Изменения спектров экспрессии генов при гепатоканцерогенезе и прогрессии опухолей печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, доктор биологических наук Лазаревич, Наталия Леонидовна

• Лазаревич, Наталия Леонидовна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Лазаревич, Наталия Леонидовна

Список сокращений.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Структура и свойства нормальной печени.

2.2. Эпидемиология и патологические свойства ГК.

2.3. Стадии гепатоканцерогенеза.

2.4. Патогенез ГК.

2.4.1. Хронический вирусный гепатит.

2.4.2. Вирус гепатита В.

2.4.3. Вирус гепатита С.

2.4.4. Химические канцерогены.

2.4.5. Наследственные генетические нарушения.

2.5. Свойства опухолевой клетки.

2.5.1. Независимость от ростовых сигналов.

2.5.2. Нечувствительность к сигналам, запрещающим рост.

2.5.3. Уклонение от программы апоптоза.

2.5.4. Неограниченныйрепликативный потенциал.

2.5.5. Способность к ангиогенезу.

2.5.6. Генетическая нестабильность.

2.5.7. Способность к инвазии и метастазированию.

2.5.8. Снижение уровня дифференцировки.

2.6. Генетические механизмы гепатоканцерогенеза.

2.6.1. Ранние изменения при гепатоканцерогенезе.

2.6.2. Поздние события гепатоканцерогенеза.

2.7. Гепатоцитарные ядерные факторы и их роль в регуляции генов печени.

2.7.1. Семейство 11NF1.

2.7.2. Семейство С/ЕВР.

2.7.3. Семейство HNF3.

2.7.4. Семейство HNF4.

2.7.5. Семейство HNF6.

2.7.6. FTF.

2.7.7. Семейство GA ТА.

2.7.8. Семейство COUP-TF.

2.7.9. Основные этапы формирования печени.

2.7.10. Спектры экспрессии ГЯФ в печени и других органах.

2.7.11. Регуляционная иерархия ГЯФ.

2.7.12. ГЯФ в генетических заболеваниях человека.

2.7.13. ГЯФ при вирусных инфекциях.

2.7.14. ГЯФ при канцерогенезе.

2.8. Регуляция экспрессии гена АФП.

2.8.1. Структура гена АФП и продукты его транскрипции.

2.8.2. Синтез АФП в норме и при патологии.

2.8.3. Механизмы регуляции экспрессии гена АФП.

2.8.4. Регуляторные цис-элементы гена АФП.

2.8.5. Транскрипционные факторы, участвующие в регуляции экспрессии гена АФП.

2.8.6. Возможная модель регуляции гена АФП.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Список использованных растворов и сред.

Ф 3.2. линии перевиваемых гепатокарцином.

3.3. Клеточные линии.

3.4. Трансформация клеток Е. Coli.

3.5. Выделение нуклеиновых кислот.

3.6. Электрофорез нуклеиновых кислот в неденатурирующих агарозных гелях.

3.7. Метод "Обратная Транскрипция - Полимеразная Цепная Реакция" (ОТ-ПЦР).

3.8. Нозерн-блот гибридизация.

3.9. Определение активности теломеразы методом TRAP

Telomerase Repeat Amplification Protocol).

3.10. Авторадиография.

3.11. Иммунохимическое выявление белков.

3.12. Получение гистологических препаратов ГК мышей.

3.13. Гибридизация с кДНК микрочипами.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ОДНОСТУПЕНЧАТОЙ ПРОГРЕССИИ ПЕРЕВИВАЕМЫХ ГК МЫШЕЙ.

4.1.1. Сравнение биологических свойств бГКимГК.

4.1.2. Утрата эпителиальной морфологии при прогрессии ГК. щ 4.1.3. Активация теломеразы при прогрессии ГК.

4.1.4. Экспрессия гепато-специфических генов при прогрессии ГК.

4.1.5. Прогрессия ГК сопровождается подавлением экспрессии всех изоформ HNF4a.

4.1.6. Гепатоцитарныеядерные факторы в прогрессии ГК.

4.1.7. Восстановление экспрессии HNF4<xl в культуре клеток 6ГК ведет к восстановлению транскрипции некоторых гепато-специфических генов и установлению эпителиальной морфологии.

4.1.8. Регуляторныйрайон HNF4ol1 в клетках 6ГКнеактивен.

4.2. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭКСПРЕССИИ ГЕПАТО-СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ

В ГК МЫШИ РАЗЛИЧНОГО УРОВНЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ.

4.3. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ГЕНА АФП В КЛОНАХ КРЫСИНОЙ ГЕПАТОМЫ.

4.3.1. Различия в уровне синтеза АФП определяются на транскрипционном уровне.

4.3.2. Разработка нового метода трансфекции эукариотических клеток.

4.3.3. Анализ экспрессии репортерных генов под контролем регуляторных элементов гена А ФП в А ФП+ и АФП- клонах.

4.3.4. Экспрессия гепато-специфических белков в АФП+ и А ФП- клонах.

4.3.5. Сравнение спектров экспрессии транскрипционных факторов в А ФП+ и А ФП- клонах.

4.3.6. Получение соматических гибридов АФП+ и АФП- клонов.

4.3.7. Синтеза АФП в полученных гибридах не наблюдается.

4.3.8. Экспрессия генов семейства альбумина в сомати ческих гибридах.

4.3.9. Закономерности экспрессии транскрипционных факторов в соматических гибридах.

4.3.10. Экзогенная экспрессия HNF4a и HNF1 в АФП- клонах крысиной гепатомы

4.4. АНАЛИЗ СПЕКТРОВ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ В ГК МЫШЕЙ И КРЫС МЕТОДОМ ГИБРИДИЗАЦИИ С кДНК МИКРОЧИПАМИ.

4.4.1. Гены, дифференциально экспрессирующиеся при прогрессии ГК.

• 4.4.2. HNF4a 1-респонсивные ген ы.

4.4.3. Возможные маркеры гепатоканцерогенеза.

4.4.4. Гены, дифференциально экспрессирующиеся в ГК мышей разного уровня дифференцировки и клонах крысиной гепатомы, различающихся по синтезу

4.5. Экспрессия HNF4al в образцах ГК человека подавлена.

5. ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. Изменения ткане-специфической экспрессии генов при прогрессии ГК.

5.1.1. Одноступенчатая прогрессия перевиваемых ГК мыши.

5.1.2. Экспрессия транскрипционных факторов, определяющих гепатоцитарный фенотип, при прогрессии ГК.

5.1.3. Экспрессия HNF4a при гепатоканцерогенезе и прогрессии опухолей.

5.1.4. HNF4al - важный регулятор дифференцировки гепатоцитов.

5.1.5. Что стало причиной репрессии HNF4a?.

5.2. Регуляция экспрессии гена АФП.

53. Изменения профилей экспрессии генов при прогрессии ГК.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения спектров экспрессии генов при гепатоканцерогенезе и прогрессии опухолей печени»

• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) - самая частая опухоль печени и одна из наиболее распространенных форм рака в мире. Основными факторами риска для развития ГК являются хронические инфекции вирусами гепатита В (HBV) или (HCV) и длительное воздействие химических гепатоканцерогенов, таких как афлатоксин В1 (Bosch, 1999). Анализ генетических нарушений и изменений в экспрессии генов позволил выявить ряд факторов, вовлеченных в процесс гепатоканцерогенеза. Он включает гены, кодирующие факторы роста (TGF-a, TGF-P, HGF и их рецепторы), опухолевые супрессоры (Rb, р53), компоненты Wnt-сигнального пути, молекулы межклеточных контактов и адгезионные белки (Buendia, 2000).

Развитие опухолевого фенотипа представляет собой многостадийный процесс, обусловленный накоплением генетических нарушений. Следствием таких нарушений является приобретение опухолью все более злокачественного фенотипа. Этот процесс, получивший название опухолевой прогрессии, является важным свойством злокачественных новообразований различного происхождения, но всегда определяется свойствами исходной ткани, давшей начало опухоли.

• Прогрессия ГК сопровождается снижением уровня дифференцировки, подавлением экспрессии ткане-специфических генов, увеличением скорости пролиферации клеток, утратой эпителиальной морфологии, приобретением инвазивности и способности к метастазированию. Прогрессия ГК связана с утратой опухолями дифференцированного фенотипа, в то же время, карциномы часто сохраняют способность к ре-дифференцировке (Абелев, 2003). В настоящее время описано множество сигнальных путей, важных для контроля функций печени и пролиферации, однако молекулярные основы прогрессии ГК остаются недостаточно изученными.

Определяющую роль в регуляции экспрессии большинства генов, специфичных для печени, играет соотношение в клетке уровней так называемых гепатоцитарных ядерных факторов (ГЯФ), к которым относят несколько семейств регуляторных белков: HNF1, С/ЕВР, HNF3, HNF4 и HNF6 (Tranche and Yaniv, 1992). Между уровнями экспрессии различных ГЯФ существуют тесные связи (Лазаревич, 2000; Locker, 2001), однако иерархические отношения между представителями различных семейств факторов пока исследованы недостаточно полно.

Ф Ядерный рецептор HNF4a играет ключевую роль в эмбриональном развитии печени и в поддержании дифференцированного гепатоцитарного фенотипа (Li et al., 2000; Hayhurst et al., 2001). Однако роль HNF4a и других ткане-специфических регуляторов транскрипции в гепатоканцерогенезе в настоящее время практически не изучена.

Для решения этой проблемы мы использовали новую экспериментальную систему, в которой из медленнорастущей дифференцированной ГК мыши (мГК) одномоментно

• выщепился инвазивный высоко злокачественный вариант (6ГК). Мы рассчитывали, что сравнение вариантов мГК и 6ГК позволит идентифицировать генетические пути, определяющие основные свойства прогрессии ГК, и приступить к разработке подходов к реверсии злокачественного фенотипа ГК. Универсальность регуляторных механизмов, выявленных при изучении этой системы, была проверена на клонах крысиной гепатомы с разным уровнем экспрессии опухолевого маркера альфа-фетопротеина (АФП), в химически индуцированных ГК мышей независимого происхождения и в образцах ГК человека.

Цели и задачи исследования

Цель настоящей работы состояла в изучении молекулярных механизмов прогрессии ГК и проверки выдвинутой нами гипотезы о роли транскрипционных факторов, специфических для печени, в гепатоканцерогенезе.

В ходе работы решались следующие основные задачи:

1. Характеристика биологических свойств новой экспериментальной системы

• прогрессии ГК мышей in vivo.

2. Анализ профиля экспрессии гепато-специфических белков и транскрипционных факторов при прогрессии ГК.

3. Изучение эффектов ре-экспрессии HNF4a в культуре клеток дедифференцированной ГК.

4. Проверка универсальности выявленных закономерностей на панели независимо индуцированных ГК мышей с разного уровня дифференцировки.

5. Определение спектров экспрессии и возможной роли ГЯФ в регуляции экспрессии гена опухолевого маркера АФП в клонах крысиной гепатомы и их соматических гибридах.

6. Поиск причин подавления транскрипции HNF4a при де-дифференцировке ГК.

7. Исследование уровней экспрессии HNF4a в образцах ГК человека.

8. Выявление потенциальных эффекторов и маркеров гепатоканцерогенеза и прогрессии опухолей печени методом гибридизации с кД1 Ж микрочипами.

Научная новизна работы ф Исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе опухолевой прогрессии

ГК, были значительно осложнены отсутствием четких экспериментальных моделей гепатоканцерогенеза in vivo. Поэтому научная новизна исследования во многом определяется использованием уникальных моделей: коллекции химически индуцированных ГК мышей, системы ГК мышей общего происхождения, различающихся по скорости роста и уровню дифференцировки, и набором клонов крысиной гепатомы, отличающихся по уровню экспрессии АФП. Создание и характеристика экспериментальных систем близкого происхождения, различающихся по выраженности определенного ряда признаков, позволило провести сравнительный анализ экспрессии генов, определяющих прогрессию и де-дифференцировку опухолей печени.

В работе показано, что прогрессия ГК сопровождается координированным подавлением уровней мРПК гепато-специфических генов. Впервые проведен полный анализ уровней экспрессии транскрипционных факторов, определяющих дифференцировку печени, при возникновении и прогрессии ГК in vivo. Впервые установлено, что на ранних этапах канцерогенеза происходит активация транскрипции эмбриональной формы HNF4a. В то же время, при прогрессии ГК выявлено изменение экспрессии целого блока ткане-специфических транскрипционных факторов. В работе впервые продемонстрирована ключевая роль HNF4al в поддержании дифференцированного статуса опухолей печени и показана возможность частичной реверсии злокачественного фенотипа при экзогенной экспрессии этого гена. В ходе этих исследований идентифицирован ряд новых транскрипционных мишеней HNF4al.

В то же время, показано, что причиной подавления экспрессии HNF4al стало изменение функции транскрипционных регуляторов этого гена, и выявлена последовательность, определяющая негативную регуляцию HNF4al в быстрорастущем варианте ГК.

Выявленные закономерности носят, по-видимому, общий характер, поскольку HNF4al и ряд регулируемых им генов имеют сходные паттерны экспрессии в различных модельных системах, а их репрессия четко коррелирует с дедифференцировкой клеток. Более того, нами впервые обнаружено подавление транскрипции HNF4al в образцах дедифференцированных ГК человека.

Экспрессия гена опухолевого маркера АФП в исследованных системах коррелирует с транскрипцией HNF4al и ряда других ГЯФ. Впервые показана способность HNF4al активировать экспрессию АФП. Методом соматической гибридизации установлено существование механизма негативной регуляции гена АФП, вероятно опосредованной репрессией HNF4al.

Впервые проведено исследование профилей экспрессии генов при прогрессии ГК методом гибридизации с кДНК микрочипами. Выявлены гены, потенциально определяющие ход опухолевой прогрессии, возможные маркеры гепатоканцерогенеза, новые HNF4al респонсивные гены и возможные эффекторы его экспрессии.

Практическая ценность работы

Изучение механизмов, определяющих прогрессию ГК, относится к фундаментальным исследованиям природы опухолевого роста и имеет прямое отношение к разработке методов терапии злокачественных опухолей.

Исследование содержит ряд новых экспериментальных подходов и теоретических концепций для изучения гепатоканцерогенеза. Результаты работы имеют прямое отношение к разработке методов диагностики и регрессии опухолей. Определение способов повышения уровня дифференцировки ГК может привести как к усилению чувствительности опухолей к терапии, так и к созданию новых методов их лечения. В ходе работы получены новые данные о механизмах регуляции онко-эмбрионального маркера АФП, широко используемого в клинической практике. Кроме того, в исследовании выявлены гены, потенциально являющиеся маркерами возникновения и прогрессии опухолей печени.

Модельные системы, охарактеризованные в настоящем исследовании, представляются многообещающей моделью для комплексного изучения механизмов, отвечающих за поддержание дифференцировочного статуса опухолей печени, и идентификации генов, определяющих прогрессию ГК.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Лазаревич, Наталия Леонидовна

выводы

1. Впервые выдвинута и обоснована гипотеза о том, падение уровней экспрессии гепато-специфических транскрипционных факторов является одним из ключевых событий при прогрессии опухолей печени.

2. Охарактеризована экспериментальная система прогрессии ГК, в которой из медленнорастущей дифференцированной ГК мыши in vivo одномоментно выщепился высоко злокачественный быстрорастущий вариант. Прогрессия ГК сопровождается утратой эпителиальной морфологии, приобретением способности к росту in vitro, снижением уровня дифференцировки и активацией теломеразы.

3. Впервые проведен полный анализ уровней экспрессии транскрипционных факторов, определяющих дифференцировку печени, при возникновении и прогрессии ГК in vivo. Единственным транскрипционным фактором, активирующимся на ранних этапах канцерогенеза, является эмбриональная форма HNF4a7. При прогрессии ГК произошло изменение экспрессии целого блока ткане-специфических транскрипционных факторо! (HNF4a, HNF1, vHNFl, HNF3y, HNF6, C/EBPa, FTF, GATA4, COUP-TFI, PXR).

4. Ре-экспрессия гена HNF4al приводит к частичной реверсии опухолевого фенотип? приобретению эпителиальной морфологии и восстановлению транскрипции гено кодирующих транскрипционные факторы и дифференцировочные маркеры.

5. Выявленные закономерности подтверждены при анализе независи) индуцированных ГК мышей и клонов крысиной гепатомы, отличающихся по уров] экспрессии онко-эмбрионального маркера АФП.

6. Экспрессия гена АФП и гепатоцитарных ядерных факторов в опухолях происхо i координировано, определяющую роль в установлении уровня транскрипции АФП иг{ негативная регуляция.

7. Репрессия гена HNF4al при прогрессии ГК происходит на транскрипциоь уровне. Впервые показано наличие в районе -1.4 т.п.н. /-363 п.н. последователь» определяющей негативную регуляцию гена HNF4.

8. Подавление экспрессии гена HNF4al впервые описано в де-дифференцирова ГК человека.

9. Методом гибридизации с кДНК микрочипами выявлены гены, потенщ-определяющие ход опухолевой прогрессии, возможные маркеры гепатоканцероге) новые HNF4-pecnoHCHBHbie гены.

10. Транскрипционный фактор HNF4al играет ключевую роль в интеграции специфических и общераспространенных сигнальных путей, обеспечга дифференцировку гепатоцитов, и может частично нормализовать злокачественный фе j I

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой работе нами впервые выдвинута и обоснована гипотеза о том, что одним из ключевых событий гепатоканцерогенеза является изменение экспрессии гепатоцитарных ядерных факторов (ГЯФ), регулирующих экспрессию большинства функциональных генов печени.

Мы провели характеристику биологических свойств новой экспериментальной модели прогрессии химически индуцированных перевиваемых ГК мышей, в которой дифференцированный медленнорастущий вариант in vivo дал начало быстрорастущей де-дифференцированной опухоли. Наблюдаемая прогрессия затрагивает фундаментальные свойства клеток печеночного происхождения, такие как морфологические, ростовые и функциональные характеристики. Прогрессия ГК мыши произошла скачкообразно и, вероятно, стала следствием единичного молекулярного события.

Опухолевая прогрессия ГК сопровождается глубокими изменениями в дифференцировочном статусе клетки. Координированное подавление активности целого блока гепато-специфических генов позволило предположить, что изменения, наблюдаемые при прогрессии ГК, могут быть вызваны нарушениями в экспрессии ключевых регуляторов транскрипции генов печени, каковыми являются гепатоцитарные ядерные факторы. В настоящее время четко показана определяющая роль этой группы факторов в формировании и дифференцировке нормальной печени, однако их значение при гепатоканцерогенезе практически не исследовалось. Важнейшим из гепато-специфических регуляторов транскрипции генов во взрослой печени представляется ядерный рецептор HNF4al (Duncan, 2003).

Действительно, при прогрессии ПС нами впервые выявлено подавление экспрессии целого блока гепато-специфических транскрипционных регуляторов, в том числе HNF4al. Ре-экспрессия этого гена в де-дифференцированной быстрорастущей ПС мыши вызывает частичную реверсию злокачественного фенотипа — восстановление транскрипции генов маркеров дифференцировки и установление эпителиальной морфологии. Таким образом, репрессия HNF4al стала причиной по крайней мере части существенных фенотипических изменений, произошедших в ходе прогрессии. В то же время получены свидетельства существования механизмов регуляции гена HNF4al, ответственных за его репрессию в ходе прогрессии ГК.

Вероятно, причиной прогрессии ГК стал фактор, находящийся в пути передачи сигнала выше, чем HNF4 al. Ни один из рассмотренных в настоящем исследовании гепато-специфических регуляторов транскрипции на эту роль не подходит. Методом гибридизации с микрочипами выявлены гены, потенциально определяющие утрату HNF4 al при прогрессии опухолей, и возможные маркеры злокачественного фенотипа. Описанная система представляется удобной моделью для дальнейшего анализа механизмов прогрессии ГК и описания закономерностей ткане-специфической регуляции транскрипции при гепатоканцерогенезе.

Важно отметить, что основные закономерности гепато-специфической экспрессии, выявленные на модели прогрессии ПС мышей, сохраняются в клонах крысиной гепатомы и химически индуцированных ПС мышей независимого происхождения. Более того, впервые описанное нами подавление транскрипции HNF4al в образцах ГК человека указывает на сохранение роли этого фактора в злокачественной трансформации гепатоцитов разной видовой специфичности. Данные о том, что экспрессия генов HNF4a и онко-эмбрионального маркера АФП во всех изученных системах регулируются координировано и впервые продемонстрированная способность HNF4al активировать транскрипцию АФП объясняют наблюдаемое в клинической практике отсутствие синтеза АФП в крайне де-дифференцированных вариантах ГК.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что HNF4a играет ключевую роль в интеграции гепато-специфических регуляторных путей и базовых механизмов контроля клеточной пролиферации и дифференцировки. Мы рассчитываем, что дальнейшее изучение свойств этого белка и особенностей его регуляции приведет к созданию новых диагностических и терапевтических подходов к лечению опухолей печени.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Лазаревич, Наталия Леонидовна, 2003 год

1. Абелев, Г.И. (1979). Эмбриональные антигены в опухолях. Анализ в системе альфа-фетопротеина. В кн.: "Опухолевый рост как проблема биологии развития", п/р В.И. Гельштейн, Наука, 148-173.

2. Абелев, Г.И. (2000). Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 65:127-138.

3. Абелев, Г.И. (2003). Дифференцировочные антигены в опухолях зависимость от механизмов канцерогенеза и прогрессии опухолей. Мол. Биол., 37: 1-8.

4. Варга, Е.В., Кустова, И.Ф., Лазаревич, Н.Л. (1999). Влияние ретиноевой кислоты на экспрессию АФП и гепатоцитарных ядерных факторов в клетках крысиной гепатомы. Мол. Биол., 33: 273-281.

5. Варга, Е.В., Черемнова, О.А., Овчинников, Д.А., Шапигузов, А.Ю., Кудрявцева, Е.И., Морозова, О.В., Энгельгардт, Н.В., Лазаревич, Н.Л. (2001). Экспрессия тканеспецифических генов при прогрессии гепатокарцином мыши. Генетика, 37: 803-810.

6. Глейберман, А.С. (1982). Синтез альфа-фетопротеина в первичных культурах гепатоцитов взрослых мышей. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 1: 55-58.

7. Копнин, Б.П. (2000). Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия, 65: 5-33.

8. Кудрявцева, Е.И., Морозова, О.В., Рудинская, Т.Д., Энгельгардт, Н.В. (2001). Нарушение межклеточных контактов и взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом в быстрорастущей гепатокарциноме мышей. Арх. Патол., 4: 33-37.

9. Кустова, И.Ф., Варга, Е.В., Эрайзер, Т.Л. и Лазаревич, Н.Л. (2001). Подавление экспрессии гена альфа-фетопротеина в соматических гибридах АФП-положительного и АФП-отрицательного клонов крысиной гепатомы. Генетика, 37: 1330-1339.

10. Лазаревич, Н.Л. (1997). Регуляция экспрессии гена альфа-фетопротеина в клетках крысиных гепатом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва.

11. Лазаревич, Н.Л. (2000). Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина. Биохимия, 65: 139-158.

12. Татаринов, Ю.С. (1964). Содержание эмбриоспецифического а-глобулина в сыворотке плода, новорожденного и взрослого человека в случаях первичного рака печени. Вопр. Мед. Химии, 2: 584-589.

13. Турусов, B.C. (1985). Экспериментальные модели друхстадийного канцерогенеза. Эксп. Онкол., 7: 5-12.

14. Урываева, И.В., Бродский, В. (1972). Особенности репродукции гепатоцитов при регенерации печени мыши. Цитология, 14: 1214-1228.

15. Урываева, И.В., Фактор, В.М. (1975). Фракция роста печени, ее состав по плоидности клеток и изменение при старении. Онтогенез 6: 458-465.

16. Чумаков, П.М (2000). Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. Биохимия, 65:34-47.

17. Энгельгардт, Н.В., Кудрявцева, Е.И., Морозова, О.В., Рудинская, Т.Д., Турусов, B.C. (2000). Скачкообразная прогрессия перевиваемой гепатокарциномы мышей, сопряженная с утратой полярности клеток. Арх. патол., 62: 24-29.

18. Энгельгардт, Н.В., Урываева, Н.В., Лазарева, М.Н. (1977). Локализация альфа-фетопротеина в регенерирующей печени мыши. Вестник АМН СССР, 3: 3-6.

19. Эрайзер, Т.Л., Хамзина, Л.С., Абелев, Г.И. (1987). Внутриклональная изменчивость в клеточной линии гепатомы McA-RH 7777, выявляемая анализирующим клонированием. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 3: 324-327.

20. Эрайзер, Т.Л. и Лазаревич, Н.Л. (1996). Трансфекция точечным давлением: быстрый и эффективный способ введения макромолекул в клетки млекопитающих. Молекулярная биология, 30:430-435.

21. Эрайзер, Т.Л., Язова, А.К., Полторанина, B.C., Куприна, Н.И., Шипова, Л.Я., Лункина, А.Б., Лазаревич, Н.Л. и Абелев, Г.И. (1996). Антиген, экспрессирующийся альтернативно альфа-фетопротеину в гепатомах крыс. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 122: 536-540.

22. Abelev, G.I. (1965). Antigenic structure of chemically-induced hepatomas. Progr. Exp. Tumor Res., 7: 104-157.

23. Abelev, G.I. (1971). Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. Adv. Cancer Res., 14:295-358.

24. Abelev, G.I. (1978). Experimental study of alpha-fetoprotein reexpression in liver regeneration and hepatocellular carcinomas. In: Cell Differentiation and Neoplasia, Saunders, G.G. (Ed.), Raven Press, New York, 257-269.

25. Abelev, G.L (1993). Alpha-fetoprotein biology. Sov. Sci. Rev. D. Physicochem. Biol., 11: 85-109.

26. Abelev, G.I. and Eraizer, T.L. (1999). Cellular aspects of alpha-fetoprotein reexpression in tumors. Seminars in Cancer Biology (Tumor Markers), 9: 95-104.

27. Abelev, G.I., Assecritova, I.V., Kraevsky, N.A., Perova S., Perevodchikova, N. (1967). Embrional serum alpha-globin in cancer patients: diagnostic value. Int. J. Cancer, 2: 551-558.

28. Abelev, G.I., Perova, S., Khramkova, N.I., Postnikova, Z.A., Irlin, I. (1963). Production of embrional alpha-globulin by the transplantable mouse hepatomas. Transplant. Bull., 1: 174-180.

29. Aberle, H., Bauer, A., Stappert, J., Kispert, A., Kemler, R. (1997). J3-catenin is a target for the ubiquitin-proteasome pathway. EMBO J., 16: 3797-3804.

30. Adachi, M, Suematsu, S., Suda, Т., Watanabe, D., Fukuyama, R, Ogasawara, J., Tanaka, T. (1996). Enhanced and accelerated lymphoproliferation in Fas-null mice. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93:2131-2136.

31. Adjei, A.A. (2001). Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. J. Natl. Cancer Inst., 93: 1062-1074.

32. Aguilar, F., Hussain, S.P., Cerutti, P. (1993). Aflatoxin B1 induces the transversion of G->T in codon 249 of the p53 tumor suppressor gene in human hepatocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 85868590.

33. Andrews, G.K., Dziadek, M, Tamaoki, T. (1982). Expression and methylation of the mouse alpha-fetoprotein gene in embryonic, adult and neoplastic tissues. J. Biol. Chem., 257: 5148-5153.

34. Ang, S.-L., Wierda, A., Wong, D., Stevens, K.A., Cascio, S., Rossant, J., Zaret, K.S. (1993). The formation and maintenance of the definitive endoderm lineage in the mouse: involvment of HNF3/forkhead proteins. Development, 119: 1301-1315.

35. Ang, S.L., Rossant J. (1994). HNF-3 beta is essential for node and notochord formation in mouse development. Cell, 78: 561-74.

36. Apergis, G.A., Crawford, N., Ghosh, D., Steppan, C.M., Vorachek, W.R., Wen, P., Locker, J. (1998). A novel nk-2-related transcription factor associated with human fetal liver and hepatocellular carcinoma. J. Biol. Chem., 273: 2917-2925.

37. Arceci RJ, King AA, Simon MC, Orkin SH, Wilson DB (1993). Mouse GATA-4: a retinoic acid-inducible GATA-binding transcription factor expressed in endodermally derived tissues and heart. Mol. Cell. Biol., 13: 2235-2246.

38. Ayer, D. (1999). Histone deacetylases: transcriptional repression with SINers and NuRDs. Trends Cell. Biol., 9:193-198.

39. Bach, I. and Yaniv, M. (1993). More potent transcriptional activators or a transdominant inhibitor of the HNF1 homeoprotein family are generated by alternative RNA processing. EMBO J., 12: 42294242.

40. Bailly, A., Torres-Padilla, M.E., Tinel, A.P., Weiss, M.C. (2001). An enhancer element 6 kb upstream of the mouse HNF4alphal promoter is activated by glucocorticoids and liver-enriched transcription factors. Nucleic Acids Res., 29: 3495-3505.

41. Barbacci, E., Reber, M., Ott, M.O., Breillat, C., Huetz, F., Cereghini, S. (1999). Variant hepatocyte nuclear factor 1 is required for visceral endoderm specification. Development, 126: 4795-4805.

42. Barth, A.I., Nathke, I.S., Nelson, W.J. (1997). Cadherins, catenins and APC protein: inteiplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways. Curr. Opin. Cell Biol., 9: 683-690.

43. Batlle, E., Sancho, E., Franci, C., Dominguez, D., Monfar, M., Baulida, J., Garcia De Herreros, A. (2000). The transcription factor snail is a repressor of E-cadherin gene expression in epithelial tumour cells. Nat. Cell Biol., 2: 84-89.

44. Batsche, E., Muchardt, C., Behrens, J., Hurst, H.C., Cremisi, C. (1998). RB and c-Myc activate expression of the E-cadherin gene in epithelial cells through interaction with transcription factor AP-2. Mol. Cell. Biol., 18: 3647-3658.

45. Baumheuter, S., Courtois, G., Crabtree, G.P. (1988). A variant nuclear protein in dedifferentiated hepatoma cella binds to the same functional sequences in the (3-fibrinogene promoter as HNF-1. EMBO J., 7: 2485-2493.

46. Baumheuter, S., Mendel, D.B., Conley, P.B., Kuo, C.J., Turk, C., Graves, M.K., Edwards, C.A., Courtois, G., Crabtree, G.R. (1990). HNF1 shares three sequence motifs with the POU domain proteins and is identical to LF-B1 and APF. Genes Dev., 4: 372-379.

47. Becker, J., De Nechaud, В., Potter, V.R. (1976). Two rat hepatoma cell lines for studying the unballanced blocked ontogeny hypothesis. In: W.H.Fishman, W.H., Sell, S. (Eds.) Oncodevelopmental gene expression. Academic Press, NY, 259-270.

48. Belanger, L., Sylvie, R., Allard, D. (1994). New albumin gene 3' adjacent to the a 1-fetoprotein locus. J. Biol. Chem., 269: 5481-5484.

49. Belayew, A. and Tilghman, S.M. (1982). Genetic analysis of a-fetoprotein synthesis in the mouse. Mol. Cell. Biol., 2: 1427-1435.

50. Bello-Fernandez, C., Packham, G., Cleveland, J.L. (1993). The ornithine decarboxylase gene is a transcriptional target of c-Myc. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7804-7808.

51. Berenblum, I. (1941). The cocarcinogenic action of croton resin. Cancer Res., 1: 44-50.

52. Bergsland, E.K., Venook, A.P. (2000). Hepatocellular carcinoma. Curr. Opin. Oncol., 12: 357-361.

53. Bergstrand, C. G., Czar, В (1956). Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 8: 174-179.

54. Blankenhorn, E.P., Duncan, R., Huppi, K., Potter, M. (1988). Chromosomal localization of the regulator of mouse a-fetoprotein, Afr-1. Genetics, 119: 687-691.

55. Blumenfeld, M., Maury, M., Chouard, Т., Yaniv, M. and Condamine, H. (1991). Hepatic nuclear factor 1 (HNF1) shows a wider distribution than products of its known target genes in developing mouse. Development, 113: 589-599.

56. Bodnar, A.G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S.E., Chiu, C.P., Morin, G.B., Harley, C.B., Shay, J.W., Lichtsteiner, S., Wright, W.E. (1998). Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science, 279: 349-352.

57. Bracke, M.E., Van Roy, F.M., Mareel, M.M. (1996). The E-cadherin/catenin complex in invasion• and metastasis. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 213 : 123-161.

58. Brechot, C., Gozuacik, D., Murakami, Y. and Paterlini-Brechot, P. (2000). Molecular bases for the development of hepatitis В virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC) Sem. Cancer Biol., 10:211-231.

59. Bressac B, Kew M, Wands J, Ozturk M (1991). Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa. Nature, 350:429-431.

60. Brooks, A.R., Blackhart, B.D., Haubold, K., Levy-Wilson, B. (1991). Characterization of tissue-specific enhancer elements in the second intron of the human apolipoprotein В gene. J. Biol. Chem., 266: 7848-7859.

61. Brooks, A.R., Levy-Wilson, B. (1992). Hepatocyte nuclear factor 1 and C/EBP are essential for the activity of the human apolipoprotein В gene second-intron enhancer. Mol. Cell. Biol., 12: 11341148.

62. Buendia, M.A. (2000). Genetics of hepatocellular carcinoma. Semin. Cancer Biol., 10: 185-200.

63. Bulla, G.A. and Fournier, R.E.K. (1994). Genetic analysis of a transcriptional activation pathway by using hepatoma cell variants. Mol. Cell. Biol., 14: 7086-7094.

64. Bulla, G.A. and Fournier, RE.K. (1992). Direct selection of hepatoma cell variants deficient in alpha 1-antitrypsin gene expression. Somat. Cell. Mol. Genet., 18: 361- 370.

65. Burgess-Beusse, B.L. and Darlington, G.J. (1998). C/EBPa is critical for the neonatalacute-phase response to inflammation. Mol. Cell. Biol., 18: 7269-7277.

66. Buzard, G. and Locker, J. (1990). The transcription control region of the rat a-fetoprotein gene. DNA sequence, 1: 33-48.

67. Cadoret, A., Ovejero, C., Saadi-Kheddouci, S., Souil, E., Fabre, M., Romagnolo, В., Kahn, A., Perret, C. (2001). Hepatomegaly in transgenic mice expressing an oncogenic form of beta-catenin. Cancer Res., 61: 3245-3249.

68. Calvisi, D.F., Factor, V.M., Loi, R., Thorgeirsson, S.S. (2001). Activation of beta-catenin during hepatocarcinogenesis in transgenic mouse models: relationship to phenotype and tumor grade. Cancer Res., 61: 2085-2091.

69. Camper, S.A. and Tilghman, S.M. (1989). Postnatal repression of the a-fetoprotein gene is enhancer independent. Genes Dev., 3: 537-546.

70. Cantwell, C.A., Sterneck, E., Johnson, P.F. (1998). Interleukin-6-specific activation of the C/EBP5 gene in hepatocyte is mediated by Stat3 and Spl. Mol. Cell. Biol., 18: 2108-2117.

71. Cascio, S. and Zaret, K.S. (1991). Hepatocyte differentiation initiates during endodermal-mesenchymal interactions prior to liver formation. Development, 113: 217-225.

72. Cereghini, S. (1996). Liver-enriched transcription factors and hepatocyte differentiation. FASEB J., 10: 267-282.

73. Cereghini, S., Blumenfeld, M., Yaniv, M. (1988). A liver-specific factor essential for albumin transcription differs detveen differentiated and dedifferntiated rat hepatoma cells. Genes Dev., 2: 957-974.

74. Cereghini, S., Ott, M.O., Power, S., Maury M. (1992). Expression patterns of vHNFl and HNF1 homeoproteins in early postimplantation embryos suggest distinct and sequential developmental roles. Development, 116: 783-797.

75. Chang, M.H., Chen, D.S., Hsu, H.C., Hsu, H.Y., Lee, C. Y. (1989). Maternal transmission of hepatitis В virus in childhood hepatocellular carcinoma. Cancer, 64: 2377-2380.

76. Chartier, F.L., Bossu, J.P., Laudet, V., Fruchart, J.C., Laine, B. (1994). Cloning and sequencing of cDNAs encoding the human hepatocyte nuclear factor 4 indicate the presence of two isoforms in human liver. Gene, 147: 269-272.

77. Chen, P.L., Riley, D.J., Chen, Y., Lee, W.H. (1996). Retinoblastoma protein positivly regulates terminal adiposyte differentiation through direct interaction with C/EBPs. Genes Dev. 10:2794-2804.

78. Chen, H., Egan, J. O., Chiu, J. F. (1997). Regulation and activities of alpha-fetoprotein. Crit. Rev. Eukaryot. Gene. Expr. 7,11-41.

79. Chevrette, M., Guertin, M., Turcotte, В., Belanger, L. (1987). The rat a-fetoprotein gene: characterization of the 5-flanking region and tandem organization with the albumin gene. Nucl. Acids Res., 15:1338-1339.

80. Chouard, Т., Blumenfeld, M., Bach, I., Vandekerhove, J., Ceregini, S., Yaniv, M. (1990). A distal dimerization domain iz essential for DNA-binding by the atypical HNF-1 homeodomain. Nucl. Acids• Res., 18: 5853-5863.

81. Cirillo, L., Zaret, K. (1999). An early developmental transcription factor complex that is more stable on nucleosome core particles than on free DNA. Mol. Cell, 4: 961-969.

82. Clark, K.L., Halay, E.D., Lai, E., Burley, S.K. (1993). Co-ciystal structure of the HNF3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5. Nature, 364:412-420.

83. Coffinier, C., Thepot, D., Babinet, C., Yaniv, M., Barra J. (1999). Essential role for the homeoprotein vHNFl/HNFlbeta in visceral endoderm differentiation. Development, 126:4785-4794.

84. Coffinier, C., Varra, J., Babinet, C., Yaniv, M. (1999a). Expression of the vHNFl/HNFlbeta homeoprotein gene during mouse organogenesis. Mech. Dev., 89: 211-213.

85. Coffinier, C., Gresh, L., Fiette, L., Tranche, F., Schutz, G., Babinet, C., Pontoglio, M., Yaniv, M., Barra, J. (2002). Bile system morphogenesis defects and liver dysfunction upon targeted deletion of HNFlbeta. Development, 129:1829-1838.

86. Colombo, M. (1999). Hepatitis С virus and hepatocellular carcinoma. Semin. Liver Dis., 19: 263269.

87. Cooke, N.E., McLeod, J.F., Wang, X.K., Ray, K. (1991). Vitamin D binding protein: genomic structure, functional domains, and mRNA expression in tissues. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 40: 787-793.

88. Cooke, N.E. (1986). Rat vitamin D binding protein. Determinationof the full-length primary structure from cloned cDNA. J. Biol. Chem., 261:3441-3450.

89. Costa, R.H., Grayson, D.R, Darnell, J.E., Jr. (1989). Multiple hepatocyte-enriched nuclear factors function in the regulation of transthyretin and al-antitiypsin genes. Mol. Cell. Biol., 9:1415-1425.

90. Courtois, C., Baumhuenter, S., Grabtree, G.R. (1988). Purified hepatocyte nuclear factor-1 interacts with a family of hepatocyte-specific promoters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 78:4694-4698.

91. D'Arville, C.N., Nouri-Aria, K.T., Johnson, P., Williams, R. (1991). Regulation of insulin-like growth factor П gene expression by hepatitis В virus in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 13: 310-315.

92. De Simone, V. and Cortese, R. (1991). Transcripional regulation of liver-specific gene expression. Curr. Opin. Cell. Biol., 3:960-965.

93. De Simone, V., De Magistris, L., Lazzaro, D., Gestner, J., Monaci, P., Nicosia, A., Cortese, R. (1991a). LFB3, a heterodimer forming homeoprotein of the LFB1 family, is expressed in specialized• epithelia. EMBO J., 5: 1435-1443.

94. De Souza, А.Т., Hankins, G.R., Washington, M.K., Orton, T.C., Jirtle, R.L. (1995). M6P/IGF2R gene is mutated in human hepatocellular carcinomas with loss of heterozygosity. Nat. Genet., 11: 447-449.

95. Dell, H. and Hadzopoulou-Cladaras, M. (1999). CREB-binding protein is a transcriptional coactivator for hepatocyte nuclear factor-4 and enhances apolipoprotein gene expression. J. Biol. Chem., 274: 9013-9021.

96. Deschartrette, J., Fouger-Deschartrette, C., Corcos, L., Schimke, R.T. (1985). Expression of mouse serum albumin geneintroduced into differentiated and dedifferentiated rat hepatoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 765-769.

97. Descombes, P. and Schibler, U. (1991). A liver inriched- transcriptional activator protein, LAP, and Ф transcriptional inhibitoiy protein, LIP, are translated from the same mRNA. Cell, 67: 569-579.

98. Deutsch, H.F. (1991). Chemistry and biology of alpha-fetoprotein. Adv. Cancer Res., 56:253-312.

99. Devereux, T.R., Anna, C.H., Foley, J.F., White, C.M., Sills, R.C., Barrett, J.C. (1999). Mutation of beta-catenin is an early event in chemically induced mouse hepatocellular carcinogenesis. Oncogene, 18: 4726-4733.

100. Dikstein, R., Factor, O., Shaul, Y. (1990). Hierarchic and cooperative binding of the rat liver nuclear protein C/EBP at the hepatitis В virus enhancer. Mol. Cell. Biol., 10: 4427-4430.

101. DiPersio, C.M., Jackson, D.A., Zaret, K.S. (1991). The extracellular matrix coordinately modulates liver transcription factors and hepatocyte morphology. Mol. Cell. Biol., 11: 4405-4414.

102. Dong, J.-M., Nordloh, P.W., Chiu, J.-F. (1989). The mechanism of the bidirectional regulation of the rat a-fetoprotein gene by glucocorticoid hormone. Mol. Cell. Endocrinol., 66: 109-114.

103. Drewes, Т., Senkel, S., Holewa, В., Ryffel G.U. (1996). Human hepatocyte nuclear factor 4 isoforms are encoded by distinct and differentially expressed genes. Mol. Cell. Biol. 16: 925-931.

104. Dufort, D., Schwartz, L., Harpal, K., Rossant, J. (1998). The transcription factor HNF3beta is required in visceral endoderm for normal primitive streak morphogenesis. Development, 125: 3015• 3025.

105. Dugaiczyk, A., Ruffner, D. E., Minghetti, P. P., Gibbs, P. E. M. (1985). Structure and evolution of the serum albumin gene family. In: Protides Biol. Fluids, Proc. 33 Collog., Oxford, 27-30.

106. Duncan, S.A, Nagy, A., Chan, W. (1997). Murine gastrulation requires HNF-4 regulated gene expression in the visceral endoderm: tetraploid rescue of Hnf-4(-/-) embryos. Development, 124:279-287.

107. Duncan, S.A, Navas, M.A., Dufort, D., Rossant, J., StofFel M. (1998). Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism. Science, 281(5377): 692-695.

108. Duncan, S. A. (2000). Transcriptional regulation of liver development. Developmental Dynamics, 219: 131-142.

109. Duncan, S.A. (2003). Mechanisms controlling early development of the liver. Mech Dev., 120: 1933.

110. Dziadek, M. (1978). Modulation of alpha-fetoprotein synthesis in the early post-implantation embrio. J. Embryol. Exp. Morph., 46: 135-146.

111. Edlund, M., Wikstrom, K., Toomik, R., Ek, P., Obrink, B. (1998). Characterization of protein kinase C-mediated phosphorylation of the short cytoplasmic domain isoform of C-CAM. FEBS, 425: 166170.

112. Emerson, J. A., Vacher, J., Cirillo, L. A., Tilghman, S. M., Tyner, A. L. (1992). The zonal expression of alpha-fetoprotein transgenes in the livers of adult mice. Dev. Dyn., 195,55-66.

113. Eraiser, T.L., Khamzina, L.S. (1988). Phenotypic variability of cultured rat hepatoma cell population in respect to alpha-fetoprotein synthesis. Int. J. Cancer, 42: 633-637.

114. Eraiser, T.L., Yazova, A.K., Poltoranina, V.S., Kuprina, N.I., Karamova, E.R., Shipova, L.Ya., Lazarevich, N.L., Abelev, G.I. (1998). Inducible protein in rat hepatomas with expression alternative to alpha-fetoprotein. Int. J. Cancer, 75: 371-378.

115. Evans, R.M (1988). The steroid and thyroid hormon receptor superfamily. Science, 240: 889-895.

116. Faber, E. (1980). The sequential analysis of liver cancer induction. BBA, 605: 149-166.

117. Faust, D.M., Boshart, M., Imaizumi, S.T., Schutz, G., Weiss, M.C. (1994). Constancy of expression of the protein kinase A regulatory subunit R1 a in hepatoma cell lines of different phenotypes. Cell Growth Differ., 5:47-53.

118. Fausto, N. and Webber, E.M. (1993). Control of liver growth. Critical Reviews in Eukaiyotic Gene Expression, 3:117-135.

119. Fausto, N. (2000). Liver regeneration. J. Hepatol., 32: 19-31.

120. Feitelson, M., Sun, В., Tufan, N.L.S., Liu, J., Pan, J., Lian, Z. (2002). Genetic mechanisms of hepatocarcinogenesis. Oncogene, 21: 2593-2604.

121. Feuerman, M.H., Godbout, R., Ingram, R.S., Tilghman S. M. (1989). Tissue-specific transcription of the mouse a-fetoprotein gene promoter is depend on HNF-1. Mol. Cell. Biol., 9: 4204-4212.

122. Flodby, P., Barlow, C., Kylefjord, H., Ahrlund-Richter, L., Xanthopoulos, K.G. (1996). Increased hepatic cell proliferation and lung abnormalities in mice deficient in CCAAT/enhancer binding protein alpha. J. Biol. Chem., 271: 24753-24760.

123. Friend, S.H., Bernards, R., Rogelij, S., Weinberg, R.A., Rapaport, J.M., Albert, D.M., Dryja, T.P. (1986). A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature, 323:643-646.

124. Fujimori, M., Tokino, Т., Hino, O., Kitagawa, Т., Imamura, Т., Okamoto, E., Mitsunobu, M., Ishikawa, Т., Nakagama, H., Harada, H. et al. (1991). Allelotype study of primary hepatocellular carcinoma. Cancer Res., 51: 89-93.

125. Fujimoto, Y., Hampton, L.L., Wirth, P.J., Wang, N.J., Xie, J.P., Thorgeirsson, S.S. (1994). Alterations of tumor suppressor genes and allelic losses in human hepatocellular carcinomas in China. Cancer Res., 54: 281-285.

126. Fukuda-Taira, S. (1981). Hepatic induction in the avian embryo: specificity of reactive endoderm and inductive mesoderm. J. Embiyol. Exp. Morphol., 63: 111-125.

127. Galarneau, L., Pare, J.-F., Allard, D., Hamel, D., Levesque, L., Tugwood, J.D., Green, S., Belanger, L. (1996). The a-fetoprotein locus is activated by a nuclear receptor of the Drosophila Ftz-Fl family. Mol. Cell. Biol., 16: 3853-3865.

128. Gale, M. Jr., Kwieciszewski, В., Dossett, M., Nakao, H., Katze, M.G. (1999). Antiapoptotic and oncogenic potentials of hepatitis С virus are linked to interferon resistance by viral repression of the PKR protein kinase. J. Virol., 73: 6506-6516.

129. Garcia, A.D., Ostapchuk, P., Hearing, P. (1993). Functional interaction of nuclear factors EF-C, HNF-4, and RXR alpha with hepatitis В virus enhancer I. J. Virol., 67: 3940-3950.

130. Ghosh, A.K., Steele, R., Meyer, K., Ray, R., Ray, R.B. (1999). Hepatitis С virus NS5A protein modulates cell cycle regulatory genes and promotes cell growth. J. Gen. Virol., 80: 1179-1183.

131. Giannelli G, Fransvea E, Marinosci F, Bergamini C, Colucci S, Schiraldi O, Antonaci S. (2002). Transforming growth factor-betal triggers hepatocellular carcinoma invasiveness via alpha3betal integrin. Am J Pathol., 161:183-193.

132. Gibbs, P. E., Witke, W. F., Dugaiczyk, A. (1998). The molecular clock runs at different rates among closely related members of a gene family. J. Mol. Evol., 46: 552-561.

133. Giroldi, L.A., Bringuier, P.P., de Weijert, M., Jansen, C., van Bokhoven, A., Schalken, J.A. (1997). Role of E boxes in the repression of E-cadherin expression. Biochem. Biophys. Res. Commun., 241: 453-458.

134. Gleiberman A.S., Sharovskaya, Yu.Yu., Chailakhjan, L.M. (1989). "Contact inhibition" of a-fetoprotein synthesis and junctional communication in adult mouse hepatocyte culture. Exp. Cell Res., 184: 228-234.

135. Godbout, R., Ingram, R., Tilghman, S. M. (1988). Fine-structure mapping of the three mouse a-fetoprotein gene enhancers. Mol. Cell. Biol., 8: 1169-1178.

136. Golubovskaya, V.M., Presnell, S.C., Hooth, M.J., Smith, G.J., Kaufmann W.K. (1997). Expression of telomerase in normal and malignant rat hepatic epithelia. Oncogene, 15:1233-1240.

137. Gorin, M.B., Cooper, D.L., Eiferman, F., Van de Rijn, P., Tilghman, S.M. (1981). The evolution of alpha-fetoprotein and albumin. I. The structures of the alpha-fetoprotein and albumin mRNA in the mouse. J. Biol. Chem., 256:1954-1959.

138. Gotoh, M., Sakamoto, M., Kanetaka, K., Chuuma, M., Hirohashi, S. (2002). Overexpression of osteopontin in hepatocellular carcinoma. Pathol Int 52: 19-24.

139. Greenbaum, L.E., Li, W., Cressman, D.E., Peng, Y., Ciliberto, G., Poli, V., Taub R. (1998). CCAAT enhancer- binding protein beta is required for normal hepatocyte proliferation in mice after partial hepatectomy. J. Clin. Invest., 102: 996-1007.

140. Gregory, P., Horz, W. (1998). Life with nucleosomes: chromatin remodeling in gene regulation. Curr. Opin. Cell Biol., 10: 339-345.

141. Groupp, E.R., Crawford, N., Locker, J. (1994). Characterization of the distal alpha-fetoprotein enhancer, a strong, long distance, liver-specific activator. J. Biol. Chem., 269: 22178-22187.

142. Guan, X. J., Arhin, G., Leung, J., Tilghman, S. M. (1996). Linkage between vitamin D-binding protein and alpha-fetoprotein in the mouse. Mamrn. Genome, 7: 103-106.

143. Guazzarotti, L., Bartolotta, E., Chiarelli, F. (1999). Maturity-onset diabetes of the young (MODY): a new challenge for pediatric diabetologists. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 12:487-497.

144. Gumbiner, B.M. (1995). Signal transduction of beta-catenin. Curr. Opin. Cell Biol., 7: 634-640.

145. Guo, W., Chen, M., Yen, T.S., Ou, J.H. (1993). Hepatocyte-specific expression of the hepatitis В virus core promoter depends on both positive and negative regulation. Mol. Cell. Biol., 13:443-448.

146. Hadzopoulou-Cladaras, M., Kistanova, E., Evagelopoulou, C., Zeng, S., Cladaras, C., Ladias, J.A. (1997). Functional domains of the nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4. J. Biol. Chem., 272: 539-550.

147. Hadzopoulou-Cladaras, M., Kistanova, E., Evagelopoulou, С., Zeng, S., Cladaras, C., Ladias, J.A. (1996). Functional domain of the HNF4. J. Biol. Chem., 272: 539-550.

148. Hahn, W.C. and Weinberg, R.A. (2002). Rules for making human tumor cells. N. Engl. J. Med., 347: 1593-1603.

149. Hall, A.J., Chuansumrit, A., Peake, I.R., Winship, P.R. (1994). A single base pair deletion in the promoter region of the factor IX gene is associated with haemophilia B. Thromb. Haemost., 72:799-803.

150. Hall, R.K., Sladek, F.M., Granner D.K. (1995). The orphan receptors COUP-TF and HNF-4 serve as accessory factors required for induction of phosphoenolpyruvate carboxykinase gene transcription by glucocorticoids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 412-416.

151. Hamilton, S.R., Aaltonen, L.A. (eds). Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon, IARC Press, 2000.

152. Hammer, R.E., Krumlauf, R., Camper, S.A., Brinster, R.L., Tilghman, S.M. (1987). Diversity of alphafetoprotein gene expression in mice is generated by a combination of separate enhancer elements. Science, 235:53-58.

153. Hanahan, D. and Weinberg, R.A. (2000). The hallmarks of cancer. Cell, 100: 57-70.

154. Hahn W.C., and Weinberg, R. A. (2002). Modelling the molecular circuitry of cancer. Nat. Rev. Cancer, 2: 331-341.

155. Hansen, L.P. and Crabtree, G.R. (1993). Regulation of the HNF- 1 homeodomain proteins by DCoH. Curr. Opin. Genet. Dev., 3:246-253.

156. Hard, Т., Kellenbach, E., Boelens, R., Maler, B.A., Dalhman, K., Freedman, L.P., Carlstedt-Duke, J., Yamamoto, K.R., Gustafsson, J.-A., Kaptein, R. (1990). Solution structure of the glucocorticoid receptor DNA-binding domain. Science, 249: 157-160.

157. Harnish, D.C., Malik, S., Kilbourne, E., Costa, R., Karathanasis S.K. (1996). Control of apolipoprotein Al gene expression through synergistic interactions between hepatocyte nuclear factors 3 and 4. J. Biol. Chem., 271: 13621-13628.

158. Hata, K. (1995). On the right track. The integrated IEC campaign succeeds in recruiting many acceptors in a fishing commune. Integration, 45: 14-16.

159. Hatzis, P., Talianidis, I. (2001). Regulatory mechanisms controlling human hepatocyte nuclear factor 4alpha gene expression. Mol Cell Biol, 21: 7320-7330.

160. Hayashi, Y., Chan, J., Nakabayashi, H., Hashimoto, Т., Tamaoki, T. (1992). Identification and characterization of two enhancers of the human albumin gene. J. Biol. Chem., 267: 14580-14585.

161. Hayhurst, G.P., Lee, Y.H., Lambert, G., Ward, J.M., Gonzalez F.J. (2001). Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis. Mol. Cell. Biol., 21:1393-1403.

162. Hiemisch, H., Schutz, G., Kaestner, K.H. (1997). Transcriptional regulation in endoderm development: characterization of an enhancer controlling Hnf3g expression by transgenesis and targeted mutagenesis. EMBO J., 16:3995-4006.

163. Hemavathy, K., Ashraf, S.I., Ip, Y.T. (2000). Snail/slug family of repressors: slowly going into the fast lane of development and cancer. Gene, 257: 1-12.

164. Henderson, A.J., Calame, K.L. (1997). CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) sites are required for HIV-1 replication in primary macrophages but not CD4(+) T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 8714-8719.

165. Henriette, M.-F., Gabant, P., Dreze, P.-L., Szpirer, C., Szpirer, J. (1997). Negative regulation of the a-foetoprotein genein fibroblasts: identification and characterization of cis and trans elements. Folia Biologica, 43: 5-13.

166. Hermann-LeDenmat, S., Werher, M., Sentenae,A., Thuriaux, P. (1994). Suppression of yeast RNA polymerase III Mutations by FHL1, a gene coding for a fork head protein involved in rRNA• processing. Mol. Cell. Biol., 14: 2905-2913.

167. Hertz, R., Magenheim, J., Berman, I., Bar-Tana, J. (1998). Fatty acyl-CoA thioesters are ligands of hepatic nuclear factor-4alpha. Nature, 392: 512-516.

168. Hildt, E., Hofschneider, P.H., Urban, S. (1996). The role of hepatitis В virus (HBV) in the development of hepatocellular carcinoma. Sem. Virology, 7: 333-347.

169. Hogan, B.L., Taylor, A., Adamson, E. (1981). Cell interactions modulate embrional carcinoma cell differentiation into visceral endoderm. Nature, 291: 235-237.

170. Holewa, В., Zapp, D., Derves, Т., Senkel, S., Ruffel, G.U. (1997). HNF4beta, a new gene of HNF4family with distinct activation and expression profiles in oogenesis and embryogenesis of Xenopus laevis. Mol. Cell. Biol., 17:687-694.

171. Hsu, I.C., Metcalf, R.A., Sun, Т., Welsh, J.A., Wang,N.J., Harris, C.C. (1991). Mutational hotspot in the p53 gene in human hepatocellular carcinomas. Nature, 350: 427-428.

172. Huang, H., Fujii, H., Sankila, A., Mahler-Araujo, B.M., Matsuda, M., Cathomas, G., Ohgaki, H. (1999). Beta-catenin mutations are frequent in human hepatocellular carcinomas associated with hepatitis С virus infection. Am. J. Pathol., 155: 1795-1801.

173. Huang, J., Kwong, J., Sun, E.C., Liang, T.J. (1996). Proteasome complex as a potential cellular ш target of hepatitis В virus X protein. J. Virol., 70: 5582-5591.

174. Jackson, D.A., Rowader, K.E., Stevens, K., Jiang, C., Milos, P. and Zaret, K.S. (1993). Modulation of liver-specific transcription by interactions between HNF3 and NF1/CTF proteins binding in close apposition. Mol. Cell. Biol., 13: 2401-2410.

175. Jagodzinski, L.L., Sargent, T.D., Yang, M., Glackin, C., and Bonner, J. (1981). Sequence homology between RNAs encoding rat alpha-fetoprotein and rat serum albumin. Prot. Natl. Acad. Sci. USA. 78: 3521-3525.

176. Jensen, M.R., Factor, V.M., Fantozzi, A., Helin, K., Huh, C.G., Thorgeirsson, S.S. (2003). Reduced hepatic tumor incidence in cyclin Gl-deficient mice. Hepatology, 37: 862-70.

177. Jiang, G. and F.M. Sladek (1997). The DNA binding domain of hepatocyte nuclear factor 4 mediates cooperative, specific binding to DNA and heterodimerization with the retinoid X receptor alpha. J. Biol. Chem., 272: 1218-1225.

178. Jin, D.K., Vacher, J., Feuerman, M.H. (1998). a-Fetoprotein gene sequences mediating Afr2regulation during liver regeneratio. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 8767-8772.

179. Jin, J.R., Wen, P., Locker, J. (1995). Enhancer sharing in a plasmid model containing the alpha-fetoprotein and albumin promoters. DNA Cell Biol., 14: 267-272.

180. Johnson, P.F., Landschulz, W.H., Graves, B.J., McKnight, S.L. (1987). Identifacation of a rat liver nuclear protein that binds to the enhancer core element of three animal viruses. Genes Dev., 1: 133146.

181. Jung, J., Zheng, M., Goldfarb, M., Zaret, K.S. (1999). Initiation of mammalian liver development from endoderm by fibroblast growth factors. Science, 284:1998-2003.

182. Kaestner, K.H., Hiemisch, H., Schutz G. (1998). Targeted disruption of the gene encoding hepatocyte nuclear factor 3gamma results in reduced transcription of hepatocyte-specific genes. Mol. Cell. Biol., 18: 4245-4251.

183. Kaestner, K.H., Katz, J., Liu, Y., Drucker, D.J., Schutz G. (1999). Inactivation of the winged helix transcription factor HNF3alpha affects glucose homeostasis and islet glucagon gene expression in vivo. Genes Dev., 13:495-504.

184. Kaestner, K.H. (2000). The hepatocyte nuclear factor 3 (HNF3 or FOXA) family in metabolism. Trends. Endocrinol. Metab., 11:281-285.

185. Kajiyama, Y., Tian, J., and Locker J (2002). Regulation of alpha-fetoprotein expression by Nkx2.8. Mol. Cell. Biol., 22: 6122-6130.

186. Kalkuhl, A., Kaestner, K., Buchmann, A., and Schwarz, M. (1996). Expression of hepatocyte-enriched nuclear transcription factors in mouse liver tumours. Carcinogenesis, 17: 609-612.

187. Katagiri, Т., Nakamura, Y., Miki, Y. (1996). Mutations in the BRCA2 gene in hepatocellular carcinomas. Cancer Res. 56: 4575-4577.

188. Keller, G.M. (1995). In vitro differentiation of embryonic stem cells. Curr. Opin. Cell Biol., 7: 862869.

189. Khramkova, N.I., Postnikova, Z.A., Abelev, G.I. (1963). Antigenic structure of mouse hepatomas Ш. A study of organospecific liver antigens in the hepatomas with the aid of specific antibodies. Neoplasma, 10: 127-131.

190. Kim, C.M., Koike, К., Saito, I., Miyamura, Т., Jay, G. (1991). HBx gene of hepatitis В virus induces liver cancer in transgenic mice. Nature, 351: 317-320.

191. Kliever, S.A., Umesono, K., Mangelsdorf, D.J., and Evans, R.M. (1992). Retinoid X receptor interacts with nuclear receptors in retinoic acid, thyroid hormone and vitamin D3 signalling. Nature, 355: 446-449.

192. Knowles, B.B., Howe, C.C., and Aden,D.P. (1980). Human hepatocellular carcinoma cell lines • secrete the major plasma proteins and hepatitis В surface antigen. Science, 209: 497-499.

193. Koike, K., Moriya, K., lino, S., Yotsuyanagi, H., Endo, Y., Miyamura, Т., Kurokawa, K. (1994). High-level expression of hepatitis В virus HBx gene and hepatocarcinogenesis in transgenic mice. Hepatology, 19: 810-819.

194. Kojiro M. (1997). Pathology of hepatocellular carcinoma; In: Okuda K, Tabor E (eds): Liver Cancer. New York, Churchill Livingstone, 1997, pp 165-187.

195. Koutsourakis, M., Langeveld, A., Patient, R., Beddington, R., Grosveld, F. 1999. The transcription factor GATA6 is essential for early extraembryonic development. Development, 126: 723-732.

196. Kritis, A.A., Argyrokastritis, A., Moschonas, N.K., Power, S., Katrakili, N., Zannis, V.I., Cereghini, S., Talianidis, I. (1996). Isolation and characterization of a third isoform of human hepatocyte nuclear factor 4. Gene, 173:275-280.

197. Kritis, A.A., Ktistaki, E., Barda, D., Zannis, V.I., and Talianidis, I. (1993). An indirect negative autoregulatory mechanism involved in hepatocyte nuclear factor-1 gene expression. Nucleic Acids Res., 21: 5882-5889.

198. Krutovskikh, V.A., Oyamada, M., Yamasaki, H. (1991). Sequential changes of gap-junctional щ intercellular communications during multistage rat liver carcinogenesis: direct measurement of communication in vivo. Carcinogenesis 12: 1701-1706.

199. Ktistaki, E. (1995). Recruitment of hepatosyte nuclear factor 4 into specific intranuclear compartmens depends on tyrosin phosphorylation that affects its DNA-binding and transactivation potencial. Proc. Natl. Acad. Sci., 92: 9876-9880.

200. Ktistaki, E. and Talianidis, I. (1997). Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factors act as auxiliary cofactors for hepatocyte nuclear factor 4 and hepatic gene expression. Mol. Cell. Biol., 17:2790-2797.

201. Kuo, C.J., Conley, P.B., Chen, L., Sladek, F.M., Darnell, J.E., Jr., and Crabtree, G.R. (1992). A transcriptional hierarchy involved in mammalian cell-type specification. Nature, 355: 457-461.

202. Kuo, C.T., Morrisey, E.E., Anandappa, R., Sigrist, K., Lu, M.M., Parmacek, M.S., Soudais, C., Leiden, J.M. (1997). GATA4 transcription factor is required for ventral morphogenesis and heart tube formation. Genes Dev., 11: 1048-1060.

203. Maeda, Y., Seidel, S.D., Wei, G., Liu, X., Sladek, F.M. (2002). Repression of hepatocyte nuclear factor 4alpha tumor suppressor p53: involvement of the ligand-binding domain and histone deacetylase activity. Mol. Endocrinol., 16: 402-410.

204. Majumder, M, Ghosh, A.K., Steele, R., Zhou, X.Y., Phillips, N.J., Ray, R., Ray, R.B. (2002). Hepatitis С virus NS5A protein impairs TNF-mediated hepatic apoptosis, but not by an anti-FAS antibody, in transgenic mice. Virology, 294: 94-105.

205. Mao, T.L., Chu, J.S., Jeng, Y.M., Lai, P.L., Hsu, H.C. (2001). Expression of mutant nuclear beta-catenin correlates with non-invasive hepatocellular carcinoma, absence of portal vein spread, and good prognosis. J. Pathol., 193: 95-101.

206. Massague, J., and Chen, Y.G. (2000). Controlling TGF-b signaling. Genes Dev., 14: 627-644.

207. Mathew, J.K., Knoll, B.J., Pilla, A., Durham, D., Sell, S. (1994). Discrete cell-type specific enhancer region 5' of the rat alpha-fetoprotein gene: identification of a highly active distal enhancer. J. of Tumor Marker Oncology, 9:21-28.

208. Matsuda, Y., Ichida, Т., Matsuzawa, J., Sugimura, K., Asakura, H. (1999). pl6 (INK4) is inactivatedby extensive CpG methylation in human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 116: 394-400.

209. McPherson, C.E., Shim, E.-Y., Friedman, D.S., and Zaret, K.S. (1993). An active tissue-specific enhancer and bound transcription factors existing in a precisely positioned nucleosomal array. Cell, 75:387-398.

210. Mendel, D.B., Hansen, L.P., Graves, M.K., Conley, P.B., and Crabtree, G.R. (1991). HNF-1 and HNF-1 share dimerizatoin and homeo domains, but not activation domains, and form heterodimers in vitro. Genes Dev., 5: 1042-1056.

211. Mendel, D.B., Khavari, P.A., Conley, P.B., Graves, M.K., Hansen, L.P., Admon, A., and Crabtree, G.R. (1992). Characterization of a cofactor that regulates dimerization of a mammalian homeodomain protein. Science, 254: 1762-1767.

212. Michalopoulos, G.K, DeFrances, M.C. (1997). Liver regeneration. Science, 276: 60-66.

213. Millonig, J.H., Emerson, J.A., Levorse, J.M., and Tilghman, S.M. (1995). Molecular analysis of the distal enhancer of the mouse a-fetoprotein gene. Mol. Cell. Biol., 15: 3848-3856.

214. Miquerol, L., Lopez, S., Carrier, N., Tulliez, M., Raymondjean, M., Kahn, A. (1994). Expression of the L-type pyruvate kinase gene and the hepatocyte nuclear factor 4 transcription factor in exocrine and endocrine pancreas. J Biol Chem, 269: 8944-8951.

215. Molkentin, J., Lin, Q., Duncan, S., Olson, E. (1997). Requirement of the transcription factor GATA4 for heart tube formation and ventral morphogenesis. Genes Dev., 11: 1061-72.

216. Molkentin, J.D. (2000). The zinc finger-containing transcription factors GATA-4, -5, and -6. Ubiquitously expressed regulators of tissue-specific gene expression. J. Biol. Chem., 275:38949-38952.

217. Morinaga, Т., Yasuda, H., Hashimoto, Т., Higashido, K., and Tamaoki, T. (1991). A human a-fetoprotein enhancer-binding protein, ATBF-1, contains four homeodomeins and seventeen zinc fingers. Mol. Cell. Biol., 11: 6041- 6049.

218. Morrisey, E.E., Ip, H.S., Lu, M.M., Parmacek, M.S. (1996). GATA-6: a zinc finger transcription factor that is expressed in multiple cell lineages derived from lateral mesoderm. Dev. Biol., 177: • 309-322.

219. Morrisey, E.E., Tang, Z., Sigrist, K., Lu, M.M., Jiang, F., Ip, H.S., Parmacek, M.S. (1998). GATA6 regulates HNF4 and is required for differentiation of visceral endoderm in the mouse embryo. Genes Dev., 12: 3579-3590.

220. Mueller, C.R. (1992). The down-regulation of albumin transcription during regeneration is due to the loss of HNF-1 and the D-site transcription factors. DNA. Cell. Biol., 11: 559-566.

221. Mueller, C.R., Maire, P., and Schibler, U. (1990). DBP, a liver inriched-transcriptional activator, is expressed late in ontogeny and its tissue specificity is determined posttranscriptionally. Cell, 61: 279-291.

222. Murakami, Y., Hayashi, K., Hirohashi, S., Sekiya, T. (1991). Aberrations of the tumor suppressor p53 and retinoblastoma genes in human hepatocellular carcinomas. Cancer Res., 51: 5520-5525.

223. Mutoh, K., Wakuri, H., Liu, В., Seno, M., Taniguchi, K. (1998). Electron microscopic study of intercalated duct cells in the chicken pancreatic islet and effects of tolbutamide administration. Okajimas Folia Anat. Jpn., 75:231-237.

224. Nahon, J. L. (1987). The regulation of albumin and a-fetoprotein gene expression in mammals. Biochemie, 69: 445-459.

225. Nakabayashi, H., Hashimoto, Т., Miyao, Y., Tjong, К. K., Chan, J., and Tamaoki, T. (1991). A position-depend silencer plays a major role in repressing alpha-fetoprotein expressoin in human hepatoma. Mol. Cell. Biol., 11: 5885-5893.

226. Nakhei, H., Lingott, A., Lemm, I., Ryffel, G.U. (1998). An alternative splice variant of the tissue specific transcription factor HNF4alpha predominates in undifferentiated murine cell types. Nucleic Acids Res., 26: 497-504.

227. Nawata, H., Yanase, Т., Oba, К., Ichino, I., Saito, M., Goto, K., Ikuyama, S., Sakai, H., Takayanagi, R. 1999 Human Ad4BP/SF-l and its related nuclear receptor. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 69: 323-328.

228. Nemer, G., Nemer, M. (2003). Transcriptional activation of BMP-4 and regulation of mammalian organogenesis by GATA-4 and -6. Dev. Biol., 254: 131-148.

229. Nieto, M.A. (2002). The snail superfamily of zinc-finger transcription factors. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 3: 155-166.

230. Nitta, M., Ku, S., Brown, C., Okamoto, A.Y., Shan, B. (1999). CPF: an офЬап nuclear receptor that regulates liver-specific expression of the human cholesterol 7alpha-hydroxylase gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 6660-6665.

231. Nuclear Receptors Nomenclature Committee (1999). A unified nomenclature systems for the nuclear receptor superfamily. Cell, 97: 161-163.

232. Okada, C.Y., Rechsteiner, M. (1982). Introduction of macromolecules into cultured mammalian cells by osmotic lysis of pinocytic vesicles. Cell, 29:33-41.

233. Ochoa, A., Bovard-Houppermans, S., and Zakin, M.M. (1993). Human apolipoprotein A-IV gene expression is modulated by members of the nuclear hormone receptor superfamily. Biochim. Biophys. Acta., 1210: 41-47.

234. Oda, Т., Tsuda, H., Sakamoto, M., Hirohashi, S. (1992). Different mutations of the p53 gene in nodule-in-nodule hepatocellular carcinoma as a evidence for multistage progression. Cancer Lett., 83: 197-200.

235. Ogden, S.K., Lee, K.C., Barton, M.C. (2000). Hepatitis В viral transactivator HBx alleviates p53-mediated repression of alpha-fetoprotein gene expression. J. Biol. Chem., 275: 27806-27814.

236. Ogden, S.K., Lee, K.C., Wernke-Dollries, K., Stratton, S.A., Aronow, В., Barton, M.C. (2001). p53 targets chromatin structure alteration to repress alpha-fetoprotein gene expression. J. Biol. Chem., 276: 42057-42062.

237. Omori, Y., Mesnil, M., Yamasaki, H. (1996). Connexin 32 mutations from X-linked Charcot-Marie-Tooth disease patients: functional defects and dominant negative effects. Mol. Biol. Cell. 7: 907-916

238. Opdecamp, K., Rivire, M., Molne, M., Szpirer, J., and Szpirer, C. (1992). Methylation of an alpfa-fetoprotein gene intragenic site modulates gene activity. Nucl. Acids Res., 20: 171-178.

239. Osada, Т., Sakamoto, M., Ino, Y., Iwamatsu, A., Matsuno, Y., Muto, Т., Hirohashi, S. (1996). E-cadherin is involved in the intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. Hepatology, 24: 1460-1467.

240. Ott, M.-0., Rey-Campos, J., Cereghini, S., and Yaniv, M. (1991). vHNF-1 is expressed in epithelial cells of distinct embrionic origin during development and preceeds HNF-1 expression. Mech. Devel., 36: 47-58.

241. Ozaki, I., Mizuta, Т., Zhao, G., Yotsumoto, H., Нага, Т., Kajihara, S., Hisatomi, A., Sakai, Т., Yamamoto, K. (2000). Involvement of the Ets-1 gene in overexpression of matrilysin in human hepatocellular carcinoma. Cancer Res., 60: 6519-6525.

242. Ozturk, M. (1994). Chromosomal rearrangements and tumor suppressor genes in primary liver cancer, In Primary Liver Cancer: Etiological and Progression Factors (Brechot C, ed.) pp. 269-281. CRC Press, Boca Raton.

243. Pachnis, V., Belayew, A., and Tilghman, S.M. (1984). Locus unlinked to a-fetoprotein under the control of the murine raf and 7?//genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 5523-5527.

244. Pani, L., Quian, X.B., Clevidence, D., and Costa, R.H. (1992a). The restricted promoter activity of the liver transcription factor hepatocyte nuclear factor 3|3 involves a cell-specific factor and positive autoactivation. Mol. Cell. Biol., 12: 552-562.

245. Patient, R.K., McGhee, J.D. (2002). The GATA family (vertebrates and invertebrates). Curr. Opin. Genet. Dev., 12:416-422.

246. Paulweber, В., Sandhofer, F., and Levy-Wilson, B. (1993). The mechanism by which the human apolipoprotein В gene reducer operates involves blocking of transcriptional activation by hepatocyte nuclear factor 3. Mol. Cell. Biol., 13: 1534-1546.

247. Pereira, F.A., Qiu, Y., Zhou, G„ Tsai, M.J., Tsai, S.Y. 1999. The orphan nuclear receptor COUP-TFII is required for angiogenesis and heart development. Genes Dev., 13:1037-1049.

248. Petropoulos, С. Т., Yaswen, P., Panzica, M., and Fausto, N. (1985). Methylation of the alpha-fetoprotein gene in cell populations isolated from rat livers during carcinogenesis. Nucl. Acids Res.,13:8105-8118.

249. Peyton, D.K., Huang, M.-C., Giglia, M.A., Hugnes, N.K., and Spear, B.T. (2000). The alpha-fetoprotein promoter is the target of Afr-1- mediated postnatal repression. Genomics, 63: 173-180.

250. Philippe, J., Morel, C., Prezioso V.R. (1994). Glucagon gene expression is negatively regulated by hepatocyte nuclear factor 3 beta. Mol. Cell. Biol., 14: 3514-3523.

251. Piao, Z., Park, C., Kim, JJ., Kim, H. (1999). Deletion mapping of chromosome 16q in hepatocellular carcinoma. Br. J. Cancer, 80: 850-854.

252. Pitot, H., Dragan, Y. (1991). Facts and theories concerning the mechanisms of carcinogenesis. FASEB J., 5:2280-2286.

253. Pitot, H., Sirica, A. (1980). The stages of initiation and promotion in hepatocarcinogenesis. BBA, 605: 191-215.

254. Poli, V., Mancini, F.P., and Cortese, R. (1990). IL-6DBP a nuclear protein involved in interleukin-6 signal transduction, defines a new family of leucine zipper protein a related to C/EBP. Cell, 63: 643653.

255. Pontoglio, M., Barra, J., Hadchouel, M., Doyen, A., Babinet, C., and Yaniv, M. (1996). Hepatocyte nuclear factor 1 inactivation results in hepatic dysfunction, phenilketonuria and renal Fanconi syndrome. Cell, 84: 575-585.

256. Pontoglio, M., Faust, D.M., Doyen, A., Yaniv, M., Weiss M.C. (1997). Hepatocyte nuclear factor 1 alpha gene inactivation impairs chromatin remodeling and demethylation of the phenylalanine hydroxylase gene. Mol. Cell. Biol., 17:4948-4956.

257. Poussin, K., Kienes, H., Sirma, H., Urban, S., Beaugrand, M., Franco, D., Schirmacher, P., Brechot, C., Brechot, P.P. (1999). Expression of mutated hepatitis В virus X genes in human hepatocellular carcinomas. Int. J. Cancer, 80: 497-505.

258. Powell, D.J., Friedman, J.M., Oulette, A.J., Krauter, K.S., and Darnell, J.E., Jr. (1984). Transcriptional and post-transcriptional control of specific messenger RNAs in adult and embryonic• liver. J. Mol. Biol., 179:21-35.

259. Power, S.C., Cereghini, S. (1996). Positive regulation of the vHNFl promoter by the orphan receptors COUP-TFl/ЕагЗ and COUP-TFII/Arpl. Mol. Cell. Biol., 16: 778-791.

260. Prieto-Alamo, MJ, Laval F (1998). Deficient DNA-ligase activity in the metabolic disease tyrosinemia type I. Proc. Nat. Acad. Sci. 95: 12614-12618,1998.m

261. Qian, X., Costa R.H. (1995). Analysis of hepatocyte nuclear factor-3 beta protein domains required for transcriptional activation and nuclear targeting. Nucleic Acids Res., 23: 1184-1191.

262. Qiu, Y., Krishnan, V., Pereira, F.A., Tsai, S.Y., Tsai, M.J. (1996). Chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factors and their regulation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 56: 81-85.

263. Rabe, C., Cheng, В., Caselmann, W.H. (2001). Molecular Mechanisms of Hepatitis В Virus-Associated Liver Cancer. Dig. Dis., 19: 279-287.

264. Ramesh, T.M., Ellis, A.W., and Spear, B.T. (1995). Individual mouse a-fetoprotein enhancer elements exhibit different patterns of tissue-specific and hepatic position-dependent activities. Mol. Cell. Biol., 15: 4947-4955.

265. Rana, В., Xie, Y., Mischoulon, D., Bucher, N.L., Farmer, S.R. (1995). The DNA binding activity of C/EBP transcription factor is regulated in the G1 phase of the hepatocyte cell cycle. J. Biol. Chem., 270:18123-18132.

266. Rashid, A., Wang, J.S., Qian, G.S., Lu, B.X., Hamilton, S.R., Groopman, J.D. (1999). Genetic alterations in hepatocellular carcinomas: association between loss of chromosome 4q and p53 gene mutations. Br. J. Cancer, 80: 59-66.

267. Rastegar, M., Rousseau, G.G., Lemaigre, F.P. (2000). CCAAT/enhancer-binding protein-alpha is a component of the growth hormone-regulated network of liver transcription factors. Endocrinology, 141:1686-1692.

268. Ray, R.B., Lagging, L.M., Meyer, K., Steele, R., Ray, R. (1995). Transcriptional regulation of cellular and viral promoters by the hepatitis С virus core protein. Virus Res., 37:209-220.

269. Ray, R.B., Meyer, K., Ray, R. (1996). Suppression of apoptotic cell death by hepatitis С virus core protein. Virology, 226:176-182.

270. Ray, R.B., Ray, R. (2001). Hepatitis С virus core protein: Intriguing properties and functional relevance. FEMS Microbiol. Lett., 202:149-156.

271. Ray, R.B., Steele, R., Meyer, K., Ray, R. (1997). Transcriptional repression of p53 promoter by hepatitis С virus core protein. J. Biol. Chem., 272: 10983-10986.m

272. Rey-Campos, J., Chouard, Т., Yaniv, M., and Crerghini, S. (1991). vHNFl is a homeodomain that activates transcription and forms heterodimers with HNF1. EMBO J., 10: 1445-1457.

273. Ringeisen, F., Rey-Campos, J., and Yaniv, M. (1993). The transactivation potential of variant hepatocyte nuclear factor 1 is modified by alternative splicing. J. Biol. Chem., 268: 25706-25711.

274. Rocken С, Carl-McGrath S (2001). Pathology and Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma. Dig Dis 19: 269-278.

275. Rollini, P., Xu, L., Fournier, R.E. (1999). Partial activation of gene activity and chromatin remodeling of the human 14q32.1 serpin gene cluster by HNF-1 alpha and HNF-4 in fibroblast microcell hybrids. Somat. Cell. Mol. Genet., 25: 207-221.

276. Rossi, J.M., Dunn, N.R., Hogan, B.L., Zaret, K.S. (2001). Distinct mesodermal signals, including BMPs from the septum transversum mesenchyme, are required in combination for hepatogenesis from the endoderm. Genes Dev., 15: 1998-2009.

277. Rossner, M.T. (1992). Hepatitis В virus X-gene product: a promiscuous transcriptional activator. J. Med. Virol., 36: 101-117.

278. Rubinfeld, В., Souza, В., Albert, I., Muller, O., Chamberlain, S.H., Masiarz, F.R., Munemitsu, S., Polakis, P. (1993). Association of the APC gene product with b-catenin. Science, 262: 1731-1734.

279. Rudolph, D., Yeh, W.C., Wakeham, A., Rudolph, В., Nallainathan, D., Potter, J., Elia, A.J., Мак, TW. (2000). Severe liver degeneration and lack of NF-kappaB activation in NEMO/DCKgamma-deficient mice. Genes Dev., 14: 854-862.

280. Ruse, M.D., Jr., Privalsky, M.L., Sladek, F.M. (2002). Competitive cofactor recruitment by orphan receptor hepatocyte nuclear factor 4alphal: modulation by the F domain. Mol. Cell. Biol., 22: 16261638.

281. Ryan, S.C., Zielinski, R., and Dugaiczyk, A. (1991). Structure of the gorilla a-fetoprotein gene and divergence of primates. Genomics, 9: 60-72.

282. Saegusa, M., Ido, A., Nakabayashi, H., Sakai, M., and Tamaoki, T. (1994). Down regulation of human a-fetoprotein by c-jun and c-fos. J. Tumor Marker Oncol., 9: 29-34.

283. Sala-Trepat, J.M., Sargent, T. D., Sell, S., Bonner, J. (1979). a-fetoprotein and albumin genes of rats: no evidence for amplification-deletion or rearrangement in rat liver carcinogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 695-699.

284. Samadani, U. and Costa, R.H. (1996). The transcriptional activator hepatocyte nuclear factor 6 regulates liver gene expression. Mol. Cell. Biol., 6: 6273-6284.

285. Sargent, T. D., Wu, J.R., Sala-Trepat, J.M., Wallace, R.B., Reyes, A.A., and Bonner, J. (1979). The rat serum albumin gene: analysis of cloned sequences. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 3256-3260.

286. Sargent, T. D., Jagodzinski, L., Yang, M., Bonner, J. (1981). Fine structure and evolution of the rat serum albumin gene. Mol. Cell. Biol., 1: 871-883.

287. Schaeffer, E., Guillou, F., Part, D., Zakin, M.M. (1993). A different combination of transcription factors modulates the expression of the human transferrin promoter in liver and Sertoli cells. J. Biol. Chem., 268: 23399-23408.

288. SchlQter, V., Meyer, M., Hofschneider, P.H., Koshy, R., Caselmann, W.H. (1994). Integrated hepatitis В virus X and 3) truncated preS/S sequences derived from human hepatomas encode functionally active transactivators. Oncogene, 9: 3335-3344.

289. Schmidt, P. and Schulz, W.A. (1990). Coexpression of the c-myc protooncogene with a-fetoprotein in fetal mouse liver. Differentiation, 45: 96-102.

290. Schrem, H., Klempnauer, J., Borlak, J. (2002). Liver enriched transcription factors in liver function and development. Part 1: The hepatocyte nuclear factor network and liver-specific gene expression. Pharmocol. Rev., 54: 129-158.

291. Shen, C.N., Slack, J.M., Tosh, D. (2000). Molecular basis of transdifferentiation of pancreas to liver. Nat. Cell. Biol., 2: 879-887.

292. Sherr, C.J. (1996). Cancer cell cycles. Science, 274: 1672-1677.

293. Shimotohno, K. (2000). Hepatitis С virus and its pathogenesis. Semin. Cancer Biol., 10:233-240.

294. Shiota, G., Okano, J., Kawasaki, H., Kawamoto, Т., Nakamura, T. (1995). Serum hepatocyte growth factor levels in liver diseases: clinical implications. Hepatology, 21: 106-112.

295. Shirota Y, Keneko S, Honda M, Kawai HF, Kobayashi К (2001). Identification of differentially expressed genes in hepatocellular carcinoma with cDNA microarrays. Hepatology, 33: 832-840.

296. Sirma, H., Giannini, C., Poussin, K., Paterlini, P., Kremsdorf, D., Brechot, C. (1999). Normal and Malignant Liver Cell Growth: FALK Workshop Fleig WE (ed). Norwell, MA: Kluwer Academic Publishers, pp. 171-186.

297. Sladek, F.M., Zhong, W., Lai, E., and Darnell, J.E., Jr. (1990). Liver-enriched transcription factor HNF4 is a novel member of the steroid hormon receptor superfamily. Genes Dev., 4: 2353-2364.

298. Song, C.S., Jung, M.H., Kim, S.C., Hassan, Т., Roy, A.K., Chatteijee, B. (1998). Tissue-specific and androgen-repressible regulation of the rat dehydroepiandrosterone sulfotransferase gene promoter. J. Biol. Chem., 273:21856-21866.

299. Song, Y.H., Ray, К., Liebhaber, S.A., and Cooke, N.E. (1998). Vitamin D-binding protein gene transcription is regulated by the relative abundance of hepatocyte nuclear factors la and 1(3. J. Biol. Chem., 273:28408-28418.

300. Soutoglou, E., Papafotiou, G., Kartakili, N., and Talianidis, I. (2000). Transcriptional activation by hepatocyte nuclear factor-1 requires synergism multiple coactivator proteins. J. Biol. Chem., 275: 12515-12520.

301. Soutoglou, E., Katrakili, N., and Talianidis, L. (2000a). Acetylation regulates transcription factor activity at multiple levels. Mol. Cell, 5: 745-751.

302. Spagnoli, F.M., Cicchini, C., Tripodi, M., Weiss, M.C. (2000). Inhibition of MMH (Met murine hepatocyte) cell differentiation by TGF-beta is abrogated by pre-treatment with the heritable differentiation effector FGF1. J. Cell. Sci., 113: 3639-3647.

303. Spath, G.F., Weiss, M.C. (1997). Hepatocyte nuclear factor 4 expression overcomes repression of the hepatic phenotype in dedifferentiated hepatoma cells. Mol. Cell. Biol., 17: 1913-1922.

304. Spath, G.F., Weiss, M.C. (1998). Hepatocyte nuclear factor 4 provokes expression of epithelial marker genes, acting as a morphogen in dedifferentiated hepatoma cells. J. Cell. Biol., 140:935-946.

305. Spear, B.T. (1994). Mouse a-fetoprotein gene 5' regulatory elements are regured for postnatal regulation by raf and Rif. Mol. Cell. Biol., 14: 6497-6505.

306. Spear, B.T. (1999). Alpha-fetoprotein gene regulation: lessons from transgenic mice. Semin. Cancer Biol., 9: 109-116.

307. Stamatoglou, S.C., Enrich, C., Manson, M.M, Hughes, R.C. (1992). Temporal changes in the expression and distribution of adhesion molecules during liver development and regeneration. J. Cell Biol., 116: 1507-1515.

308. Stamatoglou, S.C., Hughes, R.C. (1994). Cell adhesion molecules in liver function and pattern formation. FASEB J., 8: 420-427.

309. Stambolic, V., Suzuki, A., de la Pompa, J.L., Brothers, G.M., Mirtsos, C., Sasaki, Т., Ruland, J., Penninger, J.M., Siderovski, D.P., Мак, T.W. (1998). Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN. Cell, 95: 29-39.

310. Stewart, M.J., Shean, M.L., Duester, G. (1990). Trans activation of human alcohol dehydrogenase gene expression in hepatoma cells by C/EBP molecules bound in a novel arrangement just 5' and 3' to the TATA box. Mol. Cell. Biol., 10: 5005-5010.

311. St-Louis, M., Tanguay, R.M. (1997). Mutations in the fumaiylacetoacetate hydrolase gene causing hereditary tyrosinemia type I: overview. Hum. Mutat., 9: 291-299.

312. Stoffel, M., Duncan, S.A. (1997). The maturity-onset diabetes of the young (MODY1) transcription factor HNF4alpha regulates expression of genes required for glucose transport and metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 13209-13214.

313. Sund, N.J., Ang, S.L., Sackett, S.D., Shen, W., Daigle, N., Magnuson, M.A., Kaestner, K.H. (2000). Hepatocyte nuclear factor 3beta (Foxa2) is dispensable for maintaining the differentiated state of the adult hepatocyte. Mol. Cell. Biol., 20: 5175-5183.

314. Suzuki, E., Evans, Т., Lowiy, J., Truong, L., Bell, D.W., Testa, J.R., Walsh, K.B. (1996). The human GATA-6 gene: structure, chromosomal location, and regulation of expression by tissue-specific and mitogen-responsive signals. Genomics, 38:283-290.

315. Tahara, H., Kuniyasu, H., Yokozaki, H., Yasui, W., Shay, J.W., Ide, Т., Tahara, E. (1995). Telomerase activity in preneoplastic and neoplastic gastric and colorectal lesions. Clin. Cancer Res, P 1:1245-1251.

316. Taipale, J., Keski-Oja, J. (1997). Growth factors in the extracellular matrix. FASEB J., 11: 51-59.

317. Takeichi, M. (1996). Morphogenic roles of classic cadherins. Curr. Opin. Cell. Biol., 7: 619-627.

318. Takiguchi, M (1998). The C/EBP family of transcription factors in the liver and other organs. Int. L. Exp. Pathol., 79: 369-391.

319. Tanaka, S., Toh, Y., Adachi, E., Matsumata, Т., Mori, R., Sugimachi, K. (1993). Tumor progression in hepatocellular carcinoma may be mediated by p53 mutation. Cancer Res., 53: 2884-2887.

320. Tang, R, McLachlan, A (2001). Transcriptional regulation of hepatitis В virus by nuclear hormone receptors is a critical determinant of viral tropism Proc. Natl. Acad Sci. USA, 98:1841-1846.

321. Taraviras, S., Monaghan, A.P., Schutz, G., Kelsey, G. (1994). Characterization of mouse HNF-4 gene and its expression during mouse embiyogenesis. Mech. Devel., 48: 67-79.

322. Teramoto T, Satonaka K, Kitazawa S, Fujimori T, Hayashi K, Maeda S (1994). p53 gene abnormalities are closely related to hepatoviral infections and occur at a late stage of hepatocarcinogenesis. Cancer Res., 54: 231-235.

323. Thomas, P., Brown, A., Beddington, R. (1998). Hex: a homeobox gene revealing peri-implantation assymetiy in mouse embryo and an early transient marker of edothelial cell precursors. Development, 125: 85-94.

324. Thorgeirsson SS, Grisham JW (2002). Molecular pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. Nature Genetics, 31: 339-346.

325. Tian, J.M., and Schibler, U. (1991). Tissue-specific expression of the gene encoding hepatocyte nuclear factor 1 may involve hepatocyte nuclear factor 4. Genes Dev., 5:2225-2234.

326. Tilghman, S.M. and Belayew, A. (1982). Transcriptional control of the murine albumin/a -fetoprotein locus during development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79: 5254-5257.

327. Timchenko, N.A., Harris, Т.Е., Wilde, M (1997). CCAAT/enhancer binding protein a regulates p21 protein and hepatocyte proliferation in newborn mice. Mol. Cell. Biol., 17: 7252-7261.

328. Timchenko, N.A., M Wilde, G.J. Darlington (1999). C/EBPa regulates formation of S-phase-specific E2F-pl07 complexes in livers of newborn mice. Mol. Cell. Biol., 19: 2936-2945.

329. Tomei, L., Cortese, R., De Francesco, R. (1992). A POU-A related region dictates DNA binding specificity of LFB1/HNF1 by orienting the two XL-homeodomains in the dimer. EMBO J., 11: 41194129.

330. Torchia, J., Rose, D.W., Inostroza, J., Kamei, Y., Westin, S., Glass, C.K., Rosenfeld, M.G. (1997). The transcriptional co-activator p/CIP binds СВР and mediates nuclear-receptor function. Nature, 387: 677-84.

331. Torres-Padilla, M.E., Fougere-Deschatrette, C., Weiss, M.C. (2001). Expression of HNF4alpha •i isoforms in mouse liver development is regulated by sequential promoter usage and constitutive 3' end splicing. Mech. Dev., 109: 183-93.

332. Tournier-Thurneyssen, I., Feldman, G., and Bernuau, D. (1993). Nuclear oncogenes and gene expression in hepatoma cell lines. Tumor Biol., 14: 201-212.

333. Tranche, F., and Yaniv,. M. (1992). HNF-1, a homeoprotein member of the hepatic transcription regulatory network. BioEssays, 14: 579-587.

334. Tranche, F., Ringeisen, F., Blumenfeld, M., Yaniv, M., and Pontoglio, M. (1997). Analysis of the distribution of binding sites for a tissue-specific transcription factor in the vertebrate genome. J. Mol. Biol., 266,231-245.

335. Tsai, S.Y. and Tsai, M.J. (1997). Chicken ovalbumin upstream promoter-trancnption factors (COUP-TFs): coming of age. Endocr. Rev., 18: 229-240.

336. Tsuchiya, Т., Kominato, Y., Ueda, M. (2002). Human hypoxic signal transduction through a signature motif in hepatocyte nuclear factor 4. J. Biochem. (Tokyo), 132: 37-44.

337. Tsujiuchi, Т., Tsutsumi, M., Kido, A., Takahama, M., Sakitani, H., Iki, K., Sasaki, Y., Denda, A., Konishi, Y. (1998). Induction of telomerase activity during regeneration after partial hepatectomy in the rat. Cancer Letters, 122: 115-120.

338. Turcotte, В., Guertin, M., Chevrette, M., and Belanger, L. (1985). Rat a-fetoprotein messenger RNA: 5'-end sequence and glucocorticoid supressed liver transcription in an improved nuclear run-off assay. Nucl. Acids Res., 13: 2387-2398.

339. Tyner, A., Goudbout, R., Compton, R., and Tilghman, S. M. (1990). The ontogene of alpha-fetoprotein gene expression in the gastrointestinal tract. J. Cell Biol., 110: 915-927.

340. Ueda, H., Ullrich, S.J., Gangemi, J.D., Kappel, C.A., Ngo, L., Feitelson, M.A., Jay, G. (1995). Functional inactivation but not structural mutation of p53 causes liver cancer. Nat. Genet., 9:41-47.

341. Ueno, Y., Moriyama, M., Uchida, Т., Arakawa, Y. (2001). Irregular regeneration of hepatocytes is an important factor in the hepatocarcinogenesis of liver disease. Hepatology, 33: 357-362.

342. Unsal, H., Yakicier, C., Marcais, C., Kew, M., Volkmann, M., Zentgraf, H., Isselbacher, K.J., Ozturk, M. (1994). Genetic heterogeneity of hepatocellular carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:822-826.

343. Vacher, J. and Tilghman, S.M. (1990). Dominant negative regulation of the mouse a-fetoprotein gene in adult liver. Science, 250: 1732-1735.

344. Vacher, J., Camper, S. A., Krumlauf, R., Compton, R., and Tilghman, S. M. (1992). га/regulates the postnatal repression of the mouse a-fetoprotein gene at the posttranscriptional level. Mol. Cell. Biol., 12: 856-864.

345. Vanhorenbeeck, V., Jacquemin, P., Lemaigre, F.P., Rousseau, G.G. (2002). OC-3, a novel mammalian member of the ONECUT class of transcription factors. Biochem. Biophys. Res. Commun., 292: 848-854.

346. Vassy, J., Kraemer, M., Chalumeau, M.T., Foucrier, J. (1988). Development of the fetal rat liver: ultrastructural and stereological study of hepatocytes. Cell Differ., 24: 9-24.

347. Vautier, G., Bomford, A.B., Portmann, B.C., Metivier, E., Williams, R., Ryder, S.D. (1999). p53 mutations in british patients with hepatocellular carcinoma: clustering in genetic hemochromatosis. Gastroenterology, 117:154-160.

348. Vedel, M., Gomez-Garcia, M., Sala, M., and Sala-Trepat, J. M. (1983). Changes in methylation pattern of albumin and a-fetoprotein genes in developmental rat liver and neoplasia. Nucl. Acids Res., 11:4335-4354.

349. Vergnes, L., Taniguchi, Т., Omori, K., Zakin, M.M., Ochoa, A. 1997. The apolipoprotein A-I/C-Ш/A-IV gene cluster: ApoC-HI and ApoA-IV expression is regulated by two common enhancers. Biochim. Biophys. Acta., 1348: 299-310.

350. Viollet, В., Kahn, A. and Raymondejean, M. (1997). Protein kinase A-dependent phosphorylation modulates DNA-binding activity of HNF4. Mol. Cell. Biol., 17: 4208-4219.

351. Vogt, Т.Е., Solter, D., and Tilghnan, S.M., 1987. Raf a trans-acting locus, regulates the a-fetoprotein gene in adult liver. Science, 236: 301-307.

352. Volpes, R., van den Oord, J.J., Desmet, V.J. (1993). Integrins as differential cell lineage markers of primary liver tumors. Am. J. Pathol., 142: 1483-1492.

353. Wade, D.P., Lindahl, G.E., Lawn, R.M. (1994). Apolipoprotein(a) gene transcription is regulated by liver-nriched trans-acting factor hepatocyte nuclear factor 1 alpha. J. Biol. Chem., 269: 1975719765.

354. Wan, Y.J., and Chou, J.Y. (1989). Expression of the a-fetoprotein gene in adult rat liver. Arch. Biochem. Biophys., 270: 267-276.

355. Wan, Y. J. and Wu, T.C. (1992). The effects of retinoic acid on the expression of a-fetoprotein and albumin genes in rat hepatoma cell lines. Differentiation, 50: 107-111.

356. Wang, J., Xie, L.Y., Allan, S., Beach, D., Hannon, G.J. (1998). Мус activates telomerase. Genes Dev., 12: 1769-1774.

357. Wang, S.K., Wang, Z.Z., Lu, XL., Wang, Y., Jiang, J.D. (1999). The presence of HBV genomic DNA in tumor tissue correlates with P53 aberrations in human hepatocellular carcinoma in Qidong, China. Cancer Genet. Cytogenet., 113: 191-192.

358. Wang, J.C., Stafford, J.M., Granner, D.K. (1998). SRC-1 and GRIP1 coactivate transcription with hepatocyte nuclear factor 4. J. Biol. Chem., 273: 30847-30850.

359. Wang, L.-H., Tsai, S.Y., Cook, R.G., Beattie, W.G., Tsai, M.-J., and O'Malley, B.W. (1989). COUP transcription factor is a member of the steroid receptor superfamily. Nature, 340: 163-166.

360. Wang, N.D., Finegold, M.J., Bradley, A., Ou, C.N., Abdelsayed, S.V., Wilde, M.D., Taylor, L.R., Wilson, D.R., Darlington, G.J. (1995). Impaired energy homeostasis in C/EBP alpha knockout mice. Science, 269:1108-1112.

361. Wang, W., Hayashi, Y., Ninomiya, Т., Ohta, K., Nakabayashi, H., Tamaoki, Т., Itoh, H. (1998). Expression of HNF-1 alpha and HNF-1 beta in various histological differentiations of hepatocellular carcinoma. J. Pathol., 184:272-278.

362. Watanabe, Т., Jimenez-Molina, J. L., and Chou, J. Y. (1992). Characterization of a rat variant alpha-fetoprotein. Biochem. Biophys. Res. Commun., 185: 648-656.

363. Watkins, P.J., Condreay, J.P., Huber, B.E., Jacobs, S.J., Adams, D.J. (1996). Impaired proliferation and tumorigenicity induced by CCAAT/enhancer-binding protein. Cancer Res., 56:1063-1067.

364. Wegner, M., Cao, Z., and Rosenfeld, M.G. (1992). Calcium-regulated phosphorylation within the leucine zipper of C/EBP-beta. Science, 256: 370-373.

365. Weigel, D. and Jackie, H. (1990). The fork head domain: a novel DNA binding motif of eukariotic transcription factors? Cell, 63: 455-456.

366. Weigel, D., Jurgens, G., Kuttner, F., Seifert, E., and Jackie, H. (1989). The homeotic gene fork head encodes a nuclear protein and is expressed in the terminal regions of the drosophila embrio. Cell, 57: 645-658.

367. Weil R, Sirma H, Giannini C, Kremsdorf D, Dargemont C, Brechot C, Israel A (1999). Direct association and nuclear import of the hepatitis В virus X protein with the NF-xB inhibitor fyBa. Mol. Cell. Biol., 19: 6345-6354.

368. Weinstein, D.C., Ruiz i Altaba, A., Chen, W.S., Hoodless, P., Prezioso, V.R., Jessell, T.M,. Jr. Darnell JE. (1994). The winged-helix transcription factor HNF-3 beta is required for notochord development in the mouse embryo. Cell, 78: 575-588.

369. Welm, A.L., Timchenko, N.A., Darlington, G.J. (1999). C/EBPa regulates generation of C/EBPp isoforms through activation of specific proteolytic cleavage. Mol. Cell. Biol., 19: 1695-1704.

370. Wen, P., Crawford, N., and Locker, J. (1993). A promoter-linked coupling region required for stimulation of a-fetoprotein transcription by distant enhancers. Nucleic Acids Res., 21: 1911-1918.

371. Wen, P., Group, E.R., Bruzard, G.,Crawford, N., Locker, J. (1991). Enhancer, repressor and promoter specificities combine to regulate the rat alpha-fetoprotein gene. DNA Cell. Biol., 10: 525-536.

372. Wen, P., Locker, J. (1994). A novel hepatocyte transcription factor that binds the a-fetoprotein promoter-linked coupling element. Mol. Cell. Biol., 14: 6616-6626.

373. Widen, S.G., Papaconstantinou, J. (1986). Liver-specific expression of the mouse alpha-fetoprotein gene is mediated by cis-acting DNA elements. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 83: 8196-8200.

374. Wogan, G.N. (2000). Impacts of chemicals on liver cancer risk. Sem. Cancer Biol., 10:201-210.

375. Wooster, R, Bignell, G., Lancaster, J., Swift, S., Seal, S., Mangion, J., Collins, N., Gregory, S., Gumbs, C., Micklem, G. (1995). Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 378: 789-792.

376. Workman, J.L., Kingston, RE. (1998). Alteration of nucleosome structure as a mechanism of transcriptional regulation. Annu. Rev. Biochem., 67: 545-579.

377. Wright, C.V.E. (1991). Vertebrate homeobox genes. Curr. Opin. Cell Biol., 3: 976-982.

378. Wu, K.L., Gannon, M., Peshavaria, M. (1997). HNF3P is involved in pancreatic P-cell-specific transcription of the pdx-1 gene. Mol. Cell. Biol. 17: 6002-6013.

379. Xanthopoulos, K.G. and Mirkovitch, J. (1993). Gene regulation in rodent hepatocytes during development, differentiation and disease. Eur. J. Biochem., 216: 353-360.

380. Xu, L„ Hui, L„ Wang, S., Gong, J., Jin, Y., Wang, Y„ Ji, Y„ Wu, X., Han, Z., Hu, G. (2001). Expression profiling suggested a regulatory role of liver-enriched transcription factors in human hepatocellular carcinoma. Cancer Res., 61: 3176-3181.

381. Yakicier, M.C., Irmak, M.B., Romano, A., Kew, M., Ozturk, M. (1999). Smad2 and Smad4 gene mutations in hepatocellular carcinoma. Oncogene, 18: 4879-4883.

382. Yamaguchi, Y., Nozawa, K., Savoysky, E., Hayakawa, N., Nimura, Y., Yoshida, S. (1998). Change in telomerase activity of rat organs during growth and aging. Experimental Cell Research, 242: 120-127.

383. Yang, F., Luna, V. J., McAnelly, R. D., Naberhaus К. H., Cupples, R. L., Bowman, В. H. (1985). Evolutionary and structural relationships among the group-specific component, albumin and alpha-fetoprotein. Nucl. Acids Res., 13: 8007-8017.

384. Yao, Y.J., Ping, X.L., Zhang, H., Chen, F.F., Lee, P.K., Ahsan, H., Chen, C.J., Lee, P.H., Peacocke, M., Santella, R.M., Tsou, H.C. (1999). PTEN/MMAC1 mutations in hepatocellular carcinomas. Oncogene, 18:3181-3185.

385. Yasuda, H., Mizuno, A., Tamaoki, Т., and Morinaga, T. (1994). ATBF1, a multiple-homeodomain zinc finger protein, selectively down-regulates AT-rich elements of the human a-fetoprotein gene. Mol. Cell. Biol., 14: 1395-1401.

386. Yoo, Y.D., Ueda, H., Park, K„ Flanders, K.C., Lee, Y.I., Jay, G., Kim, S.J. (1996). Regulation of transforming growth factor-beta 1 expression by the hepatitis В virus (HBV) X transactivator. J. Clin. Invest., 97:388-395.

387. Yu, X., Mertz, J.E. (2001). Differential regulation of the pre-C and pregenomic promoters of human hepatitis В virus by members of the nuclear receptor superfamily. J. Virol., 71:9366-9374.

388. Zaret, K. (1999). Developmental competence of the gut endoderm: genetic potentiation by GATA and HNF3/fork head proteins. Dev. Biol., 209: 1-10.

389. Zaret, K.S. (1994). Genetic control of hepatocyte differentiation. In: The Liver: Biology and Pathobiology. Third Edition. (Arias, I.M., Boyer, J.L., Fausto, N., Jakoby, W.B., Schachter, D.A., Shafritz, D.A., eds.), Raven Press, Ltd, New York.

390. Zhang, P., Bennoun, M., Gogard, C., Bossard, P., Leclerc, I., Kahn, A., Vasseur-Cognet, M. (2002). Expression of COUP-TFII in metabolic tissues during development. Mech. Dev., 119:109.

391. Zhang, D.E., Ge, X., Rabek, J.P., and Papaconstantinou, J. (1991). Functional analysis of the transacting factor binding sites of the mouse alpha-fetoprotein proximal promoter by site-directed mutagenesis. J. Biol. Chem., 266:21179-21185.

392. Zhao, L., Samuels, Т., Winckler, S., Korgaonkar, C., Tompkins, V., Home, M.C., Quelle, D.E. (2003). Cyclin G1 Has Growth Inhibitory Activity Linked to the ARF-Mdm2-p53 and pRb Tumor Suppressor Pathways. Mol Cancer Res. 1: 195-206.

393. Zhong, W., Mirkovitch, J., and Darnell, J.E., Jr. (1994). Tissue-specific regulation of mouse hepatocyte nuclear factor 4 expression. Mol. Cell. Biol., 14: 7276-7284.

394. Zhong, W., Sladek, F.M., and Darnell, J.E., Jr. (1992). The expression pattern of a Drosophila homolog to the mouse transcription factor HNF4 suggests a determinative role in gut formation. * EMBO J., 12: 537-544.

395. Zhou, C., Tsai, S.Y., Tsai, M.-J. (2000). From apoptosis to angiogenesis: new insights into the roles of nuclear orphan receptors, chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factors, during development. Biochim. Bioph. Acta, 1470: M63-M68.