Анализ закономерностей экспрессии генов, ассоциированной с прогрессией гепатокарцином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Шавочкина, Дарья Андреевна

• Шавочкина, Дарья Андреевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шавочкина, Дарья Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Цели и задачи исследования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Структура и функции печени.

2. Канцерогенез.

2.1. Гепатоканцерогенез.

2.1.1. Факторы риска для возникновения ГК.

2.1.1.1. Вирус гепатита В (HBV).

2.1.1.2. Вирус гепатита С (HCV).

2.1.1.3. Химические канцерогены.

2.1.1.4. Генетические нарушения при гепатоканцерогенезе.

2.2. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП).

2.2.1. Snail.

2.3. Факторы роста и их функции.

2.3.1. Общая характеристика белков семейства TGFp.

2.3.1.1. TGIF.

2.3.1.2. TSC22.

2.3.1.3. Tbi68.

2.3.2. Общая характеристика EGF-сигнального каскада.

2.4. ГК и апоптоз.

2.5. Гепатоцитарные ядерные факторы (ГЯФ, HNF) и их роль в регуляции дифференцировки гепатоцитов.

2.5.1. Семейство HNF1.

2.5.2. Семейство FoxA.

2.5.3. Семейство HNF4.

2.5.4. Семейство HNF6 (ONECUT 1).

2.5.5. Семейство С/ЕВР.

2.5.6. FTF.

2.5.7. Взаимодействие и взаимная регуляция ГЯФ.

2.5.8. ГЯФ при канцерогенезе и других патологиях.

2.5.8.1. Диабет и другие заболевания, связанные с метаболизмом.

2.5.8.2. ГЯФ и канцерогенез.

2.6. Модель одноступенчатой прогрессии как экспериментальная система для исследования механизмов, связанных с дедифференцировкой гепатоцитов.

2.7. Гены, изменение экспрессии которых ассоциировано с различными этапами гепатоканцерогенеза.

2.7.1. Аннексины.

2.7.2. Кавеолины.

2.7.3. Коннексины.

2.7.4. Остеопонтин.

2.7.5. Циклин G1.

2.7.6. SLPI.

2.7.7. Цитохезины.

2.7.8. Семейство рецепторных тирозинкиназ Ах1.

2.7.9. АЗИБ (Аспарагинсинтетаза).

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1.Экспериментальные животные.

2.2. Получение и хранение материала.

2.3. Гистологические препараты.

2.4. Культуры клеток.

2.5. Выделение РНК.

2.6. Реакция обратной транскрипции (ОТ).

2.6.1. Прайм еры.

2.6.2. Полимеразная цепная реакция.

2.7. Контроль результатов экспериментов.

2.8. Электрофоретическое исследование образцов ДНК.

2.9. Иммуногистохимический метод исследования экспрессии белков. Идентификация белков с помощью иммуноспецифического окрашивания парафиновых срезов антителами к изоформам гена НЫР4а.

2.9.1 Антитела.

2.9.2. Протокол иммуногистохимического окрашивания парафиновых срезов ГК человека антителами к изоформам гена НЬЛЧа.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Анализ закономерностей экспрессии генов на ранних стадиях химически индуцированного гепатоканцерогенеза у мышей.

3.1.1. Анализ гистологических препаратов печени мыши.

3.1.2. Анализ закономерностей экспрессии генов в ткани печени, подвергшейся воздействию ДЭНА, ДЭНА-индуцированных и спонтанных ГК.

3.1.2.1. Анализ экспрессии гепатоспецифических генов.

3.1.2.2. Анализ экспрессии генов, ассоциированных с эпителиально-мезенхимальным переходом и поддержанием морфологии клеток.

3.1.2.3. Анализ экспрессии генов, ассоциированных с активацией ТОБр сигнального пути.

3.1.2.4. Анализ экспрессии генов, продукты которых участвуют в регуляции апоптоза.

3.1.2.5. Анализ экспрессии генов, продукты которых могут быть ассоциированы с прогрессией ПС.

3.2. Анализ закономерностей экспрессии генов при культивировании клеток культуры НЗЗ в трехмерном коллагеновом матриксе.

3.3. Исследование локализации изоформ белка ЕПМР4а в опухолях печени человека.

3.3.1. Клиническая характеристика образцов ГК человека.

3.3.2.Иммуногистохимическое выявление изоформ Н№4аР1 и РШГ4аР2 в ГК человека.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ закономерностей экспрессии генов, ассоциированной с прогрессией гепатокарцином»

Регуляция жизнедеятельности клеток в многоклеточном организме осуществляется при участии огромного количества комплексных сигнальных путей, которые контролируют изменение транскрипции определенных групп генов. Закономерности регуляции экспрессии генов в процессе канцерогенеза, и при гепатоканцерогенезе в частности, изучены недостаточно полно и представляют интерес для современной экспериментальной онкологии, поскольку в будущем могут привести к идентификации новых опухолевых маркеров и мишеней для направленной терапии.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) - одна из наиболее распространенных форм опухолей, возникающая из основных клеток печени, гепатоцитов. Факторами риска, способствующими развитию этого заболевания, являются хронические вирусные инфекции (вирусы гепатита В и С), цирроз печени, хронические алкогольные отравления, воздействие химических гепатоканцерогенов. Исследование генетических нарушений, а также изучение изменений характера экспрессии генов позволили выявить ряд факторов, вовлеченных в процесс формирования ГК. Гепатоканцерогенез представляет собой многостадийный процесс, сопровождающийся постепенным снижением уровня дифференцировки клеток, увеличением скорости пролиферации, утратой эпителиальной морфологии и приобретением способности к метастазированию. Процесс опухолевой прогрессии связан с генетическими нарушениями, ведущими к изменению экспрессии генов, кодирующих опухолевые супрессоры, онкогены, факторы роста, компоненты межклеточных и адгезионных контактов. В то же время, механизмы развития злокачественного фенотипа эпителиальных опухолей во многом определяются свойствами исходной ткани, давшей начало опухоли.

Для исследования механизмов гепатоканцерогенеза в лаборатории механизмов прогрессии эпителиальных опухолей ранее было проведено крупномасштабное исследование транскрипционных нарушений при прогрессии ГК мыши, в ходе которого были выявлены гены, уровни экспрессии которых значительно отличались в опухолях и в нормальной печени. Было идентифицировано более 20 генов, кодирующих потенциальные опухолевые маркеры (экспрессия этих генов повышена в гепатокарциномах по сравнению с нормальной печенью) и около 30 генов со значительным уровнем гиперэкспрессии в дедифференцированных ГК по сравнению с медленнорастущими дифференцированными опухолями.

Согласно исследованиям, проведенным в нашей лаборатории, прогрессия гепатокарцином связана с нарушениями функции гепатоспецифических транскрипционных факторов (ГЯФ, НОТ), определяющих экспрессию большинства функциональных генов печени. Ключевым регулятором дифференцировки гепатоцитов является гепатоспецифический транскрипционный фактор 4, НЮТ4а. Транскрипция гена НИР4а осуществляется с двух независимых промоторов Р1 и Р2, в результате чего образуются две группы изоформ НКР4ссР1 и ЬШР4аР2. Изоформы группы РШР4аР2 экспрессируются в эмбриональной печени и регулируют активность ранних генов, таких как альфа-фетопротеин (АФП), и в норме не выявляются после рождения, их замещают изоформы группы НЫР4аР1, которые предпочтительно активируют экспрессию генов дифференцировочных маркеров печени. В то же время экспрессия РШР4аР2 изоформ может возобновляться на ранних этапах гепагоканцерогенеза и свидетельствовать о начальных этапах процесса дедифференцировки [Ьагагеу1с11 еГ ей., 2004]. Кроме того, по данным многих авторов, существенное влияние на дифференцировочный статус гепатоцитов оказывает их взаимодействие с внеклеточным матриксом и межклеточные взаимодействия. Сведения о ключевых механизмах гепатоканцерогенеза ограничены, а закономерности тканеспецифической регуляции экспрессии генов, вовлеченных в этот процесс, по-прежнему остаются недостаточно изученными.

Настоящая работа посвящена поиску наиболее общих закономерностей экспрессии генов тканеспецифических транскрипционных факторов, генов, ассоциированных с дифференцировкой и поддержанием эпителиального фенотипа, регуляцией клеточной пролиферации и апоптоза при прогрессии гепатокарцином мыши и человека. Мы использовали три различные модельные системы, комплексный анализ которых позволил выявить несколько групп генов и установить некоторые закономерности изменения уровней транскрипции, сопровождающие различные стадии гепатоканцерогенеза.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы являлся анализ изменения экспрессии генов, кодирующих ПЯФ, маркеры дифференцировки и генов, гиперэкспрессированных в других типах опухолей, на различных этапах гепатоканцерогенеза мыши, и верификация наиболее значимых закономерностей на коллекции архивных образцов ГК человека. Для достижения поставленной цели нами были выдвинуты следующие задачи:

1. Инициировать гепатоканцерогенез в клетках печени мышей внутрибрюшинной инъекцией диэтилнитрозамина (0.1 г/кг веса), провести гистологическую характеристику образцов печени и ГК на разных сроках после введения канцерогена.

2. Провести анализ экспрессии генов, вовлеченных в процесс гепатоканцерогенеза, в панели образцов печени и ГК мыши на разных сроках после индукции диэтилнитрозамином.

3. На модели низко дифференцированной культуры ГК мыши выяснить, какие из выявленных изменений в паттерне экспрессии генов могут бьггь опосредованы нарушением взаимодействия клеток с компонентами внеклеточного матрикса.

4. Провести гистологическое описание образцов ГК человека, полученных при резекции опухолей у пациентов РОНЦ.

5. Разработать методику иммуногистохимического окрашивания послеоперационных срезов ГК антителами к одному из ключевых регуляторов дифференцировки гепатоцитов HNF4a.- Сравнить уровни синтеза и внутриклеточную локализацию двух групп изоформ HNF4a и исследовать возможную связь этих признаков с отдаленными результатами хирургического лечения пациентов с ГК.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Научная новизна темы определяется исследованием закономерностей транскрипции целого ряда генов, возможная роль которых в возникновении и прогрессии опухолей печени ранее не изучалась. На различных этапах гепатоканцерогенеза мышей, индуцированного внутрибрюшинным введением канцерогена диэтилнитрозамина, проведен анализ экспрессии 38 генов, продукты которых участвуют в процессах дедифференцировки, эпителиально-мезенхимального перехода, регуляции скорости пролиферации клеток при прогрессии опухолей, а также генов, гиперэкспрессия которых ранее была описана для других типов опухолей. В эту группу попали гены, кодирующие гепатоцитарные ядерные факторы и маркеры дифференцировки, факторы роста семейства TGF (Transforming Growth Factors, Трансформирующий Фактор Роста) ß, рецептор TGFß III типа (бетагликан), циклин Gl, EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, Рецептор Эпидермального Фактора Роста), гены, продукты которых участвуют в передаче сигнала по TGFß-зависимому сигнальному пути и являются малоизученными транскрипционными факторами: TSC22 (TGF ß-Stimulated Clone 22, TGFß -стимулированный клон 22), TGIF (5'TG3' interacting factor - 5'TG3' взаимодействующий фактор), Tbi68 (TGFß inducible protein 68 kDa, TGFß индуцируемый белок 68 кДа).

Отдельное внимание уделено генам, изменение экспрессии которых ассоциировано с нарушением эпителиальной морфологии гепатоцитов: гену Snail, кодирующему репрессор транскрипции гена Е-кадхерина, гену вимеитина, экспрессия которого является отличительной чертой мезенхимальных клеток, а также генам аЗ субъединицы интегрина, модулирующей взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом, и фибронектина, являющегося его основным компонентом. Анализ закономерностей экспрессии генов был проведен с использованием модельной системы, включающей образцы, полученные после индукции гепатоканцерогенеза у мышей инъекцией диэтилнитрозамина, на разных этапах формирования опухоли. Одним из ранних событий при химически индуцированном канцерогенезе у мышей оказалась активация эмбриональной группы изоформ тканеспецифического транскрипционного фактора HNF4a - HNF4aP2. Мы установили, что на начальных этапах химически индуцированного гепатоканцерогенеза у мышей происходит активация экспрессии генов факторов семейства ТвРР, кроме того, в. исследованных образцах печени и ГК мы выявили гиперэкспрессию некоторых ТСРр-зависимых генов (ТБС22, ТЫ68, ТОШ, остеопонтин). По результатам проведенной работы ген аспарагинсинтетазы (А8Ы8) охарактеризован как наиболее перспективный маркер гепатоканцерогенеза.

При исследовании спектра экспрессируемых генов в клоне низкодифференцированной культуры НЗЗ при взаимодействии клеток со внеклеточным матриксом мы установили, что наиболее значимым событием стало подавление экспрессии гена ТвРр2 при культивировании клеток в трехмерном коллагеновом геле. Исследования, проводимые на различных модельных системах, показывают, что изменение активности ТОРр сигнального пути является частым событием при гепатоканцерогенезе. Практически все предшествовавшие исследования роли цитокинов семейства ТСРР в гепатоканцерогенезе сводились к изучению биологических эффектов ТОРР 1. В представленной работе впервые показано, что снижение экспрессии гена ТвРр2 при культивировании клеток в трехмерном коллагеновом матриксе является признаком частичной нормализации фенотипа опухолевых клеток.

В настоящем исследовании разработан метод иммуногистохимического окрашивания, позволяющий дифференциально выявлять локализацию двух групп изоформ РГЫР4а на послеоперационных срезах опухолей печени человека. Мы показали, что подавление транскрипции группы изоформ HNF4a.Pl и активация экспрессии группы эмбриональной сплайс-формы ННР4аР2 маркируют различные стадии гепатоканцерогенеза.

Изучение взаимосвязи паттерна экспрессируемых генов с уровнем дифференцировки опухоли представляет интерес для фундаментальной науки. Необходимо отметить, что работ по исследованию уровней синтеза и локализации белковых продуктов изоформ транскрипционного фактора РШР4а в клетках гепатокарцином человека ранее не проводилось. В контексте накопленных за последнее время данных о ключевой роли транскрипционного фактора НЫР4а в процессах дифференцировки гепатоцитов, представляется чрезвычайно актуальным исследование закономерностей экспрессии групп его изоформ при таком распространенном заболевании, как ГК. Выявление потенциальных маркеров отдельных этапов гепатоканцерогенеза и прогрессии ГК является важным этапом в исследовании механизмов опухолевой прогрессии и открывает возможности для разработки новых методов диагностики и прогнозирования течения ГК.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шавочкина, Дарья Андреевна

выводы

1. Проведен анализ изменения экспрессии генов на различных этапах гепатоканцерогенеза мышей, индуцированного диэтилнитрозамином. Впервые описана активация экспрессии эмбриональной группы изоформ тканеспецифического транскрипционного фактора Н№Р4аР2 в печени мышей, подвергшихся действию канцерогена (3 сутки после инъекции), а также ДЭНА-индуцированных и спонтанных ГК.

2. При химической индукции гепатоканцерогенеза у мышей выявлена активация экспрессии генов, не характерных для нормальных гепатоцитов - активной формы ЕОБК, содержащей тирозинкиназный домен, факторов семейства ТОРр и ТвРр-зависимых генов, в том числе транскрипционных факторов, участвующих в передаче сигнала по ТвРр-сигнальному пути, а также генов, гиперэкспрессирующихся в других типах опухолей: остеопонтина, кавеолина 1, цитохезина 1, Ах1, циклина 01.

3. Из 38 проанализированных генов наиболее перспективным потенциальным маркером гепатоканцерогенеза представляется ген аспарагинсинтсгазы (АЭКБ).

4. При культивировании клеток низкодифференцированной ГК мыши НЗЗ в трехмерном коллагеновом матриксе происходит подавление экспрессии гена ТОРр2, что является признаком частичной нормализации фенотипа опухолевых клеток.

5. В гепатокарциномах человека выявлено снижение или полное подавление синтеза изоформ группы Р1 ключевого фактора гепатоцитарной дифференцировки НЬГР4а (86% случаев) и активация синтеза эмбриоспецифических изоформ НЫР4аР2 (92% случаев). Статистически достоверным фактором, влияющим на продолжительность жизни пациентов после хирургического лечения гепатоцеллюлярного рака, является сохранение синтеза группы изоформ Н№4аР1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленной работе проведен анализ изменений экспрессии генов, продукты которых участвуют в дифференцировке и поддержании эпителиального фенотипа, увеличении скорости пролиферации, а также могут быть потенциальными маркерами ГК. Исследования проводили на трех различных системах: при химически индуцированном гепатоканцерогенезе мышей, при культивировании клеток клона Е12 культуры низкодифференцированной ГК мыши в 2М и ЗМ коллагеновом матриксе и в гепатокарциномах человека.

Исследование экспрессии генов на модели химически индуцированного гепатоканцерогенеза показали, что индукция клеток печени канцерогеном приводит к активации транскрипции генов, характерных для недифференцированных гепатоцитов (АФП). Анализ экспрессии генов основного блока печеньспецефических ГЯФ показал, что индукция клеток печени сопровождается активацией транскрипции эмбриональной группы изоформ (Н№г4аР2) транскрипционного фактора £ЮТ4а, являющегося ключевым регулятором дифференцировки гепатоцитов. Мы установили, что уже на 3 сутки после индукции ДЭНА в печени мышей происходит активация экспрессии эмбриональной группы изоформ Н№4аР2. Совместная экспрессия двух групп изоформ (НЫР4аР1' и НЫР4аР2) свидетельствует о том, что в опухолях все они вносят вклад в общий уровень ИПЧБ4а, в то время как в нормальной печени преобладают изоформы НЫР4аР1. Группы изоформ (Р1 и Р2) обладают различными транс-активационными свойствами, поскольку изоформы НЫР4аР2 предпочтительно активируют транскрипцию эмбриоспецефических генов (АФП), в то время как изоформы группы НЫР4аР1 активируют транскрипцию дифференцировочных маркеров печени. Мы полагаем, что появление транскриптов Н№4аР2 после индукции печени канцерогеном является маркером повреждения клеток печени, в то время как активация экспрессии изоформ этой группы в ГК свидетельствует о дедифференцировке клеток опухоли и возвращению их к менее дифференцированному «эмбриональному» фенотипу.

На исследованной модели химически индуцированного гепатоканцерогенеза мышей мы продемонстрировали активацию генов, кодирующих компоненты Тврр-сигнального пути. Представители семейства Тврр являются мощными регуляторами клеточного роста. В норме воздействие Тврр на эпителиальные клетки приводит к активации в них проапоптотической программы. В то же время, эпителиоциты, претерпевшие ЭМП, оказываются резистентными к действию Тврр: напротив, под влиянием этого фактора в таких клетках активируются пролиферативныс и антиапоптотические каскады.

На начальных этапах химически индуцированного повреждения клеток печени (на 3 сутки после введения ДЭНА) происходит активация экспрессии генов факторов семейства ТОРр, кроме того, в исследованных образцах печени и ГК выявлена гиперэкспрессия ряда ТОрр-зависимых генов (ТБС22, ТЫ68, ТСИР, остеопонтин). Логично предположить, что приобретение устойчивости к проапоптотическому действию ТСТ^ и последующая активация ТОРр-респонсивных генов являются маркерами опухолевой прогрессии.

В общей сложности в образцах печени мышей, подвергшихся действию ДЭНА, а также в химически индуцированных и спонтанных ГК мышей проведен анализ экспрессии 38 генов. Мы показали, что уже на этапе инициации гепатоканцерогенеза активируется экспрессия активированной формы ЕОРР-ТК, генов кавеолина 1, остеопонтина, Ах1, 8ЬР1 и цитохезина 1, гиперэкспрессия, которых описана и в других типах опухолей. По результатам проведенной работы ген АБИЭ охарактеризован как наиболее перспективный маркер гепатоканцерогенеза. Изучение значимости и механизмов описанных изменений представляется нам важным направлением дальнейших исследований.

Важным этапом проведенной работы стал анализ влияния трехмерного матрикса на экспрессию генов, выявленных на первой стадии исследования, в культуре клеток дедифференцированной ГК. Было выявлено подавление экспрессии гена ТвРр2 при культивировании клеток культуры НЗЗ в коллагеновом геле, что отражает частичную нормализацию агрессивного фенотипа опухолевых клеток. Однако культивирование клеток в трехмерном матриксе оказалось недостаточным для восстановления в клетках культуры НЗЗ экспрессии печень-специфических транскрипционных факторов.

В представленной работе проведены пилотные эксперименты по исследованию нарушений экспрессии изоформ ключевого регулятора роста и дифференцировки гепатоцитов транскрипционного фактора НЫР4а в ГК человека и предпринята попытка использования изменения паттерна экспрессируемых изформ Н№4а в качестве фактора прогноза для этого типа опухолей. С помощью специфических антител к изоформам гена НЫР4а впервые показано на белковом уровне, что прогрессия ГК сопровождается снижением синтеза взрослых изоформ, реактивацией группы изоформ РШР4аР2, не выявляемых в нормальной взрослой печени, в то время как высокозлокачественные дедиффернцированные опухоли характеризуются отсутствием синтеза обеих групп изоформ. Предварительный статистический анализ отдаленных результатов хирургического лечения показал, что достоверным положительным прогностическим фактором является сохранение в клетках ГК экспрессии взрослой группы изоформ НКтР4аР1.

Н№4а — транскрипционный фактор, находящийся на пересечении различных сигнальных путей, контролирующих пролиферативные, морфологические и дифференцировочные свойства гепатоцитов, нарушение его нормальной транскрипционной активности сообщает опухолевой клетке целый ряд селективных преимуществ, способствующих развитию высокозлокачественного фенотипа.

Наши дальнейшие исследования будут направлены на изучение механизмов регуляции экспрессии изоформ гена Н№4а и анализ возможности использования изменений уровней синтеза НМР4а в качестве фактора прогноза для этого типа опухолей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шавочкина, Дарья Андреевна, 2010 год

1. Абелев Г.И. (1998) Альфа-фетопротеин взгляд в биологию развития и природу опухолей. Соросовский образовательный журнал, 9, 8-14.

2. Базин И.С. (2008) Гепатоцеллюлярный рак современное состояние проблемы. Практическая онкология, 9(4), 216-228.

3. Гарин A.M., Базин И.С. (2006) Первичный рак печени. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей, 4, 197-220.

4. Канцерогенез, п. ред. Заридзе Д.Г., М.: Медицина, 2004.

5. Кудрявцева Е.И., Морозова О.В., Рудинская Т.Д., Энгельгардт Н.В. (2001) Нарушение межклеточных контактов и взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом в быстрорастущей гепатокарциноме мышей. Архив Патологии, 4, 33-37.

6. Лазаревич Н.Л. (2003) Эпителиально-мезенхимальный переход при прогрессии гепатокарцином. Вестник РОНЦ РАМН, 3, 76-82.

7. Лазаревич Н.Л. (2003) Изменения спектров экспрессии генов при гепатоканцерогенезе и прогрессии опухолей печени. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук, Москва, МГУ.

8. Лазаревич, Н.Л. (2004) Молекулярные механизмы прогрессии опухолей печени. Успехи биологической химии, 44, 365-418.

9. Лазаревич Н.Л., Флейшман Д.И. (2008) Ткане-специфические транскрипционные факторы в прогрессии эпителиальных опухолей. Биохимия, 73, 713-734.

10. Липченко В.Я., Самусев Р.П. (1988) Атлас нормальной анатомии человека. М., Медицина.

11. Лужников Е.А. (1999) Клиническая токсикология. М. Медицина. Марри Р. (1993) Биохимия человека, М., Мир.

12. Рудинская Т.Д., Куприна Н.И., Лазаревич Н.Л., Полянская М.И., Полторанина B.C., Шавочкина Д. А., Энгельгардт Н.В. (2010) Частичная реверсия фенотипа низкодифференцированной гепатокарциномы в трехмерной культуре. Онтогенез, 41(1), 58-65.

13. Флейшман Д.И., Морозова О.В., Лазаревич Н.Л. (2008) Сравнительная характеристика гепатокарцином мыши с различной степенью дифференцировки. Вестик Российского онкологического Научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, 2, 19-23.

14. Флейшман Д.И. (2008) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Москва, РОНЦ им.Н.Н. Блохина.

15. Ченцов, Ю.С. (2004) Введение в клеточную биологию: учебник для вузов. М., ИКЦ Академкнига, с. 201-210.

16. Abelev G.I., Eraiser T.L. (1999) Cellular aspects of alpha-fetoprotein reexpression in tumors. Semin Cancer Biol., 9, 95-107.

17. Abelev G.I., Lazarevich N.L. (2006) Control of differentiation in progression of epithelial tumors. Adv. Cancer Res., 95, 61-113.

18. Alvaro D., Mancino M.G. (2007) New insights on the molecular and cell biology of human cholangiopathies. Mol Aspects Med , 29, 50-57.

19. Ang SL, Wierda A, Wong D, Stevens KA, Cascio S, Rossant J, Zaret KS (1993) The formation and maintenance of the definitive endoderm lineage in the mouse: involvement of HNF3/forkhead proteins. Development, 119(4), 1301-1315

20. Ashkenazi A., Dixit V.M. (1998) Death receptors: signaling and modulation. Science, 281, 13051308.

21. Bazzoni G. (2003) The JAM family of junctional adhesion molecules. Curr. Opin. Cell Biol., 15, 525-530.

22. Beyer E.C., Willecke K. (2000) Gap junction genes and their regulation. Adv. Mol. Cell Biol., 30, 1-30.

23. Bertolino E., Reimund B., Wildt-Perinic D., Clerc R. (1995). A novel homeobox protein which recognizes a TGT core and functionally interferes with a retinoid-responsive motif. J. Biol. Chern., 270,31178-31188

24. Bissell D.M, Roulot D., George J. (2001) Transforming growth factor beta and the liver. Hepatology, 34, 859-867.

25. Boyer B., Valle's A.M., Edme N. (2000) Induction and regulation of epithelial-mesenchymal transitions. Biochem. Pharmacol., 60, 1091-1099.

26. BuendiaM.A. (2000) Genetics of hepatocellular carcinoma. Cane. Biol., 10, 185-200.

27. Carver E.A., Jiang R., Lan Y., Oram K.F, Gridley T. (2001) The Mouse Snail gene encodes a key regulator of the epithelial-mesenchymal transition. Mol. Cell. Biol., 21, 8184-8188.

28. Chao D.T., Korsmeyer, S.J. (1998) BCL-2 family: regulators of cell death. Ann. Rev. Immunol., 16, 395-419.

29. Chen F., Ogawa K., Nagarajan R.P., Zhang M., Kuang Ch., Chen Y. (2003) Regulation of TG-interacting factor by transforming growth factor-beta. Biochem J., 371, 257—263.

30. Chiba H., Itoh T., Satohisa S., Sakai N., Noguchi H., Osanai M., Kojima T., Sawada N. (2005) Activation of p21CIPl/WAF/l gene expression and inhibition of cell proliferation by overexpression of hepatocyte nuclear factor-4a. Exp. Cell Res., 302, 11-21.

31. Ciardiello F., Tortora G. (2008) EGFR Antagonists in Cancer Treatment. N. Engl. J. Med., 358, 1160-1174.

32. Cicchini C., Filipini D., Marchetti A., Cavallari C., Laudadio L., Spagnoli F.M., Alnozi T., Tripodi M. (2006) Snail controls differentiation of hepatocytes by repressing HNF4alpha expression. J. Cell Pysiol., 209, 230-238.

33. Clotman F., Lannoy V., Reber M., Cereghini S., Cassiman D., Jacquemin P., Roskams T., Rousseau G.G., Lemaigre F.P. (2002) The onecut transcription factor HNF6 is required for normal development of the biliary tract. Development, 129, 1819-1828.

34. Coffinier C., Gresh L., Fiette L., Tronche F., Schütz G., Babinet C., Pontoglio M., Yaniv M., Barra J. (2002) Bile system morphogenesis defects and liver dysfunction upon targeted deletion of HNFlbeta. Development, 129, 1829-1838.

35. Cordenonsi M., Dupont S., Maretto S., Insinga A., Imbriano C., Piccolo S. (2003) Links between tumor suppressors: p53 is required for TGF-ß gene responses by cooperating with Smads. Cell, 113,301-314.

36. Costa R.H., Kalinichenko V.V., Holterman Ai-X.L., Wang X. (2003) Transcription factors in liver development, differentiation, and regeneration. Hepatology, 38, 1331—1347.

37. Coultas L., Strasser A. (2003) The role of the Bcl-2 protein family in cancer. Semin Cancer Biol., 13, 115-123.

38. Datto M., Wang X.-F. (2000) The Smads: transcriptional regulation and mouse models. Cytokine Growth Factor Rev., 11, 37-48.

39. Debatin K.-M, Stahnke K., Fulda S. (2003) Apoptosis in hematological disorders. Semin. Cancer Biol., 13,149-158.

40. DeMali K.A., Wennerberg K., Burridge K. (2003) Integrin signaling to the actin cytoskeleton. Curr. Opin. Cell Biol., 15, 572-582.

41. Demarchi F., Verardo R., Varnum B., Brancolini C., Schneider C. (2001) Gas6 anti-apoptotic signaling requires NF-kappa B activation. J. Biol. Chem., 276(34), 31738-31744.

42. De Simone V., De Magistris L., Lazzaro D., Gerstner J., Monaci P., Nicosia A., Cortese R. (1991) LFB3, a heterodimer-forming homeoprotein of the LFB1 family, is expressed in specialized epithelia. EMBO J., 10,1435-1443.

43. Devogdt N., Gkassabeh, G.H., Zhang J., Brys L., De Baetselier P., Revets H. (2003) Secretory leukocyte protease inhibitor promotes the tumorigenic and metastatic potential of cancer cells. Proc Natl Acad Sci U.S.A., 100, 5778-5782.

44. Donaldson J.G. (2003) Multiple roles for Arf6: sorting, structuring, and signaling at the plasma membrane. J. Biol. Chem., 278, 41543-41576.

45. Drewes T., Senkel S., Holewa B., Ryffel G.U. (1996) Human hepatocyte nuclear factor 4 isoforms are encoded by distinct and differentially expressed genes. Mol. Cell/ Biol., 16, 925931.

46. Duncan S.A, Navas M.A, Dufort D., Rossant J., Stoffel M. (1998) Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism. Science, 281(5377), 692-695

47. Duncan S.A., Nagy A., Chan W. (1997) Murine gastrulation requires HNF-4 regulated gene expression in the visceral endoderm: tetraploid rescue of Hnf-4(-/-) embryos. Development, 124, 279-287.

48. Evert M., Ott T., Temme A., Willecke K., Dombrowski F. (2002) Morphology and morphometric investigation of hepatocellular preneoplastic lesions and neoplasms in connexin 32 deficient mice. Carcinogenesis, 23, 697-703.

49. Engel M.E., McDonnell M.A., Law B.K., Moses H.L. (1999) Interdependent SMAD and JNK signaling in transforming growth factor-beta-mediated transcription. J. Biol. Chem., 274, 3741337420.

50. Farazi P.A, DePinho R.A. (2006) Hepatocellular carcinoma pathogenesis: from genes to environment. Nat. Rev. Cancer, 6, 674-687.

51. FaustoN. (2000) Liver regeneration. J. Hepatology, 31,19-31.

52. Finberg N., Silins I., Stenius U., Hogberg J. (2004) Characterizing the role of MDM2 in dietylnitrosamine induced acute liver damage and development of preneoplastic lesions. Carcinogenesis, 25, 113-122.

53. Fisher A.N.M., Herrera B., Mikula M., Proell V., Fuchs E., Gotzman J., Schulte-Hermann R., Beug H., Mikulits W. (2005) Integration of Ras subeffector signaling in TGF-P mediated late stage hepatocarcinogenesis. Carcinogenesis, 26, 931-945.

54. Folkman J. (2003) Angiogenesis and apoptosis. Semin.Cancer Biol., 13,159-167.

55. Friedl P., Wolf K. (2003) Tumor-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms. Nature, 3, 392-405.

56. Friedman J.R., Kaestner K.H. (2006) The FoxA family of transcription factors in development and metabolism. Cell Mol. Life, 63,2317-2328.

57. Friedman J.R., Larris B.L., Le P.P, Peiris T.H., Arsenlis A., Schug J., Tobias J.W., Kaestner K.H., Greenbaum L.E. (2004) Orthogonal analysis of C/EBPa targets in vivo during liver proliferation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 12986-12991.

58. Fukata M., Nakagawa M., Kaibuchi .K. (2003) Roles of Rho-family GTPases in cell polarization and directional migration. Curr. Opin. Cell Biol., 15, 590-597.

59. Fulda S., Meyer E., Debatin K.M. (2002) Inhibition of TRAIL-induced apoptosis by Bcl-2 overexpression. Oncogene, 21,2283-2294.

60. Gaiddon C., Moorthy M.C., Prives C. (1999) Ref-1 regulates the transactivation and pro-apoptotic functions of p53 in vivo. EMBO J., 18, 5609-5621.

61. Gat-Yablonski G., Shalitin S., Phillip M. (2007) Maturity onset diabetes of the young. Pediatr. Endocrinol. Rev., 3, 514-520.

62. Gery S., Tanosaki S., Bose S., Bose N., Vadgama J., Koeffler H.P. (2005) Down-regulation and growth inhibitory role of C/EBPalpha in breast cancer. Clin. Cancer Res., 11,3184-3190.

63. Govinden R., Bhool K.D. (2003) Genealogy, expression, and cellular function of transforming growth factor-p. Pharmacol. Ther., 98, 257-265.

64. Graveel C.R., Jatkoe T., Madore S.J., Holt A.L., Farnham P.J. (2001) Expression profiling and identification of novel genes in hepatocellular carcinomas. Oncogene, 20, 2704-2712.

65. Gustafsson A., Bostrom A.K., Ljungberg B., Axelson H., Dahlback B. (2009) Gas6 and the receptor tyrosine kinase Axl in clear cell renal cell carcinoma. PLoS One, 4, e7575: 1-10.

66. Hafizi S., Dahlback B. (2006) Signaling and functional diversity within the Axl subfamily of receptor tyrosine kinase. Cytokine Growth Factor Rev, 17, 295-304.

67. Hafner M., Schmitz A., Grune I., Srivatsan S.G., Paul B., Kolanaus W., Quast T., Kremmer E., Bauer I., Famulok M. (2006) Inhibition of cytohesins by SecinH3 leads to hepatic insulin resistance. Nature, 444, 941-944.

68. Halin W.C., Weinberg R.A. (2000) The hallmarks of cancer. Cell, 100, 1593-1604.

69. Halmos B., Huettner C.S., Kocher O., Ferenczi K., Karp D.D., Tenen D.G. (2002) Down-regulation and antiproliferative role of C/EBPalpha in lung cancer. Cancer Res., 62, 528-534.

70. Hayashi Y., Wang W., Ninomiya T., Nagano H., Ohta K., Itoh H. (1999) Liver enriched transcription factors and differentiation of hepatocellular carcinoma. J. Clin. Pathol: Mol Pathol., 52, 19-24.

71. Hennesy C., Porth C.M. (2002) In Essentials of Patophysiology, Academic press, London, pp. 494-517.

72. Herrera B., Alvarez AM., Beltrán J., Valdés F., Fabregat I., Fernández M. (2004) Resistance to TGF-beta-induced apoptosis in regenerating hepatocytes. J. Cell Physiol., 201, 385-392.

73. Hertz R., Sheena V., Kalderon B., Berman I., Tana J. (2001) Suppression of hepatocyte nuclear factor-4a by acyl-CoA thioesters of hypolipidemic peroxisome proliferators. Biochem. Pharmacol., 61, 1057-1062.

74. Hildt E., Hofschneider P.H., Urban S. (1996) The role of hepatitis B virus (HBV) in the development of hepatocellular carcinoma. Sem. Virology, 7, 333-347.

75. Hollander C., Nystrom M., Janciauskiene S., Westin U. (2003). Human mast cells decrease SLPI levels in type II like alveolar cell model, in vitro. Cancer Cell. Int., 3, 201-210.

76. Hood J.D., Cheresh D.A. (2002) Role of integrins in cell invasion and migration. Nature Rev. Cancer, 2, 91-100.

77. Home M.C., Goolsby G.L., Donaldson K.L., Tran D., Neubauer M., Wahl A.F. (1996) Cyclin G1 and Cyclin G2 comprise a new family of cyclins with contrasting tissue-specific and cell cycle-regulated expression. J. Biochem. Chem., 271, 6050-6061.

78. Jacquemin P., Pierreux C.E., Fierens S., Van Eyll J.M., Lemaigre F., Rousseau G.G. (2003) Cloning and embryonic expression pattern of the mouse Onecut transcription factor OC-2. Gene Expr. Patterns, 3, 639-644.

79. Jakob R., Heine M., Eikemeyer J., Fuker N., Zimmer K.-P., Reshaer U., Gerke V., Nairn H.Y. (2004) Annexin II is required for apical transert in polarized epithelial cells. J. Biol.Chem., 279, 3680-3684.

80. Jover R., Bort R., Gomez-Lechon M. J., Castel J.V. (1998) Re-expression of C/EBPa induces CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genes in HepG2 cells. FEBS Lett., 431, 227-230.

81. Kajita M., McClinic K.N., Wade P.A. (2004) Aberrant Expression of the Transcription Factors Snail and Slug Alters the Response to Genotoxic Stress. Mol. Cell. Biol., 24, 7559-7566.

82. Kanzler S., Galle P.R. (2000) Apoptosis in the liver. Semin. Cancer. Biol., 10,173-184.

83. Kern M.A., Breuhahn K., Sclirimacher P. (2002) Molecular pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. Cancer Res., 86, 67-113.

84. H.S., Shome K., Rojas R., Rizzo M.A., Vasudevan C., Fluharty E., Santy L.C., Casanova J.E., Romero G. (2003) The Guanine Nucleotide Exchange Factor ARNO mediates the activation of ARF and phospholipase D by insulin. BMC Cell Biol., 11, 4-13.

85. Z., Ghosh S., Wang Z., Hunter H. (2003) Downregulation of caveolin-1 function by EGF leads to the loss of E-cadherin, increased transcriptional activity of p-catenin, and enhanced tumor cell invasion. Cancer Cell, 4, 499-516.

86. Magenheim J., Hertz R., Berman I., Nousbeck J., Bar-Tana J. (2005) Negative autoregulation of HNF-4alpha gene expression by HNF-4alphal. Biochem. J., 388, 325-332.

87. Maire P., Wuarin J., Schibler U. (1989) The role of cis-acting promoter elements in tissue-specific albumin gene expression. Science, 244, 343-346.

88. Malliri A., Collardy J.G. (2003) Role of Rho-family proteins in cell adhesion and cancer Curr. Opin. Cell Biol., 15, 583-589.

89. Manabe R., Ohe N., Maeda T., Fukuda T., Sekiguchi K. (1997) Modulation of cell-adhesive activity of fibrinectin by the alternatively spliced EDA segment. J. Cell Biol., 139, 295-307.

90. Marten N.W., Hsiang C.-H., Yu L., Stollenwerk N.S., Straus D.S. (1999) Functional activity of hepatocyte nuclear factor-1 is specially decreased in amino acid-limited hepatoma cells. Biochim. Biophys. Acta, 1447, 160-174.

91. Massague J. (1998) TGF-beta signal transduction. Annu Rev Biochem, 67, 753-791. Massague J., Chen Y.G. (2000) Controlling TGF-P signaling. Genes Dev., 14, 627-644.

92. McCune B.K., Earp H.S. (1989) The epidermal growth factor receptor tyrosine kinase in liver epithelial cells. J. Biol. Chem., 264,15501-15507.

93. Meda P.C., Spray D.C. (2000) Gap junction function. Adv. Mol. Cell. Biol., 30,263-322.

94. Miller J.R., Quing J., Derynck K. (2002) In The cancer handbook (Alison, R.A. ed.) Nature, 179208.

95. Miyazono K. (2000) TGF-p signaling by Smad proteins. Cytokine Growth Factor Rev., 11, 1522.

96. Moreno M., Molina H., Amigo L., Zanlungo S., Arrese M., Attilio Rigotti A., Miquel J.F. (2003) Hepatic overexpression of caveolins increases bile salt secretion in mice. Hepatology, 38, 14781490.

97. Moss J., Vaughan M. (2002) Cytohesin-1 in 2001. Arch. Biochem. Biophys, 397, 156-161.

98. Moustakas A., Pardali EC., Gaal A., Heldin C.-H. (2002) Mechanisms of TGF-p signaling in regulation of cell growth and differentiation. Immunology Lett., 82, 85-91.

99. Moustakas A., Heldin C.H. (2005) Non-Smad TGF-beta signals. J, Cell Sci., 118, 3573-3584.

100. Nakamura T., Mura T., Saito K., Ohsawa T., Akiyoshi H., Kenzo S. (1998) Adenovirus-Transferred HNF-3y conserves some liver functions in primary cultured hepatocytes of adult rats. Biochem. Biophys. Res. Commun., 253, 352-357.

101. Natarajan A., Wagner B., Sibilla M. (2007) The EGF receptor is required for efficient liver regeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 17081-17086.

102. Neveu M.J., Bertram J. (2000) Gap junctions during transformation neoplastic. Adv. Mol. Cell Biol., 30, 221-262.

103. Oft M., Peli J., Rudaz C., Schwarz H., Beug H., Reichmann E. (1996) TGF-pi and Ha-Ras collaborate in modulating the phenotypic plasticity and invasiveness of epithelial tumor cells. Genes Dev., 10, 2462-2477.

104. Ohta S., Shimekake Y., Nagata K. (1996) Molecular cloning and characterization of a transcription factor for the C-type natriuretic peptide gene promoter. Eur. J. Biochem., 242, 460466.T

105. Okamoto T., Schelegels A., Scheker P.E., Lisanti M.P. (1998) Caveolins, a family of scaffolding proteins to organizing "preassembled signaling complexes" at the plasma membrane. J. Biol. Chem., 273, 5419-5422.

106. Ott M. O., Rey-Campos J., Cereghini S., Yaniv M. (1991) vHNFl is expressed in epithelial cells of distinct embryonic origin during development and precedes HNF1 expression. Mech. Dev., 36, 47-58.

107. Ozdamar B., Bose R., Barrios-Rodiles M., Wang H. R., Zhang Y., Wrana J. L. (2005) Regulation of the polarity protein Par6 by TGFp receptors controls epithelial cell plasticity. Science, 307, 1603-1609.

108. Parviz F., Matullo C., Garrison W.D., Savanski L., Adamson J.W., Ning G., Kaestner K.H., Rossi J.M., Zaret K.S., Duncan S.A. (2003) Hepatocyte nuclear factor 4a controls the development of a hepatic epithelium and morphogenesis. Nat. Genet., 34,292-296.

109. Peinado H., Quintanilla M., Cano A. (2002) Transforming growth factor p-1 induces Snail transcription factor in epithelial cell lines. J.Biochem.Chem. 278,21113-21123.

110. Peinado H., Ballestar E., Esteller M., Cano A. (2004) Snail mediates E-Cadherin repression by the recruitment of the Sin3A/Histone Deacetylase 1 (HDAC1)/HDAC2 Complex., Mol. Cell. Biol., 24, 306-319.

111. Perlman R., Schiemann W.P., Brooks M.W., Lodish H.F., Weinberg R.A. (2001) TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation. Nat. Cell Biol., 3, 708-714.

112. Pontoglio M., Barra J., Hadchouel M., Doyen A., Kress C., Bach J. P., Babinet C., Yaniv M. (1996) Hepatocyte nuclear factor 1 inactivation results in hepatic dysfunction, phenylketonuria, and renal Fanconi syndrome. Cell, 84, 575-585.

113. Puisieux A., Ji J., Ozturk M. (1996) Annexin II up-regulates cellular levels of pll protein by a post-translational mechanisms. Biochem J., 313, 51-55.

114. Rabe C., Cheng B., Coeselman W.H. (2001) Molecular mechanisms of hepatitis B virus associated liver cancer. Dig. Dis., 19, 279-287.

115. Rafitery L.A., Sutherland D.J (1999) TGF-0 family signal transduction in Drosophila development: From Mad to Smads. Dev. Biol., 210,251-268.

116. Rangaswami H., Bulbule A., Kundu G.C. (2005) JNK1 Differentially regulates osteopontin-induced Nuclear Factor-inducing Kinase/MEKKl-dependent Activating Protein-1-mediated promatrix Metalloproteinase-9 activation. J. Biol. Chem., 280,19381-19392.

117. Rausa F.M., Galarneau L., Belanger L., Costa R.H. (1999) The nuclear receptor fetoprotein transcription factor is coexpressed with its target gene HNF-3 beta in the developing murine liver intestine and pancreas. Mech. Dev., 89, 185-188.

118. Reichert M., Muller T., Hunziker W. (2000) The PDZ domains of zonula occludens-1 induce an epithelial to mesenchymal transition of Madin-Darby Canine Kidney I Cells. J. Biol. Chem., 275, 9492-9500.

119. Reuber M.D. (1975) Histogenesis of hyperplasia and carcinomas of the liver arising around central veins in mice ingesting chlorinated hydrocarbons. Pathol. Microbiol., 43,287-298.

120. Rocken C., McGrath S. (2001) Pathology and pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Dig. Dis., 19,269-278.

121. Ruse M.D. Jr., Privalsky, M.L., Sladek, F.M. (2002) Competitive cofactor recruitment by orphan receptor hepatocyte nuclear factor 4alphal: modulation by the F domain. Mol. Cell. Biol., 22, 1626-1638.

122. Savagner P. (2001) Leaving the neighborhood: molecular mechanisms involved during epithelial-mesenchimal transition. Bioassays, 23, 912-923.

123. Schiller M., Javelaud D., Mauviel A. (2004) TGF-p-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing. J. Dermatol. Sci., 10,1-10.

124. Senkel S., Lucas B., Klein-Hitpass L., Ryffel G.U. (2005) Identification of target genes of the transcription factor HNFlbeta and HNF1 alpha in a human embryonic kidney cell line. Biochim. Biophys. Acta., 1731,179-190.

125. Shibanuma M., Kuroki T., Nose K. (1992) Isolation of a gene encoding a putative leucine zipper structure that is induced by transforming growth factor beta 1 and other growth factors. J. Biol. Chem., 267, 10219-10224.

126. Shih D.Q., Heimesaat M, Kuwajima S., Stein R., Wright C.V., Stoffel M. (2002) Profound defects in pancreatic P-cell function in mice with combined heterozygous mutations in Pdx-1, HNF-la, and HNF-3p. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 3818-3823.

127. Shimizu S., Miyamoto Y., Hayashi M. (2002) Cell-type dependency of two Foxa/HNF3 sites in the regulation of vitronectin promoter activity. Biochim. Biophys. Acta, 1574, 337-344.

128. Shimotohno K. (2000) Hepatitis C virus and its pathogenesis. Semin. Cancer Biol., 10, 233-240.

129. Shiojiri N., Lemire J.M., Fausto N. (1991) Cell lineages and oval cell progenitors in rat liver development. Cancer Res., 51, 2611 -2620.

130. Shostak K.O., Dmitrienko V.Y., Garifulin O.M., Rozumenko V.D., Khomenko O.V., Zozulya Y.A., Zehetner G., Kavsan V.M. (2003) Downregulation of putative tumor suppressor gene TSC-22 in human brain tumors. J. Surg. Oncol., 82, 57-64.

131. Sladek F. M., Zhong W. M., Lai E., Darnell J. E. Jr. (1990) Liver-enriched transcription factor HNF-4 is a novel member of the steroid hormone receptor superfamily. Genes Dev., 4, 23532365.

132. Smart E.J., Graf G.A., Mcniven M.A, Sessa W.C., Engelman J.A., Schrer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. (1999) Caveolins, liquid-ordered domains, and signal transduction. Mol. Cell. Biol., 19,7289-7304.

133. Spath G.F., Weiss M.C. (1998) Hepatocyte nuclear factor 4 provokes expression of epithelial marker genes, acting as a morphogen in dedifferentiated hepatoma cells. J. Cel. Biol., 140, 935946.

134. Tang J., Zhou H.-W., Jiang J.-L., Yang X.-M., Li Y„ Zhang H.-X., Chen Z.-N., Guo W.-P. (2009) pig-h3 interacts with alpha3betal integrin to promote adhesion and migration of human hepatoma cells. Exp. Biol. Med., 234, 35-39.

135. Takafuji V., Forgues M., Unsworth E., Goldsmith P., Wang X.W. (2007) An osteopontin fragment is essential for tumor cell invasion in hepatocellular carcinoma. Oncogene, 26(44), 6361-6371.

136. Tomoda T., Kudoh T., Noma T., Nakazawa A., Muramatsu M., Arai K. (1994) Molecular cloning of a mouse counterpart for human TGF-beta type I receptor. Biochem Biophys Res Commun., 198(3), 1054-62.

137. Thiery J.P. (2002) Epithelial-mesenchymal transitions in tumor progression. Nature, 2, 442-454.

138. Thorgeirsson S.S., Grisham, J.W. (2002) Molecular pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. Nat. Genet., 8, 339-345.

139. Tomaru Y., Kondo S., Suzuki M.5 Hayashizaki Y. (2003) A comprehensive search for HNF-3a-regulated genes in mouse hepatoma cells by 60K cDNA microarray and chromatin immunoprecipitation / PCR analysis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 310, 667-674.

140. Torres-Padilla M.E., Fouge're-Deschatrette C., Weiss M.C. (2001) Expression of HNF4a isoforms in mouse liver development is regulated by sequential promoter usage and constitutive 3'end splicing. Mech. Dev., 109, 183-193.

141. Tronche F., Yaniv M. (1992) HNF1, a homeoprotein member of the hepatic transcription regulatory network. Bioessays, 14, 579-587.

142. Vanhorenbeeck V., Jacquemin P., Lemaigre F., Guy G. Rousseau G.G. (2002) A novel mammalian member of the ONECUT class of transcription factors. Biochem. Biophys. Res. Commun, 292, 848-854.

143. Vincent-Salomon A., Thiery J.P. (2002) Epithelial-mesenchymal transition in breast cancer development. Breast Cancer Res., 5, 101-106.

144. Volkert T.L., Schriber J., Rolfe P.A., Gifford D.K., Fraenkel E., Bell G.I., Young R.A. (2004) Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors. Science, 303, 1378— 1381.

145. Wang J.C, Stafford J.M, Granner D.K. (1998) SRC-1 and GRIP1 coactivate transcription with hepatocyte nuclear factor 4. J. Biol Chem., 273(47), 30847-30850.

146. Wang D., Yamamoto S., Hijiya N., Benveniste E.N., Gladson C.L. (2000) Transcriptional regulation of the human osteopontin promoter: functional analysis and DNA-protein interactions. Oncogene, 19, 5801-5809.

147. Watt J., Garrison W.D., Duncan S.A. (2003) HNF4: a central regulator of hepatocyte differentiation and function. Hepatology, 37, 1249-1253.

148. Whellock M., Johnson K.R. (2003) Cadherin-mediated cellular signaling. Curr. Opin. Cell Biol., 15, 509-514.

149. Wogan G.W. (2000) Impacts of chemicals on liver cancer risk. Semin. Cancer Biol., 10, 201210.

150. Wotton D., Lo R.S., Swaby L.A., Massague J. (1999) Multiple modes of repression by the Smad transcriptional compressor TGIF. J. Biol. Chem., 274, 37105-37110.

151. Xanthopoulus K.G., Mirkovitch J. (1993) Gene regulation in rodent hepatocytes during development, differentiation and disease. Eur. J. Biochem., 216, 353-60.

152. Yamate J., Tajima M., Kudow S., Sannai S. (1990) Background pathology in BDF1 mice allowed to live out their life-span. Lab. Anim., 24, 332-340.

153. Yi J. Y., Shin I., Arteaga C.L. (2005) Type I transforming growth factor P receptor binds to and activates phosphatidylinositol 3-kinase. J. Biol. Chem., 280, 10870-10876.

154. Yue J., Mulder K.M. (2000) Requirement of Ras/MAPK pathway activation by transforming growth factor beta for transforming growth factor beta 1 production in a smad-dependent pathway. J. Biol. Chem., 275, 30765-30773.

155. Yungling J.M., Blanchard K.L., Sawer J.S. (2004) Development of TGF-p signalling inhibitors for cancer therapy. Nature, 3, 1011-1020.

156. Zavadil J., Bottinger E. (2005) TGF-p and epithelial-to-mesenchymal transitions. Oncogene, 24, 5674-5774.

157. Zezula J., Freissmuth M. (2008) The A(2A)-adenosine receptor: a GPCR with unique features? Br. J. Pharmacol., 153, 184-190.

158. Zhao L., Samuels T., Winckler S., Korgaonkar C., Tompkins V., Home M.C., Quelle 1 D.E. (2003) Cyclin G1 has growth inhibitory activity linked to the ARF-Mdm2-p53 and pRb tumor suppressor pathways. Mol. Cancer Res., 1,195-206.

159. Zhao R., Duncan S.A. (2005) Embryonic development of the liver. Hepatology, 41(5), 956-67.

160. Zhivotovsky B., Orrenius S. (2003) Defects in the apoptotic machinery of cancer cells: role in drug resistance. Semin. Cancer Biol., 13,125-134.

161. Zobiack N., Gerke V., Rescher U. (2001) Complex formation and submembranous localization of annexin 2 and S100A10 in liver HepG2 cells. FEBS Lett., 500, 137-140.