. Coffman J.D. // total and nutritional blood flow in the finger. -Clin Sci 42:243-250, 1972.

57. Danta G.// Hypoglycemic peripheral neuropathy. -Arch Neurol 21: 121-132, 1969.

58. Deckert Т., Feldt-Rasmussen В., Borch-Johnsen K., Jensen T. and Kofoed Evevoldsen A.// Albuminuria reflects widespread vascular damage: The Steno Hypothesis.- Diabetologia. -1989.- Vol.- 32, pp. 219-26.

59. Demopoulos H.B., Flamm E.S.// The free radical pathology and the microcirculation in the major central nervous system disorders . Actaphysiol Scand .-1980.- Supp.- 492, p.91-119.

60. Diabetic Angiopathy. Ed. by J.E.Tooke Arnold.- 1999; p.304.

61. Diabet Med 2000 Jul; 17(7): 546-9 (Великобритания)

62. Diabetes Mellitus; Report of a WHO study group.// Technical report series -727.- Geneve: WHO, 1987, p.125.

63. Dry T.J. and Hines E.A.// The role of diabetes in the developement of degenerative vascular disease with special reference to the evidence of retinitis and peripheral neuritis. Ann. Intern. Med.-1941.- Vol.14, pp. 1893-1902.

64. Dyck P.J.Karnes J.L., O'Brien P.C. // The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. -Neurol.- 1992.- 42:1164-1170.

65. Dyck P.J.// Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics.- Muscle Nerve.- 1988,- 11:21-32.

66. Ebskov L.// Level of lower limb amputation relation to etiology: an epidemiological study. Ibid.- 1992.- V.16, pp. 103-107.

67. Editorial: Hypoglycemic peripheral neuropathy. Lancet I: 14471448,1982.

68. Edwald U., Tuvemo T. and Rooth G. // Eearly reduction of vascular reactivity in diabetic children defected by, transcutaneons oxygen electrode. Laneet.- 1981; p.1287-1288.

69. Edwonds M.E., Nicolaides K.H. and Wathins P.J.// Autonomic neuropathy and diabetic foot ulceration.

70. Engerman R.L.// Pathogenesis of diabetic retinopathy.- Diabetes.-1989.- v38, p.1203-1206.

71. Eving D.J. Jrving J.B. Kerr F. et al. Cardiovascular resbouses to sustained handgrips in normal subjects and in patients with diabetes mellitus. A test of autonomic function. Clin. Sci.- 1974,- V.46.- № 3, pp. 295-306.

72. Ewing D.J. Clarhe B.F. // Diabetic autonomic neuropathy: present insights and beefure prospects.- Diabetes care.- 1986 .- Vol.9, pp.648-658.

73. Ewing DJ.Clinics in Endocrinology // Metabolism.- 1986,- Vol.15, p. 855-888.

74. Feber G., Gsomos G.// Free radical reactions in Medicine.- Berlin, 1985 .-P. 521.

75. Ferrari-Dileo G., Davis E.V.// Angiotensin binding sites in bovine and human retinal blood vessels.- Invest Ophthalmol Visual Sci .-28: 1747-51,1987.

76. Ferrero E., Ferrero M.E., Pardi R. and Zocchi M.R.// The platelet endothelial adhesion molecule 1 (RECAM 1) contributes to endothelial barrier bunction. FEBS Lett.- 1995.- Vol.374, pp. 323-6.

77. Fhynn M.D. and Tooke J.E.// Aetiology of diabetic foot ulceration: a role for the microcirculation. Diabetic Medicine, 1992; Vol. 8, pp. 320-409.

78. Flynn M.D., Tooke J.E.// Diabetic Neuropathy and the Microcirculation Diabetic Medicine.- 1995.- Vol.12, pp.298-301.

79. Folkman J. , Klagsbrum M. Et al heparin- binding angiogenenic protein-basie, fibroblast growth factor is stored within basement membrane.// Am. G. Pathol.- 1988.- v.130, p.394-400.

80. Freyburger G, Cin H., et all Phospolipid and fafty acid composition of erythrocytes in Type I and Type II diabetes.// Metabolism.- 1989.- v.38, p.673-678.

81. FribergT.R. Sanporn G.E. Budd R.// Contrast Sensitivity versus static visual field testing during experimenfivity elevation of intraocular pressure. Greafes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol (FRP).- 1989.- v. 219, p.321-336.

82. Frykberg R.G., Habershaw G.H. and Chrzan J.S.// Epydemiology of the diabetic Foot in: Clinical management of diabetic neuropathy ed.Veves A. Humana press, us. 1998; pp.273-290.

83. Gabbay K.H.// The polyol pathway and the complications of diabetes. -N Engl Med .-288.- 831-836, 1976.

84. Garthnaite I., Charles S., Chess-Williames R.// Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA reseptors suggests a role as intercellular messenger in the brain. -Nature.- 1988.- 336: 385-388.

85. Gay A.J. Rosenbaum A.L. // Retinal artery pressure in asymmetric diabetic retinopathy. -Arch. Ophthalmol.- 1986,- v. 75, p. 758-762.

86. Grasty M.S. // Use of hand-held Doppler to defect peripheral vascular desease. -The Diabetic Foot.- 1999.- V 2,- № 1, pp.18-21.

87. Greene D.A., Feldman E.L., Stevens M.J., Sima A.A.F, Albers J.W., Pfeiber M.A.// Diabetic Neuropathy. In: Porte Jr.D., Sherwin R., Ritkin H., eds. Diabetes Mellitus Appleton and Lange, East Norwalk, СТ.- 1997, pp. 10091076.

88. Greene D.A., Sima A.A.F., Stevens M.J., Feldman E.L.,// Complications: neuropathy, pathogenetic considerations.- Diabetes Care.-1992.- 15:1902-1925.

89. Hilsted J.// Decreased sympathetic vasomotor tone in diabetic orthostatic hypotension.- Diabetes.- 28.- 970-973, 1979.

90. Hilsted I., Parving H.H., Galbo M. et al. Hemodynamics in diabetic orthostatic Lypotension // Y.Clin. Invest.- 1981.- V 68, pp. 1427-1434.

91. Hyllienmark L., Brismar Т., Ludvigson J. // Subclinical nerve ausfunction in Children and adolescents with IDDM.- Diabetologia.- 1995.- v. 38.- N 6, p. 685-692.

92. Hynn M.D., Edmonds M.E., Tooke J.E. and Watkins P.L.// Direct measurement of capillary blood flow in the diabetic neuropathic foot.-Diabetologia.- 1988,- Vol. 31, pp. 652-66.

93. Insulin transport across capillaries is rate lineiting for insulin actions in dogs J.Clin. // Invest.- 1989.- Vol. 84, pp. 1620-1628.

94. International Consensus and Guidelines on the Diabetic Foot.-December 15, 1997.

95. International Guidelines on the Outpatient management of Diabetic Peripheral Neuropathy.- 1995.- 17P.

96. Jaap A.J., Shore A.C. and Tooke J.E.// Relationship of insulin resistance to microvascular dysfunction in subjects with fasting hyperglycemia-Diabetologia.- 1997.- Vol.40, pp.238-243.

97. Jennings P.E., Chirico S. et all Vitamin С metabolites and microangiopathy in diabetes mellitus. // Diabetes.- 1987.- v.6, p.151-154.

98. Kador P.E., Akagi Y. Et al Prevention of retinal vessel changes associated with diabetic retinopathy in galactose fed dogs by aldosereductase in hibitors. // Arch. Ophthal. Mol.- 1990.- v. 108, p. 1301 - 1309.

99. Kastrup J., Mathiesen E.R., Saurbrey N., Norgaard Т., Parving H.H. and Lassen N.A. // Effect of strict metabolic control on regulation of subcutaneons blood flow in insulin-dependent diabetic patients. -Diabet. Med.-1987.- Vol. 4, pp. 30-36.

100. Kennedy L., Baynes J. W.// Nonenzymatic glycosylation and the chronic complications of diabetes: an overview.- Diabetologia .-26: 93-98.1984.

101. Kihara M., Zollman P.J. at all: Hypoxic effect of exogenous insulin in normal and diabetic peripheral nerve.// Am J Physiol 266; E 980-985,1994.

102. Kingham J.D., MC Chen .// Macular hemorrhage in the aging eye. The effects of anticoagulants. New Engl J Med 318, 1988; 1126.

103. Klaentchi K., Shore A. and Tooke J.E. // Effect of pressure and glucose on PECAM expression by microvascular endothelial cell. British

104. Diabetic association, Medical and Scientific Section Spring Meeting, March 1988; pp. 26-27.

105. Knowler W.C., Bennet P.H. // Increased incidence of retinopathy in diabetes with elevated blood pressure. N6 ngl. G. 1986; v. 302, p.645 -650.

106. Kohner E.M., Porta M.// Diabetes retinopathy. In Alberti KGMM, Krall LG, eds. Diabetes Annual, v. 5. Amsterdam; 1990.

107. Kohner E.M.// The problems of retinal blood flowin diabetes.-Diabetes.- 1976.- v.25 suppl.2, p. 839-844.

108. Krolewski A. S., Joshua В., Warram J.H.// Risk of early onset proliferative rethinopathy in IDDM is Closely Related to cardiovascular autonomic neuropathy.-1992.- Diabetes.- v.41, p.430-437.

109. Lee B.C., Humphreys J.M., Shore A.C., Tooke J.E. and hattersley A.T. // Maximum microvascular hyperaemia in offspring of 2 NIDDM parents. British Diabetic Association, Medical and Scientific spring Meeting, March, 1998.

110. Levin M.E., CTneal F.W., Bowker M.D.// The Diabetic Foot. 5th el. Mosby Year Book 1 nc., 1993; p.92.

111. Liniger C., Abbenan A., Bloise D., Assal J.P. // The tuning fork revisited.- Diabetic Medicine.- 1990.- V 7, p.859-864.

112. Little H.L. //The role of abnormal hemorrheodynamics in the pathogenesis of diabetic retinopathy.- Trans Am. Ophthalmol.- Soc.1976.- v 74, p. 573-636.

113. Lorber D.// Neuropathy and the diabetic foot. In Marc A. Brenner Managemant of the Diabetic Foot., a Waverly Company, USA, 1991; pp. 18-46.

114. Low P.A., Lagerlund T.D., and McManic P.G.// Nerve blood flow and oxygen delivery in normal, diabetic, and ischemic neuropathy. Int Rev Neurobiol 31: 335-438, 1989.

115. Mcneely M.J., Bogko E.J., Ahroni J.H., Stensel V.L. et al. // The independent contributors of diabetic neuropathy and vasculopathy in foot ulceration.- Diabetes Care.- 1995.- Vol.18, p.216-219.

116. Mellander S., and Johansson В.// Control of resistance, exchange and capacitance functions in the peripheral circulation .- Pharm Rev 20: 117-196, 1968.

117. Michels L.D. Keane W.F. // Glome rular Gemodynamic and structural correlations in long-term experimental diabetic rats. v. Lab.- Clin. Med. -1981.- v.103, p. 840-847.

118. Microvascular response to tissue injury and capillary ultrastructure in the foot skin of type 1 diabetic patients.

119. Moncada S., Polmer R.M.J., Higgs E.A.// Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev.- 1991.-43: 109-141.

120. National Diabetes Data Group, National Institutes of Health. Diabetes in America. 2nd Edition. Bethesda, M.D: National Institute of Health.- 1995.-NIH Publication.- NO.95, p. 1468.

121. Naikan E., Harafi Y., Comstock J.P., // Diabetic autonomic nuropathy.- Metabolism.- 1986.- Vol.35, pp.224-234.

122. Oimoni M. Igaki N. Et al age and diabetes accelerated glycation in the human aorta.// Arch. Gerontol.Geriatr.- 1989.- v.8, p. 123-127.

123. Ophthalmology (Myanoff, J.S. Duker eds).- St. Louis, 1999.

124. Parkhouse N. and Le Quesne P.M. // Impaired neurogenic vascular response in patients with diabetes and neuropathic foot lesions. N. Engl. J.Med.- 1988.- Vol. 318, pp. 1306-1309.

125. Parving H.H., Viberti G.C. et al // Hemodynamic factors in the genesis of diabetic microangiopathy.- Metabolism.- 1983.- v.32, p.943-949.

126. Pecoraro P.E., Reiber G.E., Bergess E.M. // Pathways to diabetic limb amputation: basis for prevention.- Diabetes Care.- 1990.- Vol.13, p.516-521.

127. Rayman G. Williams S.A., Spencer P.D., Smaje L.H. Wise P.H., Tooke J.E.// Impaired microvascular hyperaemic response to minor skin trauma in type I diabetes. Br. Med. J.- 1986.- Vol. 292; pp.1295-1298.

128. Rayman G., Nassan A., Tooke J.E. //Blood flow in the skin of the foot related to posture in diabetes mellitus //British medical journal.- 1986.-V.292.- P.87-90.

129. Rathmann W., Ziegler D., Jahnke M., Haastert B. and Gries F.A.// Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy.-Diabetic Med.- 1993.- Vol.10, pp.820-824.

130. Sato G., Hotia N., Sakamoto V. et all //Lipid peroxide level in plasma of diabetic patients.- Biochem. Med.- 1979.- v.21, p. 104-107.

131. Scarpello J.N.B. Martin T.R.P.,// Ultrasound measurements of pulse-wqve velocity in the peripheral arteries of diabetic subjects. -Clin Sci 58, p. 53057, 1980.

132. Shaw J.E., Boulton A.J.M.// The pathogenesis of Foot Problems.-Humana press.- 1998, pp.291-301.

133. Siitonen O.I., Niskanen L.K., Laakso M., Siitonen J.T., Pyorala К.// Lower extremity amputation in diabetic and nondiabetic patients: a population based study in easten Finland.- Diabetes care.- 1993.- Vol.16, p.16-20.

134. Sorbitol Retinopathy Trial Research Group A randomized trial of sorbinil an aldosereductase inhititor in diabetic retinopathy. //Arch. Ophthalmol. 1996.- v.108, p. 1234-1244.

135. Spallone V., Uccioli L.// Diabetic autonomic neuropathy.- Diabetes. Metabolism Reviews.-1995.- v. 11.- N 3:227-257.

136. Steinberg H.O., Brechtel G., Johnson A.,Fineberg N. and Baron A.D.// Insulin-mediated sheletal muscle vasodilatation is nitric oxide dependent J.Clin. Invest.- 1994.- Vol.94, pp. 1172-1179.

137. Stevens M.I., Feldman E.L., Green D.A.// The aetiology of diabetic neuropathy: the combined role of metabolic and vascular defects.- Diabetic Medicine.- 1995.- 12: 566-579.

138. Stevens M.I.// Nitric Oxide as a potential bridge between the metabolic an vascular hypotheses of diabetic neuropathy.- Diabetic Medicine.-1995.- 12:292-295.

139. Sytze Van Dam P., Sweder Van Asbeck В., et all: //The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications.- Diabetes Metabolism Reviews.- 1995.-v.ll.-N3: 181-192.

140. Tarsio J.F. Wignes В., Rhode T. D., Rapp W.N. et all: // Nonenzymatic glycosylation of fibronectin and alteration in the molecular association of cell matrix and basement membrane components in diabetes mellitus.- Diabetes 34.- 477-484, 1985.

141. Thomas P.K., and Lascelles R.G.// Chwann-cell abnormalities in diabetic neuropathy. Lancet I; 1355-1356, 1965.

142. Thomas P.K., and Lascelles R.G.// The pathology of diabetic neuropathy. Q J Med 35: 489-509, 1966.

143. Tilton R.G., Chang K. et al // Prevention of Hemodyname and vascular albumin titration changes in diabetic rats by aldose reductase inhibitors.- Diabetes.- 1989.- v. 38 ,p. 1258-1270.

144. Tooke J.E., P.D. Brash.// Microvascular Aspects of Diabetic foot desease. -Diabetic Med.- 1996.- Suppl.l.- Vol.13, p.26-29.

145. Tooke J.E.// Microvascular haemodynamics in diabetes mellitus.-Clin Sci.- 1986.- Vol. 70, pp. 119-125.

146. Tooke J.E., Lins P.E., Ostergren J. and Fagrell В.// Skin microvascular autoregulary responses in type I diabetes: the influence of duration and control. Int. J. Microcirc. Clin. Exp.- 1985.- Vol.4, pp.249-256.

147. Tooke J.E., Brash P.D.// Microvascular aspects of Diabetic Foot Disease.- Diabetic Medicine.- 1996.- Vol.13, S.26-29.

148. Vallance P., Calver A. and Collier J.// The vascular endothelium in diabetes and hypertension. J.Hypertension.- 1992.- Vol.10 (Suppl.l).- S. 25-29.

149. Van Hinsbergh V.W.M. // Endothelial permeability for macromolecules: mechanistic aspects of pathophysiological modulation. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.- Vol. 17, pp. 1018-1023.

150. Villanueva G.B. Allen N.// Demonstration of altered antithombin III activity due to non-,enzymatic glicosylation at glucose concentration expectedto be eneounted in severity diabetic patients.- Diabetes.- 1988.- v. 261, p.170-172

151. Vinobes S.A., Campochiaro P. A.,Williams E.H., et al //Aldosereductase expression in human diabetic retina and retinal pimment epithelium.- Diabetes.- 1998.- v.37, p. 1658 1664.

152. Vlassara H., Brownlee M. and Cerami A.// Nonenzymatic glycosylation of peripheral nerve protein in diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 78: 5190-5192,1981.

153. Wagner F.W.// A classification and treatment program for diabetic, neuropathic and dysvascular foot problems. In The American Academy of Ortopaedic Surgeons instructional course lectures, St Louis, Mosby Year Book, 1979; p. 143-165, p. 50-53.

154. Ward J.D., Simms J.H. Knight G. et al. Venous distension in the diabetic neuropathic foot (physical sign of arteriovenous shunting). J.R.Soc.Med. -1983.- Vol. 76, pp.1011-1014.

155. Watkins P.J., Edmonds M.E.// Sympathetic nerve falure in the diabet.- Diabetologia.- 1983.- Vol.23, pp.73-77.

156. Williamson J.R., Tilton R.G. et al // Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus: Relationship to clinical microangiopathy.-Diabetes Metab. Pev.1988.- v.4, p. 339-390.

157. Williamson J.R. and Kilo CM Current status of capillary basement membrane disease in diabetes mellitus. -Diabetes.- 1977.- Vol. 26, pp. 65-73.

158. Young M.J., Boulton A.J.M., Macleod A.F., Williams D.R.R., Sonksen P.H.// A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population.- Diabetologia.-1993.- 36:150-154.

159. Zatz R. and Brenner B.M.// Pathogenesis of diabetic microangiopathy. The haemodynamic view. Am. J. Med.- 1986.- Vol. 80, pp. 443-453.