Комплексная терапия диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Трахтенберг, Юлия Александровна

• Трахтенберг, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трахтенберг, Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие механизмы развития сосудистых осложнений диабета.

1.2. Патогенез диабетической ретинопатии.

1.3. Факторы риска диабетической ретинопатии.

1.4. Лекарственная терапия диабетической ретинопатии.

1 4 1 Терапевтические возможности альфа-липоевой кислоты.

Глава 2 КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика пациентов.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Общеклинические методы обследования.

2.4. Офтальмологические методы обследования.

Глава 3 ФАКТОРЫ РИСКА

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ.

3.1. Влияние состояния углеводного обмена на развитие диабетической ретинопатии.

3.1.1. Длительность диабета.

3.1.2. Компенсация углеводного обмена и стабильность показателей гликемии.

3.1.3. Терапия диабета.

3.2. Состояние жирового обмена.

3.2.1. Ожирение.

3.2.2. Липиды.

3.3. Артериальная гипертензия.

3.3.1. Длительность артериальной гипертензии.

3.3.2. Контроль артериального давления.

3.4. Микроальбумииурия.

3.5. Терапия ингибиторами АПФ.

Глава 4 ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ

КИСЛОТЫ У ПАЦИЕНТОВ С НЕПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ.

4.1. Острота зрения.

4.2. Контрастная чувствительность.

4.3 Офтальмоскопия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная терапия диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа»

Распространенность сахарного диабета неуклонно растет во всем мире. По данным экспертов ВОЗ, в 1989 году в мире насчитывалось 98,9 млн. больных сахарным диабетом 2 типа, в 2003 году - 194 млн., а в 2025 году, согласно прогнозам, на нашей планете будут жить около 300 млн. человек, страдающих этим заболеванием [1,11,13]. Острота проблемы связана не только с распространенностью диабета, но и с высокой частотой развития сосудистых осложнений. Именно сосудистые осложнения определяют статистику ранней инвалидизации и смертности при диабете. В ряду поздних осложнений диабета первое место занимает диабетическая ретинопатия (ДР), являясь причиной прогрессирующего и безвозвратного снижения зрения.

В большинстве стран повреждение сетчатки, вызванное диабетом - это самая частая причина слепоты и слабовидения. Инвалидность по зрению отмечается более чем у 10% диабетиков [7,8]. Поскольку СД 2 типа часто протекает латентно в течение многих лет, к моменту установления диагноза от 7% до 38% пациентов уже имеют признаки ретинопатии [8,11,112]. Через 10 лет от начала заболевания патологические изменения глазного дна отмечаются у 40-50%, а на фоне 20-летней длительности диабета различные появления ретинопатии обнаруживаются более чем у 90% пациентов [23,25].

На возникновение и прогрессирование ДР могут влиять разнообразные факторы, что объясняет большую вариабельность результатов различных исследовательских групп, изучающих данную проблему. Как правило, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа выявляется целый комплекс клинических и лабораторных нарушений, возможно связанных с развитием ДР Противоречивость результатов большинства исследований, посвященных изучению осложнения и связанных с ним факторов риска объясняется трудностями, возникающими при попытке оценить значение, вклад каждого отдельного фактора в развитие диабетической ретинопатии.

Лазерная фотокоагуляция сетчатки является эффективным методом в случае угрожающей зрению ретинопатии. Важнейшие моменты, значительно снижающие риск развития и прогрессирования ретинопатии - строгий контроль гликемии и артериального давления - не могут полностью защитить от развития осложнений, а, кроме того, трудно достижимы в клинической практике. В настоящее время в большинстве стран продолжается активный поиск дополнительных средств профилактики и лечения диабетической ретинопатии.

До последнего времени рекомендации пациентам, имеющим начальную (непролиферативную) ретинопатию, ограничивались назначением препаратов, обладающих ангиопротективным действием. Однако использование в лечебных или профилактических целях ангиопротекторов (трентал, доксиум, дицинон и др.) признано малоэффективным и в настоящее время в большинстве стран эти препараты не применяются.

Препаратом выбора в лечении диабетической нейропатии уже много лет является альфа-липоевая кислота. Положительное влияние препарата на метаболизм осуществляется посредством нескольких механизмов: ингибирование образования продуктов конечного гликозилирования, улучшение эндоневрального кровотока, связывание свободных радикалов, восстановление пула других антиоксидантов в организме [5,6,7,14,19,115]. Учитывая общность патогенетических моделей диабетической нейро- и ретинопатии, на основании клинических данных и данных литературы предполагается, что а-липоевая кислота может оказывать стабилизирующее влияние на течение диабетической ретинопатии. До настоящего времени эффективность терапии альфа-липоевой кислотой у пациентов с ДР не изучалась, что доказывает целесообразность проведения такого исследования.

Цель исследования: изучение факторов риска и оценка эффективности и безопасности длительного применения альфа-липоевой кислоты у пациентов сахарным диабетом 2 типа и непролиферативной диабетической ретинопатией. Задачи исследования:

1. Провести комплексное динамическое изучение клинических проявлений диабетической ретинопатии.

2. Изучить факторы риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии.

3. Оценить эффективность и безопасность длительной терапии альфа-липоевой кислотой в качестве средства, замедляющего прогрессирование диабетической ретинопатии у пациентов с непролиферативной ДР

4. Оценить влияние терапии альфа-липоевой кислотой на частоту развития клинически значимого макулярного отека.

Научная новизна исследования Впервые на основе длительного динамического наблюдения пациентов с сахарным диабетом 2 типа определены факторы риска возникновения и прогрессирования диабетической ретинопатии.

Впервые вместо традиционного курсового использования альфа-липоевой кислоты применена непрерывная терапия препаратом в течение двух лет. Установлено, что длительный пероральный прием альфа-липоевой кислоты оказывает стабилизирующее влияние на течение непролиферативной диабетической ретинопатии.

Впервые показан положительный эффект комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и ингибиторами АПФ у пациентов с начальными стадиями диабетического поражения сетчатки.

Определена эффективность оценки контрастной чувствительности в качестве метода ранней диагностики диабетической макулопатии.

Практическая значимость исследования:

Результаты исследования обосновывают необходимость комплексного, многофакторного подхода к патогенетической терапии непролиферативной диабетической ретинопатии.

Рекомендовано длительное пероральное назначение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг в сутки с целью профилактики прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии. Показана клиническая ■эффективность комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и ингибиторами АПФ на начальных стадиях поражения сетчатки.

Предложена простая неинвазивная методика раннего выявления диабетической макулопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Внедрение в практику:

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических и терапевтических отделений в ЦКБ МПС, МЦГА, а также ряда центров Международной Программы Диабет

Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основными факторами риска диабетической ретинопатии являются декомпенсация углеводного обмена, длительность сахарного диабета, а также наличие диабетической нефропатии и степень контроля артериального давления.

2. Длительная пероральная терапия альфа-липоевой кислотой в сочетании с приемом препарата из группы ингибиторов АПФ является эффективным и безопасным методом вторичной профилактики диабетической ретинопатии.

3. Снижение контрастной чувствительности является ранним прогностическим маркером развития диабетической макулопатии.

Слава I.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Трахтенберг, Юлия Александровна

выводы

1. Основными факторами риска возникновения и прогрессирования диабетической ретинопатии являются:

- декомпенсация сахарного диабета (уровень НЬА1с более 7%, колебания гликемии в течение суток более 5 ммоль/л);

- длительность сахарного диабета более 5 лет;

- гиперлипидемия (уровень ОХ выше 5,2 ммоль/л, уровень триглицеридов более 2,2 ммоль/л);

- уровень артериального давления более 130/80 мм рт ст.

2. У пациентов с диабетической ретинопатией в большинстве случаев отмечается снижение контрастной чувствительности, определяемое до развития макулярного отека. Установлена высокая степень корреляции (г=-0,78) между значениями контрастной чувствительности и состоянием сетчатки, оцененной по суммарному коэффициенту тяжести ретинопатии. Полученные данные позволяют считать визоконтрастометрию скрининговым прогностическим тестом для ранней диагностики диабетической макулопатии.

3. Пероральная терапия альфа-липоевой кислотой в дозе 600 мг в сутки оказывает стабилизирующее влияние на динамику зрительных функций у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией. На фоне приема препарата у 78,1% пациентов (50 глаз) показатели остроты зрения и контрастной чувствительности оставались стабильными на протяжении всего исследования.

4. Длительный прием альфа-липоевой кислоты положительно влияет на динамику офтальмоскопических проявлений ретинопатии: на фоне лечения у 65,6% пациентов (42 глаза) диабетическая ретинопатия не прогрессировала, частота случаев перехода в более тяжелую форму ретинопатии была достоверно ниже у пациентов, получавших альфа-липоевую кислоту по сравнению с контрольной группой.

5. Па фоне терапии альфа-липоевой кислотой наблюдается более низкая частота развития клинически значимого макулярного отека (12,5%) но сравнению с группой контроля (23,3%), а также достоверное увеличение продолжительности периода от включения в исследование до развития макулярного отека.

6. У пациентов, получавших альфа-липоевую кислоту в комбинации с ингибитором АПФ отмечается максимальный положительный эффект. В этой подгруппе (18 пациентов, 36 глаз) к концу исследования не было зафиксировано ни одного случая клинически значимого макулярного отека, пролиферативной ДР и лишь у

5,5% развилась тяжелая стадия непролиферативной ретинопатии.

7. Длительная пероральная терапия альфа-липоевой кислотой в дозе 600 мг в сутки является безопасным средством; прием препарата в течение двух лет не сопровождался побочными реакциями, противопоказаний к его назначению не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные в процессе исследования факторы формирования ДР при СД 2 типа позволяют выделить группу пациентов с повышенным риском развития ДР: длительность СД более 5 лет; декомпенсация (НЬА1с более 7 %); резкие перепады суточной гликемии (более 5 ммоль/л); гиперлипидемия (уровень ОХ более 5,2ммоль/л, ТГ более 2,2 ммоль/л); плохо контролируемая артериальная гипертензия (уровень АД более 130/80 мм рт ст); микроальбуминурия.

2. Оценка контрастной чувствительности (визоконтрастометрия) может применяться при скрининговом обследовании с целью раннего выявления диабетической макулопатииу пациентов с СД 2 типа.

3. Для лечения и предотвращения прогрессирования диабетической ретинопатии пациентам с СД 2 типа рекомендуется длительный непрерывный пероральный прием альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг в сутки.

Пациентам с ненролиферативной диабетической ретинопатией рекомендовано применение альфа-липоевой кислоты в сочетании с ингибиторами АПФ в рамках комплексной терапии СД 2 типа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трахтенберг, Юлия Александровна, 2006 год

1. Аметов А.С., Смирнова О.М., Шестакова М.В. и др. р-клетка: секреция инсулина в норме и патологии // Москва 2005 - С.7-12

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия. Патогенез. Проблемы управления // М. 2000 С.3-5.

3. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Казей Н.С. Метаболический синдром (учебное руководство) // М. 1999 - С. 23-29

4. Азнабаев М.Т., Алтынбаев У.Р., Сережин И.Н., Шамратова А.Р. Роль ренин-ангиотензиновой системы глаза в патогенезе диабетической ретинопатии // Проблемы эндокринологии -2006- Т.52,№1 С. 47-49

5. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами а-липоевой кислоты // Проблемы эндокринологии 2005 - Т.51, №3; с22-32.

6. Балаболкин МИ, Клебанова ЕМ, Креминская ВМ. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет 1999 - № 1 -С.2-8.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: руководство для врачей // М.Медицина 2005- С.

8. Балашевич ЛИ, Бржеский ВВ и др. Глазные проявления диабета // СпбМАПО 2004 - С. 123-199.

9. Бородай А.В. Танакан в комплексном лечении диабетической ретинопатии: клинико-биохимические аспекты // Дисс. .к.м.н. М. -2000-С.

10. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет.// Consilium Medicum. 2004. - т.6.,№5. - С.333-340.

11. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет // Универсум Паблишинг 2003 - С.75-92

12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия // М. Универсум Паблишинг 2000 - С. 41-79.

13. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Шестакова М.В. Реализация Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» // Медицина для вас М.- 2004 - с.3-5

14. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс. Пособие для врачей. М. 2003.

15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Северина И.С., Барышников А.Ю. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2001. - т. 87.,№ 8. - С.1073-1084

16. Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа // М. Практическая медицина 2005 - С.48

17. Евграфов ВЮ Диабетическая ретинопатия, патогенез, диагностика, лечение // Автореферат дисс. д.м.н. 1996 - М.

18. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков // Москва: Медицина 1996 - С. 239

19. Казиханова С.А. Оптимизация методов антиоксидантной терапии диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом I типа // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 2001

20. Кацнельсон Л.А., Лысенко В.С., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна // М.: Гэотар-Мед 2004 - С.32-37

21. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза М: Медицина - 1990 - С. 271

22. Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Миленькая Т.М., Смирнова Н.Б. Роль межклеточной молекулы адгезии-1 в развитии диабетической ретинопатии // Сахарный диабет 2001 - Т.4 - С.14-18

23. Краснов М.Л., Марголис М.Г. О классификации изменений глазного дна при сахарном диабете // Офтальмол журнал 1980 - №7-С .42-45

24. Миленькая Т.М., Щербачева Л.Н., Терентьев B.C. Диабетическая ретинопатия: диагностика, лечение// Русский медицинский журнал -2004 Т. 12- №6-С. 791-796

25. Миленькая Т.М. Диабетическая ретинопатия и антиоксиданты // Сахарный диабет 2003 - Т. 19 - №2 - С.27-29

26. Мошетова Л.К., Аржиматова Г.Ш., Строков И.А., Яровая Г.А. Современная антиоксидантная терапия диабетической ретинопатии // Клиническая офтальмология 2006 - Т.7 - №1 - С. 36-38

27. Нявяраускене Ю.К. Лазерфотокоагуляция в профилактике и лечении диабетической макулопатии // Дисс. . к.м.н. Каунас -1992

28. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. Органопротективный эффект антигипертензивных препаратов: имеет ли это значение для клинической практики? // Consilium medicum 2004 - Т.6., №5 - С. 344-349.

29. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии европейского общества по АГ и европейского общества кардиологов, 2003г.// Артериальная гипертензия. 2004. - т. 10., №2. - С.65-97.

30. Смирнова Н.Б., Дудникова Л.К., Ширяева Л.И. Антиоксиданты -протекторы зрения при диабете // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 1997 - Москва - С. 258

31. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии // Автореферат дисс. . к.м.н.- М. 1998

32. Смирнова НБ, Винецкая МИ, Дудникова Ж. Нарушение показателей липидного обмена и антиокислительной активности крови как фактор риска диабетической ретинопатии.//VI съезд офтальмологов России.-М.-1994.-С130

33. Султанов М.И., Гаджиев Р.В. Особенности течения диабетической ретинопатии при близорукости // Вестн офтальмол 1990 - Т. 106, №1 -С.49-51

34. Тур А.Н. Ранняя диагностика диабетической ретинопатии // Автореф. Дисс. . к.м.н.-М- 1994-С. 19

35. Шадричев Ф.Е., Астахов Ю.С., Крянева О.Я., Лисочкина А.Б. Диабетическая ретинопатия: Учебное пособие для врачей //; СПбГМУ- 1998- С. 5-10

36. Экгардт В.Ф. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза, диагностики и лечения диабетической ретинопатии // Автореферат дисс. . д.м.н.-Челябинск 1997-С.9-12

37. Augustin AJ, Dick НВ, Koch F, Schmidt-Erfurth U. Correlation of blood-glucose control with oxidative metabolites in plasma and vitreous body of diabetic patients. // Eur J Ophthalmol 2002 - 12(2): 94-101

38. Ametov A et al. The sensory simptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alfa-lipoic acid: The SIDNEY Trial // Diabetes Care -2003 MAR: 26(3): 770-6

39. Aiello LP, Cahill MT, Wong JS. Systemic considerations in the management of diabetic retinopathy // Am. J. Ophthalmol. 2001 - V 132: 760-776.

40. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders.//N Engl J Med- 1994 V.331:1480-1487

41. Aiello LP, Bursell SE, Clermont A et al. Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase С in vivo and suppressed by an orally effective (5-isoform-selective inhibitor. Diabetes 1997; 46:1473-1480

42. Araki A, Ito H, Hattori A et al. Risk factors for development of retinopathy in elderly Japanese patients with diabetes mellitus // Diabetes care- 1993-V 16(8): 1184-1186.

43. Bierhaus A. et al. Advanced glycation end product-induced activation of NF-kappaB is suppressed by alfa-lipoic acid in cultured endothelial cells // Diabetes 1997-V. 46(9): 1481-1490.

44. Bilous RW. Early diagnosis of diabetic nephropathy II Diab. Metab Rew 1996-V. 12: 243-253.

45. Bresnick GH. Diabetic maculopathy. A critical review highlighting diffuse macular edema. Opthalmology. 1983; 90 (11): 1301-1317

46. Bresnick GH, Condit R, Syrjala S, Palta M. Abnormalities of the foveal avascular zone in diabetic retinopathy // Arch. Opthalmol. 1984 - V. 102:1286-1288

47. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications // New Engl J Med 1988 - V.318:1315-1321.

48. Boehm BO, Lang GK, Jehle PM, Feldman B, Lang GE. Octreotide reduces vitreous hemorrhage and loss of visual acuity risk in patients with high-risk proliferative diabetic retinopathy.// Horm Metab Res 2001 -V. 33: 300-306

49. Chantelau E, Kohner EM. Why some cases of retinopathy worsen when diabetic control improves.// British Medical Journal 1998 - V.315. 1105-1106.

50. Chaturvedi N, Sjoelie AK, Porta M et al. Markers of insulin resistance are strong risk factors for the incidence of retinopathy in type 1 diabetes: findings from the EUROD1AB PCS II Diabetes Care 2001 - V.24: 284289

51. Chaturvedi N, Sjoelie AK, Svensson A. Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) Programme, rationale and study design.

52. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2002; 3 (4): 255261

53. Chew EY, Klein ML, Ferris FL et al. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudates in diabetic retinopathy Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Report 22 // Arch Ophthalmol -1996 -V.l 14:1079-1084

54. Cruickshanks KJ, Ritter LL, Klein R, Moss SE (1993) The association of microalbuminuria with diabetic retinopathy. The Wisconsin Epidemiologic Study of diabetic retinopathy. Opthalmology 100: 862-867

55. Cai J, Boulton M. The pathogenesis of diabetic retinopathy: old concepts and new questions.//Eye. 2002 - 16 (3): 242-60

56. Cunha-Vaz J, Leite E, Sousa J. Blood-retinal barrier permeability and its relation to progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes. A four-year follow-up study // Graefe's Arch. Clin. Exp .Ophthalmol 1993 - V.231 (3>:141-145.

57. Danis RP, Bingaman DP, Jirousek M. Inhibition of intraocular neovascularization caused by retinal ischemia in pigs by PKC beta inhibition with LY333531.// Invest Opthalmol Vis Sci -1998- 39:171-179.

58. Donnelly R. Vascular complications of diabetes // Blackwell Publishing -2005-P. 189-213.

59. Douros S, Phillips B, Nadel A et al. Prostoglandins and proliferative diabetic retinopathy // Invest. Opthalmol. 1995 - V.36 (4): 441

60. Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes // N.Eng.J.Med. -1993 V. 329: 977-986.

61. Duncan LJ, Cullen JF, Ireland JT, Nolan J. A three-year trial of atromid therapy in exudative diabetic retinopathy.// Diabetes-1968-V. 17.458-467.

62. Dwyer MS, Melton LJ et al. Incidence of DR and blindness: a population-based study in Rochester, Minnesota // Diabetes Care 1985 -V.8(31):622.

63. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. ETDRS Report №1: Photocoagulation for diabetic macula edema // Arch Ophthalmol 1985-V.103:1796-1806

64. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Grading diabetic retinopathy from srereoscopic color fundus photographs an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS Report №10 //Ophthalmology -1991-Vol.98, P 786-806

65. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Classification of diabetic retinopathy from fluorescein angiograms. ETDRS Report №11 //Ophthalmology -1991-Vol.98, P. 807-822

66. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Fundus photographic risk factors for progression of diabetic retinopathy. ETDRS Report №12 // Ophthalmology 1991 - V.98: 823-833

67. Esser P, Heimann K, Wiedemann P Macrophages in proliferative vitreoretinopathy proliferative diabetic retinopathy // British Journal of Opthalmology 1993 - V.77 (11): 731-733.

68. Funatsu H, Yamashita H, Ohashi Y. Effect of rapid glicaemic control on progression of diabetic retinopathy // Jpn.J.Ophthalmol 1992 - Vol. 36, 3:356-367.

69. Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors // Science 1987 - P 235:442

70. Grant MB, Mames RN, Fitzgerald C et al. Insuline-like growth factor I acts as an angiogenic agent in rabbit cornea and retina // Diabetologia -1993 V. 36 (4): 282-291.

71. Grant MB, Mames RN, Fitzgerald C, Hazariwala KM et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and earlyproliferative diabetic retinopathy, a randomized controlled study.11 Diabetes Care 2000 - V.23: 504-509

72. Grunwald JE, Riva CE, Petrig BL. Strict control of glycaemia: effects of blood flow in the large retinal vessels and in the macular microcirculation.//Br. J. Opthalmol. 1995 - 79 - 735-741

73. HafTner R, Huston H. Insulin resistance syndrome and dislipidemia// Diabetologia 1992 - Vol. 5 -P. 34-39.

74. Harris MI, Klein R, Welborn TA. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 yr before clinical diagnosis // Diabetes Care 1992 - V. 15: 815-819

75. Harrold BP, Marmion VJ, Gough KR. A double-blind controlled trial of clofibrat in the treatment of diabetic retinopathy.// Diabetes 1969 - V. 18:285-295.

76. Hirooka Y, Imaizumi T,Masaki H, et al. Captopril improves impaired endothelium-dependent vasodilatation in hypertensive patients.// Hypertension. 1992. - Vol. 20. - P. 175 - 180

77. Horaig B, Kohler, Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitirs in humans.// Ciculation. 1997. - Vol. 95. -P. 1115-1118

78. Henricsson M, Groop L, Heijl A. et al. Progression of retinopathy after change of treatment from oral antihyperglycemic agents to insulin in noninsulin dependent diabetes // Invest. Ophthalmol. 1995 - V. 36 (4): S482

79. Hug H, Sarre TF. Proteine kinase C isoenzymes: divergence in signal transduction? // Biochem Journal 1993 - V. 291: 329-343

80. Jensen T, Deckert T. Diabetic retinopathy, nephropathy and neuropathy. Generalised vascular damage in insulin-dependent diabetic patients // Horm Metab Res Suppl 1992 - V.26 - P.68-70

81. Jonas JB, Kreissig I, Sofker A. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. // Arch Ophthalmol -2003- V. 121: 57-61.

82. King G, Ishii Fl, Koya D. Diabetic vascular disfunctions: a model of excessive activation II Kidney lnt 1997 - V.52 (60): 77-85

83. Klein R, Klein BEK et al. The Wisconsin epidemiologic study of Diabetic Retinopathy 11,111 //Arch Ophthalmol 1984 - V. 102:50-6.

84. Klein R, Klein BE, Moss SE. Is obesity related to microvascular and macrovascular complications in diabetes? The Wisconsin epidemiologic study of Diabetic Retinopathy // Arch, intern. Med. 1997 - V. 157(6): 650-656.

85. Klein R, Moss SE, Klein BE et al. Is gross proteinuria a risk factor for incidence of proliferative diabetic retinopathy? Focus on Diabetic Retinopathy // Ophthalmology 1994 - V. 1(1): 10-11.

86. Klein R, Klein BE et al. The Wisconsin epidemiologic study of Diabetic Retinopathy. XVÜ. The 14-year incidence and progression of diabetic retinopathy and associated risk factors in type 1 diabetes // Ophthalmology 1998 - V. 105: 1801-1815.

87. Klein BE, Moss SE, Klein R et al. The Wisconsin epidemiologic study of Diabetic Retinopathy. XHI. Relationship of serum cholesterol to retinopathy and hard exudate // Ophthalmology 1991 - V. 98 (8): 12611265

88. Kohner EM, Stratton IM, Aldington SJ, Holman RR et al. Relationship between the severity of retinopathy and progression to photocoagulation in patients with Type 2 diabetes mellitus in the UKPDS (52) // Diabetic Medicine 2001 -V.18(3): 178-184.

89. Kopchick JJ, Okada S. Growth hormone receptor antagonists: discovery and potential uses.// Growth Horm IGF Res 2001 - V. 11 (Suppl.A): S103-S109

90. Lee ET, Lee VS, Russell D. Development of proliferative retinopathy in NIDDM. A follow-up study of American Indians in Oklahoma // Diabetes 1992 - V. 41(3): 359-367.

91. Maeda N, Tano Y, Ikeda T. Vitreous oxygen tension of proliferative diabetic retinopathy // Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1992 - V. 96 (4): 511-555

92. Manchini GB, Henry GC, Macaya C, et al. ACE inhibition with quinapnl improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery dtsease. The TREND Study.// Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 258 - 265.

93. Marshall G, Garg SK, Jackson WE. Factors influencing the onset and progression of diabetic retinopathy in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus// Ophthalmology 1993-V. 100(8): 1133-1139.

94. Martidis A, Duker JS, Greenberg PB, Rogers AH. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. II Ophthalmology -2002-V. 109: 920-927.

95. Melhem MF, Craven PA, Liachenko. Alfa-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // Journal Am Soc Nephrology 2002 - V. 13(1): 108-116.

96. Milton RC, Aiello LP, Davis MD et al. Initial results of the Protein Kinase C Beta Ingibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS) // Diabetes 2003 - V.52: A127

97. Moravski CJ, Kelly DJ, Cooper ME, Gilbert RE et al. Retinalneovascularization is prevented by blockade of the renin-angiotensin sistem.// Hypertension 2000 - V.36: 1099-1104

98. Morcos M., Borcea V., Isermann B. et al. Effect of a-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes mellitus.// Diab. Res. Clin. Pract. 2001. - Vol. 52. - P. 175-183.

99. Moriarty AP, Spalton DJ et al. Studies of the blood-aqueous barrier in diabetes mellitus // Amer Journal Ophthalmol 1994 - V.l 17(6): 768-771

100. Moss SE, Klein R, Klein BEK. Are seven standard photographic fields necessary for classification of diabetic retinopathy?// Invest. Ophthalmol -1989 30(5):823-828

101. Murata T, Hata Y, Ishibashi T, Kim S et al. Response of experimental retinal neovascularization to thiazolidinediones.// Arch Ophthalmol -2001 V.l 19: 709-717.

102. Muijsers R.B.R., Folkets C, Henricks P A.J. et al. Peroxyrnitrite: a two-faced metabolite of nitric oxide.// Life Sci. 1997. - Vol. 60. - P. 18331845

103. Muraoka K, Shimizu K. Intraretinal neovascularization in diabetic retinopathy // Opthalmology 1984 - V.91: 1440-1446

104. Newton AC. Protein kinase C: structure, function and regulation; mini review II Journal Biol Chem 1995 - V. 270: 28495-28498

105. Oksman P et al. Prevalence and risk factors of diabetic retinopathy according to type of treatment in type 2 diabetic patients // Invest. Ophthalmol 1995 - V. 36: S1000

106. Okuno G, Ohki A, Kawakami F, Tako H. Prevalence of vascular complications in untreated diabetics with obesity during 18 year period // Diabetes Res Clin Practice 1990 - V. 10 (1): 257-262.

107. Oik RJ, Lee CM. Diabetic retinopathy: practical management // JB Lippincott company 1993

108. Patel V, Rassam S, Newsom R et al. Retinal blood flow in diabetic retinopathy // British Medical Journal 1992 - V. 305 (6855) 678-683

109. Podda M, Tritschler HJ, Ulrich. AJpha-lipoic acid supplementation prevents symptoms of vitamin E deficiency // Biochem Biophys Res Commun 1994 - V. 204 (1): 98-104

110. Porta M, Bandello F. Diabetic retinopathy: a clinical update // Diabetologia 2002-V.45: 1617-1634

111. Poulaki V, Qin W, Joussen AM et al. Acute intensive insulin therapy exacerbates diabetic blood retinal barrier breakdown via hypoxia-inducible factor 1-alfa and VEGF.// J Clin Invest. 2002 - V. 109:805815.

112. Prasad A, Husain S, Mincemoyer R, Pansa A, Cannon RO, Quyyumi AA. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting enzyme inhibition // Circulation. 1996. - Vol. 94 (Suppl 8). -P. 1-61. Abstr. 348.

113. Saccomani MP., Bonadonna R., DeFronso RA. and Cobelli C. Effects of systemic hyperinsulinemia on muscle perfusion and recruitment in man.// Diabetes 1993 - Vol. 42 (Suppl 1). - P. 473.

114. Segato T, Midena E, Grigoletto F et al. The epidemiology and prevalence of diabetic retinopathy in the Veneto region of north east Italy. Veneto Group for Diabetic Retinopathy // Diabetic Medicine 1991 - V 8 11-16

115. Sen K, Misra A, Kumar A, Pandey RM. Simvastatin retards progression of retinopathy in diabetic patients with hypercholesterolemia. // Diabetes Res Clin Pract 2002 - V.56: 1-11.

116. Sjolie AK, Moller F. Medical management of diabetic retinopathy// Diabetic Medicine 2004 - 21: 666-672

117. Sinclair SH. Macular retinal capillary hemodynamics in diabetic patients // Ophthalmology 1991 - V 98 (10).1580-1586

118. Stephenson JM, Fuller JH, Viberti GC, Sjolie A-K. Blood pressure, retinopathy and urinary albumin excretion in IDDM: the EURODIAB

119. DM Complication Study Group // Diabetologia 1995 - V. 38: 599603.

120. Stehouwer CDA., Lambert J Donker AJM., van Hinsbergh VWM. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy.// Cardiovasc Res. 1997. - Vol.34. - P. 55-68

121. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes // Kidney Int -2002 V. 61: 1086-1097.

122. Sjolie AK, Stephenson J et al. Retinopathy and vision loss in insulin-dependent diabetes in Europe. The EURODIAB IDDM Complications Study // Ophthalmology 1997 - V.104: 252-60.

123. Torffit O, Agardh E, Agard CD. Albuminuria and associated medical risk factors: a cross-sectional study in 476 type 1 diabetic patients. Part 1. // Journal of Diabetic Complications 1991 - V.5(l): 23-28

124. Tovi J, Ingemansson SO, Engfeldt P. Insulin treatment of elderly type 2 diabetic patients: effect on retinopathy // Diabet Metab 1998 - V. 24: 442-447

125. UK Prospective Diabetes Study. XII. Differences between Asian, Afro-Caribbean and white Caucasian type 2 diabetic patients at diagnosis of diabetes. II Diabet Med 1994 - V.l 1.670-7.

126. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes H Lancet 1998 - V.352: 837-853.

127. UKPDS. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in Type 2 diabetes // BMJ 1998 - V.317: 703-13

128. Vlassara H. Advanced glycation in diabetic renal and vascular disease. // Kidney Int 1995 - V. 48(51): S43-S45

129. Vinores S, Campochiaro P, Williams E. Aldose reductase expression in human diabetic retina and retinal pigment epithelium // Diabetes 1988 -V.37 (12):1658-1664.

130. Wolff S.P., Dean R.T. Glucose autoxidation and protein modification.the potential role of "autoxidative glycosylation"in diabetes mellitus // Biochem J. 1987. - Vol. 245. - P. 243-250.

131. Xia P, Inoguchi T, Kern TS. Characterization of the mechanism of the chronic activation of diacylglicerol protein kinase C pathway in diabetes and hypergalactosaemia // Diabetes - 1994 - V.43: 1122-1129

132. Ziegler D, Hanefild M, Ruhnau K et al. The ALADIN in Study Group. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxydant alfa-lipoic acid. A 3 week multicenter randomized controlled trial // Diabetes Care 1999-Vol.22, P 1296-1301

133. Ziegler D, Schatz H, Conrad F et al. The DECAN Study Group. Effects of treatment with the antioxydant alfa-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients // Diabetes Care 1997 - Vol.20, P.369-373