Клинико-лабораторное обоснование местной антибактериальной и противовоспалительной терапии в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Герасимова Татьяна Павловна

• Герасимова Татьяна Павловна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Герасимова Татьяна Павловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе хронического генерализованного пародонтита

1.2 Общие принципы лечения

1.3 Местная антимикробная терапия

1.4 Местная противовоспалительная терапия

1.5 Выбор формы лекарственного препарата для местного

применения

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинические методы

2.2 Лабораторные методы

2.2.1 Микробиологические методы

2.2.2 Иммуноферментный анализ

2.2.3 Метод люминолзависимой хемилюминесценции

2.3 Статистические методы

ГЛАВА 3 МЕСТНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА

3.1 Разработка способа комбинированного антибактериального и противовоспалительного лечения хронического генерализованного пародонтита

3.2 Определение уровней цитокинов ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом при использовании местной комбинированной, антимикробной и противовоспалительной, терапии

ГЛАВА 4 ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ РАЗРАБОТАННОЙ ДВУХСЛОЙНОЙ АДГЕЗИВНОЙ ПЛЕНКИ

«ДИПЛЕН- ДЕНТА КПХ»

4.1 Разработка комбинированного антимикробного и противовоспалительного средства для местного лечения хронического генерализованного пародонтита

4.2 Определение антибактериальной активности адгезивной пленки

«Диплен-дента КПХ» с хлоргексидином и кетопрофеном

4.2.1. Метод разведения в бульоне

4.2.2 Диско-диффузионный метод

4.2.3 Метод автоматизированного культивирования

4.3 Выявление влияния пленки «Диплен-дента КПХ» на активность нейтрофилов периферической крови

4.3.1 Сравнение активности нейтрофилов крови здоровых лиц в присутствии растворов пленок «Диплен-дента Х»

и «Диплен-дента КПХ»

4.3.2 Определение влияния компонентов пленки «Диплен-дента КПХ» на метаболическую активность нейтрофилов крови здоровых

лиц

4.3.3 Определение влияния пленки «Диплен-дента КПХ» на метаболическую активность нейтрофилов крови больных

хроническим генерализованным пародонтитом

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Россия относится к странам с высокой частотой встречаемости заболеваний пародонта. По результатам национального эпидемиологического стоматологического обследования населения, распространенность признаков поражения пародонта в 12-летнем возрасте составляет 34%, к 15 годам - 41%, в возрастной группе 35-44 лет возрастает до 81%, а у лиц старше 65 лет достигает 91% [51; 82]. Воспалительные заболевания пародонта (ВЗП), в том числе хронический генерализованный пародонтит (ХГП), составляют более 70% от всей патологии пародонта и вызывают наибольшие трудности в диагностике и лечении [15; 51].

С проникновением пародонтопатогенных микроорганизмов и их метаболитов в кровь и последующей транслокацией в другие биотопы организма происходит генерализация инфекции, системная интоксикация и сенсибилизация [32; 97; 101; 81; 169]. Доказана роль пародонтита в развитии гипертонической болезни, атеросклероза, ишемической болезни сердца и других системных заболеваний [41; 31; 9; 26; 19; 80; 81; 95; 15].

Развитие хронического генерализованного пародонтита происходит в результате взаимодействия микроорганизмов поддесневой биопленки и локального тканевого ответа на нее [58; 59; 104; 149]. В соответствии с современными взглядами на патогенез ХГП в лекарственной терапии заболевания целесообразно сочетать препараты антибактериального и противовоспалительного действия [56; 96; 31; 9; 26; 40; 159; 137; 149].

Локальное использование лекарственных средств позволяет воздействовать на патологические процессы непосредственно в очаге воспаления и уменьшить выраженность клинических симптомов за короткое время [6; 131; 157]. Местная медикаментозная терапия является важным звеном комплексного лечения ХГП, только после стихания воспалительных явлений

возможно выполнение хирургических вмешательств (кюретаж пародонтальных карманов, лоскутные операции и пр.) и ортопедического лечения [41; 26; 22].

Традиционно лекарственные средства применяются в виде растворов, мазей, гелей, и при этом неизбежно происходит размывание их ротовой жидкостью, распространение по всей слизистой оболочке полости рта и неконтролируемое снижение терапевтической концентрации в очаге воспаления. Кроме этого, нельзя исключить резорбтивное действие за счет попадания препарата в желудочно-кишечный тракт [93].

Избежать этих нежелательных эффектов позволяет применение лекарственных средств, иммобилизированных на пленочный носитель [1; 98; 68; 66]. В состав различных типов пленок входят антибактериальные, антисептические, обезболивающие компоненты, а также средства, стимулирующие регенерацию. Однако, арсенал стоматологических пленок не включает материалы, содержащие антимикробные средства в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами, применение которых при ХГП патогенетически обусловлено [38; 6; 96; 48; 26; 39].

В связи с этим, актуальной является разработка метода местного антимикробного и противовоспалительного лечения ВЗП, а также материалов локального воздействия (стоматологической пленки) с комбинированной (антибактериальной и противовоспалительной) активностью, которые обеспечат пролонгированное поступление лекарственных веществ в ткани пародонта при минимальном системном влиянии на организм.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторное обоснование местной антибактериальной и противовоспалительной терапии в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита»

Цель работы

Повышение эффективности местной антимикробной и противовоспалительной терапии в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта.

Задачи исследования

1. Разработать метод местной антибактериальной и противовоспалительной терапии с использованием стоматологической

пленки, содержащей хлоргексидина биглюконат, и нестероидного противовоспалительного препарата кетопрофен для лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом легкой и средней степени тяжести.

2. Изучить влияние разработанной схемы местного антимикробного и противовоспалительного лечения на клиническое течение заболевания и маркеры воспаления (цитокины) ротовой жидкости у больных хроническим генерализованным пародонтитом.

3. Разработать адгезивную двухслойную стоматологическую пленку, обладающую антимикробным и противовоспалительным действием, подготовить техническое задание для изучения ее токсичности и раздражающего действия.

4. В исследованиях in vitro провести доклиническую оценку антимикробной активности разработанной пленки.

5. Изучить влияние предложенной пленки с антимикробным и противовоспалительным действием на функциональную активность нейтрофилов здоровых лиц и больных хроническим генерализованным пародонтитом.

Предмет исследования

Факторы, определяющие интенсивность воспалительного ответа в тканях пародонта при ХГП: характеристики пародонтальной микрофлоры, уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, активность нейтрофильных гранулоцитов, а также их изменение под воздействием местной антибактериальной и противовоспалительной терапии.

Методологическая и теоретическая база исследования Теоретической базой настоящего исследования явились работы ученых и специалистов в области стоматологии, представленные в российских и зарубежных публикациях. Теоретическая основа - современные представления об этиологии хронического генерализованного пародонтита: концепция о

микробной биопленке, экологическая гипотеза (PSD-модель), теория ключевых пародонтопатогенов.

Диссертационное исследование выполнялось в три этапа. На первом этапе была изучена отечественная и зарубежная литература по данной проблеме. Всего проанализировано 202 источника, из них 113 отечественных и 89 зарубежных.

На втором этапе разработан, обоснован и апробирован метод местного антимикробного и противовоспалительного лечения хронического генерализованного пародонтита.

На третьем этапе разработана адгезивная двухслойная пленка с антимикробным и противовоспалительным действием, которая исследована in vitro с использованием микробиологических методов исследования и хемилюминесцентного анализа активности нейтрофильных гранулоцитов.

Всего в исследовании принимали участие пациентов с ХГП - 62 чел. и лиц без патологии пародонта - 61 чел.

В работе использовались следующие методы исследования:

1. клиническое ведение пациентов согласно разработанному алгоритму лечения;

2. наблюдение непосредственное открытое, поперечное;

3. лонгитюдное проспективное кратковременное наблюдение за клинической картиной пародонтита на фоне проводимой местной антимикробной и противовоспалительной терапии с изучением уровней цитокинов ротовой жидкости;

4. микробиологические исследования;

5. хемилюминесцентный анализ активности нейтрофильных гранулоцитов.

Научная новизна

Разработан способ местного комбинированного (антимикробного и противовоспалительного) лечения воспалительных заболеваний пародонта

(Ушаков Р.В., Герасимова Т.П. «Способ местного лечения воспалительных заболеваний пародонта» Патент № 2652349 опубл. 25.04.2018 г., Бюл. № 12).

Впервые показано, что местная антимикробная и противовоспалительная терапия положительно влияет на клиническое течение хронического генерализованного пародонтита, что отражается в динамике пародонтальных индексов, а также на цитокиновый профиль ротовой жидкости больных за счет стимуляции продукции противовоспалительного 1Ь-10.

Разработана адгезивная двухслойная стоматологическая пленка «Диплен-дента КПХ» с антибактериальным и противовоспалительным действием для местного лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом и проведено ее доклиническое исследование.

Показано отсутствие влияния кетопрофена в составе адгезивной двухслойной пленки «Диплен-дента КПХ» на антимикробную активность хлоргексидина биглюконата.

На основании результатов хемилюминесцентного анализа активности фагоцитов крови выявлен модулирующий эффект разработанной пленки «Диплен-дента КПХ» на активность нейтрофилов крови здоровых лиц и больных хроническим генерализованным пародонтитом.

Практическая значимость

Разработанный способ местного комбинированного (антимикробного и противовоспалительного) лечения воспалительных заболеваний пародонта позволяет улучшить клинические и лабораторные (уровень цитокинов ротовой жидкости) показатели.

Проведена разработка и доклинические испытания адгезивной двухслойной пленки «Диплен-дента КПХ» с хлоргексидина биглюконатом и кетопрофеном, обладающей комбинированным антибактериальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

Показана клиническая эффективность сочетанного применения антибактериальных и противовоспалительных компонентов в составе

лекарственной формы на основе «Диплен-дента» для местного лечения хронического генерализованного пародонтита в фазе обострения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Сочетанное местное применение адгезивной пленки «Диплен-дента Х», содержащей хлоргексидина биглюконат, и кетопрофена улучшает клинические показатели течения пародонтита и положительно влияет на цитокиновый профиль ротовой жидкости у больных хроническим генерализованным пародонтитом, что заключается в стимуляции синтеза противовоспалительного 1Ь-10.

2. Разработанная адгезивная дентальная пленка «Диплен-Дента КПХ», содержащая хлоргексидина биглюконат и кетопрофен, обладает антимикробным действием, не уступающим действию пленки «Диплен-Дента Х» с хлоргексидина биглюконатом.

3. Разработанная пленка «Диплен-дента КПХ» с хлоргексидина биглюконатом и кетопрофеном обладает модулирующим действием на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов крови здоровых лиц и больных хроническим генерализованным пародонтитом.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей-стоматологов Государственного автономного учреждения здравоохранения «Стоматологическая поликлиника № 23 Департамента здравоохранения г. Москвы» (акт внедрения от 18.06.2018 г.), Государственного автономного учреждения здравоохранения «Стоматологическая поликлиника № 34 Департамента здравоохранения г. Москвы» (акт внедрения от 13.06.2018 г.), а также использованы при чтении лекций и проведении семинаров на кафедре стоматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (акт внедрения от 22.06.2018 г.).

Личный вклад автора в исследование

Автором были разработаны основные идеи, дизайн и алгоритм проведенного исследования. Самостоятельно проведен подробный анализ современной специальной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. В составе коллектива авторов сформулированы положения, которые легли в основу патента на изобретение. Автором проведено обследование и лечение больных, освоены методы забора клинического материала для проведения микробиологических и иммунологических исследований и лично проводился забор проб. Автор принимал непосредственное участие в проведении всех лабораторных исследований. Автором выполнен анализ полученных результатов, полная статистическая обработка материала, написаны статьи по теме диссертации и текст диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Обоснование соответствия диссертации паспорту специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.14 - стоматология (медицинские науки), охватывающей проблемы изучения этиологии и патогенеза, разработки и применения методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний зубочелюстной системы, диссертационное исследование посвящено разработке метода и материала для комбинированной антимикробной и противовоспалительной терапии воспалительных заболеваний пародонта. В работе подробно освещены теоретические аспекты патогенеза заболевания, которые определили выбор используемых методов исследования.

Апробация работы

Результаты исследования докладывались и обсуждались на конференции с международным участием, посвящённой памяти основателя стоматологического факультета ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» «Стоматология XXI века», г. Чебоксары, 2015 г.; на ХШ Всероссийском стоматологическом форуме Дентал-Ревю, г. Москва, 2015 г.; на Форуме университетской науки «Научное медицинское прогнозирование:

молекулярно-генетические аспекты, триггеры патогенеза, ятрогенные влияния», г. Москва, 2016 г.; на XIV Всероссийском стоматологическом форуме Дентал-Ревю «Стоматологическое образование. Наука. Практика», г. Москва, 2017 г. Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на расширенном заседании кафедр стоматологии, ортопедической и общей стоматологии, терапевтической стоматологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии, кафедры хирургической стоматологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» МЗ РФ (Протокол № 10 от «04» октября 2018 г).

Объем и структура диссертации Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и приложения. Работа содержит 144 страницы машинописного текста. В работе представлено 14 таблиц, 27 рисунков и фотографий. Список литературы содержит 202 источника, в том числе 113 работ отечественных и 89 -зарубежных авторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе хронического генерализованного пародонтита

Ведущие российские и зарубежные ученые считают осчновным причинным фактором развития воспалительных заболеваний пародонта повреждающее действие микробной биопленки [31; 9; 99; 97; 107; 28; 37; 113; 87; 108; 105; 103; 187; 188; 194; 126].

Однако, далеко не все микроорганизмы, представленные в биопленке, обладают деструктивным потенциалом по отношению к тканям пародонта. S.S. Socransky сформулировал понятие о наиболее устойчивых пародонтальных микробных комплексах, обозначив их как «красный, зеленый, желтый, пурпурный и оранжевый» [181]. Наибольшее повреждающее действие на ткани оказывают Aggregatibacter actinomycetemcomitans, токсигенный серотип b, а также представители «красного» комплекса Porphyromonas gingivalis и Tannerella forsythia, которые отечественными авторами объединены в группу пародонтопатогенных видов 1-го порядка [59; 97]. Для всех видов 1-го порядка доказано сочетание трёх основных факторов: передача от человека к человеку (горизонтальная через зубные щётки, поцелуи, и вертикальная - от матери к детям), наличие факторов токсигенности (лейкотоксин, эндотоксин) и способность к внутриклеточному паразитизму. К пародонтопатогенам 2-го порядка относят ряд микробных видов, для которых не доказано наличие всех трёх перечисленных факторов: Prevotella intermedia, Treponema denticola, Fusobacterium nucleatum, Eykenella corrodens и некоторые другие. Их роль в патологии пародонта пока изучается и до конца не доказана [103].

Развитие гингивита считается результатом неспецифической реакции на микробную инвазию [115; 118]. При отсутствии гигиены полости рта и накоплении налета гингивит определяется через 2-3 недели у всех людей без исключения [168]. Вместе с тем, наличие значительного количества зубных отложений и присутствие пародонтопатогенов, чаще 2-го порядка, нередко

сочетается с низкой интенсивностью заболевания и даже с клинически здоровым пародонтом. В других же случаях незначительная аккумуляция налета вызывает быструю и выраженную реакцию и развитие деструктивных изменений пародонта [58; 59; 103].

Наряду с микроорганизмами зубного налета, большое значение имеют местные предрасполагающие факторы, что отмечается большинством авторов [31; 28; 108; 105; 73]. В первую очередь, это жевательная нагрузка на пародонт, от которой зависит микроциркуляция, интенсивность потребления кислорода тканями и плотность челюстной кости. Сниженная функциональная нагрузка приводит к ухудшению кровоснабжения и гипоксии ткани [53]. В то же время длительная механическая перегрузка (окклюзионная травма) ведет к гемо- и лимфостазу, тромбозу сосудов, набуханию и деструкции коллагеновых волокон, резорбции костной ткани [35; 28]. Немаловажную роль играют ретенционные пункты различного генеза: скученность зубов, пришеечные кариозные полости и кариес корня, ортодонтические аппараты, некачественно выполненные пломбы, коронки, кламмера и седловидные части протезов и др. Некоторые анатомические особенности могут приводить к нарушению кровоснабжения отдельных участков пародонта: мелкое преддверие полости рта, тяжи слизистой оболочки в области десны и переходной складки. Такого рода местные факторы, как правило, являются причиной локализованного пародонтита, и их устранение - основа успешного лечения.

Инициация хронического генерализованного пародонтита (ХГП) имеет более сложный генез и, как правило, связана с нарушением многокомпонентного равновесия между факторами агрессии (пародонтопатогенными микробами) и способностью иммунной системы поддерживать гомеостаз [21; 97; 149; 139].

Современные взгляды на этиологию ВЗП представлены двумя основными теориями, дополняющими друг друга. Экологическая гипотеза, или PSD-модель (Polymicrobial Synergy and Disbiosis), утверждает, что причиной заболевания является не присутствие определенных микроорганизмов, а переход

полимикробного сообщества от состояния симбиоза к дисбиозу, своего рода экологическая катастрофа, в результате которой происходит рост количества условно-патогенных микроорганизмов выше порогового уровня [149]. Теория ключевых пародонтопатогенов предполагает, что определенные виды бактерий, присутствующие в биопленке в небольших концентрациях, взаимодействуют с воспалительным ответом организма, настраивают его на поддержание воспаления и, таким образом, ремоделируют микробное сообщество. Согласно этой теории, ключевую роль в развитии пародонтита играет P.gingivalis - «keystone pathogen» [137]. Его активность проявляется в трех основных направлениях: изменение функции toll-рецепторов, взаимодействие с системой комплемента различными путями - угнетении или стимуляции ее [152], снижение секреции IL-8 эпителиоцитами (так называемый «локальный паралич хемокинов») [168]. Ведущая роль в патогенезе пародонтита отводится именно P.gingivalis, возможно, в связи с наибольшей его изученностью. Предполагается, что и другие виды микробов, не входящие в «красный комплекс» по Socransky, могут проявлять подобную или даже большую активность в модуляции иммунного ответа организма [168; 137]. Формирующееся при ВЗП микробное сообщество не только способно выжить в условиях воспаления, но и нуждается в его поддержании для доступа к ресурсу питательных веществ в виде продуктов распада тканевых белков. Образуется порочный круг непрерывного бактериального роста и тканевой деструкции [138]. Микроорганизмы захватывают и длительно удерживают нишу для обитания [164].

Таким образом, при анализе механизмов развития ХГП и возможностей воздействия на них с помощью лекарственных средств необходимо учитывать не только характеристики микробного сообщества, но и особенности иммунного ответа организма.

Микроорганизмы, формирующие сложноорганизованное сообщество -микробную биопленку, агрегированы в микроколонии и окружены так называемым матриксом [43]. Межмикробные взаимодействия осуществляются

путем непосредственного контакта, обмена метаболитами, выработки и передачи сигнальных молекул (система quorum sensing, комплекс молекул AI2, олигопептиды), а также обмена генетической информацией [97; 44; 191; 130; 153].

Пародонтопатогены обладают многочисленными факторами вирулентности [11; 26; 99; 97; 59; 70; 87; 92; 176; 135; 164; 119; 125]. Благодаря способности к адгезии и внутриклеточной инвазии с помощью фимбрий, белков ОМР и мембранных пузырьков, пародонтопатогенные микроорганизмы колонизируют ткани пародонта. Они нарушают целостность базальной мембраны на границе эпителия и подлежащей соединительной ткани с образованием тоннелей, быстро размножаются в межклеточных пространствах, распространяются от клетки к клетке, минуя межклеточные пространства, а также проникают внутрь клеток путем эндоцитоза [31; 198]. В составе биопленки бактерии могут вырабатывать нетипичные для их культуральных форм белки и ферменты, изменяя таким образом свойства факторов агрессии [31; 87].

Многочисленные механизмы генетической изменчивости микроорганизмов, проявляющиеся в биоплёнках, приводят к адаптивным мутациям, которые направлены не только на активную инвазию, но и на создание эффективной защиты от иммунной системы макроорганизма и антимикробных препаратов. Такие штаммы обладают способностью к персистенции, приобретают резистентность к антибиотикам [99; 44; 92; 191]. Благодаря модифицированным липополисахаридам мембран, микробы противостоят фагоцитозу нейтрофильными гранулоцитами [97; 164], а за счет синтеза внеклеточной ДНК-азы инактивируют нейтрофильные внеклеточные ловушки. Протеазы бактероидов разрушают Ig G, Ig A, Ig M и компоненты комплемента. Угнетение иммунных реакций этими микроорганизмами также связано с наличием на их поверхности Fc-рецепторов, способных связываться с Ig, конкурируя с нейтрофилами [97].

Продукты метаболизма микробных клеток (аммиак, индол, сероводород) обладают токсическим действием на ткани пародонта. Под влиянием бактериальных ферментов (гингипаины, цистеиновые протеиназы и др.) происходит деструкция зубодесневого соединения и формирование пародонтального кармана (ПК). Появление зон с недостаточным доступом кислорода и большое количество продуктов тканевого распада создают благоприятные условия для роста и созревания бактериальной биопленки. В составе микробиома происходит активный сдвиг в пользу анаэробных видов, которые обладают наибольшей патогенностью, увеличивается количество подвижных и извитых форм [97].

При воспалении пародонта общая бактериальная нагрузка увеличивается до 500 раз в сравнении со здоровым пародонтом, растет количество пародонтопатогенов на 1-3 порядка [37; 97]. Определено критическое число микробов, при котором могут возникать патологические изменения в тканях пародонта. Для основных пародонтопатогенов оно составляет: P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, T. forsythia - от 102 КОЕ/мл; P. intermedia, T. denticola - от 103 КОЕ/мл, Fusobacterium spp., Actinomyces spp. - от 104 КОЕ/мл [99; 37; 97]. При тяжелой степени пародонтита в стадии обострения возрастает количество грибов рода Candida, уменьшается количество стабилизирующих видов бактерий. Степень нарушения микрофлоры коррелирует с тяжестью течения пародонтита [11; 99].

В норме toll-рецепторы, отвечающие за распознавание специфических микробных паттернов, адаптированы к постоянному присутствию микроорганизмов, находящихся в состоянии симбиоза, и не реагируют на них. При переходе же микробного сообщества к дисбиозу, при изменении структуры микробных клеток toll-рецепторы активируются и разворачивают воспалительный ответ [26; 45; 119; 195]. Показано, что количество toll-рецепторов, представленных в тканях десны, значительно возрастает при ХГП [102; 179].

Среди медиаторов воспаления значительная роль принадлежит цитокинам и хемокинам - сигнальным молекулам, осуществляющим межклеточные взаимодействия. При связывании их со специфичекими рецепторами изменяется выживаемость таргетных клеток, их функциональная активность, хемотаксис, интенсивность пролиферации, дифференцировка и апоптоз. При этом концентрация воспалительных медиаторов в очаге воспаления достаточно высока для локального воздействия, но не способна влиять на клетки в отдаленных участках организма. Таким образом, лимитируется воспалительный ответ [3; 45; 145; 186].

На самых ранних этапах включается каскад синтеза IL-1ß и TNF-a [76; 179]. Они проявляют широкую провоспалительную активность: повышают адгезию нейтрофилов и моноцитов к клеткам эндотелия; усиливают синтез малых медиаторов воспаления (простагландинов E2 и F2a, матриксных металлопротеиназ) фибробластами и макрофагами; вызывают «респираторный взрыв» и дегрануляцию нейтрофилов; активируют остеокласты по RANKL-зависимому механизму, одновременно снижая миграцию и активность остеобластов и усиливая их апоптоз [42; 97; 76; 44; 60; 186; 195].

Вторичный эффект IL-1 и TNF-a проявляется в результате индукции синтеза IL-6, аутокринного / паракринного фактора костной резорбции [17; 124; 186].

IL-8 ассоциирован с начальной, доклинической стадией воспаления. Он привлекает нейтрофилы в очаг, активируя их адгезию к стенкам капилляров и диапедез [79; 186; 169].

Активность IL-4 авторами оценивается двояко. Согласно данным Silva N., IL-4 увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов и, как предполагается, способен стабилизировать очаги с прогрессирующей деструкцией [179]. Согласно другим мнениям, этот цитокин, с одной стороны, проявляет противовоспалительные свойства, стимулируя противомикробный иммунитет, с другой - ответственен за иммуноопосредованную деструкцию

тканей [42; 44; 69]. Николаева Е.Н. относит 1Ь-4 к группе ведущих провоспалительных цитокинов [60].

1Ь-10 - цитокин с противовоспалительными свойствами. Он тормозит пролиферацию Т-клеток, ингибирует антиген представляющую функцию макрофагов [79], активирует дифференцировку остеобластов и угнетает созревание остеокластов по ЯЛККЬ-зависимому механизму [202], снижает выработку активных форм кислорода и окиси азота макрофагами [186].

Воздействие цитокинов на миграцию и активность лейкоцитов регулируется бактериальными протеиназами, которые способны расщеплять и инактивировать молекулы различных цитокинов [144], а также разрушать рецепторы к ним [199].

Развитие выраженных воспалительных и деструктивных процессов при ХГП тесно связаны с нарушением баланса цитокинового профиля [109], который отражает состояние резистентности тканей ротовой полости к различным воздействиям [79] и имеет популяционные и рассовые различия [42]. Соотношение уровней тех или иных цитокинов определяет баланс между малыми медиаторами воспаления: матриксными металлопротеиназами (ММП) и их тканевыми ингибиторами, лигандом рецептора активатора ядерного фактора кВ (ЯЛ^КЬ) и остеопротегерином (ОРО), деструктивными формами эйкозаноидов и противовоспалительными липидными медиаторами [24; 88].

Ферменты семейства ММП ответственны за протеолитическую деградацию компонентов межклеточного матрикса в процессе физиологического ремоделирования костной ткани. Эти молекулы секретируются фибробластами, остеобластами, клетками эндотелия, макрофагами в виде неактивных проэнзимов, которые активируются в тканях под действием микробных факторов вирулентности [119]. ММП, наряду с бактериальными протеазами, обладают деструктивным потенциалом по отношению к собственным тканям пародонта [74].

В результате активации арахидонового каскада при воспалении увеличивается продукция простагландина Е2 (PgE2), на остеобластах образуются ЕР4-рецепторы к нему [135]. Одновременно уменьшается синтез противовоспалительных PgJ2 и PgD2 [173], а также противовоспалительных липидных медиаторов - липоксинов и резолвинов [24; 132]. PgE2 вовлечен во все процессы, вызывающие классические признаки воспаления: покраснение, отек, боль [6; 28; 177]. Концентрация деструктивных форм эйкозаноидов в слюне и десневой жидкости у пациентов с ХГП значительно выше, чем при гингивите, она снижается после пародонтальной терапии и позитивно коррелирует с уровнем зубодесневого прикрепления и интенсивностью убыли костной ткани [170]. Имеется прямая зависимость между содержанием цитокинов и простагландинов в ротовой жидкости [107]. Таким образом, соотношение между про- и противовоспалительными медиаторами определяет течение заболевания.

Процесс ремоделирования костной ткани происходит в организме постоянно [88]. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании его механизмов, благодаря открытию лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В (NFkB ligand, или RANKL). Связывание RANKL с рецепторами RANK на поверхности одноядерных предшественников остеокластов приводит к инициированию процесса их слияния в зрелые гигантские многоядерные клетки. Остеопротегерин (OPG) - гликопротеин, который препятствует связыванию RANKL с RANK, и тем самым, осуществляет обратную регуляцию этого процесса. Уровень RANKL и соотношение RANKL/OPG возрастают локально и системно при пародонтите [18; 140].

Местная тканевая деструкция приводит к поступлению в кровоток микробных клеток, токсинов и антигенов, а также проявлению аутоиммунной реакции [19; 31; 169]. При этом в очаг воспаления привлекаются системно активированные иммунные клетки, что длительно поддерживает локальный воспалительный ответ [195].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Герасимова Татьяна Павловна, 2019 год

- 23 с.

84. Усманова И.Н. Оптимизация диагностики, лечения и профилактики воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта у лиц молодого возраста: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.14 / Усманова Ирина Николаевна - Уфа, 2016 - 47 с.

85. Ушаков Р.В Доклиническое изучение стоматологической пленки с комбинированным антимикробным, противовоспалительным и антиоксидантным действием для лечения воспалительных заболеваний пародонта / Ушаков Р.В., Царев В.Н., Ушаков А.Р., Герасимова Т.П., Чухаджян Г.А. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2015. -Т. 135.; № 4. - С. 30-33.

86. Ушаков Р.В Оценка влияния адгезивной дентальной пленки Диплен-дента КПХ на активность нейтрофильных гранулоцитов крови / Р.В. Ушаков, Т.П. Герасимова, Е.Н. Николаева // Российская стоматология.

- 2018. - № 2, Т. 11. - С. 65-67

87. Ушаков Р.В. Антимикробная терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / Р.В. Ушаков, В.Н. Царев. - М., 2014. - 47 с.

88. Ушаков Р.В. Механизмы тканевой деструкции при пародонтите / Р.В. Ушаков, Т.П. Герасимова // Стоматология. - 2017. -№ 4. - С. 63-66

89. Ушаков Р.В. Противовоспалительная терапия в пародонтологии. Учебное пособие / Р.В. Ушаков, Т.П. Герасимова, Т.В. Ушакова, В.В. Коркин. - М., РМАНПО, 2016. - 89 с.

90. Ушаков Р.В. Разработка адгезивной двухслойной пленки с комбинированным антимикробным, противовоспалительным и антиоксидантным действием для лечения воспалительных заболеваний пародонта / Р.В. Ушаков, В.Н. Царев, А.Р. Ушаков и др. // Пародонтология. - 2015. - Т. 20, № 3(76). - С. 42-45

91. Ушаков Р.В. Влияние местного применения кетопрофена на цитокиновый профиль ротовой жидкости пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом / Р.В. Ушаков, Е.В. Ипполитов, Т.П. Герасимова // Стоматология для всех. - 2018. - № 3. - С. 42-46

92. Ушаков Р.В., Царев В.Н. Применение антибиотиков в стоматологии. Учебное пособие. / М: ФГБОУ ДПО РМАНПО, 2018, 185 с.

93. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств / под ред. академика РАН А.Г. Чучалина. - М.: 2018. - № 20. Стоматология - 242 с.

94. Федоров Г.Н., Леонов С.Д. Особенности хемилюминесценции цельной разведенной крови [Электронный ресурс] / Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журнал. - Т. 6. - Вып. 4. - 2007. - Режим доступа: http//www. smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/TITL-16. htm

95. Хайбуллина Р.Р. Физиотерапевтические технологии реабилитации пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом / Р.Р. Хайбуллина, Л.Т. Гильмутдинова, Л.П. Герасимова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2015. - Том 10(58). - № 4. - С. 56-58

96. Царев В.Н. Местное антимикробное лечение в стоматологии /

B.Н. Царев, Р.В.Ушаков. - М.: Изд-во «Медицинское информационное агентство», 2004. - 134 с.

97. Царев В.Н. Микробиология, вирусология и иммунология полости рта / В.Н. Царев. - Москва: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2013. -572 с.

98. Царев В.Н. Новые технологии в стоматологии / В.Н. Царев, Р.В. Ушаков, Л.Я. Плахтий. - Владикавказ, 2007. - 163 с.: ил.

99. Царев В.Н., Плахтий Л.Я. Клинические, бактериологический, лабораторные методы исследования и стратегия антибактериальной терапии генерализованного пародонтита / М.: УМО МЗ РФ, 2008. -73 с.: ил.

100. Царев В.Н., Ушаков Р.В. Антимикробная терапия в стоматологии. - М.: МИА, 2004. - 144 стр.

101. Царёв В.Н. Гомотоксикоз - одна из важнейших причин развития стоматологических заболеваний / В.Н. Царёв, А.Г. Пономарёва, М.А. Саркисян, З.М. Костюк // Стоматология для всех. - 2014. - № 3. -

C. 12-19

102. Царев В.Н. Экспрессия рецепторов TLR2 и TLR4 на лимфоидных клетках как маркер инфекционных поражений пародонта /

B.Н. Царев, Е.Н. Николаева, Е.В. Ипполитов, Е.М. Грецов // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 2. -

C. 71-76

103. Царев В.Н. Пародонтопатогенные бактерии - основной фактор возникновения и развития пародонтита / В.Н. Царев, Е.Н. Николаева, Е.В. Ипполитов // ЖМЭИ. - 2017. - № 5. - С. 101-112

104. Царёв В.Н., Ипполитов Е.В. Микробная биоплёнка и её роль в этиологии болезней пародонта / В кн.: Пародонтология. Национальное руководство // под ред. чл.-корр. РАН, проф. О.О. Янушевича, проф. Л.Н. Дмитриевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - Издание 2-е. - 2018. - С. 64-70

105. Цепов Л.М. Микробные биопленки и хронические воспалительные заболевания пародонта (обзор литературы) /Л.М. Цепов, А.И. Николаев, Д.А. Наконечный и др. // Пародонтология. - 2015. -№ 3(76). - С. 3-6

106. Цепов Л.М. Хронический генерализованный пародонтит: ремарки к современным представлениям / Л.М. Цепов, Е.А. Михеева, Н.А. Голева, М.М. Нестерова // Пародонтология. - 2010. - № 1(54). - С. 3-7

107. Чайковская И.В. Эффективность проведения этиопатогенетического лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом III степени тяжести / И.В. Чайковская // Украинский стоматологический альманах. - 2009. - № 6. - С. 31-32

108. Шалак О.В. Исторические аспекты и современные представления об этиологии и патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / О.В. Шалак, Н.К. Артюшенко. - Санкт-Петербург: Издательство «Человек», 2014. - 28 с.

109. Шодиева Ш.Ш. Клинико-иммунологические особенности состояния полости рта и цитокинового статуса ротовой жидкости у больных хроническим генерализованным пародонтитом / Ш.Ш. Шодиева // Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. - 2015. - № 3(10). - С. 48-50

110. Шугайлов И.А. Изучение эффективности фотодинамической терапии воспалительных заболеваний пародонта с препаратом «Рададент плюс» / И.А. Шугайлов, А.Р. Джанчатова, Н.Н. Булгакова // Стоматология для всех. - 2011. - № 3. - С. 30-33

111. Элларян Л.К. Эффективность сочетанного применения «Метрогил Дента» и «Мексидол Дент актив» при хроническом катаральном гингивите: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25, 14.00.21 / Элларян Лианна Коллевна - Саранск, 2006 - 24 с.

112. Ющук М.В. Комплексный подход к оценке заболеваний пародонта как опосредованных проявлений академического стресса у

студентов медицинского вуза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.02.03, 14.01.14 / Ющук Марина Вадимовна - М., 2018 - 24 с.

113. Янушевич О.О. Заболевания пародонта / под ред. О.О. Янушевича, - Изд. Группа «ГЭОТАР-Медиа», М., 2010. - 146 с.

114. Babaev E.A. Metagenomic Analysis of Gingival Sulcus Microbiota and Pathogenesis of Periodontitis Associated with Type 2 Diabetes Mellitus / Е.А. Babaev EA, I.P. Balmasova, A.M. Mkrtumyan et al // Bull. Exp. Biol. Med. - 2017. - 163(6) - P. 718-721

115. Bartold P.M. Periodontitis: a host mediated disruption of microbial homeostasis. Unlearning concepts / P.M. Bartold, T.E. Van Dyke // Periodontol. 2000. - 2013. - Vol. 62, № 1. - Р. 203-217

116. Bartova J. The effect of IL-4 gene polymorphisms on cytokine production in patients with chronic periodontitis and in healthy controls / J. Bartova, P.B. Linhartova, S. Podzimek, T. Yanatova et al // HPC Mediators of Inflammation. - 2014. - 11 p.

117. Borhade N. NO NSAIDS. Part 3: nitric oxid releasing prodrugs of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / N. Borhade, F.R. Pathan, S. Halder et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2012. - Vol. 60, № 4. - P. 465-481

118. Boronat-Catala M. Salivary and crevicular fluid interleukins in gingivitis / M. Boronat-Catala, M. Catala-Pizarro, J.V. Bagan Sebastian // J. Clin. Exp. Dent. - 2014. - Vol. 6, № 2. - P. 175-179

119. Bose A., Shetty S., Ajila V. Molecular biology of host microbial interaction in periodontal disease. LAP LAMBERT Academic Publishing. 2013; 160 p.

120. Cao J.J. Aging increases stroma/osteoblastic cell-indused osteoclastogenesis and alters the osteoclast precursor pool in mouse / J.J. Cao, T.J. Wronski, L. Phleger et al. // J. Bone Miner Res. - 2005; 20(9). - P. 16591668

121. Carneiro V.M. Decreased phagocytic function in neutrophils and monocytes from peripheral blood in periodontal disease / V.M. Carneiro,

A.C. Bezerra, M.C. Guimaraes, M.I. Muniz-Junqueira // J. Appl. Oral. Sci. -

2012. - Vol. 20, № 5. - P. 503-509

122. Chapple ILC Primary prevention of periodontiis: managing gingivitis / ILC Chapple, F. Van der Weijden, C. Doerfer et al. // J. Clin. Periodontol. - 2015. - Vol. 42, № 16. - P. 71-76

123. Chitsazi M.T. Efficiacy of subgingival application of xanthan-based chlorhexidine gel adjunctive to full-mouth root planning assessed by real-time PCR: a microbiologic and clinical study / M.T. Chitsazi, A. Kashefimehr, R. Pourabbas et al. // J. of Dent. Res., Dent. Clin., Dent. Prosp. - 2013. -Vol.7, № 2. - P. 95-101

124. Colucci S. Interleukin-7 production by B-lymphocytes affects the T cell-dependent osteoclast formation in an in vitro model derived from human periodontitis patients / S. Colucci, G. Mori, M. Coricciati et al // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2005. - Vol. 18, № 3. - P. 13-19

125. Cugini C. Porphyromonas gingivalis: keeping the pathos out of the biont / C. Cugini, V. Klepac-Ceraj, E. Rackaityte et al. // J. Oral. Microbiol. -

2013. - № 5. - P. 1-10

126. D'Aiuto F. Oxidative stress, systemic inflammation and severe periodontitis / F. D'Aiuto, L. Nibali, M. Parkar et al. // J. Dent. Res. - 2010. -Vol. 89, № 11. - P. 1241-1246

127. Duarte Fde F. Local delivery of chlorhexidine gluconate in patients with aggressive periodontitis / Fde F. Duarte, R.E. Lotufo, C.M. Pannuti // J. Int. Acad. Periodontol. - 2008. - Vol. 10, № 1. - P. 31-35

128. Dundappa J. Comparative evaluation of effects of chlorhexidine and tetracycline on neutrophil viability and functions in vitro / J. Dundappa, K.Kanteshwari // J. Indian Soc. Periodontol. - 2012. - Vol. 16, № 3. -P. 342-349

129. Fitzgerald R.R. Accumulation of topical naproxen by cultured oral epithelium / R.R. Fitzgerald, J.D. Walters // J. Dent. Res. - 2007. -Vol. 86, № 8. - P. 775-779

130. Fong K.P. Intra and interspecies regulation of gene expression by Actinobacillus actinomycetemcomitans / K.P. Fong, W.O. Chung , R.J. Lamont, D.R. Demurth // Infection and Immunity . - 2001. - Vol. 69, №12. -P. 7625-7634

131. Funosas E. Alteration of hemostasis in patients treated with subgingival NSAIDs during periodontal therapy / E. Funosas, G. Feser, L. Escovich, L. Maestry // Acta Odontol. Latinoam. - 2012. - Vol. 25, № 1. -P. 103-108

132. Gilroy D., Lawrence T. The resolution of acute inflammation: a 'tipping point' in the development of chronic inflammatory diseases. The resolution of inflammation / D. Gilroy, T. Lawrence // Birkhauser, BaselBoston-Berlin. - 2008. - P. 1-19

133. Golz L. LPS from P.gingivalis and hypoxia increases oxidative stress in periodontal ligament fibroblasts and contributes to periodontitis / L. Golz, S. Memmert , B. Rath Deschner et al. // Mediators Inflamm. - 2014. -№ 10. - P. 1-13

134. Goultschin J. Inhibition of superoxide generation by human polymorphnonuclear leukocytes with chlorhexidine. Its possible relation to periodontal disease / J. Goultschin, H.Levy // J. Periodontol. - 1986. - Vol. 57, № 7. - P. 422-425

135. Guan S.M. Plevotella intermedia induces prostaglandin E2 via multiple signaling pathways / S.M. Guan, S.M. Fu, J.J. He et al. // J. Dent. Res.

- 2011. - Vol. 90, № 1. - P. 121-127

136. Gulati M. Host modulation therapy: an indispensable part of perioceutics // M. Gulati, V. Govila, N. Jane // J. Indian Soc. Periodontol. - 2014.

- Vol. 18, № 3. - P. 282-288

137. Hajishengallis G. The keystone-pathogen hypothesis / G. Hajishengallis, R.P. Darveau, M.A. Curtis // Nat. Rev. Micribiol. - 2012. -Vol. 10, № 10. - P. 717-725

138. Hajishengallis G. The inflammophilic character of the periodontitis-associated microbiota. / G.Hajishengallis // Mol. Oral. Microbiol. - 2014. - Vol. 29, № 6. - P. 248-257

139. Hasturk H. Paradigm shift in the pharmacological management of periodontal diseases / H. Hasturk, A. Kantarci, T.E. Van Dyke // Front. Oral. Biol. - 2012. - № 15. - P. 160-176

140. Hienz S.A. Mechanisms of bone resorption in periodontitis / S.A. Hienz, S. Paliwal, S. Ivanovski // J. of Immunology Research. - 2015. - P. 1-10

141. Jagadish Pai B.S. Comparison of the efficacy of chlorhexidine varnish and chip in the treatment of chronic periodontitis / B.S. Jagadish Pai, S.A. Rajan, M. Srinivas et al. // Contemp. Clin. Dent. - 2013. - 4(2). -P. 156-161

142. Jorgensen M.G. Periodontal antimicrobials finding the right solutions / M.G. Jorgensen, A. Aalam, J. Slots // Int. Dent. J. - 2005. - Vol. 55, № 1. - P. 3-12

143. Karpinski T.M. Chlorhexidine - pharmaco-biological activity and application / T.M. Karpinski, A.K. Szkaradkiewicz // Eur. Rev. for Med and Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol 19. - P. 1321-1326

144. Khalaf H. Altered T-cell responses by the periodontal pathogen Porphiromonas gingivalis / H. Khalaf, T. Bengtsson // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 9. - 10 p.

145. Kindt T.J. Kuby Immunology. / T.J. Kindt, B.A. Osborn, R.A. Goldsby // W. H. Freeman & Company; 6th edition. - 2006. - 574 p.

146. Kladna A. Scavenging of reactive oxygen species by some nonsteroidal anti-inflammatory drugs and fenofibrat / A. Kladna, H.Y. Aboul Enein, I. Kruk // Biopolimers. - 2006. - Vol.82, № 2. - P. 99-105

147. Kobayashi Y. Action of RANKL and OPG for osteoclastogenesis / Y. Kobayashi, N. Udagawa, N. Takahashi // Crit. Rev. Eukaryot Gene Exp. -2009. - 19(1). - P. 61-75

148. Kornman K.S. Bacterial and salivary biomarkers predict the gingival inflammatory profile / K.S. Kornman, A. Lee, C.B. Ghaname et al. // J. Clin. Periodontol. - 2012. - Vol. 83, № 1. - P. 79-89

149. Lamont R.J. Polymicrobial synergy and dysbiosis in inflammatory disease / R.J. Lamont, G. Hajishengallis // Trends Mol. Med. - 2015. - Vol. 21, № 3 - P. 172-183

150. Lang N.P. Gingivitis as a risk factor in periodontal disease / N.P. Lang, M.A. Schatzle, H. Loe // J. Clin. Periodontol. - 2009. - Vol. 36, № 10. -P. 3-8

151. Lawrence HP Pharmacokinetic and safety evaluations of ketoprofen gel in subjects with adult periodontitis / H.P. Lawrence, D.W. Paquette, P.C. Smith et al. // J. Dent. Res. - 1998. - Vol. 77, № 11. -P. 1904-1912

152. Maekawa T. Porphyromonas gingivalis manipulates complement and TLR signaling to uncouple bacterial clearance from inflammation and promote dysbiosis. / T. Maekawa, J.L. Krauss, T. Abe et al. // Cell Host Microbe. - 2014. - Vol. 15, № 6. - P. 768-778

153. Mahajan A. Interspicies communications and periodontal disease / A. Mahajan, B. Singh, D. Kashyap et al. // Scientific World Journal. - 2013. -№ 10. - 7 p.

154. Manthena S. Comparative evaluation of subgingivally delivered chlorhexidine varnish and chlorhexidine gel in reducing microbial count after mechanical periodontal therapy / S. Manthena, A. Ramesh, A. Srikanth et al. // J. Basic Clin. Pharm. - 2014. - 6(1). - P. 24-28

155. Matthews J.B. Hyperactivity and reactivity of peripheral blood neutrophils in chronic periodontitis / J.B. Matthews, H.J. Wright, A. Roberts et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 2006. - 147(2). - P. 255-264

156. Meimandi M. The effect of photodynamic therapy in the treatment of chronic periodontitis: a review of literature / M. Meimandi, M.R.T. Ardakani, A.E. Nejad et al // J. Lasers Med. Sci. - 2017. - 8 (suppl 1). - P. 7-11

157. Mishra A. Effect of diclofenac mouthwash on postoperative pain after periodontal surgery / A. Mishra, J. Amalakara, H. Avula, K. Reddy // J. Clin. Diagn. Res. - 2017. - Vol. 11, № 4. - P. 24-26

158. Mizrak T. Effect of controlled release chlorhexidine chip on clinical and microbiological parameters and prostaglandin E2 levels in gingival crevicular fluid / T.Mizrak , G.N.Guncu , F.Gaglayan et al. // J. Periodontol. -2006. - Vol. 77, № 3. - P. 437-443

159. Mohiuddin K. Single use of tetracyclin with and without diclofenac sodium as local drug delivery in pocket therapy: a clinic-microbiological study / K. Mohiuddin, S. Ravindra, M.G. Ahmed et al // J. Investig. Clin. Dent. - 2011.

- 2(4). - P. 280-286

160. Montecucco F. Chlorhexidine prevents hypochlorouse acid induced inactivation of alpha1 antitrypsin / F.Montecucco, M.Bertolotto, L.Ottonello et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2009. - Vol. 36, № 11. -P. 72-77

161. Nagarajan R. Patient-specific variations in biomarkers across gingivitis and periodontitis / R. Nagarajan, C.S. Miller, D.D. Ill et al. // PLOS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 9. - 15 p.

162. Paquette D.W. Pharmacodynamic effects of ketoprofen on crevicular fluid prostanoids in adult periodontitis / D.W. Paquette, H.P. Lawrence, G.B. Mc Combs et al. // J. Clin. Periodontol. - 2000. - Vol. 27, № 8.

- P. 558-566

163. Penhasi A., Reuveni A., Oren D. Composition and device for treating periodontal deseases // patent US 2004/0185009 A1 pub. Date 23.09.2004.

164. Phillips P.L. Molecular mechanisms of biofilm infection: biofilm virulence factors / P.L. Phillips, Schultz G.S. // Adv. Wound Care (New Rochelle). - 2012. - № 1 (3). - P. 109-114

165. Puri K. Effect of controlled release Periochip on clinical and microbiological parameters in patients of chronic periodontits / K. Puri, V. Dodwad, K. Bhat, N. Puri // J. Indian Soc. Periodontol. - 2013. - 17(5). -P. 605-611

166. Rajeswari S.R. An appraisal of innovative meloxicam mucoadhesive films for periodontal postsurgical control: a double blind, randomized clinical trial of effectiveness / S.R. Rajeswari, T.M. Gouda, T.A.B. Kumar et al. // Contemp. Clin. Dent. - 2015. - 6(3). - P. 299-304

167. Rodrigues I.F. Clinical evaluation of the use of locally delivered chlorhexidine in periodontal maintenance therapy / I.F. Podrigues, L. Machion, M.Z. Casati et al // J. Periodontol. - 2007. - 78(4). - P. 624-628

168. Rosier B.T. Historical and contemporary hypotheses on the development of oral diseases: are we there yet? / B.T. Rosier, M.D. Jager, E. Zaura, B.P. Krom // Front. in Cell and Inf. Microbiol. - 2014. -Vol. 4, art. 92 - 8 p.

169. Sahingur S.E. Chemokine function in periodontal disease and oral cavity cancer / S.E. Sahingur, W.A. Yeudall // Frontiers in Immunology. - 2015. - Vol. 6. - Article 214

170. Sanchez G.A. Salivary IL-ip and PgE2 as biomarkers of periodontal status, before and after periodontal treatment / G.A.Sanchez, V.A.Miozza, A.Delgado, L.Busch // J. Clin. Periodontol. - 2013. -Vol. 40, № 12. - P. 1112-1117

171. Sarbu C. Short-term results in evaluating a gingiva-adhesive hydrophobic-chlorhexidine-gel for chronic periodontitis / C. Sarbu, D. Rusu, H. Calniceanu et al. // Clujul. Medical. - 2014. - Vol. 87, № 3. - P. 186-191

172. Schatzle M. Clinical course of chronic periodontitis. I. Role of gingivitis. / M. Schatzle, H. Loe, W. Burgin et al. // J. Clin. Periodontol. - 2003.

- Vol. 30, №10. - P. 887-901

173. Scher J.U. The anti-inflammatory effects of prostaglandins / J.U. Scher, M.H. Pillinger // J. Investig. Med. - 2009. - Vol. 57, № 6. - P. 703-708

174. Scott D.A. Neutrophils in periodontal inflammation / D.A. Scott, J.L. Krauss // Front. Oral. Biol. - 2012. - № 15. - P. 56-83

175. Sethi K.S. Comparative evaluation of sutures coated with triclosan and chlorhexidine for oral biofilm inhibition potential and antimicrobial activity against periodontal pathogens: an in vitro study // K.S. Sethi, P.A. Karde, C.P. Joshi // Indian J. Dent. Res. - 2016. - 27(5). - P. 535-539

176. Shoji M Lipopolisaccharide stimulates the production of PGE2 and the receptor EP4 in osteoblasts. / M. Shoji, N. Tanabe, N. Mitsui // Life Sciences. - 2006. - Vol. 78, № 17 - P. 2012-2018

177. Shuh N. Genetic and pharmacological analysis of prostanoid receptor function / N. Shuh, G. A. FitzGerald // J. Clin. Invest. - 2001. -Vol. 108, № 1. - P. 25-30

178. Silla M.P. Use of chlorhexidine varnishes in preventing and treating periodontal disease. A review of the literature / M.P. Silla, J.M.M. Company, J.M.A. Silla // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2008. - 13(4). - P. 257-260

179. Silva N. Host response mechanisms in periodontal diseases / N. Silva, L. Abusleme, D. Bravo et al // J. Appl. Oral Sci. - 2015. - Vol. 23, № 3.

- P. 329-355

180. Sochalska M. Manipulation of neutrophils by Porphyromonas gingivalis in the development of periodontitis / M. Sochalska, J. Potempa // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology // May 2017. - Vol. 7. -P. 1-15

181. Socransky S.S. Microbial complexes in subgingival plaque / S.S. Socransky, A.D. Haffajee, M.A. Cugini et al. // J. Clin. Periodontol. - 1998. -Vol. 25, № 2. - P. 134-144

182. Srinivas M. The effect of ketoprofen in chronic periodontitis: A clinical double blind study / M. Srinivas, S. Medaiah, S. Girish et al // J. Indian Soc. Periodontol. - 2011. - Vol. 15(3). - P. 255-259

183. Srivastava M. Formulation development of novel in situ nanoemulgel (NEG) of ketoprofen for the treatment of periodontiis / M. Srivastava, K. Kohli, M. Ali // Drug Deliv. - 2016. - Vol. 23, № 1. - P. 154-166

184. Stoiber W. The role of reactive oxygen species (ROS) in the formation of extracellular traps (ETs) in humans / W. Stoiber, A. Obermayer, W-D Krautgartner et al. // Biomolecules. - 2015. - Vol. 5, № 2. - P. 702-723

185. Sundararaj S.C. Design of a multiple drug delivery system directed as periodontitis / S.C. Sundararaj, M.V. Thomas, R. Peyyala et al. // Biomaterials. - 2013. - 34(34). - P. 8835-8842

186. Sunkavalli A. The role of cytokines in periodontal diagnosis. LAP LAMBERT Academic Publishing, 2012 - 97 p.

187. Suzuki N. Quantitative microbiological study of subgingival plaque by real-time PCR shows correlation between levels of Tannerella fosythensis and Fusobacterium spp. / N.Suzuki, A. Yoshida, T. Saito et al. // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42. - P. 2255-2257

188. Thiha K. Identification of periodontopathic bacteria in gingival tissue of Japanese periodontitis patients / K. Thiha, Y. Takeuchi, M. Umeda et al. // Oral Microbiol. Immunol. - 2007. - Vol 22, № 3. - P. 201—207.

189. Thunell D.H. A multiplex immunoassay demonstrates reductions in ginfival crevicular fluid cytokines following initial periodontal therapy / D.Y. Thunnel, K.D. Tymkiw, G.K. Johnson et al // J. Periodontal Res. - 2010. -Vol. 45, № 1. - P. 148-152

190. Tobgi R.S. Adhesion of Candida albicans to buccal epithelial cells exposed to chlorhexidin gluconat // J. Med. Vet. Mycol. - 1987. - Vol. 25, №5. -P. 335-338

191. Tsarev V.N. Prevalence of genetic markers of resistance to antibiotics in biofilm-forming strains of obligate and elective anaerobes / V.N. Tsarev, E.V. Ippolitov, E.N. Nikolaeva // Moscow State Medical-Stomatological University, Russia. Zh. Mikrobiol. Moscow. - 2017. - № 2. - P. 74—80

192. Vlkova B. Does Enterococcus faecalis contribute to salivary thiobarbituric acid-reacting substances? / B.Vlkova, P.Celec // In Vivo. - 2009. - Vol. 23. - P. 343-346

193. Vockner H. Composition for the treatment of periodontitis and other infectiouse inflammatory deseases // patent WO 2011/121062 pub. 06.10.2011.

194. Wu Y.M. Association between infection of different strains of Porphyromonas gingivalis and Actinobacillus actinomycetemcomitans in subgingival plaque and clinical parameters in chronic periodontitis / Y.M. Wu, J. Yan, L.L. Chen, Z.Y. Gu // J. Zhejiang Univ. Sci B. - 2007. — Vol. 8, № 2. -P. 121-131

195. Yadav K. Role of pro-inflammatory mediators in periodontal diseases / K.Yadav, A.Sharma, A.Wadhawan // LAP LAMBERT Academic Publishing. - 2014. - 52 p.

196. Yadav N.K. Systematically optimized ketoprofen-loaded novel proniosomal formulation for periodontitis: in vitro characterization and in vivo pharmacodynamics evaluation // N.K. Yadav, S. Nanda, G. Sharma, O.P. Katare // AAPS Pharm. Sci. Tech. - 2017. - 18(5). - P. 1863-1880

197. Yar M. Novel meloxicam releasing electrospun polymer/ceramic reinforced biodegradable membranes for periodontal regeneration applications / M. Yar, A. Farooq, L. Shahzadi et al. // Mater Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. -2016. - Jul 1; 64. - P. 148-156

198. Yilmaz Q. Intercellular spreading of Porphiromas gingivalis infection in primary gingival epithelial cells / Q. Yilmaz, P. Verbeke, R.J. Lamont, D.M. Ojcius// Infect. Immun. - 2006. - Vol. 74. - P. 703-710

199. Yun L.W. Blockade of protease-activated receptors on T cells correlates with altered proteolysis of CD27 by gingipains of Potphyromonas gingivalis / L.W. Yun, A.A. Decarlo // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 150. - P. 217-229

200. Zavarella M.M. Accumulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs by gingival fibroblasts / M.M. Zavarella, O. Gbemi, J.D. Walters // J. Dent. Res. - 2006. - Vol. 85, № 5. - P. 452-456

201. Zawrotniak M. Selected mucolytic, anti-inflammatory and cardiovascular drugs change the ability of neutrophils to form extracellular traps (NETs) // M. Zawrotniak, A. Kozik, M. Rapala-Kozik // Fcta Biochimica Polonica. - 2015. - Vol. 62, № 3. - P. 465-473

202. Zhang Q.Z. Interleukin-10 inhibits bone resorbtion: a potential therapeutic strategy in periodntitis and othe bone loss diseases / Q.Z. Zhang, B. Chen, F. Yan, J. Guo et al // Biomed. Res. Int. - 2014. - P. 1-5

Приложение