Изучение эффективности использования бактериофагов при хирургическом лечении пациентов с воспалительно–деструктивными поражениями пародонта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Апхадзе Арчил Ревазович

• Апхадзе Арчил Ревазович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Апхадзе Арчил Ревазович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний пародонта

1.2. Применение бактериофагов для проведения антибактериальной терапии

1.3. Перспективы использования бактериофагов в стоматологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы клинического стоматологического обследования

2.3. Методика рентгенологического исследования

2.4. Методы микробиологического исследования

2.5. Иммунологические методы исследования

2.6. Методы лечения

2.7. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты исследования антимикробной активности геля «Фагодент» in vitro

3.2. Сравнительная оценка эффективности средства с бактериофагами и традиционно применяемых медикаментозных средств антимикробной обработки на этапе подготовки пациентов к хирургическому лечению

3.2.1. Динамика клинических показателей

3.2.2. Динамика микробиологических показателей

3.2.3. Динамика локального уровня цитокинов

3.3. Результаты хирургического пародонтологического лечения с применением средства с бактериофагами в сравнении с медикаментозной

антимикробной обработкой

3.3.1. Динамика клинических показателей

3.3.2. Динамика состава микрофлоры пародонтальных карманов у пациентов с ХГП после хирургического лечения

3.3.3. Динамика соотношения цитокинов после хирургического пародонтологического лечения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффективности использования бактериофагов при хирургическом лечении пациентов с воспалительно–деструктивными поражениями пародонта»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Лечение заболеваний пародонта в силу высокой распространенности и существенной тяжести последствий для пациентов является одной из наиболее актуальных проблем стоматологии [26, 15, 42, 128], поскольку, несмотря на разработку современных методов диагностики и эффективных схем лечения, заболеваемость гингивитом и пародонтитом в различных возрастных группах по-прежнему достигает 80-100%.

На сегодня общепринято, что одной из основных причин развития воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта является воздействие микробной биопленки [89, 112, 117, 118, 151]. При безусловной важности комплексного лечения, хирургический этап в настоящее время рассматривается в качестве основного этапа при лечении пародонтита средней и тяжелой степеней.

Наиболее эффективным и перспективным методом предупреждения развития воспалительных поражении тканей пародонта являются все средства и методы ингибирования скорости микробного заселения и роста микробного пласта, при условии максимально щадящего воздействия в целях сохранения полноценного биоценоза полости рта [67, 168, 197, 212, 230].

Имеющиеся сегодня в арсенале специалистов медикаментозные средства этиологического и патогенетического воздействия чрезвычайно многочисленны. Однако применение антисептических и антимикробных препаратов в клинической практике помимо общеизвестных побочных эффектов влечет за собой возникновение резистентных форм бактерий к противомикробным средствам [37, 81, 196, 199, 205, 224, 286].

В этой связи одним из перспективных научных направлений является изучение возможности применения в качестве антимикробного средства — бактериофагов — вирусов бактерий - как самостоятельного средства, так и в качестве дополнения к традиционным антисептическим средствам и антибиотикам [27, 39, 127, 167, 220, 281].

Степень разработанности темы исследования

Препараты с бактериофагами относятся к средствам биологического действия. Антибактериальный эффект препаратов бактериофагов обусловлен внедрением генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки [127, 167, 220].

Препараты с бактериофагами на сегодня достаточно широко используются. Их применение обеспечило хорошие результаты при лечении дисбактериозов, поражений кожи, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой системы, органов кровообращения и дыхания, в т. ч. у новорожденных и детей раннего возраста. Активность фаговых препаратов против возбудителей гнойно-септических инфекций достигает 90%, в том числе и в отношении штаммов с множественной устойчивостью к антибиотикам [8, 28, 33, 44, 54, 179].

По сравнению с традиционными антимикробными агентами отличительной чертой бактериофагов является их способность распространяться в радиальном направлении внутрь биопленки за счет производства фаговыми частицами гидролитических ферментов, что приводит к деполимеризации внеклеточной матрицы биопленки и усиливает бактерицидное действие [69, 72, 87, 120, 210, 281]. Такой подход к ликвидации смешанной биопленки является существенным преимуществом биологических средств с бактериофагами для антимикробной обработки полости рта.

Однако, при том что использование бактериофагов в клинической практике имеет достаточно длительную историю, многие аспекты, касающиеся их эффективности и безопасности, в силу определенных обстоятельств до сих пор остаются достаточно малоизученным. Необходимо отметить, что научных исследований по применению фаготерапии в пародонтологии очень мало и полученных результатов явно недостаточно для внедрения данного метода лечения в широкую клиническую практику.

Таким образом, изучение сравнительной эффективности традиционно используемых антибактериальных средств и бактериофагов на пред- и

послеоперационном этапах при хирургических вмешательствах при пародонтите на сегодня весьма своевременно и актуально.

Цель исследования:

Изучение эффективности использования бактериофагов на пред- и постоперационных этапах при хирургических вмешательствах на пародонте.

Задачи исследования:

1. Изучить в условиях in vitro антимикробные свойства профилактического средства с бактериофагами «Фагодент» в отношении микроорганизмов пародонтальных карманов.

2. По данным клинико-лабораторных исследований определить эффективность местного использования геля с бактериофагами в сравнении с традиционными антимикробными средствами.

3. Изучить динамику цитокинового профиля у пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней при разных видах местной антимикробной обработки полости рта.

4. Изучить динамику клинических показателей пародонта после проведения лоскутных операций у пациентов с различными видами пред- и послеоперационной антимикробной обработки.

5. На основании полученных результатов разработать практические рекомендации по использованию бактериофагов при проведении хирургического лечения пациентов с деструктивными поражениями пародонта.

Научная новизна

1. Впервые изучено in vitro литическое действие геля «Фагодент» на микрофлору пародонтальных карманов у пациентов с пародонтитом средней и тяжелой степеней.

2. Впервые изучен эффект применения препарата бактериофагов перед проведением хирургического лечения пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом средней и тяжелой степеней и на послеоперационном этапе.

3. Впервые обоснована целесообразность использования бактериофагов для применения в практике врача-сгоматолога при проведении лоскутных операций.

Теоретическая и практическая значимость работы

По результатам микробиологического исследования in vitro показана высокая литическая активность используемого геля, содержащего 56 видов бактериофагов, активно воздействующих специфичных к 19 видам основных пародонтопатогенных микроорганизмов. Данные изучения динамики местного цитокинового профиля полости рта продемонстрировали активное антимикробное действие геля с бактериофагами. Косвенным клиническим подтверждением этого является выраженное противовоспалительное действие геля «Фагодент». Полученные данные явились базой для клинических исследований.

Применение геля с бактериофагами в клинике не вызывает негативных реакций местного и общего характера со стороны пациентов.

Выраженная клиническая эффективность, отсутствие побочных эффектов при использовании специфических бактериофагов обосновывает возможность их широкого применения для антимикробной обработки пародонтальных карманов на этапах оказания пародонтологической помощи пациентам с заболеваниями пародонта в качестве эффективного средства как первичной, так и вторичной профилактики.

Предложена и внедрена в практику методика применения геля «Фагодент» для предоперационной подготовки, повышающая эффективность хирургического лечения, предотвращения осложнений и обеспечивающая профилактику прогрессирования заболевания.

Разработаны практические рекомендации для врачей-стоматологов по использованию средства с бактериофагами «Фагодент» в комплексном лечении ХГП средней и тяжелой степеней.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины. Для обследования пациентов и оценки эффективности лечения применялись современные методики: клинические, рентгенологические (ортопантомография), микробиологические (культуральное исследование анаэробных и аэробных форм микроорганизмов в составе поддесневой микрофлоры и ПЦР-анализ пародонтопатогенных бактерий), иммунологические (исследование локального уровня цитокинов методом ИФА). Для статистического анализа полученных данных применяли критерии Стьюдента, Вилкоксона и Манна-Уитни. Объектом исследования были 60 пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней тяжести в возрасте от 35 до 65 лет. Предмет исследования -эффективность применения средства с бактериофагами на этапе предоперационной подготовки и после хирургического лечения (лоскутных операций).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Профилактическое средство с бактериофагами «Фагодент» в условиях in vitro проявляет направленное антимикробное действие в отношении патогенной микрофлоры пародонтальных карманов

2. Местное применение геля «Фагодент» обеспечивает качественное антимикробное и как следствие - местное противовоспалительное действие на ткани пародонта, что выражается в существенной нормализации клинических, микробиологических и иммунологических показателей и улучшает процесс заживления.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом клинического материала, использованием современных методов обследования пациентов (клинических, рентгенологических,

микробиологических, иммунологических), адекватных поставленным задачам. В общей сложности за период исследования выполнено 200 клинических стоматологических обследований пациентов, проанализировано 180 ортопантомограмм, проведено 360 исследований микрофлоры пародонтальных карманов, в том числе 160 - методом культивирования и 200 - методом ПЦР, изучены результаты 200 исследований концентрации цитокинов в содержимом пародонтальных карманов, проведенных методом твердофазного иммуноферментного анализа. Добровольное участие пациентов в исследовании подтверждалось их письменным согласием. Статистическая обработка результатов исследования проведена в соответствии с принципами доказательной медицины.

Материалы работы были доложены на:

XXXIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы стоматологии» «Этиологическое и патогенетическое обоснование использования средств профилактики и лечения воспалительных поражений в пародонтологии и имплантологии» 2015, Москва;

Международной конференции «Europerio 8» «Comparitive Evaluation of Two Methods of Microbiological Tasting in Periimplantitis Patients» 2015, Лондон, Великобритания;

Всероссийской конференции «Клуб пародонтологов» «хирургические вмешательство на пародонте. Предоперационная подготовка и послеоперационное ведение пациентов» 2015, Москва;

Международной научной конференции «Клиническая медицина-2015» «Результаты исследования антимикробной эффективности стоматологического гигиенического средства с бактериофагами «Фагодент» in vitro» 2015, Москва;

Всероссийской научной конференции «Клуб пародонтологов» в «Крокус Экспо» 2016, Москва;

Предзащитное обсуждение диссертационной работы проведено «26» апреля 2016г. на совместном заседании сотрудников отделения пародонтологии, отделения кариесологии и эндодонтии, отделения хирургической стоматологии, отделения профилактики стоматологических заболеваний, отдела профилактики, рентгенологического отделения, лаборатории микробиологии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения пародонтологии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России.

Личный вклад автора в выполнение работы

Автором самостоятельно проведен анализ литературных данных по теме исследования; клиническое стоматологическое обследование пациентов в динамике лечения с индексной оценкой состояния тканей пародонта; произведен забор биологических образцов поддесневого содержимого для микробиологических и иммунологических исследований (в общей сложности -560 образцов). Автор принимал непосредственное участие в проведении лечения пациентов, статистической обработке и анализе полученных результатов, подготовке материалов диссертации, публикаций и докладов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 1 - в зарубежных изданиях.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний

пародонта

Микробная теория возникновения воспалительных поражений пародонта на сегодня является общепринятой. В настоящее время доказано, что воспалительные заболевания пародонта возникают в результате взаимодействия между микрофлорой полости рта, защитной системой макроорганизма и ряда отягощающих факторов как местного, так и системного характера. Наиболее значимым фактором, запускающим сложную цепь этиопатогенеза пародонтита, является нарушение качественного и количественного состава микрофлоры полости рта [15, 26, 63, 68, 113, 133, 182, 266].

Полученные в последнее десятилетие научные данные убедительно свидетельствуют о том, что существует ряд представителей микрофлоры, участвующих в процессах воспаления и деструкции пародонтального комплекса [14, 16, 17, 24, 64, 129, 240, 276, 282]. Это такие бактерии как A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forshytia, P. intermedia, T. denticola, E. corrodens, F. nucleatum, которые объединены в особую группу «пародонтопатогенов» [90, 151, 172, 221, 246, 273].

По мнению Socransky S.S., Haffajee A.D. (2005), основными доказательствами роли микроорганизмов в развитии заболеваний пародонта являются: 1) повышенное содержание этих бактерий в участках поражения пародонтального комплекса; 2) активация иммунной системы макроорганизма в ответ на их присутствие; 3) обладание факторами патогенности, такими как адгезивные, инвазивные, токсические и литические свойства; 4) подтверждение пародонтопатогенного действия в экспериментах на животных; 5) снижение уровня или полная элиминация патогенных микроорганизмов после успешного лечения [259].

Одним из существенных факторов, который позволяет выживать микроорганизмам полости рта, является их способность образовывать

организованные микробные сообщества. Прочно связываясь между собой, а также с органическим и неорганическим субстратом, они представляют собой трудно удалимую биопленку. Способность бактерий формировать биопленки рассматривается в настоящее время как один из факторов их патогенности [ 31, 55, 70, 71, 72, 98, 150, 186, 207, 247].

Существование в условиях биопленки защищает микроорганизмов от внешних факторов, создает им оптимальные условия для жизнедеятельности, повышает устойчивость к гигиеническим мероприятиям и воздействию антибактериальных средств [56, 67, 84, 87, 99, 120, 168, 196, 205, 249, 257].

Применение современных методов сканирующей микроскопии позволило изучить ультраструктуру живых биопленок. Как оказалось, они имеют очень сложное строение. Внеклеточный полисахаридный матрикс, окружающий бактерии, содержат разветвленную систему канальцев, через которые происходит получение бактериями питательных веществ и кислорода, выведение продуктов метаболизма, обмен информационным материалом. Перемещение веществ внутри биопленки происходит по градиенту концентраций, по канальцам также могут мигрировать бактерии, стремясь занять более благоприятную нишу [45, 119, 196, 274].

В настоящее время установлено, что бактерии в биопленке обмениваются генетическим материалом, взаимодействуют между собой посредством химических сигналов и проявляют способность к скоординированной реакции на изменения условий среды обитания, что получило название кворум-чувствительности (Quorum sensing). Выделяемые бактериями сигнальные молекулы (аутоиндукторы) вызывают экспрессию ряда генов и выработку бактериями новых факторов патогенности и устойчивости к средовым факторам [45].

Учитывая систематизированные данные об этиологии и патогенезе пародонтита, современный протокол лечения включает в качестве обязательного компонента стоматологическое просвещение пациентов, обучение индивидуальной гигиене полости рта, профессиональную гигиеническую

обработку и устранение местных факторов, способствующих аккумуляции зубных отложений и травмирующих ткани пародонта [19, 85, 105, 111, 154, 244, 248].

Механическое удаление биопленки является «золотым стандартом» в схеме лечения пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, однако в большинстве случаев для устранения пародонтопатогенной микрофлоры требуется применение антисептиков и антибактериальных препаратов. Задачей антибактериальной терапии, которая используется как местно в полости рта, так и на системном уровне, является этиотропное действие на пародонтопатогенную микрофлору [49, 53, 59, 79, 88, 250, 256].

Преимуществом местной антимикробной обработки является возможность достижения высокой концентрации препарата непосредственно в очаге воспаления и отсутствие побочных системных эффектов [123, 180, 203, 233]. Однако с помощью местного применения антибактериальных средств не всегда удается остановить воспалительно-деструктивные процессы в тканях пародонта [140, 148, 149, 153].

Это связано с феноменом биопленки, защищающей возбудителей от действия антибиотика; высокой антибактериальной обсемененностью, когда концентрация антибиотика недостаточна для обеспечения подавляющего эффекта; персистенцией микроорганизмов в труднодоступных для обработки участках пародонта; способностью пародонтопатогенных бактерий к инвазии внутрь эпителиальных клеток десны и в межклеточные пространства [150, 152, 168, 227].

При недостаточной эффективности местной антимикробной терапии возникает необходимость системного введения антибактериальных средств. В этом случае достигается возможность значительного подавления или полной элиминации пародонтальных патогенов на всей слизистой оболочке полости рта, что снижает риск повторной колонизации пародонтальных карманов [164, 165, 197, 212, 226, 230, 235, 250].

В то же время применение системных антибиотиков при пародонтите должно быть строго обоснованным. Основными показаниями к системному применению антибиотиков в пародонтологии являются гноетечение из пародонтальных карманов; множественное абсцедирование; агрессивные формы пародонтита; проведение хирургического лечения пародонтита (предоперационная антибиотикотерапия); проведение стоматологических манипуляций у пациентов с нарушениями защитной системы организма [152, 154, 256, 268].

Помимо антибиотиков широкое применение в пародонтологии получили антимикробные препараты группы нитроимидазолов: метронидазол, тинидазол. Метронидазол не эффективен против A. actinomycetemcomitans, но обладает активностью против P. gingivalis и P. intermedia. Из-за низких темпов развития бактериальной резистентности к метронидазолу и его высокой активности в отношении анаэробов он до настоящего времени продолжает применяться для лечения пародонтита как изолированно, так и в сочетании с другими антибактериальными средствами [81, 97, 200, 237, 251, 286].

Антибактериальные средства должны максимально эффективно воздействовать на микрофлору пародонтальных карманов; накапливаться в тканях десны и десневой жидкости; иметь минимальное количество побочных эффектов [241]. Важными аспектами являются точная дозировка и режим применения антибиотика в лечении заболеваний пародонта, чувствительность микроорганизмов и, наконец, механизм устойчивости бактерий к каждому антимикробному агенту. Это означает, что при планировании лечения практически невозможно придерживаться единой схемы, а требуется максимально учитывать индивидуальные особенности пациента [113, 219].

Хотя бактерии, персистирующие в полости рта, восприимчивы ко многим антибиотикам, ни один препарат не подавляет все предполагаемые пародонтопатогены. В связи с этим для лечения больных ХГП часто необходима комбинация нескольких антибактериальных препаратов [154, 164, 219]. Преимущества сочетанной терапии заключаются в расширении спектра

антимикробной активности, снижении дозы каждого из комбинируемых препаратов за счет синергизма действия и в профилактике развития бактериальной устойчивости. Недостатки такого лечения состоят в повышении риска побочных эффектов.

Эффективность системной антибактериальной терапии зависит от фармакокинетических характеристик препарата и его антимикробного спектра, а также от местных факторов [152, 153, 255]. Снижать антибактериальный эффект могут низкая способность накопления препарата в десневой жидкости и тканях пародонта; связывание или разрушение препарата микроорганизмами, не входящими в спектр его действия, и другие факторы [207, 245, 268].

Необходимо отметить, что нерациональное применение антибиотиков не только малоэффективно, но и вызывает модификацию бактериальных штаммов, приводя к повышению их патогенности и формированию резистентности [58, 86, 93, 144, 190, 195, 239]. Имеются данные и об исходной устойчивости таких пародонтопатогенных бактерий, как Porphyromonas spp., Prevotella spp., F. nucleatum и др., к антибиотикам [205, 233, 237, 258].

Природная резистентность к антибиотикам является постоянным видовым признаком микроорганизмов в отличие от приобретенной, обусловленный их высокой способностью к адаптации к неблагоприятным условиям. Вследствие приобретенной устойчивости отдельные штаммы могут сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Устойчивость могут приобретать и большинство бактерий одного вида. Существует целый ряд механизмов формирования устойчивости к антибиотикам, но все они обусловлены генетически: либо приобретением генетической информации от менее чувствительных бактерий либо изменением уровня экспрессии собственных генов [45, 262].

Наиболее распространенный механизм заключается в синтезе бактериями веществ, приводящих к инактивации антибиотика путем изменения его молекул, необратимого связывания либо полного разрушения. Ярким примером является

продукция некоторыми бактериальными видами ферментов р-лактамаз, приводящих к инактивации антибиотиков пенициллинового ряда и цефалоспоринов [232, 236, 254, 284].

Другой тип устойчивости связан с изменением структуры самой молекулы-мишени, с которой связывается антибиотик. Одним из механизмов является возникновение спонтанных мутаций в генах, кодирующих важные клеточные белки, такие как рибосомный белок Б12, РНК-полимераза и фермент ДНК-гираза, что придаёт бактериям устойчивость к стрептомицину, рифампицину и фторхинолонам соответственно [173, 224].

Еще один способ устойчивости по данному механизму обусловлен горизонтальным переносом генов, которые видоизменяют молекулу-мишень, нарушая процесс связывания с ней антибиотика. Подобные механизмы описаны при формировании резистентности к антибиотикам, нарушающих функционирование рибосом, таких как эритромицин и линкомицин [ 185, 229, 242].

Интересным механизмом устойчивости, который был обнаружен у некоторых видов микобактерий, является имитация молекулы-мишени к антибиотикам. Функцию мишени выполняет белок, по структуре чрезвычайно схожий с двойной спиралью ДНК. Связываясь с фторхинолонами, обладающими ДНК-гиразной активностью, он защищает истинную микробную ДНК от разрушения [163, 218].

Другим способом формирования резистентности является уменьшение концентрации антибиотика в микробной клетке, что может осуществляться либо путем снижения проницаемости клеточной мембраны для его молекул, либо за счет активного выведения антибиотика во внешнюю среду. В ряде случаев эти два способа сочетаются, усиливая действие друг друга [134, 223, 224].

Блокирование доступа антибиотиков внутрь клетки происходит за счет изменения структурной организации и молекулярного состава плазматической мембраны, что характерно для грамотрицательных бактерий [82, 115, 189].

Активное выведение молекул антибиотика наружу происходит с помощью специальных белков, так называемых трансмембранных помп, которые способны транспортировать из внутриклеточного пространства во внешнюю среду большинство известных антибиотиков, за исключением гликопептидов [206].

К доказанным механизмам резистентности можно отнести образование метаболического «шунта» в результате приобретения генов ферментов, нечувствительных (или малочувствительных) к ингибированию антибактериальными препаратами [224].

Необходимо отметить, что довольно часто бактерии обладают несколькими способами резистентности даже по отношению к одному антибиотику. Кроме того, микробы в составе биопленки более устойчивы к антибиотикам по сравнению с аналогичными видами, находящимися в планктонном состоянии [ 31, 45, 152, 168, 186, 196, 249, 257].

Ограничение показаний к применению антибиотиков связано с возможной индивидуальной непереносимостью к некоторым препаратам и их побочными эффектами вплоть до серьезных осложнений: пенициллин может вызвать анафилактический шок, тетрациклины - токсический дерматит, а полусинтетические цефалоспорины - нарушение функции почек при наличии у больного скрытой почечной недостаточности и т.д. [241].

Дисбиотические изменения в полости рта - это одно из наиболее частых осложнений антибиотикотерапии, хотя они чаще встречаются у пациентов, у которых исходно отмечаются нарушения иммунитета [24, 30, 35, 88, 241].

Появление штаммов патогенных бактерий, резистентных к большинству, если не ко всем антибиотикам, стало серьезной проблемой в современной медицине. Уровень смертности от инфекций, не восприимчивых к традиционным антибактериальным средствам, выросла за последние годы и в Европе, и в других регионах мира более, чем в 2 раза [11]. В связи со сказанным, поиск и разработка альтернативных методов антимикробного воздействия стали одним из самых высоких приоритетов современной медицины и биотехнологии.

1.2. Применение бактериофагов для проведения антибактериальной

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Апхадзе Арчил Ревазович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамс, М. Бактериофаги. / М. Адамс - М.: Изд-во иностр. лит-ры, 1961. - 527 с.

2. Акимкин, В.Г. Бактериофаги: исторические и современные аспекты их применения: опыт и перспективы. / В.Г. Акимкин, О.С. Дарбеева, В.Ф. Колков // Клиническая практика. - 2010. - № 4. - С.48-54.

3. Алсынбаев, М.М. Биопрепараты и ведущие направления их лечебно-профилактического применения: монография. / М.М. Алсынбаев, Ю.А. Медведев, М.М. Туйгунов - Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, 2008. - 100 с.

4. Аникина, Т.А. Свежевыделенные штаммы возбудителей - важнейший компонент производства адаптированных лечебно-профилактических бактериофагов. Предприятие по производству бактериальных препаратов «ИмБио». / Т.А. Аникина, С.Х. Рязанова, Е.Н. Сергеева и др. - Н.Новгород: Вакцинология, 2006. - 3 с.

5. Бондаренко, В.М. Клинический эффект и пути рационального использования лечебных бактериофагов в медицинской практике. / В.М. Бондаренко // Фарматека. - 2011. - № 1. - С.29-33.

6. Бондаренко, В.М. Новые горизонты бактериофаготерапии. / В.М. Бондаренко // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал). - 2013. - № 4. - С.1-12.

7. Бондаренко, Е.А. Клинико-микробиологическая оценка эффективности применения топической фаготерапии в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.14 / Бондаренко Елена Артуровна. - Пермь, 2011. - 24 с.

8. Брюсов, П.Г. Фагопрофилактика и фаготерапия хирургических инфекций. / П.Г. Брюсов, А.В. Низовой, Е.М. Фоминых // Военно-медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С.34-39.

9. Булгакова, А.И. Совершенствование местной терапии хронического генерализованного пародонтита: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21 / Булгакова Альбина Ирековна. - Казань, 1999. - 22 с.

10. Быков, А.С. Бактериофаги и их клиническое значение. / А.С. Быков, С.А. Быков // Фарматека. - 2011. - № 5. - С.67-72.

11. ВОЗ. Устойчивость к противомикробным препаратам. Доклад EB134/37 от 6 декабря 2013 г.

12. Волков, Е.А. Использование средства на основе бактериофагов в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний пародонта. / Е.А. Волков, В.В. Никитин, Г.С. Пашкова и др. // Российский стоматологический журнал. - 2013. - № 5. - С.17-22.

13. Воложин, А.И. Иммунологические нарушения в патогенезе хронического генерализованного пародонтита. / А.И. Воложин, Г.В. Порядин, А.Н. Казимирский и др. // Стоматология. - 2005. - № 3. - С.4-7.

14. Вольф, Г.Ф. Пародонтология: пер. с нем.; под ред. Г.М. Барера. / Г.Ф. Вольф, Э.М. Ратейцхак, К. Ратейцхак - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 548 с.

15. Грудянов, А.И. Заболевания пародонта. / А.И. Грудянов - М., МИА, 2009. - 336 с.

16. Грудянов, А.И. Количественная оценка микробиоценозов полости рта при заболеваниях пародонта. / А.И. Грудянов, О.А. Зорина, А.А. Кулаков и др. // Пародонтология. - 2011. - № 2. - С. 18-21.

17. Грудянов, А.И. Микробиоценоз полости рта в норме и при воспалительных заболеваниях пародонта. / А.И. Грудянов, О.А. Зорина, А.А. Кулаков // Стоматология. - 2011. - № 1. - С.73-78.

18. Грудянов, А.И. Оценка применения средства с бактериофагами на предоперационном этапе лечения пародонтита. / А.И. Грудянов, А.Р. Апхадзе // Материалы VII международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине», Ереван, Республика Армения, 16-18 сентября 2015 г. -С.104-107.

19. Грудянов, А.И. Планирование лечебных мероприятий при заболеваниях пародонта. / А.И. Грудянов, И.Ю. Александровская - М., МИА, 2010. - 56с.

20. Грудянов, А.И. Профилактика воспалительных заболеваний пародонта. / А.И. Грудянов, В.В. Овчинникова - М.:МИА, 2007. - 80 с.

21. Грудянов, А.И. Результаты исследования антимикробной эффективности стоматологического гигиенического средства с бактериофагами «Фагодент» in vitro. / А.И. Грудянов, А.Р. Апхадзе, А.Т. Хатагов // Материалы международной научной конференции «Клиническая медицина - 2015», 2 сессия. Россия, г.Москва, 26-27 июня 2015 г.

22. Грудянов, А.И. Результаты сравнительного изучения состава микробной флоры у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом с использованием различных микробиологических методик (предварительное сообщение). / А.И. Грудянов, К.Е. Исаджанян, А.Р. Апхадзе, Г.С. Пашкова, В.М. Попова // Стоматология. - 2014. - №5. - С.28-31.

23. Грудянов, А.И. Сравнительная оценка применения средства с бактериофагами и традиционной медикаментозной антимикробной обработки на этапе подготовки к хирургическому лечению. / А.И. Грудянов, А.Р. Апхадзе // Стоматология - №6. - 2015. - С.65-66.

24. Грудянов, А.И. Частота выявления различных представителей пародонтопатогенной микрофлоры при пародонтите разной степени тяжести. /

A.И. Грудянов, В.В. Овчинникова // Стоматология. - 2009. - № 3. - С.34-37.

25. Дарбеева, О.С. Опыт использования адаптированных препаратов бактериофагов. / О.С. Дарбеева, Л.М. Майская, Т.С. Перепанова // Биопрепараты.

- 2002. - № 11. - С.13-17.

26. Дмитриева, Н.И. Пародонтит. / Н.И. Дмитриева - М., ООО «МЕДпресс информ», 2007. - 504 с.

27. Дрюккер, В.В. Бактериофаги и их функционирование в биопленках /

B. В. Дрюккер, А. С. Горшкова // Изв. Иркут. гос. ун-та. Сер. Биология. Экология.

- 2012. - Т. 5, № 3. - С. 8-16.

28. Дятлов, И.А. Новации в борьбе с антибиотико-устойчивыми штаммами бактериальных инфекций. / И.А. Дятлов, Э.А. Светоч // Современные медицинские технологии. - 2011. - № 6. - С.32-36.

29. Захаренко, С.М. Бактериофаги: современные аспекты применения, перспективы на будущее. / С.М. Захаренко // Медсовет. - 2013. - № 11. - С. 28-29.

30. Зеленова, Е.Г. Микрофлора полости рта: норма и патология. Уч. пособие. / Е.Г. Зеленова, М.И. Заславская, Е.В. Салина, С.П. Рассанов -Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2004. - 158 с.

31. Ильина, Т.С. Биопленки как способ существования бактерий в окружающей среде и организме хозяина: феномен, генетический контроль и системы регуляции их развития. / Т.С. Ильина, Ю.М. Романова, А.Л. Гинцбург // Генетика. - 2004. - № 4 (11). - С.1445-1456.

32. Казьянин, А.В. Бактериофаги: опыт производства и применения. / А.В. Казьянин, Е.В. Орлова, М.Г. Ефимова и др. // Фармация. - 2010. - № 3. -С.36-37.

33. Карабелеш, Е.Е. Применение бактериофагов как концепция лечебного и профилактического направления в медицине. / Е.Е. Карабелеш, С.А. Ткаченко, С.М. Панкратов и др. // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2008. -№ 1 (11). - С.135-139.

34. Ковязина, Н.А. Разработка и стандартизация таблеток Секстафаг: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.01 / Ковязина Наталья Анатольевна. -Пермь, 2009. - 28 с.

35. Козлов, С.А. Коррекция равновесия полости рта как условие достижения антисептического эффекта у больных с воспалительными заболеваниями пародонта. / С.А. Козлов, А.Н. Селезнев, Л.Н. Колобкова и др. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2007. - № 2. - С.77-80.

36. Корсун, В.Ф. Будущее за бактериофагами. / В.Ф. Корсун // Вестник семейной медицины. - 2011. - № 1. - С.76-77.

37. Красильников, И.В. Краткий обзор современного состояния и перспективных направлений развития производства и применения лечебно-профилактических препаратов бактериофагов. / И.В. Красильников, А.К. Лобастова, К.А. Лыско // Вестник биотехнологии им. Ю.А. Овчинникова. -2010. - № 2. - С.28-33.

38. Красильников, И.В. Препараты бактериофагов: краткий обзор современного состояния и перспектив развития. / И.В. Красильников, К.А. Лыско, Е.В. Отрашевская, А.К. Лобастова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. -№ 2. - С.33-37.

39. Крылов, В.Н. Будущее лечебных фагов. / В.Н. Крылов // Химия и жизнь. - 2011. - № 9. - С.24-29.

40. Крылов, В.Н. Фаготерапия с точки зрения генетики бактериофага: надежды, перспективы, проблемы безопасности, ограничения. / В.Н. Крылов // Генетика. - 2001. - № 7. - С.869-887.

41. Кудрявцева, А.В. Особенности течения воспалительных заболеваний пародонта у ВИЧ-инфицированных и обоснование местного лечения: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Кудрявцева Александрина Владимировна. - М., 2004. -137 с.

42. Кузьмина, Э.М. Стоматологическая заболеваемость населения России. Состояние тканей пародонта и слизистой оболочки рта. / Э.М. Кузьмина, И.Н. Кузьмина, Е.С. Петрина и др. Под ред. проф. Янушевича О.О. - М., 2009. -236 с.

43. Лазарева, Е.Б. Бактериофаги - история вопроса и современное состояние фаготерапии. / Е.Б. Лазарева, Д.Д. Меньшиков // Эпидемиология и гигиена. - 2014. - № 1. - С.43-49.

44. Лазарева, Е.Б. Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах: дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.07 / Лазарева Елена Борисовна. - М., 2007. - 179 с.

45. Ламонт, Р.Д. Микробиология и иммунология для стоматологов. / Р.Д. Ламонт, М.С. Лантц, P.A. Берне и др. - М.: Практическая медицина, 2010. -504 с.

46. Лахно, В.М. Поливалентный пиобактериофаг как антибактериальное средство. / В.М. Лахно // Врач. - 2000. - № 9. - С.32.

47. Летаров, А.В. Экологические основы рациональной фаговой терапии. / А.В. Летаров, А.К. Голомидова, К.К. Тарасян // Acta Naturae. - 2010. - № 1. -С.66-79.

48. Лыско, К.А. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов: краткий обзор производства и применения. / К.А. Лыско, Е.В. Отрашевская, Г.М. Игнатьев // Биопрепараты. - 2013. - № 4. - С.4-9.

49. Митронин, А.В. Оценка эффективности лечения хронического пародонтита с применением антимикробных и антиоксидантных средств. /

A.В. Митронин, Т.П. Вавилова, О.Е. Жилкина и др. // Пародонтология. - 2011. -№ 4. - С.52-57.

50. Михайлова, Е.Г. Применение препаратов с бактериофагами в комплексной восстановительной терапии хронического генерализованного пародонтита: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.11 / Михайлова Екатерина Григорьевна. - М., 2011. - 24 с.

51. Никитин, В.В. Изучение эффективности применения средства на основе бактериофагов в комплексном лечении гингивита у пациентов с несъемными ортодонтическими конструкциями. / В.В. Никитин, Г.С. Пашкова, Е.А. Картон и др. // Пародонтология. - 2014. - № 3. - С.36-43.

52. Пашкова, Г.С. Микробиологический мониторинг пациентов с периимплантитом (предварительное исследование). / Г.С. Пашкова,

B.В. Никитин, К.Е. Исаджанян, А.Р. Апхадзе, Е.Л. Жиленков // Стоматология. -2014. - №4. - С.45-47.

53. Плахтий, Л.Я. Тактика антибактериальной терапии пародонтита, основанная на результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследования. / Л.Я. Плахтий, М.В. Валиева, М.Г. Черткоева и др. // Фундаментальные исследования. - 2006. - № 7. - С.100-101.

54. Романова, С. Лечебные вирусы. / С. Романова // Российские аптеки. -2009. - № 21/22. - С.28-29.

55. Сидоренко, С.В. Роль бактериальных биопленок в патологии человека. / С.В. Сидоренко // Инфекции в хирургии. - 2004. - № 3. - С.16-20.

56. Смирнова, Т.А. Структурно-функциональная характеристика бактериальных биопленок. / Т.А. Смирнова, Л.В. Диденко, Р.Р. Азизбекян, Ю.М. Романова // Микробиология. - 2010. - № 4. - С.435-446.

57. Суворов, А.Н. Поиск эффективных путей решения проблемы борьбы с бактериальной инфекционной патологией. / А.Н. Суворов // Медицинский академический журнал. - 2010. - № 4. - С.267-280.

58. Супотницкий, М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий. / М.В. Супотницкий // Биопрепараты. - 2011. - № 2. -С.4-44.

59. Ушаков, Р.В. Изучение возможностей применения антимикробной химиотерапии и профилактики в стоматологической практике (организационно-социологическое исследование). / Р.В. Ушаков, С.Е. Бродский // Стоматолог. -2007. - № 8. - С.2-6.

60. Функнер, Е.В. Микробиологические и технологические аспекты разработки комплексного препарата бактериофагов: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.07 / Функер Елена Викторовна. - Пермь, 2007. - 24 с.

61. Царев, В.Н. Антимикробная терапия в стоматологии. / В.Н. Царев, Р.В. Ушаков - М.: ООО «МИА», 2006. 144 с.

62. Царев, В.Н. Оценка амфихиральной природы распространения пародонтопатогенных бактерий у больных хроническим генерализованным пародонтитом. / В.Н. Царев, С.Д. Арутюнов, E.H. Николаева и др. // Российский стоматологический журнал. - 2011. - № 2. - С.29-31.

63. Царев, В.Н. Этиология и современные подходы к совершенствованию тактики антибактериальной терапии больных хроническим генерализованным пародонтитом. / В.Н. Царев, Л.Я. Плахтий, О.О. Янушевич, E.H. Николаева // Стоматолог. - 2008. - № 7. - С.47-54.

64. Цепов, Л.М. Микрофлора полости рта и ее роль в развитии воспалительных генерализованных заболеваний пародонта. / Л.М. Цепов // Пародонтология. - 2007. - № 4. - С.3-8.

65. Чубатова, С.А. Комплексный биотехнологический подход к конструированию и применению препаратов на основе фосфолипидных везикул и бактериофагов: С приложениями в косметологии, дерматологии, стоматологии: дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.23 / Чубатова Светлана Александровна. - М., 2001. -217 с.

66. Чушков, Ю.В. Бактериофаги в лечении и профилактике инфекционных заболеваний. / Ю.В. Чушков // Фарматека. - 2011. - № 6. - С.34-41.

67. Щербакова, Д.С. Действие антисептиков на бактериальные биопленки у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.14, 03.02.03 / Щербакова Дарья Сергеевна. - СПб, 2012. - 22 с.

68. Янушевич, О.О. Заболевания пародонта. Современный взгляд на клинико-диагностические и лечебные аспекты. / О.О. Янушевич, В.М. Гринин, В.А. Почтаренко и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 160 с.

69. Abdulamir, A.S. The potential of bacteriophage cocktail in eliminating Methicillin-resistant Staphylococcus aureus biofilms in terms of different extracellular matrices expressed by PIA, ciaA-D and FnBPA genes. / A.S. Abdulamir , S.A. Jassim, R.R. Hafidh, F.A. Bakar // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. - 2015. - Vol. 11. - P.49.

70. Abedon, S.T. Bacteriophages and biofilms: ecology, phage therapy, plaques. / S.T. Abedon - New York, NY, USA: Nova Science Pub Inc., 2011. - 131 p.

71. Abedon, S.T. Ecology of anti-biofilm Agents I: Antibiotics versus bacteriophages. / S.T. Abedon // Pharmaceuticals (Basel). - 2015. - Vol. 8(3). - P.525-558.

72. Abedon, S.T. Ecology of Anti-Biofilm Agents II: Bacteriophage exploitation and biocontrol of biofilm bacteria. / S.T. Abedon // Pharmaceuticals (Basel). - 2015. - Vol. 8(3). - P. 559-589.

73. Abedon, S.T. Phage treatment of human infections. / S.T. Abedon, S.J. Kuhl, B.G. Blasdel, E.M. Kutter // Bacteriophage. - 2011. - Vol. 1(2). - P. 66-85.

74. Abedon, S.T. The 'nuts and bolts' of phage therapy. / S.T. Abedon // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2010. - Vol. 11(1). - P. 1.

75. Ackermann, H.W. Bacteriophage taxonomy in 1987. / H.W. Ackermann // Microbiol. Sci. - 1987. - Vol. 4. - P. 214-218.

76. Ackermann, H.W. Bacteriophages: characteristics and 1st stages of a classification. / H.W. Ackermann // Pathol. Biol. (Paris) 1969. - Vol. 17. - P. 1003-24.

77. Ackermann, H.W. Frequency of morphological phage descriptions in 1995. / H.W. Ackermann // Arch. Virol. - 1996. - Vol. 141. - P. 209-218.

78. Ackermann, H.W. Prokaryote viruses studied by electron microscopy. / H.W. Ackermann, D. Prangishvili // Arch. Virol. - 2012. - Vol. 157. - P. 1843-1849.

79. Albandar, J.M. Adjunctive antibiotics with nonsurgical periodontal therapy improve the clinical outcome of chronic periodontitis in current smokers. / J.M. Albandar // J. Evid. Based Dent. Pract. - 2012. - Vol. 12 (3 Suppl). - P. 63-66.

80. Albandar, J.M. Aggressive and acute periodontal diseases. / J.M. Albandar // Periodontol. 2000. - 2014. - Vol.65(1). - P.7-12.

81. Albandar, J.M. The 1-year treatment outcome of generalized chronic periodontitis may be enhanced by the systemic use of metronidazole alone or in combination with amoxicillin as adjuncts to scaling and root planing. / J.M. Albandar // J. Evid. Based Dent. Pract. - 2013. - Vol. 13(2). - P. 52-54.

82. Alekshun, M. Molecular Mechanisms of Antibacterial Multidrug Resistance. / M. Alekshun, S. Levy // Cell. - 2007. - Vol. 128. - P. 1037-1050.

83. Al-Jarbou, A.N. Genomic library screening for viruses from the human dental plaque revealed pathogen-specific lytic phage sequences. / A.N. Al-Jarbou // Curr. Microbiol. - 2012. - Vol. 64 (1). - P. 1-6.

84. Anderson, G.G. Innate and induced resistance mechanisms of bacterial biofilms. / G.G. Anderson, G.A. O'Toole // Curr. Top Microbiol. Immunol. - 2008. -Vol. 322. - P. 85-105.

85. Apatzidou, D.A. Quadrant root planing versus same-day full-mouth root planing. I. Clinical findings. / D.A. Apatzidou, D.F. Kinane // J. Clin. Periodontol. -2004. - Vol. 31(2). - P. 132-140.

86. Arias, C.A. Antibiotic-resistant bugs in the 21st century—a clinical superchallenge. / C.A. Arias, B.E. Murray // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 439443.

87. Azeredo, J. The use of phages for the removal of infectious biofilms. / J. Azeredo, I.W. Sutherland // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2008. - Vol. 9. - P. 261-266.

88. Bidault, Ph. Systemic antibiotic therapy in the treatment of periodontitis. / Ph. Bidault // JCDA. - 2007. - Vol. 73(6). - P. 516-520.

89. Bik, E.M. Bacterial diversity in the oral cavity of 10 healthy individuals. / E.M. Bik, C.D. Long, G.C. Armitage et al. // ISME J. - 2010. - Vol.4. - P.962-974.

90. Braga, R.R. Quantification of five putative periodontal pathogens in female patients with and without chronic periodontitis by real-time polymerase chain reaction. / R.R Braga., M.A. Carvalho, O. Bruña-Romero et al. // Anaerobe. - 2010. -Vol. 16(3). - P. 234-239.

91. Brussow, H. What is needed for phage therapy to become a reality in Western medicine? / H. Brussow // Virol. - 2012. - Vol. 434(2). - P. 138-142.

92. Bruynoghe, R. Essais de thérapeutique au moyen du bacteriophage du Staphylocoque. / R. Bruynoghe, J. Maisin // Compt. Rend. Soc. Biol. - 1921. - Vol. 85. - P.1120-1121.

93. Bush, K. Tackling antibiotic resistance. / K. Bush, P. Courvalin, G. Dantas et al. // Nat. Rev. Microbiol. - 2011. - Vol. 9(12). - P. 894-896.

94. Byrne, S.J. Progression of chronic periodontitis can be predicted by the levels of Porphyromonas gingivalis and Treponema denticola in subgingival plaque. / S.J. Byrne, S.G. Dashper, I.B. Darby et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2009. -Vol. 24(6). - P. 469-477.

95. Calendar, R. The bacteriophages. / R. Calendar, S. Abedon eds. - Oxford: Oxford Univ. Press, 2006. - 746 p.

96. Canchaya, C. Phage as agents of lateral gene transfer. / C. Canchaya, G. Fournous, S. Chibani-Chennoufi et al. // Curr. Opin. Microbiol. - 2003. - Vol. 6. -P.417-424.

97. Casarin, R.C. The combination of amoxicillin and metronidazole improves clinical and microbiologic results of one-stage, full-mouth, ultrasonic debridement in aggressive periodontitis treatment. / R.C. Casarin, E.D. Peloso Ribeiro., E.A. Sallum et al. // J. Periodontol. - 2012. - Vol. 83(8). - P. 988-998.

98. Cate, J.M. Biofilms, a new approach to the microbiology of dental plaque. / J.M. Cate // Odontol. - 2006. - Vol. 94(1). - P. 1-9.

99. Cerca, N. Susceptibility of Staphylococcus epidermidis planktonic cells and biofilms to the lytic action of Staphylococcus bacteriophage / N. Cerca, R. Olivera, J. Azeredo // K. Lett. App. Microbiol. - 2007. - Vol. 45. - P. 313-317.

100. Ceyssens, P.J. Bacteriophages of Pseudomonas. / P.J. Ceyssens, R. Lavigne // Future Microbiol. - 2010. - Vol. 5. - P. 1041-1055.

101. Chanishvili, N. Literature review of the practical application of bacteriophage research. / N. Chanishvili - New York, NY, USA: Nova Science Pub Inc., 2012. - 292 p.

102. Chen, T. The Human Oral Microbiome Database: a web accessible resource for investigating oral microbe taxonomic and genomic information. / T. Chen, W. Yu, J. Izard et al. // Database (Oxford) 2010. - 2010: baq013.

103. Chibani-Chennoufi, S. Phage-host interaction: An ecological perspective. / S. Chibani-Chennoufi, A. Bruttin, M.L. Dillmann et al. // J. Bacteriol. - 2004. -Vol.186. - P. 3677-3686.

104. Clark, J.R. Bacterial viruses as human vaccines? / J.R. Clark, J.B. March // Expert Rev. Vaccines. - 2004. - Vol. 3. - P. 463-476.

105. Cobb, C.M. Clinical significance of non-surgical periodontal therapy: an evidence-based perspective of scaling and root planing. / C.M. Cobb // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol. 29 (suppl 2). - P. 6-16.

106. Colombo, A.P. Comparisons of subgingival microbial profiles of refractory periodontitis, severe periodontitis, and periodontal health using the human oral microbe identification microarray. / A.P. Colombo, S.K. Boches, S.L. Cotton et al. // J. Periodontol. - 2009. - Vol.80. - P.1421-1432.

107. Comeau, A.M. Phage-antibiotic synergy (PAS): p-lactam and quinolone antibiotics stimulate virulent phage growth. / A.M. Comeau, F. Tétart, S.N. Trojet, M-F. Prère, H.M. Krisch // PLoS One. - 2007. - Vol. 2(8). - P. e799.

108. Costerton, J. Oral periopathogens and systemic effects. / J. Costerton, D. Keller // Gen. Dent. - 2007. - Vol.55. - P.210-215.

109. d'Herelle, F. Bacteriophage as a treatment in acute medical and surgical infections. / F. d'Herelle // Bull. N. Y. Acad. Med. - 1931. - Vol. 7. - P. 329-348.

110. d'Herelle, F. Sur un microbe invisible antagoniste des bacilles dysentériques. / F. d'Herelle // C. R. Acad. Sci. Paris. - 1917. - Vol. 165. - P. 173175.

111. Darby, L.B. Clinical and microbiological effect of scaling and root planing in smoker and non-smoker chronic and aggressive periodontitis patients. / L.B. Darby, P.J. Hodge, M.P. Riggio et al. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32(2). - P. 200206.

112. Darveau, R.P. Periodontitis: a polymicrobial disruption of host homeostatis. / R.P. Darveau // Nat. Rev. Microbiol. - 2010. - Vol.8. - P.481-490.

113. Deas, D.E. Response of chronic and aggressive periodontitis to treatment. / D.E. Deas, B.L. Mealey // Periodontol. 2000. - 2010. - Vol. 53. - P. 154.

114. Deghorain, M. The Staphylococci phages family: an overview. / M. Deghorain, L. Van Melderen // Viruses. - 2012. - Vol. 4. - P. 3316-3335.

115. Delcour, A. Outer membrane permeability and antibiotic resistance. / A. Delcour // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1794(5). - P. 808-816.

116. Denton, C. Bacteriophages: biology, applications and role in health and disease. / C. Denton, R.J. Crosby - New York, NY, USA: Nova Science Pub Inc., 2013. - 169 p.

117. Dewhirst, F.E. The human oral microbiome. / F.E. Dewhirst, T. Chen, J. Izard et al. // J. Bacteriol. - 2010. - Vol.192. - P.5002-5017.

118. Diaz, P.I. Using high throughput sequencing to explore the biodiversity in oral bacterial communities. / P.I. Diaz, A.K. Dupuy, L. Abusleme et al. // Mol. Oral Microbiol. - 2012. - Vol.27. - P.182-201.

119. Do, T. Oral biofilms: molecular analysis, challenges, and future prospects in dental diagnostics. / T. Do, D. Devine, P.D. Marsh // Clin. Cosmet. Investig. Dent. -2013. - Vol. 28(5). - P. 11-19.

120. Donlan, R.M. Preventing biofilms of clinically relevant organisms using bacteriophage. / R.M. Donlan// Trends Microbiol. - 2009. - Vol. 17(2). - P. 66-72.

121. Drulis-Kawa, Z. Bacteriophages and phage-derived proteins - application approaches. / Z. Drulis-Kawa, G. Majkowska-Skrobek, B. Maciejewska // Curr. Med. Chem. - 2015. - Vol. 22(14). - P. 1757-1773.

122. Drulis-Kawa, Z. Learning from bacteriophages - advantages and limitations of phage and phage-encoded protein applications. / Z. Drulis-Kawa, G. Majkowska-Skrobek, B. Maciejewska // Curr. Protein Pept. Sci. - 2012. - Vol. 13.

- P. 699-722.

123. Duarte, F.F. Local delivery of chlorhexidine gluconate in patients with aggressive periodontitis. / F.F. Duarte, R.F. Lotufo, C.M. Pannuti // J. Int. Acad. Periodontol. - 2008. - Vol. 10(1). - P. 31-35.

124. Dutzan, N. Over-expression of forkhead box P3 and its association with receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, interleukin IL-17, IL-10 and transforming growth factor-beta during the progression of chronic periodontitis. / N. Dutzan, J. Gamonal, S. Augusto et al. // J. Clin. Periodontol. - 2009. - Vol.36, № 5.

- P.396-403.

125. EC Commission Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. // Official Journal of the European Communities. - 2001.

126. EC Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. // Official Journal of the European Union. - 2003.

127. Edgar, R. Reversing bacterial resistance to antibiotics by phage-mediated delivery of dominant sensitive genes. / R. Edgar, N. Friedman, S. Molshanski-Mor, U. Qimron // Appl Environ Microbiol. - 2012. - Vol. 78. - P. 744-751.

128. EFP. Standards for reporting chronic periodontitis prevalence and severity in epidemiologic studies. // http://www.efp.org/email/2015/july.html?ga=bmo0715. [15.07.2015 8:03:14]

129. Eke, P.I. High PCR copy-counts of periodontal pathogens in saliva are associated with periodontal disease status. / P.I. Eke // J. Evid Based Dent. Pract. -2011. - Vol. 11(4). - P. 208-209.

130. Elamin, A. Prevalence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in Sudanese patients with aggressive periodontitis: a case-control study. / A. Elamin, J.M. Albandar, K. Poulsen et al. // Periodontal. Res. - 2011. - Vol.46(3). - P.285-291.

131. Fauquet, C.M. Abbreviations for bacterial and fungal virus species names. / C.M. Fauquet, C.R. Pringle // Arch. Virol - 2000. - Vol. 145. - P. 197-203.

132. Feng, X.H. Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotype c in aggressive periodontitis patients. / X.H. Feng, L. Zhang, L. Xu et al. // Beijing Da Xue Xue Bao. - 2015. - Vol.47(5). - P.820-824.

133. Feng, Z. Role of bacteria in health and disease of periodontal tissues. / Z. Feng, A. Weinberg // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol. 40(1). - P. 50-76.

134. Fernández, L. Creeping baselines and adaptive resistance to antibiotics. / L. Fernández, E.B. Breidenstein, R.E. Hancock // Drug Resist. Updat. - 2011. -Vol.14(1). - P. 1-21.

135. Fernebro, J. Fighting bacterial infections - future treatment options. / J. Fernebro // Drug Resist. Updat. - 2011. - Vol. 14(2). - P. 125-139.

136. Fine, D.H. Aggregatibacter actinomycetemcomitans and its relationship to initiation of localized aggressive periodontitis: Longitudinal cohort study of initially healthy adolescents. / D.H. Fine, K. Markowitz, D. Furgang et al. // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol.45. - P.3859-3869.

137. Fischetti,V.A. Exploiting what phage have evolved to control grampositive pathogens. / V.A. Fischetti // Bacteriophage. - 2011. - Vol. 1(4). - P. 188-194.

138. Fischetti, V.A. Bacteriophage lysins as effective antibacterials. / V.A. Fischetti // Curr. Opin. Microbiol. - 2008. - Vol. 11(5). - P. 393-400.

139. Fritschi, B.Z. Staphylococcus aureus and other bacteria in untreated periodontitis. / B.Z. Fritschi, A. Albert-Kiszely, G.R. Persson // J. Dent. Res. - 2008. -Vol.87. - P.589-593.

140. Fujise, O. Risk of Porphyromonas gingivalis recolonization during the early period of periodontal maintenance in initially severe periodontitis sites. / O. Fujise, M. Miura, T. Hamachi et al. // J. Periodontol. - 2006. - Vol. 77(8). -P. 1333-1339.

141. Gaetti-Jardim, E.C. Antimicrobial resistance of aerobes and facultative anaerobes isolated from the oral cavity. / E.C. Gaetti-Jardim, A.C. Marqueti, L.P. Faverani et al. // J. Appl. Oral Sci. - 2010. - Vol. 18(6). - P. 551-559.

142. Gamboa, F. Presence and antimicrobial profile of gram-negative facultative anaerobe rods in patients with chronic periodontitis and gingivitis. / F. Gamboa, D.A. Garcia, A. Acosta et al. // Acta Odontol. Latinoam. - 2013. -Vol. 26(1). - P. 24-30.

143. Gemmell, E. Immunoregulatory control of Thl/Th2 cytokine profiles in periodontal disease. / E. Gemmell, G.J. Seymour // Periodontol. 2000. - 2004. -Vol. 35. - P. 21-41.

144. Giamarellou, H. Multidrug-resistant Gram-negative bacteria: how to treat and for how long. / H. Giamarellou // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2010. - Vol. 36. -P.50-54.

145. Golkar, Z. Bacteriophage therapy: a potential solution for the antibiotic resistance crisis. / Z. Golkar, O. Bagasra, D.G. Pace // J. Infect. Dev. Ctries. - 2014. -Vol. 8(2). - P. 129-136.

146. Golshahi, L. Toward modern inhalational bacteriophage therapy: nebulization of bacteriophages of Burkholderia cepacia complex. / L. Golshahi, K. Seed, J. Dennis, W. Finlay // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. - 2008. - Vol. 21. - P. 351-360.

147. Gu, J. A method for generation phage cocktail with great therapeutic potential. / J. Gu, X. Liu, Y. Li et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(3). - P.e31698.

148. Haffajee, A.D. Clinical and microbiological changes associated with the use of combined antimicrobial therapies to treat "refractory" periodontitis. / A.D. Haffajee, N.G. Uzel, E.I. Arguello et al. // J. Clin. Periodontol. - 2004. -Vol. 31(10). - P. 869-877.

149. Haffajee, A.D. Clinical changes following four different periodontal therapies for the treatment of chronic periodontitis: one-year results. / A.D. Haffajee, G. Torresyap, S. Socransky // J. Clin. Periodontol. - 2007. - Vol. 34. - P. 243-253.

150. Haffajee, A.D. Introduction to microbial aspects of periodontal biofilm communities, development and treatment. / A.D. Haffajee, S.S. Socransky // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol. 42(1). - P. 7-12.

151. Haffajee, A.D. Microbial complexes in supragingival plaque. / A.D. Haffajee, S.S. Socransky, M.R. Patel, X. Song // Oral Microbiol. Immunol. -2008. - Vol. 23(3). - P. 196-205.

152. Haffajee, A.D. Systemic antibiotics: to use or not to use in the treatment of periodontal infections. That is the question the treatment of periodontal infections. / A.D. Haffajee // J. Clin. Periodontol. - 2006. - Vol.33, № 5. - P.359-361.

153. Haffajee, A.D. Systemic anti-infective periodontal therapy. A systematic review. / A.D. Haffajee, S.S. Socransky, J.C. Gunsolley // Ann. Periodontol. - 2003. -Vol. 8(1). - P. 115-181.

154. Haffajee, A.D. The effect of periodontal therapy on the composition of the subgingival microbiota. / A.D. Haffajee, R.P. Teles, S.S. Socransky // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol. 42(1). - P. 219-258.

155. Hajishengallis, G. Intracellular signaling and cytokine induction upon interactions of Porphyromonas gingivalis fimbriae with pattern-recognition receptors. / G. Hajishengallis, H. Sojar, R.J. Genco // Immunol. Invest. - 2004. - Vol. 33. - P. 157172.

156. Hamada, N. Cytokine production induced by a 67-kDa fimbrial protein from Porphyromonas gingivalis. / N. Hamada, K. Watanabe, M. Arai et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2002. - Vol. 17. - P. 197-200.

157. Hankin, E.H. L'action bactericide des eaux de la Jumna et du Gange sur le vibrion du cholera. / E.H. Hankin // Ann. Inst Pasteur (Paris). - 1896. - Vol. 10. -P.511-523.

158. Hanlon, G.W. Bacteriophage therapy. / G.W. Hanlon // Microbiologist. -2007. - Vol. 8(1). - P. 30-32.

159. Hanlon, G.W. Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections. / G.W. Hanlon // Int J. Antimicrob. Agents. - 2007. - Vol. 30(2). -P. 118-128.

160. Harper, D.R. Bacteriophages for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections. / D.R. Harper, M.C. Enright // Appl. Microbiol. - 2011. - Vol. 111. - P.1-7.

161. Harper, D.R. Bacteriophage Therapy: Practicability and Clinical need meet in the Multidrug-Resistance Era. / D.R. Harper, S. Morales // Future Microbiol. - 2012. - Vol. 7. - P. 797-799.

162. Harper, D.R. Phage therapy: delivering on the promise. / D.R. Harper, J. Anderson, M.C. Enright // Ther. Deliv. - 2011. - Vol. 2(7). - P. 935-947.

163. Hegde, S. A fluoroquinolone resistance protein from Mycobacterium tuberculosis that mimics DNA. / S. Hegde, M. Vetting, S. Roderick et al. // Science. -2005. - Vol. 308. - P. 1480-1483.

164. Heitz-Mayfield, L.J. Systemic antibiotics in periodontal therapy. / L.J. Heitz-Mayfield // Aust. Dent. J. - 2009. - Vol. 54 (Suppl 1). - P. 96-101.

165. Heller, D. Impact of systemic antimicrobials combined with anti-infective mechanical debridementon the microbiota of generalized aggressive periodontitis: A 6-month RCT. / D. Heller, V.M. Varela, M.X. Silva-Senem et al. // J. Clin. Periodontol.

- 2011. - Vol. 38. - P. 355-364.

166. Henein, A. What are the limitations on the wider therapeutic use of phage? / A. Henein // Bacteriophage. - 2013. - Vol. 3(2). - P. e24872.

167. Hermoso, J.A. Taking aim on bacterial pathogens: from phage therapy to enzybiotics. / J.A. Hermoso, J.L. Garcia, P. Garcia // J. Curr. Opin. Microbiol. - 2007.

- Vol. 10. - P. 461-472.

168. Herrera, D. Antimicrobial therapy in periodontitis: the use of systemic antimicrobials against the subgingival biofilm. / D. Herrera, B. Alonso, R. León et al. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol. 35(8 Suppl). - P. 45-66.

169. Hitch, G. Isolation of bacteriophages from the oral cavity. / G. Hitch, J. Pratten, P.W. Taylor // Lett. Appl. Microbiol. - 2004. - Vol. 39(2). - P. 215-219.

170. Hoe, S. Respirable bacteriophages for the treatment of bacterial lung infections. / S. Hoe, D.D. Semler, A.D. Goudie // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. -2013. - Vol. 26(6). - P. 317-335.

171. Holmlund, A. Bone resorbing activity and cytokine levels in gingival crevicular fluid before and after treatment of periodontal disease. / A. Holmlund, L. Hanstrom, U.H. Lerner // J. Clin. Periodontal. - 2004. - Vol. 31. - P. 475-482.

172. Holt, S.C. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the «red complex», a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis. / S.C. Holt, J.L. Ebersole // Periodontol. 2000. - 2005. - Vol. 38. - P. 72122.

173. Hooper, D. Mechanisms of action and resistance of older and newer fluoroquinolones. / D. Hooper // Clin. Infect. Dis. - 2000. - Vol. Suppl 2. - P.24-28.

174. Hoskisson, P.A. Hypervariation and phase variation in the bacteriophage «resistome». / P.A. Hoskisson, M.C. Smith // J. Curr. Opin. Microbiol. - 2007. -Vol.10. - P. 396-400.

175. Housby J.N., Mann N.H. Phage therapy. / J.N. Housby, N.H. Mann // Drug Discov. Today. - 2009. - Vol. 14. - P. 536-540.

176. Huys, I. Key issues in phage therapy: a report of a dedicated workshop at the viruses of microbes II meeting. / I. Huys, M. Vaneechoutte, G. Verbeken, L. Debarbieux // Res. Microbiol. - 2013. - Vol. 164(7). - P. 806-810.

177. Hyman, P. Bacteriophage host range and bacterial resistance. / P. Hyman, S.T. Abedon // J. Adv. Appl. Microbiol. - 2010. - Vol. 70. - P. 217-248.

178. Hyman, P. Bacteriophages in health and disease. Advances in molecular and cellular microbiology. / P. Hyman, S. Abedon - CABI, 2012. - 296 p.

179. Jado, I. Phage lytic enzymes as therapy of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae infection in a murine sepsis model. / I. Jado, R. Lopez, E. Garcia et al. // J. Antimicrob. Chemoter. - 2003. - Vol. 52. - P. 967-973.

180. Kaner, D. Controlled-delivery chlorhexidine chip versus amoxicillin/metronidazole as adjunctive antimicrobial therapy for generalized aggressive periodontitis: a randomized controlled clinical trial. / D. Kaner, J.P. Bernimoulin, W. Hopfenmuller et al. // J. Clin. Periodontol. - 2007. - Vol. 34(10). - P. 880-891.

181. Kelk, P. Abundant secretion of bioactive interleukin-1beta by human macrophages induced by Actinobacillus actinomy-cetemcomitans leukotoxin. / P. Kelk, R. Claesson, L. Hanstrom // Infect. Immun. - 2005. - Vol. 73. - P. 453-458.

182. Kinane, D.F. Advances in the pathogenesis of periodontitis. Group B consensus report of the Fifth European Workshop in Periodontology. / D.F. Kinane, R. Attstrom // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32. - P. 130-131.

183. Kinane, D.F. Clinical relevance of the host responses of periodontitis. / D.F. Kinane, P.M. Bartold // Periodontol. 2000. - 2007. - Vol. 43. - P. 278-293.

184. Kirby, A.E. Synergistic action of gentamicin and bacteriophage in a continuous culture population of Staphylococcus aureus. / A.E. Kirby // PLoS One. -2012. - Vol. 7(11). - P. e51017.

185. Kohanski, M. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks. / M. Kohanski, D. Dwyer, J. Collins // Nat. Rev. Microbiol. - 2010. - Vol. 8. - P. 423435.

186. Kolenbrander, P.E. Bacterial interactions and successions during plaque development. / P.E. Kolenbrander, R.J. Palmer Jr., A.H. Rickard et al. // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol. 42. - P. 47-79.

187. Kornman, K.S. Interleukin 1 genetics, inflammatory mechanisms, and nutrigenic opportunities to modulate diseases of aging. / K.S. Kornman // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 83(2). - P. 475S - 483S.

188. Kumar, A. Bacterial resistance to antibiotics: active efflux and reduced uptake. / A. Kumar, H. Schweizer // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2005. - Vol. 57. -P.1486-1513.

189. Kumar, P.S. New bacterial species associated with chronic periodontitis. / P.S. Kumar, A.L. Griffen, J.A. Barton et al. // J. Dent. Res. - 2003. - Vol.82. - P.338-344.

190. Kumarasamy, K.K. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. / K.K. Kumarasamy, M.A. Toleman, T.R. Walsh et al. // Lancet Infect. Dis. - 2010. -Vol.10(9). - P. 597-602.

191. Kutateladze, M. Bacteriophages as potential new therapeutics to replace or antibiotics. / M. Kutateladze, R. Adamia // Trends Biotechnol. - 2010. - Vol. 28. -P. 591-595.

192. Kutter, E. Bacteriophages biology and applications. / E. Kutter,

A. Sulakvelidze (Eds). - Boca Raton, FL, USA: CRC Press, 2005. - 528 p.

193. Kutter, E. Phage therapy in clinical practice: treatment of human infections. / E. Kutter, D. De Vos, G. Gvasalia et al. // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2010. -Vol. 11(1). - P. 69-86.

194. Levin, B.R. Population and evolutionary dynamics of phage therapy. /

B.R. Levin, J.J. Bull // Nat Rev Microbiol. - 2004. - Vol. 2. - P. 166-173.

195. Levy, S.B. Antibacterial resistance worldwide: causes, challenges and responses. / S.B. Levy, B. Marshall // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10(12). - P. S122-S129.

196. Lewis, K. Multidrug tolerance of biofilms and persister cells. / K. Lewis // Curr. Top Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol. 322. - P. 107-131.

197. Lindhe, J. Clinical Periodontology and Implant Dentistry. / J. Lindhe, T. Karring, N.P. Lang eds. - Oxford: Blackwell Munksgaard; 2008. - Р.495-511.

198. Liu, J. Clinical and microbiologic effect of nonsurgical periodontal therapy on patients with chronic or aggressive periodontitis. / J. Liu, J. Zhao, C. Li et al. // Quintessence Int. - 2013. - Vol.44(8). - P.575-83.

199. Livermore, D.M. Has the era of untreatable infections arrived? /

D.M. Livermore // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol. 64. - P. 29-36.

200. López, N.J. Effects of metronidazole plus amoxicillin as the only therapy on the microbiological and clinical parameters of untreated chronic periodontitis. / N.J. López, S.S. Socransky, I. Da Silva et al. // J. Clin. Periodontol. - 2006. -Vol.33(9). - P. 648-660.

201. Lu, T.K. Engineered bacteriophage targeting gene networks as adjuvants for antibiotic therapy. / T.K. Lu, J.J. Collins // Proc. Natl .Acad. Sci. USA - 2009. -Vol. 106. - P.4629-4634.

202. Ly, M. Altered oral viral ecology in association with periodontal disease. / M. Ly, S.R. Abeles, T.K. Boehm et al. // MBio. - 2014. - Vol. 5(3). - P. e01133-1114.

203. Machtei, E.E. The use of 2 antibiotic regimens in aggressive periodontitis: comparison of changes in clinical parameters and gingival crevicular fluid biomarkers. /

E.E. Machtei, M.N. Younis // Quintess. Int. - 2008. - Vol. 39(10). - P. 811-819.

204. Machuca, P. Isolation of a novel bacteriophage specific for the periodontal pathogen. Fusobacterium nucleatum. / P. Machuca, L. Daille, E. Vines et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2010. - Vol. 76. - P. 7243-7250.

205. Marcinkiewicz, J. Antibiotic resistance: a "dark side" of biofilm-associated chronic infections. / J. Marcinkiewicz, M. Strus, E. Pasich // Pol. Arch. Med. Wewn. -2013. - Vol. 123(6). - P. 309-313.

206. Marquez, B. Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors. / B. Marquez // Biochimie. - 2005. - Vol. 87. - P. 1137-1147.

207. Marsh, P. Dental plaque: biological significance of a biofilm and community life style. / P. Marsh // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32(Suppl. 6). -P. 7-15.

208. Marza, J.A. Multiplication of therapeutically administered bacteriophages in Pseudomonas aeruginosa infected patients. / J.A. Marza, J.S. Soothill, P. Boydell, T.A. Collyns // Burns. - 2006. - Vol. 32. - P. 644-646.

209. Matsuzaki, S. Bacteriophage therapy: a revitalized therapy against bacterial infectious diseases. / S. Matsuzaki, M. Rashel, J. Uchiyama et al. // J. Infect. Chemother. - 2005. - Vol. 11(5). - P. 211-219.

210. Maura, D. Bacteriophages as twenty-first century antibacterial tools for food and medicine. / D. Maura, L. Debarbieux // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2011. -Vol. 90(3). - P. 851-859.

211. McCallin, S. Safety analysis of a Russian phage cocktail: from metagenomic analysis to oral application in healthy human subjects. / S. McCallin, S. Alam Sarker, C. Barretto et al. // Virology. - 2013. - Vol. 443(2). - P. 187-196.

212. Mdala, I. Multilevel analysis of clinical parameters in chronic periodontitis after root planing/scaling, surgery, and systemic and local antibiotics: 2-year results. / I. Mdala, A.D. Haffajee, S.S. Socransky et al. // J. Oral Microbiol. - 2012. - Vol. 4. -P. 10.

213. Meaden, S. Exploring the risks of phage application in the environment. / S. Meaden, B. Koskella // Front. Microbiol. - 2013. - Vol. 4. - P. 358.

214. Merabishvili, M. Quality-controlled small-scale production of a well-defined bacteriophage cocktail for use in human clinical trials. / M. Merabishvili, J.P. Pirnay, G. Verbeken et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4(3). - P. e4944.

215. Miedzybrodzki, R. Clinical aspects of phage therapy. / R. Miedzybrodzki, J. Borysowski, B. Weber-D^browska et al. // Adv. Virus. Res. - 2012. - Vol. 83. -P. 73-121.

216. Miedzybrodzki, R. Phage therapy of staphylococcal infections (including MRSA) may be less expensive than antibiotic treatment. / R. Miedzybrodzki, W. Fortuna, B. Weber-Dabrowska, A. Górski // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). -2007. - Vol. 61. - P. 461-465.

217. Monk, A.B. Bacteriophage applications: where are we now? / A.B. Monk, C.D. Rees, P. Barrow et al. // Lett. Appl. Microbiol. - 2010. - Vol. 51(4). - P. 363369.

218. Montero, C. Intrinsic resistance of Mycobacterium smegmatis to fluoroquinolones may be influenced by new pentapeptide protein MfpA. / C. Montero, G. Mateu, R. Rodriguez, H. Takiff // Antimicrob. Agents Chemother. - 2001. - Vol. 45. - P. 3387-3392.

219. Moreno, V.A.P. Antimicrobial or subantimicrobial antibiotic therapy as an adjunct to the nonsurgical periodontal treatment: a meta-analysis. / V.A.P. Moreno, C.J.F. Gómez // ISRN Dent. - 2012. - Vol.2012. - P. 581207.

220. Munyaradzi, M. Critical reflections on the principle of beneficence in biomedicine. / M. Munyaradzi // Pan. Afr. Med. J. - 2012. - Vol. 11. - P. 29.

221. Mysak, J. Porphyromonas gingivalis: major periodontopathic pathogen overview. / J. Mysak, S. Podzimek, P. Sommerova et al. // J. Immunol. Res. - 2014. -Vol. 2014. - P. 476068. Epub 2014 Mar 25.

222. Nemsadze, T.D. Sensitivity and resistance of aerobic bacteria isolated from patients with periodontitis towards antibiotics and bacteriophages (comparative analysis). / T.D. Nemsadze, D.D. Mshvenieradze, K.G. Apridonidze // Georgian Med. News. - 2006. - Vol. (132). - P. 36-40.

223. Nikaido, H. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited. / H. Nikaido // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2003. - Vol. 67(4). - P. 593656.

224. Nikaido, H. Multidrug resistance in bacteria. / H. Nikaido // Ann. Rev. Biochem. - 2009. - Vol. 78. - P. 119-146.

225. Pahumunto, N. Virulence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotypes and DGGE subtypes isolated from chronic adult periodontitis in Thailand. / N. Pahumunto, P. Ruangsri, M. Wongsuwanlert et al. // Anaerobe. - 2015. - Vol.36. -P.60-4.

226. Pallasch, T.J. Antibacterial and antibiotic drugs. CH 39 Pharmacology and Theraputics for Dentisry 5th ed. / T.J. Pallasch - Mosby, 2004.

227. Patil, V. Systemic anti-microbial agents used in periodontal therapy. / V. Patil, R. Mali, A. Mali // J. Indian Soc Periodontol. - 2013. - Vol. 17(2). - P. 162168.

228. Pirnay, J.P. Introducing yesterday's phage therapy in today's medicine. / J.P. Pirnay, G. Verbeken, T. Rose et al. // Future Virol. - 2012. - Vol. 7(4). - P. 379390.

229. Poehlsgaard, J. The bacterial ribosome as a target for antibiotics. / J. Poehlsgaard, S. Douthwaite // Nat. Rev. Microbiol. - 2005. - Vol. 3. - P. 870-880.

230. Prakasam, A. Antibiotics in the management of aggressive periodontitis. / A. Prakasam, S.S. Elavarasu, R.K. Natarajan // J. Pharm. Bioallied. Sci. - 2012. -Vol. 4 (Suppl 2). - P. S252-S255.

231. Pride, D.T. Evidence of a robust resident bacteriophage population revealed through analysis of the human salivary virome. / D.T. Pride, J. Salzman, M. Haynes et al. // ISME J. 2012 May;6(5):915-26.

232. Queenan, A. Carbapenemases: the versatile p-lactamases. / A. Queenan, K. Bush // Clin. Microbiol. Rev. - 2007. - Vol. 20. - P. 440-458.

233. Quirynen, M. Microbial shifts after subgingival debridement and formation of bacterial resistance when combined with local or systemic antimicrobials. / M. Quirynen, W. Teughels, D. Steenberghe // Oral Dis. - 2003. - Vol. 9. - P. 30-37.

234. Rakic, M. Association between clinical parameters and the presence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in patients with progressive periodontal lesions. / M. Rakic, K. Zelic, D. Pavlica et al. // Vojnosanit. Pregl. - 2010. - Vol.67(11). - P.898-902.

235. Ramich, T. Subgingival plaque sampling after combined mechanical and antibiotic nonsurgical periodontal therapy. / T. Ramich, B. Schacher, S. Scharf et al. // Clin. Oral Investig. - 2014 Feb 20. [Epub ahead of print]

236. Ramirez, M. Aminoglycoside modifying enzymes. / M. Ramirez, M. Tolmasky // Drug Res. Updat. - 2010. - Vol. 13. - P. 151-171.

237. Ready, D. Prevalence, proportions, and identities of antibiotic-resistant bacteria in the oral microflora of healthy children. / D. Ready, R. Bedi, D.A. Spratt et al. // Microb. Drugs Resist. - 2003. - Vol. 9. - P. 367-372.

238. Rhoads, D.D. Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial. / D.D. Rhoads, R.D. Wolcott, M.A. Kuskowski et al. // J. Wound Care. - 2009. - Vol. 18. - P. 237-238, 240-243.

239. Rice, L.B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE. / L.B. Rice // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 197(8). - P. 1079-1081.

240. Riep, B. Are putative periodontal pathogens reliable diagnostic markers? / B. Riep, L. Edesi-Neuss, F. Claessen et al. // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol. 47(6). -P. 1705-1711.

241. Roberts, A.P. Antibiotic toxicity, interactions and resistance development. / A.P. Roberts // J. Periodontol. 2000. - 2002. - Vol. 28. - P. 280-297.

242. Roberts, M. Nomenclature for macrolide and macrolide-lincosamide-streptogramin B resistance determinants. / M. Roberts, J. Sutcliffe, P. Courvalin et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - Vol. 43. - P. 2823-2830.

243. Rohwer, F. The Phage Proteomic Tree: a genome-based taxonomy for phage. / F. Rohwer, R. Edwards // J. Bacteriol. - 2002. - Vol. 184. - P. 4529-4535.

244. Rosalem, W. Effect of non-surgical treatment on chronic and aggressive periodontitis: clinical, immunologic, and microbiologic findings. / W. Rosalem,

B. Rescala, R.P. Teles et al. // J. Periodontol. - 2011. - Vol. 82(7). - P. 979-989.

245. Rudney, J. Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, and Tannerella forsythensis are components of a polymicrobial intracellular flora within human buccal cells. / J. Rudney, R. Chen, G. Sedgewick // J. Dent Res. -2005. - Vol. 84(1). - P. 59-63.

246. Sanz, M. Seventh European Workshop on Periodontology of the European Academy of Periodontology at the Parador at la Granja, Spain. / M. Sanz, N.P. Lang, D.F. Kinane et al. // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol. 38(Suppl.11). - P. P.1-2.

247. Sbordone, L. Oral microbial biofilms and plaque related diseases: microbial communities and their role in the shift from oral health to disease. / L. Sbordone,

C. Bortolaia // Clin. Oral Invest. - 2003. - Vol. 7(4). - P. 181-188.

248. Scharf, S. Clinical results after nonsurgical therapy in aggressive and chronic periodontitis. / S. Scharf, M. Wohlfeil, Y. Siegelin et al. // Clin. Oral Invest. -2014. - Vol. 18(2). - P. 453-460.

249. Sedlacek, M.J. Antibiotic resistance in an in vitro subgingival biofilm model. / M.J. Sedlacek, C. Walker // Oral Microbiol. Immunol. - 2007. - Vol. 22. -P. 333-339.

250. Seymour, R.A. Antibiotics in dentistry - an update. / R.A. Seymour // Dent. Update. - 2013. - Vol. 40(4). - P. 319-322.

251. Sgolastra, F. Effectiveness of systemic amoxicillin/metronidazole as adjunctive therapy to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis: a systematic review and meta-analysis. / F. Sgolastra, R Gatto., A. Petrucci et al. // J. Periodontol. - 2012. - Vol. 83. - P. 1257-1269.

252. Sharma, S. Revelation of viral - bacterial interrelationship in aggressive periodontitis via polymerase chain reaction: A microbiological study. / S. Sharma, R.P. Tapashetti, S.R. Patil et al. // J. Int. Oral Health. - 2015. - Vol.7(9). - P.101-107.

253. Silva-Senem, M.X. Clinical and microbiological effects of systemic antimicrobials combined to an anti-infective mechanical debridement for the management of aggressive periodontitis: a 12-month randomized controlled trial. / M.X. Silva-Senem, D. Heller, V.M. Varela et al. // J. Clin. Periodontol. - 2013. -Vol.40. - P.242-251.

254. Singh, M. The evolution of cefotaximase activity in the TEM p-lactamase. / M. Singh, B. Dominy // J. Mol. Biol. - 2012. - Vol. 415. - P. 205-220.

255. Slots, J. Position paper: systemic antibiotics in periodontics. / J. Slots // J. Periodontol. - 2004. - Vol. 75. - P. 1553-1565.

256. Slots, J. Systemic antibiotics in the treatment of periodontal disease. / J. Slots, M. Ting // Periodontol. 2000. - 2002. - Vol. 28. - P. 106-176.

257. Smith, A.W. Biofilms and antibiotic therapy: Is there a role for combating bacterial resistance by the use of novel drug delivery systems? / A.W. Smith // Adv. Drug Delivery Rev. - 2005. - Vol. 57. - P. 1539-1550.

258. Soares, G.M. Mechanisms of action of systemic antibiotics used in periodontal treatment and mechanisms of bacterial resistance to these drugs. / G.M. Soares, L.C. Figueiredo, M. Faveri et al. // J. Appl Oral Sci. - 2012. - Vol. 20(3). - P. 295-309.

259. Socransky, S.S. Periodontal microbial ecology. / S.S. Socransky,

A.D. Haffajee // Periodontol. 2000. - 2005. - Vol. 38. - P. 135-187.

260. Soothill, J.S. Therapeutic use of bacteriophages. / J.S. Soothill, C. Hawkins, E.A. Anggard, D.R. Harper // Lancet Inf. Dis. - 2004. - Vol. 4. - P. 544545.

261. Souto, R. Prevalence of Enterococcus faecalis in subgingival biofilm and saliva of subjects with chronic periodontal infection. / R. Souto, A.P. Colombo // Arch. Oral Biol. - 2008. - Vol.53. - P.155-160.

262. Spratt, B. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. /

B. Spratt // Science. - 1994. - Vol. 264. - P. 388-393.

263. Stingu, C.S. Microbial profile of patients with periodontitis compared with healthy subjects. / C.S. Stingu, H. Jentsch, S. Eick et al. // Quintessence Int. - 2012. -Vol. 43(2). - P. P.23-31.

264. Takahshi, N. The effects of tetracycline, mincycline, doxycycline and oxyfloxacin on Prevotella intermedia biofilm. / N. Takahshi, K. Ishihara, R. Kimizuka et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2006. - Vol. 21. - P. 366-371.

265. Tatakis, D.N. Etiology and pathogenesis of periodontal diseases. / D.N. Tatakis, P.S. Kumar // Dent. Clin. North Am. - 2005. - Vol. 49(3). - P. 491-516.

266. Timmerman, M.F. Risk factors for periodontitis. / M.F. Timmerman // Int. J. Dental Hygiene. - 2006. - Vol.4, № 1. - P.2-7.

267. Twort, F.W. An investigation on the nature of ultra-microscopic viruses. /

F.W. Twort // Lancet. - 1915. - Vol. 186. - P. 1241 - 1243.

268. Van Winkelhoff, A.J. Antibiotics in periodontics: right or wrong? / A.J. Van Winkelhoff, E.G. Winkel // J. Periodontol. - 2009. - Vol. 80(10). - P. 15551558.

269. Verbeken, G. Call for a dedicated European legal framework for bacteriophage therapy. / G. Verbeken, J.P. Pirnay, R. Lavigne et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2014. - Vol. 62(2). - P. 117-129.

270. Verbeken, G. European regulatory conundrum of phage therapy. /

G. Verbeken, D. De Vos, M. Vaneechoutte et al. // Future Microbiol. - 2007. - Vol. 2. - P. 485-491.

271. Verbeken, G. Optimizing the European regulatory framework for sustainable bacteriophage therapy in human medicine. / G. Verbeken, J.P. Pirnay, D. De Vos et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2012. - Vol. 60(3). - P. 161172.

272. Vinodkumar, C.S. Utility of lytic bacteriophage in the treatment of multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa septicemia in mice. / C.S. Vinodkumar, S. Kalsurmath, Y.F. Neelagund // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2008. - Vol. 51. -P. 360-366.

273. Wade, W.G. Has the use of molecular methods for the characterization of the human oral microbiome changed our understanding of the role of bacteria in the pathogenesis of periodontal disease. / W.G. Wade // J. Clin. Periodontol. - 2011. -Vol.38(Suppl.11). - P. 7-16.

274. Wade, W.G. The oral microbiome in health and disease. / W.G. Wade // Pharmacol. Res. - 2013. - Vol. 69(1). - P. 137-143.

275. Wang, I.N. Holins: the protein clocks of bacteriophage infections. / I.N. Wang, D.L. Smith, R. Young // Ann. Rev. Microbiol. - 2000. - Vol. 54. - P. 799825.

276. Wara-Asvapati, N. RANKL upregulation associated with periodontitis and Porphyromonas gingivalis. / N. Wara-Asvapati, R. Surarit, A. Chayasadom et al. // J. Periodontol. - 2007. - Vol.78 (6). - P.1062-1069.

277. Weber-Dabrowska, B. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection. / B. Weber-Dabrowska, M. Zimecki, M. Kruzel et al. // Adv. Med. Sci. -2006. - Vol. 51. - P. 242 -244.

278. Weber-Dabrowska, B. Effective phage therapy is associated with normalization of cytokine production by blood cell cultures. / B. Weber-Dabrowska, M. Zimecki, M. Mulczyk // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2000. - Vol. 48. -P. 31-37.

279. Weinbauer, M.G. Ecology of prokaryotic viruses. / M.G. Weinbauer // FEMS Microbiol. Rev - 2004. - Vol. 28. - P. 127-181.

280. Westwater, C. Use of genetically engineered phage to deliver antimicrobial agents to bacteria: an alternative therapy for treatment of bacterial infections. / C. Westwater, L.M. Kasman, D.A. Schofield et al. // Antimicrob. Agents Chemother. -2003. - Vol. 47. - P. 1301-1307.

281. Wittebole, X. A historical overview of bacteriophage therapy as an alternative to antibiotics for the treatment of bacterial pathogens. / X. Wittebole, S. De Roock, S.M. Opal // Virulence. - 2014. - Vol. 5(1). - P. 226-235.

282. Wolf, D.L. Contemporary concepts in the diagnosis of periodontal disease. / D.L. Wolf, I.B. Lamster // Dent. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 55(1). - P. 47-61.

283. Wright, A. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy. / A. Wright, C.H. Hawkins, E.E. Anggard, D.R. Harper // Clin. Otolaryngol. - 2009. - Vol. 34. - P. 349-357.

284. Wright, G. Bacterial resistance to antibiotics: enzymatic degradation and modification. / G. Wright // Adv. Drug Delivery. - 2005. - Vol. 57. - P. 1451-1470.

285. Young, R. Bacteriophage lysis: mechanism and regulation. / R. Young // Microbiol. Rev. - 1992. - Vol. 56(3). - P. 430-81.

286. Zandbergen, D. The clinical effect of scaling and root planing and the concomitant administration of systemic amoxicillin and metronidazole: a systematic review. / D. Zandbergen, D.E. Slot, C.M. Cobb et al. // J. Periodontol. - 2013. -Vol.84(3). - P. 332-351.

287. Zhou, Q. Cytokine profiling of macrophages exposed to Porphyromonas gingivalis, its lipopolysaccharide, or its FimA protein. / Q. Zhou, T. Daste, M. Fenton et al. // Infect. Immun. - 2005. - Vol. 73. - P. 935-943.