Гепатоцитарные ядерные факторы и опухолевые маркеры при прогрессии гепатокарцином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Варга, Екатерина Владимировна

• Варга, Екатерина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Варга, Екатерина Владимировна

Введение

Список сокращений

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Печень и гепатоцеллюлярные карциномы

1.2. Как образуется печень?

1.3. Гепатоцитарные ядерные факторы: структура, спектры экспрессии, влияние на тканеспецифическую экспрессию

1.3.1. Семейство HNF

1.3.2. Семейство С/ЕВР

1.3.3. Семейство HNF

1.3.4. Семейство HNF

1.3.5. Семейство HNF

1.3.6. Спектры экспрессии ГЯФ: совокупность в печени и органах 31 близких по происхождению

1.4. ГЯФ: роль в онтогенезе и регуляция

1.4.1. Семейство HNF

1.4.2. Семейство С/ЕВР

1.4.3. Семейство HNF

1.4.4. HNF

1.4.4. HNF

1.4.5. Ранние энтодермальные факторы GATA 4 и

1.4.6. Взаиморегуляция ГЯФ

1.5. ГЯФ при патологических состояниях

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гепатоцитарные ядерные факторы и опухолевые маркеры при прогрессии гепатокарцином»

Актуальность проблемы

Отличительной особенностью карцином является то, что после возникновения трансформированного клона его рост долгое время может сдерживаться окружающей нормальной тканью. По мнению Вайнберга [НапаЬап, 2000], нормализующими факторами могут быть взаимодействия трансформированных клеток с внеклеточным матриксом, межклеточные взаимодействия с нормальными клетками через щелевые контакты и выделяемые нормальными клетками цитокины. Необходимо подчеркнуть, что все эти факторы поддерживают дифференцированный нормальный фенотип исходной ткани.

При эволюции трансформированного клона - его прогрессии -накапливаются мутации, обеспечивающие максимальную пролиферацию клеток, отбираются варианты, независимые от регуляторных систем организма-хозяина, и способные жить на территориях негомологичных тканей, то есть инвазивные и метастазирующие [Абелев, 2000]. Одновременно наблюдается снижение дифференцировки карцином - как по их морфологии, так и по способности синтезировать тканеспецифические маркеры. Однако, при детальном исследовании коллекции гепатокарцином мышей было показано, что полного исчезновения печень-специфических маркеров в них никогда не наблюдается [КЬгашкоуа, 1963; Куприна, 1965].

Феноменологически процесс антигенного упрощения в гепатокарциномах описан достаточно полно, в то время как молекулярные механизмы, лежащие в его основе, изучены гораздо хуже, так же как и механизмы, обеспечивающие способность карцином к ре-дифференцировке. Между тем, такие исследования важны как в фундаментальном, так и в прикладном аспектах. Повышение уровня дифференцировки в карциномах (в том числе и в гепатоцеллюлярных карциномах (ГК) может увеличить чувствительность опухоли к терапии.

Настоящая работа посвящена исследованию молекулярных механизмов, определяющих снижение дифференцировки при прогрессии гепатоцеллюлярных карцином.

Тогда как для некоторых других тканей известны так называемые «мастер-гены», способные определять направление и уровень дифференцировки однозначным образом, фенотип печени формируется совокупным действием ряда регуляторов, так называемых гепатоцитарных ядерных факторов (ГЯФ). Спектры экспрессии этих факторов тканеспецифичны, и их наибольшие количества обнаруживают в печени. Сайты связывания ГЯФ обнаруживают в регуляторных районах большинства известных гепатоспецифических генов. К ГЯФ относят пять семейств факторов: HNF1, С/ЕВР, HNF3, HNF4 и HNF6.

Экспрессия ГЯФ в печени взаиморегулируется, однако связи чрезвычайно сложны. В настоящее время четко показано, что многие из ГЯФ играют ключевые роли в раннем эмбриональном развитии (например, vHNFl и HNF4 необходимы для формирования висцеральной энтодермы, a HNF3P играет ключевую роль в закладке печени). Кроме того, недавно показано, что роль фактора HNF4 не ограничивается регуляцией тканеспецифичных генов, этот фактор также является эпителиальным морфогеном [Spath, 1998]. Однако остается неясным, какова роль ГЯФ, и в частности, HNF4, при гепатоканцерогенезе.

В настоящей работе роль ГЯФ в прогрессии гепатоцеллюлярных карцином (ГК) - была исследована на созданной в нашем институте коллекции перевиваемых ГК мыши, полученных из химически индуцированных первичных опухолей. В эту коллекцию входят также две ГК единого происхождения, резко различающиеся по скорости роста и уровню дифференцировки. Дели и задачи исследования

Целью настоящей работы является исследование роли ГЯФ в прогрессии гепатоцеллюлярных карцином и поиск возможных путей реверсии злокачественного фенотипа. Было запланировано решение следующих экспериментальных задач:

1. Выяснить, как экспрессия гена HNF4 соотносится с уровнем дифференцировки перевиваемых ГК мыши.

2. Проанализировать, какие изменения в экспрессии опухолевых маркеров, ГЯФ, тканеспецифичных регуляторов и генов, характерных для эпителиального фенотипа, произошли при скачкообразной прогрессии от медленнорастущей дифференцированной ГК к быстрорастущему дедифференцированному варианту.

3. Исследовать роль HNF4 в произошедшей скачкообразной прогрессии.

Научная новизна и практическая значимость работы

Научная новизна настоящей работы в значительной мере определяется использованной системой. Впервые проведен анализ экспрессии ГЯФ и тканеспецифических регуляторов в ГК мыши in vivo. Кроме того, в работе охарактеризована полученная в нашем институте модель, включающая медленнорастущую дифференцированную ГК и ее быстрорастущий дедифференцированный вариант.

В работе показано, что уровень экспрессии гена HNF4 четко коррелирует с уровнем дифференцировки ГК мыши. При скачкообразной прогрессии от медленнорастущей дифференцированной ГК к быстрорастущему дедифференцированному варианту происходит полное подавление экспрессии гена HNF4. Продемонстрировано, что эта прогрессия сопровождается подавлением экспрессии маркеров дифференцировки - сывороточного альбумина (СА), трансферрина (ТФН) и транстиретина (ТТР), подавлением экспрессии генов коннексина 32 и Е-кадхерина, характерных для эпителиального фенотипа и активацией транскрипции пролокомотивного рецептора ламинина аЗ интегрина. В ходе исследуемой прогрессии произошло полное подавление экспрессии гепатоцитарных ядерных факторов HNF1 и HNF6, и частичное подавление vHNFl, С/ЕВРа и HNF3y. Кроме того, снизились уровни транскрипции энтодермальных ядерных факторов GATA4 и GATA6 и изменились уровни экспрессии тканеспецифичных ядерных рецепторов FTF и COUP-TFI. Для исследования роли HNF4 в произошедших изменениях проведена стабильная трансфекция клеточной культуры дедифференцированной гепатомы векторами, экспрессирующими НИР4. Показано, что экзогенная экспрессия Н№4 активирует транскрипцию гепатоцитарных ядерных факторов ММР1 и РШРЗу и маркера дифференцировки ТФН, таким образом, под воздействием НЫР4 восстанавливается часть гепатоспецифических синтезов. При экзогенной экспрессии НИР4 морфология клеток меняется в сторону эпителиальной и активируется транскрипция гена коннексина 32, таким образом, восстанавливается часть эпителиальных свойств. Нами впервые показано, что при экзогенной экспрессии Н№4 происходит подавление транскрипции ядерного рецептора СОЦР-ТР1 и активация транскрипции ЬШРЗу.

Результаты проведенной работы способствуют лучшему пониманию роли ГЯФ в прогрессии ГК и разработке возможных путей ре-дифференцировки ГК и реверсии злокачественного фенотипа.

Список сокращений

ГК -гепатоцеллюлярная карцинома 6ГК - быстрорастущая ГК мГК - медленнорастущая ГК ГЯФ - гепатоцитарные ядерные факторы РЕРСК - фосфоенолпируват-карбоксикиназа СА - сывороточный альбумин ТАТ - тирозин-аминотрансфераза ТТР - транстиретин ТФН - трансферрин

ЭС клетки - эмбриональные стволовые клетки а.о. - аминокислотные остатки п.н. - пара нуклеотидов т.н. - тысяча нуклеотидов т.п.н. - тысяча пар нуклеотидов

Заключение диссертации по теме «Онкология», Варга, Екатерина Владимировна

выводы

1. Впервые исследованы уровни экспрессии гепатоцитарного ядерного фактора Н№4 в химически индуцированных гепатоцеллюлярных карциномах мышей. Показано, что экспрессия Н№4 коррелирует с уровнем дифференцировки гепатокарцином.

2. Исследованы изменения в экспрессии генов, происходящие при скачкообразной прогрессии от медленнорастущей высокодифференцированной гепатомы к быстрорастущему дедифференцированному варианту. Показано, что прогрессия сопровождается подавлением экспрессии ГЯФ уН№1, НМ-Ч, С/ЕВРа, НОТЗу, Н№4 и НЫТб, энтодермальных факторов ОАТА4 и вАТАб и ткане-специфического регулятора БТР, а также с активацией экспрессии ткане-специфического регулятора СОИР-ТР!

3. Утрата эпителиальной морфологии, происходящая при прогрессии гепатоцеллюлярных карцином, сопровождается подавлением экспрессии генов коннексина32, Е-кадхерина, и активацией транскрипции гена аЗ субъеденицы интегрина.

4. Экзогенная экспрессия Н1\ПР4 в культуре быстрорастущей дедифференцированной гепатомы восстанавливает экспрессию части гепато-специфических генов, в их числе Н№1 и ТФН. Впервые показано, что экзогенная экспрессия НОТЧ активирует транскрипцию гена ЬЮТЗу и подавляет транскрипцию гена СОЦР-ТР1.

5. Экзогенная экспрессия Н№4 в культуре быстрорастущей дедифференцированной гепатомы ведет к частичному восстановлению эпителиальных свойств клеток, сопровождающемуся активацией экспрессии гена коннексина32. Полученные результаты позволяют заключить, что ЕЮТ4 является важнейшим координатором гепато-специфической дифференцировки и эпителиального морфогенеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Варга, Екатерина Владимировна, 2002 год

1. Abe, К., Н. Niwa, К. Iwase, М. Takiguchi, М. Mori, S.l. Abe, K.l. Yamamura (1996). ''Endoderm-specific gene expression in embryonic stem cells differentiated to embryoid bodies." Exp Cell Res 229( 1): 27-34.

2. Abelev, G.I. (1965). "Antigenic structure of chemically-induced hepatomas." Prog Exp Tumor Res 7: 104-57.

3. Abelev, G.I. (1993). "Alpha-fetoprotein biology." Sov. Sci. Rev. D. Phvsicochem. Biol. 11: 85-109.

4. Abelev, G.I., S. Perova, N.I. Khramkova, Z.A. Postnikova, I. lrlin (1963).

5. Production of embrional alpha-globulin by the transplantable mouse hepatomas." Transplant. Bull 1: 174-180.

6. Aberle, H., H. Schwartz, R. Kemler (1996). "Cadherin-catenin complex: protein interactions and their implications for cadherin function." J Cell Biochem 61(4): 514-23.

7. Adjei, A.A. (2001). "Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy." J Natl Cancer Inst 93( 14): 1062-74.

8. Ambrosino, C., M.R. Ruocco, X. Chen. M. Mallardo, F. Baudi, S. Trematerra, 1.

9. Ang, S.L., J. Rossant (1994). "HNF-3 beta is essential for node and notochord formation in mouse development." Cell 78(4): 561-74.

10. Ang, S.L., A. Wierda, D. Wong, K.A. Stevens, S. Cascio, J. Rossant, K.S. Zaret1993). "The formation and maintenance of the definitive endoderm lineage in the mouse: involvement of HNF3/forkhead proteins." Development 119(4): 1301-15.

11. Ayer, D. (1999). "Histone deacetylases: transcriptional repression with SINers and NuRDs." Trends Cell Biol 9: 193-198.

12. Bach, I., Z. Galcheva-Gargova, M.G. Mattei, D. Simon-Chazottes, J.L. Guenet, S. Cereghini, M. Yaniv (1990). "Cloning of human hepatic nuclear factor 1 (HNF1) and chromosomal localization of its gene in man and mouse." Genomics 8(1): 155-64.

13. Bach, I., M.G. Mattei, S. Cereghini, M. Yaniv (1991). "Two members of an HNF1 homeoprotein family are expressed in human liver." Nucleic Acids Res 19(13): 3553-9.

14. Bach, 1., M. Pontoglio, M. Yaniv (1992). "Structure of the gene encoding hepatocyte nuclear factor 1 (HNF1)." Nucleic Acids Res 20(16): 4199-204.

15. Bailly, A., M.E. Torres-Padilla, A.P. Tinel, M.C. Weiss (2001). "An enhancerelement 6 kb upstream of the mouse HNF4alphal promoter is activated by glucocorticoids and liver-enriched transcription factors." Nucleic Acids Res 29(17): 3495-505.

16. Baumhueter, S., G. Courtois, G.R. Crabtree (1988). "A variant nuclear protein indedifferentiated hepatoma cells binds to the same functional sequences in the beta fibrinogen gene promoter as HNF-1." EMBO J 7(8): 2485-93.

17. Baumhueter, S., D.B. Mendel, P.B. Conley, C.J. Kuo, C. l urk, M.K. Graves, C.A. Edwards, G. Courtois, G.R. Crabtree (1990). "HNF-1 shares three sequence motifs with the POU domain proteins and is identical to LF-B1 and APF." Genes Dev 4(3): 372-9.

18. Berenblum, I. (1941). "The cocarcinogenic action of croton resin." Cancer Research 1(1): 44-50.

19. Bergsland, E.K., A.P. Venook (2000). "Hepatocellular carcinoma." Curr Opin Oncol 12(4): 357-61.

20. Bergstrand, C.G., B. Czar (1956). "Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus." Scand. J. Clin. Lab. Invest. 8: 174-179.

21. Brechot, C. (2000). "Introduction." Semin Cancer Biol 10(3): 159.

22. Buendia, M.A. (2000). "Genetics of hepatocellular carcinoma." Semin Cancer Biol 10(3): 185-200.

23. Bulla, G.A. (1997). "Selective loss of the hepatic phenotype due to the absence of a transcriptional activation pathway." Somat Cell Mol Genet 23(3): 185-201.

24. Bulla, G.A., R.E. Fournier (1994). "Genetic analysis of a transcriptional activation pathway by using hepatoma cell variants." Mol Cell Biol 14(11): 7086-94.

25. Cascio, S., K. Zaret (1991). "Hepatocyte differentiation initiates during endodermal-mesenchymal interactions prior to liver formation." Development 113: 217215.

26. Cereghini, S. (1996). "Liver-enriched transcription factors and hepatocyte differentiation." FASEB J 10(2): 267-82.

27. Cereghini, S., M. Blumenfeld, M. Yaniv (1988). "A liver-specific factor essential for albumin transcription differs between differentiated and dedifferentiated rat hepatoma cells." Genes Dev 2(8): 957-74.

28. Cereghini, S., M.O. Ott, S. Power, M. Maury (1992). "Expression patterns of vHNFl and HNF1 homeoproteins in early postimplantation embryos suggest distinct and sequential developmental roles." Development 116(3): 783-97.

29. Ceska, T.A., M. Lamers, P. Monaci, A. Nicosia. R. Cortese. D. Suck (1993). "The X-ray structure of an atypical homeodomain present in the rat liver transcription factor LFB1/HNF1 and implications for DNA binding." EMBO J 12(5): 180510.

30. Chen, M., J.H. Ou (1995). "Cell type-dependent regulation of the activity of thenegative regulatory element of the hepatitis B virus core promoter." Virology 214(1): 198-206.

31. Chouard, T„ M. Blumenfeld, I. Bach, J. Vandekerckhove. S. Cereghini. M. Yaniv (1990). "A distal dimerization domain is essential for DNA-binding by the atypical HNF1 homeodomain." Nucleic Acids Res 18(19): 5853-63.

32. Cirillo, L., K. Zaret (1999). "An early developmental transcription factor complex that is more stable on nucleosome core particles than on free DNA." Mol Cell 4: 961-969.

33. Clark, K.L., E.D. Halay, E. Lai, S.K. Burley (1993). "Co-crystal structure of the HNF-3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5." Nature 364(6436): 412-20.

34. Coffinier, C., J. Barra, C. Babinet, M. Yaniv (1999). "Expression of thevHNFl/HNFlbeta homeoprotein gene during mouse organogenesis." Meeh Dev 89(1-2): 211-3.

35. Coffinier, C., D. Thepot, C. Babinet, M. Yaniv. J. Barra (1999). "Essential role for the homeoprotein vFlNFl/HNFlbeta in visceral endoderm differentiation." Development 126(21): 4785-94.

36. Costa, R.H., D.R. Grayson, J.r. Darnell JE (1989). "Multiple hepatocyte-enriched nuclear factors function in the regulation of transthyretin and alpha 1 -antitrypsin genes." Mol Cell Biol 9(4): 1415-25.

37. Courtois, G., J.G. Morgan, L.A. Campbell, G. Fourel, G.R. Crabtree (1987).1.teraction of a liver-specific nuclear factor with the fibrinogen and alpha 1 -antitrypsin promoters." Science 238(4827): 688-92.

38. Couvelard, A., A.F. Bringuier, M.C. Dauge, M. Nejjari, E. Darai, J.L. Benifla, G. Feldmann, D. Henin, J.Y. Scoazec (1998). "Expression of integrins during liver organogenesis in humans." Hepatology 27(3): 839-47.

39. Crowe, A.J., L. Sang, K. Li, K. Lee, B. Spear, M.C. Barton (1999). "Hepatocyte nuclear factor 3 relieves chrometin-mediated repression of the alpha-fetoprotein gene." J Biol Chem 274: 25113-25120.

40. Cuif, M.H., A. Porteu, A. Kahn, S. Vaulont (1993). "Exploration of a liver-specific, glucose/insulin-responsive promoter in transgenic mice." J Biol Chem 268(19): 13769-72.

41. De Simone, V., L. De Magistris, D. Lazzaro, J. Gerstner, P. Monaci, A. Nicosia, R. Cortese (1991). "LFB3, a heterodimer-forming homeoprotein of the LFB1 family, is expressed in specialized epithelia." Embo J 10(6): 1435-43.

42. Descombes, P., U. Schibler (1991). "A liver-enriched transcriptional activator protein, LAP, and a transcriptional inhibitory protein, LIP, are translated from the same mRNA." Cell 67(3): 569-79.

43. Diehl, A.M. (1998). "Roles of CCAAT/enhancer-binding proteins in regulation of liver regenerative growth." Journal Of Biological Chemistry 273(47): 308436.

44. Drewes, T., S. Senkel, B. Holewa, G.U. Ryffel (1996). "Human hepatocyie nuclear factor 4 isoforms are encoded by distinct and differentially expressed genes." Mol Cell Biol 16(3): 925-31.

45. Dufort, D., L. Schwartz, K. Harpal, J. Rossant (1998). "The transcription factor HNF3beta is required in visceral endoderm for normal primitive streak morphogenesis." Development 125(16): 3015-25.

46. Duncan, S. (2000). "Transcriptional regulation of Liver Development." Developmental Dynamics 219: 131-142.

47. Duncan, S.A., K. Manova, W.S. Chen, P. Hoodless, D.C. Weinstein, R.F.

48. Duncan, S.A., A. Nagy, W. Chan (1997). "Murine gastrulation requires HNF-4regulated gene expression in the visceral endoderm: tetraploid rescue of Hnf-4(-/-) embryos." Development 124(2): 279-87.

49. Duncan, S.A., M.A. Navas, D. Dufort, J. Rossant, M. Stoffel (1998). "Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism." Science 281(5377): 692-5.

50. Falvey, E., L. Marcacci, U. Schibler (1996). "DNA-binding specificity of PAR and C/EBP leucine zipper proteins: a single amino acid substitution in the C/EBP DNA-binding domain confers PAR-like specificity to C/EBP." Biol Chem 377(12): 797-809.

51. Flodby, P., C. Barlow, H. Kylefjord, L. Ahrlund-Richter, K.G. Xanthopoulos (1996). "Increased hepatic cell proliferation and lung abnormalities in mice deficient in CCAAT/enhancer binding protein alpha." J Biol Chem 271(40): 24753-60.

52. Frain, M., G. Swart, P. Monaci, A. Nicosia, S. Stampfli, R. Frank, R. Cortese (1989). "The liver-specific transcription factor LF-B1 contains a highly diverged homeobox DNA binding domain." Cell 59(1): 145-57.

53. Fukuda-Taira, S. (1981). "Hepatic induction in the avian embryo: specificity of reactive endoderm and inductive mesoderm." J Embryol Exp Morphol 63: 111-125.

54. Golubovskaya, V.M., S.C. Presnell, M.J. Hooth, G.J. Smith, W.K. Kaufmann (1997). "Expression of telomerase in normal and malignant rat hepatic epithelia." Oncogene 15(10): 1233-40.

55. Goomer, R.S., B.D. Hoist, I.C. Wood, F.S. Jones, G.M. Edelman (1994). "Regulation in vitro of an L-CAM enhancer by homeobox genes HoxD9 and HNF-1Proc Natl Acad Sci U S A 91(17): 7985-9.

56. Greenbaum, L.E., W. Li, D.E. Cressman, Y. Peng, G. Ciliberto, V. Poli. R. Taub (1998). "CCAAT enhancer- binding protein beta is required for normalhepatocyte proliferation in mice after partial hepatectomy." J Clin Invest 102(5): 996-1007.

57. Gregory, P., W. Horz (1998). "Life with nucleosomes: chromatin remodeling in gene regulation." Curr Opin Cell Biol 10: 339-345.

58. Gualdi, R., P. Bossard, M. Zheng, Y. Hamada, J.R. Coleman, K.S. Zaret (1996). "Hepatic specification of the gut endoderm in vitro: cell signaling and transcriptional control." Gene Dev 10: 1670-1682.

59. Gumbiner, B.M. (1995). "Signal transduction of beta-catenin." Curr Opin Cell Biol 7(5): 634-40.

60. Hall, A.J., A. Chuansumrit, l.R. Peake, P.R. Winship (1994). "A single base pair deletion in the promoter region of the factor IX gene is associated with haemophilia B." Thromb Haemost 72(6): 799-803.

61. Hall, R.K., F.M. Sladek, D.K. Granner (1995). "The orphan receptors COUP-TF and HNF-4 serve as accessory factors required for induction of phosphoenolpyruvate carboxykinase gene transcription by glucocorticoids." Proc Natl Acad Sci U S A 92(2): 412-6.

62. Hanahan, D., R.A. Weinberg (2000). "The hallmarks of cancer." Cell 100(1): 57-70.

63. Hardon, E.M., M. Frain, G. Paonessa, R. Cortese (1988). "Two distinct factorsinteract with the promoter regions of several liver-specific genes." Embo J 7(6): 1711-9.

64. Harnish, D.C., S. Malik, E. Kilbourne, R. Costa, S.K. Karathanasis (1996). "Control of apolipoprotein A1 gene expression through synergistic interactions between hepatocyte nuclear factors 3 and 4." J Biol Chem 271(23): 13621-8.

65. Hayashi, Y., W. Wang, T. Ninomiya, H. Nagano, K. Ohta, H. Itoh (1999). "Liverenriched transcription factors and differentiation of hepatocellular carcinoma." Mol Pathol 52(1): 19-24.

66. Hayhurst, G.P., Y.H. Lee, G. Lambert, J.M. Ward, F.J. Gonzalez (2001). "Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis." Mol Cell Biol 21(4): 1393403.

67. Henderson, A.J., K.L. Calame (1997). "CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) sites are required for HIV-1 replication in primary macrophages but not CD4(+) T cells." Proc Natl Acad Sci U S A 94(16): 8714-9.

68. Hennemann, H., G. Kozjek, E. Dahl, B. Nicholson, K. Willecke (1992). "Molecular cloning of mouse connexins26 and -32: similar genomic organization but distinct promoter sequences of two gap junction genes." Eur J Cell Biol 58( 1): 81-9.

69. Hentsch, B., Lyons I, Li R, Hartley L, Lints TJ, Adams JM, H. RP. (1996). "Hlx homeo box gene is essential for an inductive tissue interaction that drives expansion of embryonic liver and gut." Genes Dev 10(1): 70-79.

70. Herbst, R.S., U. Nielsch, F. Sladek, E. Lai, L.E. Babiss, J.r. Darnell JE (1991).

71. Differential regulation of hepatocyte-enriched transcription factors explains changes in albumin and transthyretin gene expression among hepatoma cells." New Biol 3(3): 289-96.

72. Hertz, R., J. Magenheim, I. Berman, J. Bar-Tana (1998). "Fatty acyl-CoA thioesters are ligands of hepatic nuclear factor-4alpha." Nature 392(6675): 512-6.

73. Hilberg, F., Aguzzi A, Howells N, W. EF. (1993). "c-jun is essential for normalmouse development and hepatogenesis." Nature 365(6442): 179-181.

74. Huang, G.T., H.S. Lee, C.H. Chen, L.L. Chiou, C.Z. Lee, D.S. Chen, H.C. Hsu, J.C. Sheu (1999). "Tissue hepatocyte growth factor and proliferating cell nuclear antigen in hepatocellular carcinoma." J Formos Med Assoc 98(2): 92-6.

75. Jiang, G., F.M. Sladek (1997). "The DNA binding domain of hepatocyte nuclear factor 4 mediates cooperative, specific binding to DNA and heterodimerization with the retinoid X receptor alpha." J Biol Chem 272(2): 1218-25.

76. Johnson, R., van Lingen B, Papaioannou VE, S. BM. (1993). "A null mutation at the c-jun locus causes embryonic lethality and retarded cell growth in culture." Genes Dev 7: 1309-17.

77. Jung, J., M. Zheng, M. Goldfarb, K.S. Zaret (1999). "Initiation of mammalian liver development from endoderm by fibroblast growth factors." Science 284: 1998-2003.

78. Kaestner, K.H., H. Hiemisch, B. Luckow, G. Schutz (1994). "The HNF-3 gene family of transcription factors in mice: gene structure, cDNA sequence, and mRNA distribution." Genomics 20(3): 377-85.

79. Kaestner, K.H., H. Hiemisch, G. Schutz (1998). "Targeted disruption of the geneencoding hepatocyte nuclear factor 3gamma results in reduced transcription of hepatocyte-specific genes." Mol Cell Biol 18(7): 4245-51.

80. Kaestner, K.H., J. Katz, Y. Liu, D.J. Drucker, G. Schutz (1999). "Inactivation of the winged helix transcription factor HNF3alpha affects glucose homeostasis and islet glucagon gene expression in vivo." Genes Dev 13(4): 495-504.

81. Kaestner, K.H., W. Knochel, D.E. Martinez (2000). "Unified nomenclature for the winged helix/forkhead transcription factors." Genes Dev 14(2): 142-6.

82. Keller, G.M. (1995). "In vitro differentiation of embryonic stem cells." Curr Opin Cell Biol 7(6): 862-9.

83. Khramkova, N.I., Z.A. Postnikova, G.I. Abelev (1963). "Antigenic structure of mouse hepatomas III. A study of organospecific liver antigens in the hepatomas with the aid of specific antibodies." Neoplasma 10(2): 127-131.

84. Kritis, A.A., E. Ktistaki, D. Barda, V.I. Zannis, I. Talianidis (1993). "An indirect negative autoregulatory mechanism involved in hepatocyte nuclear factor-1 gene expression." Nucleic Acids Res 21(25): 5882-9.

85. Krutovskikh, V.A., M. Oyamada, H. Yamasaki (1991). "Sequential changes of gap-junctional intercellular communications during multistage rat liver carcinogenesis: direct measurement of communication in vivo." Carcinogenesis 12(9): 1701-6.

86. Kuo, C.F., K.G. Xanthopoulos, J.r. Darnell JE (1990). "Fetal and adult localization of C/EBP: evidence for combinatorial action of transcription factors in cell-specific gene expression." Development 109(2): 473-81.

87. Kuo, C.J., P.B. Conley, L. Chen, F.M. Sladek, J.r. Darnell JE. G.R. Crabtree (1992). "A transcriptional hierarchy involved in mammalian cell-type specification." Nature 355(6359): 457-61.

88. Schibler, C. Bonfils (1999). "Circadian expression of the steroid 15 alpha-hydroxylase (Cyp2a4) and coumarin 7-hydroxylase (Cyp2a5) genes in mouse liver is regulated by the PAR leucine zipper transcription factor DBP." Mol Cell Biol 19(10): 6488-99.

89. Magee, T.R., Y. Cai, M.E. El-Houseini, J. Locker, Y.J. Wan (1998). "Retinoic acid mediates down-regulation of the alpha-fetoprotein gene through decreased expression of hepatocyte nuclear factors." J Biol Chem 273(45): 30024-32.

90. Marten, N.W., F.M. Siadek, D.S. Straus (1996). "Effect of dietary protein restriction on liver transcription factors." Biochem J 317 ( Pt 2): 361-70.

91. McPherson, C.E., E.Y. Shim, D.S. Friedman, K.S. Zaret (1993). "An active tissue-specific enhancer and bound transcription factors existing in a precisely positioned nucleosomal array." Cell 75(2): 387-98.

92. Mendel, D.B., L.P. Hansen, M.K. Graves, P.B. Conley, G.R. Crabtree (1991). "HNF-1 alpha and HNF-1 beta (vHNF-1) share dimerization and homeo domains, but not activation domains, and form heterodimers in vitro." Genes Dev 5(6): 1042-56.

93. Michalopoulos, G.K., M.C. DeFrances (1997). "Liver regeneration." Science 276(5309): 60-6.

94. Miller, J.R., R.T. Moon (1996). "Signal transduction through beta-catenin andspecification of cell fate during embryogenesis." Genes Dev 10(20): 2527-39.

95. Miura, N., K. Tanaka (1993). "Analysis of the rat hepatocyte nuclear factor (HNF) 1 gene promoter: synergistic activation by HNF4 and HNF1 proteins." "Nucleic Acids Res 21(16): 3731-6.

96. Molkentin, J., Q. Lin, S. Duncan, E. Olson (1997). "Requirement of the transcription factor GATA4 for heart tube formation and ventral morphogenesis." Genes Dev. 11: 1061-1072.

97. Molkentin, J.D. (2000). "The zinc finger-containing transcription factors GATA-4, -5, and -6. Ubiquitously expressed regulators of tissue-specific gene expression." J Biol Chem 275(50): 38949-52.

98. Morrisey, E.E., H.S. Ip, M.M. Lu, M.S. Parmacek (1996). "GATA-6: a zinc finger transcription factor that is expressed in multiple cell lineages derived from lateral mesoderm." Dev Biol 177(1): 309-22.

99. Morrisey, E.E., Z. Tang, K. Sigrist, M.M. Lu, F. Jiang, H.S. Ip, M.S. Parmacek1998). "GATA6 regulates HNF4 and is required lor differentiation of \ isccn.il endodenn in the mouse embryo." Genes Dev 12(22): 3579-90.

100. Nakamura, T., H. Akiyoshi, G. Shiota, M. Isono, K. Nakamura, M. Moriyama, K. Sato (1999). "Hepatoprotective action of adenovirus-transferred HNF-3gamma gene in acute liver injury caused by CC1(4)." FEBS Lett 459(1): 1-4.

101. Nakhei, H., A. Lingott, I. Lemm, G.U. Ryffel (1998). "An alternative splice variant of the tissue specific transcription factor HNF4alpha predominates in undifferentiated murine cell types." Nucleic Acids Res 26(2): 497-504.

102. Nerlov, C., E.B. Ziff (1994). "Three levels of functional interaction determine the activity of CCAAT/enhancer binding protein-alpha on the serum albumin promoter." Genes Dev 8(3): 350-62.

103. Ott, M.O., J. Rey-Campos, S. Cereghini, M. Yaniv (1991). "vHNFl is expressed in epithelial cells of distinct embryonic origin during development and precedes HNF1 expression." Mech Dev 36(1-2): 47-58.

104. Pani, L., X.B. Quian, D. Clevidence, R.H. Costa (1992). "The restricted promoter activity of the liver transcription factor hepatocyte nuclear factor 3 betainvolves a cell-specific factor and positive autoactivation." Mol Cell Biol 12(2): 552-62.

105. Philippe, J., C. Morel, V.R. Prezioso (1994). "Glucagon gene expression is negatively regulated by hepatocyte nuclear factor 3 beta." Mol Cell Biol 14(5): 3514-23.

106. Piechocki, M.P., R.M. Toti, M.J. Fernstrom, R.D. Burk, R.J. Ruch (2000). "Livercell-specific transcriptional regulation of connexin32." Biochim Biophvs Acta 1491(1-3): 107-22.

107. Pontoglio, M., D.M. Faust, A. Doyen, M. Yaniv, M.C. Weiss (1997). "Hepatocyte nuclear factor 1 alpha gene inactivation impairs chromatin remodeling and demethylation of the phenylalanine hydroxylase gene." Mol Cell Biol 17(9): 4948-56.

108. Power, S.C., S. Cereghini (1996). "Positive regulation of the vHNFl promoter b\ the orphan receptors COUP-TFl/Ear3 and COUP-TFII/Arpl." Mol Cell Biol 16(3): 778-91.

109. Qian, X., R.H. Costa (1995). "Analysis of hepatocyte nuclear factor-3 beta proteindomains required for transcriptional activation and nuclear targeting." Nucleic Acids Res 23(7): 1184-91.

110. Qiu, Y., V. Krishnan, F.A. Pereira, S.Y. Tsai, M.J. Tsai (1996). "Chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factors and their regulation." J Steroid Biochem Mol Biol 56(1-6 Spec No): 81-5.

111. Rana, B., Y. Xie, D. Mischoulon, N.L. Bucher, S.R. Farmer (1995). "The DNAbinding activity of C/EBP transcription factor is regulated in the G1 phase of the hepatocyte cell cycle." J Biol Chem 270(30): 18123-32.

112. Raney, A.K., P. Zhang, A. McLachlan (1995). "Regulation of transcription from the hepatitis B virus large surface antigen promoter by hepatocyte nuclear factor 3." J Virol 69(6): 3265-72.

113. Reimold, A., Etkin A, Clauss I, Perkins A, Z.J. Friend DS, Horton HF, Scott A, Orkin SH, Byrne MC, Grusby MJ, G. LH. (2000). "An essential role in liver development for transcription factor XBP-1." Genes Dev 14(2): 152-157.

114. Rey-Campos, J., T. Chouard, M. Yaniv, S. Cereghini (1991). "vHNFl is ahomeoprotein that activates transcription and forms heterodimers with HNF1 EMBOJ 10(6): 1445-57.

115. Ron, D., J.F. Habener (1992). "CHOP, a novel developmentally regulated nuclearprotein that dimerizes with transcription factors C/EBP and LAP and functions as a dominant-negative inhibitor of gene transcription." Genes Dev 6(3): 43953.

116. Rudolph, D., Yeh WC, Wakeham A, Rudolph B, Nallainathan D, Potter J, Elia AJ, M. TW. (2000). " Severe liver degeneration and lack of NF-kappaB activation in NEMO/IKKgamma-deficient mice." Genes Dev 14(7): 854-862.

117. Ryffel, G.U. (2001). "Mutations in the human genes encoding the transcription factors of the hepatocyte nuclear factor (HNF)l and HNF4 families: functional and pathological consequences." J Mol Endocrinol 27(1): 11 -29.

118. Samadani, U., R.H. Costa (1996). "The transcriptional activator hepatocyte nuclear factor 6 regulates liver gene expression." Mol Cell Biol 16(11): 6273-84.

119. Samadani, U., R.H. Costa (1996). "The transcriptional activator hepatocyte nuclear factor 6 regulates liver gene expression." Mol Cell Biol 16(11): 6273-84.

120. Sambrook, J., Fritsch, E., Maniatis, T., (1989). Molecular cloning: a laboratory manual. Cold Spring Harbor, NY., Cold Spring Harbor laboratory.

121. Sargent, T.D., J.R. Wu, J.M. Sala-Trepat, R.B. Wallace, A.A. Reyes, J. Bonner (1979). "The rat serum albumin gene: analysis of cloned sequences." Proc Natl Acad Sci U S A 76(7): 3256-60.

122. Sasaki, H., B.L. Hogan (1993). "Differential expression of multiple fork head related genes during gastrulation and axial pattern formation in the mouse embryo." Development 118(1): 47-59.

123. Sasaki, H., B.L. Hogan (1994). "HNF-3 beta as a regulator of floor plate development." Cell 76(1): 103-15.

124. Schaeffer, E., F. Guillou, D. Part, M.M. Zakin (1993). "A different combination of transcription factors modulates the expression of the human transferrin promoter in liver and Sertoli cells." J Biol Chem 268(31): 23399-408.

125. Schmidt, C., F. Bladt, Goedecke S, Brinkmann V, Zschiesche W, Sharpe M, Gherardi E, B. C. (1995). "Scatter factor/hepatocyte growth factor is essential for liver development." Nature 373(6516): 699-702.

126. Sel, S., T. Ebert, G.U. Ryffel, T. Drewes (1996). "Human renal cell carcinogenesis is accompanied by a coordinate loss of the tissue specific transcription factors HNF4 alpha and HNF1 alpha." Cancer Lett 101(2): 205-10.

127. Shen, C.N., J.M. Slack, D. Tosh (2000). "Molecular basis of transdifferentiation of pancreas to liver." Nat Cell Biol 2(12): 879-87.

128. Shiota, G., J. Okano, H. Kawasaki, T. Kawamoto, T. Nakamura (1995). "Serum hepatocyte growth factor levels in liver diseases: clinical implications." Hematology 21(1): 106-12.

129. Sladek, F.M., W.M. Zhong, E. Lai, J.r. Darnell JE (1990). "Liver-enrichedtranscription factor HNF-4 is a novel member of the steroid hormone receptor superfamily." Genes Dev 4(12B): 2353-65.

130. Song, C.S., M.H. Jung, S.C. Kim, T. Hassan, A.K. Roy, B. Chatterjee (1998). "Tissue-specific and androgen-repressible regulation of the ratdehydroepiandrosterone sulfotransferase gene promoter." J Biol Chem 273(34): 21856-66.

131. Spath, G.F., M.C. Weiss (1997). "Hepatocyte nuclear factor 4 expression overcomes repression of the hepatic phenotype in dedifferentiated hepatoma cells." Mol Cell Biol 17(4): 1913-22.

132. Spath, G.F., M.C. Weiss (1998). "Hepatocyte nuclear factor 4 provokes expression of epithelial marker genes, acting as a morphogen in dedifferentiated hepatoma cells." J Cell Biol 140(4): 935-46.

133. Stamatoglou, S.C., C. Enrich, M.M. Manson, R.C. Hughes (1992). "Temporalchanges in the expression and distribution of adhesion molecules during liver development and regeneration." Journal Of Cell Biology 116(6): 1507-15.

134. Stamatoglou, S.C., R.C. Hughes (1994). "Cell adhesion molecules in liver function and pattern formation." Faseb Journal 8(6): 420-7.

135. Stoffel, M., S.A. Duncan (1997). "The maturity-onset diabetes of the young

136. MODY1) transcription factor HNF4alpha regulates expression of genes required for glucose transport and metabolism." Proc Natl Acad Sci U S A 94(24): 13209-14.

137. Suck, D., R. Ficner (1996). "Structure and function of PCD/DCoH, an enzyme with regulatory properties." FEBS Lett 389(1): 35-9.

138. Sund, N.J., S.L. Ang, S.D. Sackett, W. Shen, N. Daigle, M.A. Magnuson, K.H.

139. Kaestner (2000). "Hepatocyte nuclear factor 3beta (Foxa2) is dispensable for maintaining the differentiated state of the adult hepatocyte." Mol Cell Biol 20(14): 5175-83.

140. Taipale, J., J. Keski-Oja (1997). "Growth factors in the extracellular matrix." FASEB J 11(1): 51-9.

141. Taraviras, S., A.P. Monaghan, G. Schutz, G. Kelsey (1994). "Characterization of the mouse HNF-4 gene and its expression during mouse embryogenesis." Mech Dev 48(2): 67-79.

142. Thomas, P., A. Brown, R. Beddington (1998). "Hex: a homeobox gene revealing periimplantation assymetry in mouse embryo and an early transient marker of edothelial cell precursors." Development 125: 85-94.

143. Tian, J.M., U. Schibler (1991). "Tissue-specific expression of the gene encodinghepatocyte nuclear factor 1 may involve hepatocyte nuclear factor 4." Genes Dev 5(12A): 2225-34.

144. Timchenko, N.A., M. Wilde, G.J. Darlington (1999). "C/EBPalpha regulatesformation of S-phase-specific E2F-p 107 complexes in livers of newborn mice." Mol Cell Biol 19(4): 2936-45.

145. Toniatti, C., P. Monaci, A. Nicosia, R. Cortese, G. Ciliberto (1993). "A bipartite activation domain is responsible for the activity of transcription factor HNF1/LFB1 in cells of hepatic and nonhepatic origin." DNA Cell Biol 12(3): 199-208.

146. Tranche, F., A. Rollier, P. Herbomel, I. Bach, S. Cereghini, M. Weiss, M. Yaniv1990). "Anatomy of the rat albumin promoter." Mol Biol Med 7(2): 173-85.

147. Tsujiuchi, T., M. Tsutsumi, A. Kido, M. Takahama, H. Sakitani, K. Iki, Y. Sasaki, A. Denda, Y. Konishi (1998). "Induction of telomerase activity during regeneration after partial hepatectomy in the rat." Cancer Letters 122(1.-2): 115-20.

148. Ueki, T., J. Fujimoto, T. Suzuki, H. Yamamoto, E. Okamoto (1997). "Expression of hepatocyte growth factor and its receptor c-met proto-oncogene in hepatocellular carcinoma." Hepatology 25(4): 862-6.

149. Vassy, J., Kraemer M, Chalumeau MT, F. J. (1988). " Development of the fetal rat liver: ultrastructural and stereological study of hepatocytes." Cell Differ 24(1): 9-24.

150. Velho, G., P. Froguel (1998). "Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset diabetes of the young." Eur J Endocrinol 138(3): 233-9.

151. Volpes, R., J.J. van den Oord, V.J. Desmet (1993). "Integrins as differential cell lineage markers of primary liver tumors." Am J Pathol 142(5): 1483-92.

152. Volpes, R., J.J. van den Oord, V.J. Desmet (1993). "Integrins as differential cell lineage markers of primary liver tumors." American Journal Of Pathology 142(5): 1483-92.

153. Wang, N.D., M.J. Finegold, A. Bradley, C.N. Ou, S.V. Abdelsayed, M.D. Wilde, L.R. Taylor, D.R. Wilson, G.J. Darlington (1995). "Impaired energy homeostasis in C/EBP alpha knockout mice/' Science 269(5227): 1108-12.

154. Wang, W., Y. Hayashi, T. Ninomiya, K. Ohta, H. Nakabayashi, T. Tamaoki, H. Itoh (1998). "Expression of HNF-1 alpha and HNF-1 beta in various histological differentiations of hepatocellular carcinoma." J Pathol 184(3): 272-8.

155. Wang, W.X., M. Li, X. Wu, Y. Wang, Z.P. Li (1998)."HNF1 is critical for the liver-specific function of HBV enhancer II." Res Virol 149(2): 99-108.

156. Wegner, M., Z. Cao, M.G. Rosenfeld (1992). "Calcium-regulated phosphorylation within the leucine zipper of C/EBP beta." Science 256(5055): 370-3.

157. Weigel, D., G. Jurgens, F. Kuttner, E. Seifert, H. Jackie (1989). "The homeotic gene fork head encodes a nuclear protein and is expressed in the terminal regions of the Drosophila embryo." Cell 57(4): 645-58.

158. Weinstein, D.C., A. Ruiz i Altaba, W.S. Chen, P. Hoodless, V.R. Prezioso, T.M.

159. Jessell, J.r. Darnell JE (1994). "The winged-helix transcription factor HNF-3 beta is required for notochord development in the mouse embryo." Cell 78(4): 575-88.

160. Wogan, G.N. (2000). "Impacts of chemicals on liver cancer risk." Semin Cancer Biol 10(3): 201-10.

161. Wolfgang, C.D., B.P. Chen, J.L. Martindale, N.J. Holbrook, T. Hai (1997).gaddl53/Chopl0, a potential target gene of the transcriptional repressor ATF3." Mol Cell Biol 17(11): 6700-7.

162. Xanthopoulos, K.G., J. Mirkovitch (1993). "Gene regulation in rodent hepatocytesduring development, differentiation and disease." Eur J Biochem 216(2): 35360.

163. Xu, L„ L. Hui, S. Wang, J. Gong, Y. Jin, Y. Wang, Y. Ji, X. Wu, Z. Han, G. Hu (2001). "Expression profiling suggested a regulatory role of liver-enriched transcription factors in human hepatocellular carcinoma." Cancer Res 61(7): 3176-81.

164. Yamaguchi, Y., K. Nozawa, E. Savoysky, N. Hayakawa, Y. Nimura, S. Yoshida (1998). "Change in telomerase activity of rat organs during growth and aging." Experimental Cell Research 242(1): 120-7.

165. Yu, X., J.E. Mertz (1997). "Differential regulation of the pre-C and pregenomic promoters of human hepatitis B virus by members of the nuclear receptor superfamily." J Virol 71(12): 9366-74.

166. Zaret, K. (1998). "Early liver differentiation: genetic potentiation and multilevel growth control." Curr Opin Genet Dev 8(5): 526-31.

167. Zhang, D.E., X. Ge, J.P. Rabek, J. Papaconstantinou (1991). "Functional analysis of the trans-acting factor binding sites of the mouse alpha-fetoprotein proximal promoter by site-directed mutagenesis." J Biol Chem 266(31): 21179-85.

168. Zhong, W., J. Mirkovitch, J.r. Darnell JE (1994). "Tissue-specific regulation of mouse hepatocyte nuclear factor 4 expression." Mol Cell Biol 14(11): 7276-84.

169. Абелев, Г.И. (1988). О принципах организации тканей и их связи собразованием опухолей. Методологические вопросы изучения онкогенеза. Н. Н. Трапезников. Н. Соловьев and Г. X. Шингаров. Москва, Медицина: 127-138.

170. Абелев, Г.И. (2000). "Механизмы дифференцировки и опухолевый рост." Биохимия 65(1): 127-138.

171. БЭС (1986). Биологический Энциклопедический Словарь. Москва, "Советская Энциклопедия".

172. Варга, Е.В., И.Ф. Кустова, H.J1. Лазаревич (1999). "Экспрессия альфафетопротеина и гепатоцитарных ядерных факторов в клонах гепатомы крысы: влияние ретиноевой кислоты." Молекулярная Биология 33(2): 273-281.

173. Варга, Е.В., O.A. Черемнова, Д.А. Овчинников, А. Шапигузов, Е.И. Кудрявцева, О.В. Морозова, Н.В. Энгельгардт, Н.Л. Лазаревич (2001). "Экспрессия тканеспецифических генов при прогрессии гепатокарцином мыши." "Генетика" 37(6): 803-810.

174. Копнин, Б.П. (2000). "Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза." Биохимия 65( 1): 5-33.

175. Кудрявцева, Е.И., О.В. Морозова, Т.Д. Рудинская, Н.В. Энгельгардт (2001). "Нарушение межклеточных контактов и взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом в быстрорастущей гепатокарциноме мышей." Архив Патологии 4: 33-37.

176. Куприна, Н.И. (1965). Органоспецифические антигены в печени иэкспериментальных гепатомах: Дисс. на соискание ученой степени канд. биол. наук. М.,.

177. Турусов, B.C. (1985). "Экспериментальные модели двухстадийного канцерогенеза." Экспериментальная онкология 7(3): 5-12.

178. Урываева, И.В., В. Бродский (1972). "Особенности репродукции гепатоцитов при регенерации печени мыши." Цитология 14(10): 1219-1228.

179. Урываева, И.В. В.М. Фактор (1975). "Фракция роста печени, ее состав поплоидности клеток и изменение при старении." Онтогенез 6(5): 458-465.

180. Фактор, В.М., И.В. Урываева (1972). "Митотический цикл диплоидных иполиплоидных клеток регенерирующей печени мыши." Цитология 14(7): 868-872.

181. Энгельгардт, Н.В., Е.И. Кудрявцева, О.В. Морозова, Т.Д. Рудинская (2000). "Скачкообразная прогрессия перевиваемой гепатокарциномы мышей, сопряженная с утратой полярности-клеток." Архив Патологии 62(3): 2429.