Механизмы внутриклеточной сигнализации, ассоциированные с нарушением функции гепатоцитарного ядерного фактора 4 при гепатоканцерогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Макарова, Анна Сергеевна

• Макарова, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Макарова, Анна Сергеевна

Содержание

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность темы исследования

1.2. Степень разработанности темы

1.3. Цель исследования

1.4. Задачи исследования

1.5. Научная новизна исследования

1.6. Теоретическая и практическая значимость работы

1.7. Методология и методы исследования

1.8. Положения, выносимые на защиту

1.9. Апробация результатов

1.10. Структура и объем диссертации

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Гепатоканцерогенез

2.1.1. Факторы риска развития ГК

2.1.1.1. Инфекция HBV

2.1.1.2. Инфекция НСУ

2.1.1.3. Алкогольная болезнь печени

2.1.2. Этапы гепатоканцерогенеза

2.1.3. Эпителиально-мезенхимальный переход

2.1.3.1. ЭМП при гепатоканцерогенезе

2.1.3.2. Изменение клеточной подвижности в результате ЭМП

2.1.4. Нарушение дифференцировки при гепатоканцерогенезе

2.2. Гепатоцитарные ядерные факторы и их значение в регуляции дифференцировки гепатоцитов

2.2.1. Семейство Н№1

2.2.2. Семейство FOXA

2.2.3. Семейство Н№6

2.2.4. Семейство С/ЕВР

2.2.5. Семейство Н№4

2.2.5.1. Транскрипционный фактор Н№Ча

2.2.5.1.1. Строение гена Н№Ча, альтернативные изоформы

2.2.5.1.2. Роль HNF4a в развитии и функционировании печени

2.2.5.1.3. Механизмы регуляции экспрессии HNF4a

2.2.6. ГЯФ при гепатоканцерогенезе

2.3. Анализ молекулярных нарушений при гепатоканцерогенезе

2.3.1. Исследование генетических изменений в ГК

2.3.2. Исследование нарушений эпигенетической регуляции в ГК

2.3.3. Изменение экспрессии генов при гепатоканцерогенезе

2.3.4. Нарушение активности сигнальных каскадов и системно-биологический анализ

2.4. Нарушения внутриклеточной сигнализации, ассоциированные с гепатоканцерогенезом

2.4.1. Процессы, регулируемые р53 и рRb

2.4.2. Сигнальный путь Wnt/p-катенин

2.4.3. Сигнальный путь Notch

2.4.4. Сигнальный путь Hedgehog

2.4.5. Нарушения сигнальных путей факторов роста

2.4.5.1. Изменение активности каскадов TGFP, EGFR, VEGFR, PDGFR, FGFR, IGF, HGF/c-Met

2.4.5.2. Сигнальный каскад Ras/МАРК

2.4.5.3. Сигнальный путь JAK/STAT

2.4.5.4. Сигнальный путь mTOR

2.4.5.5. Сигнальный путь NF-kB

2.5. Терапия ГК

2.5.1. Хирургическое лечение

2.5.2.Лекарственная терапия ГК

2.5.3. Полихимиотерапия

2.5.4. Мультитаргетные ингибиторы: сорафениб и регорафениб

2.5.5. Перспективы молекулярно-направленной терапии ГК

2.6. Заключение обзора литературы

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Реактивы, растворы и среды

3.2. Ферменты

3.3. Плазмидные векторы

3.4. Олигонуклеотидные праймеры, использованные для проведения ПЦР

3.5. Культивирование клеточных линий

3.6. Получение культур ГК HepG2 и Huh7 с подавленной экспрессией HNF4a

3.7. Выделение клеточной тотальной РНК

3.8. Получение кДНК путем обратной транскрипции

3.9. ПЦР с детекцией в реальном времени

3.10. Белковый ДСН-электрофорез в ПААГ

3.11. Иммуноблоттинг

3.12. Определение интенсивности синтеза ДНК методом включения 5-В^и

3.13. Определение кинетики роста клеточных культур

3.14. Определение миграционной активности клеток

3.15. Клоногенный тест

3.16. МТТ-тест

3.17. Статистическая обработка данных

3.18. Базы данных, использованные в работе

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Анализ влияния подавления синтеза Н№Ча на биологические свойства культур ГК HepG2 и Huh7

4.1.1. Характеристика культур ГК человека HepG2 и Huh7

4.1.2. Получение клеточных культур HepG2 и Huh7 с подавленным синтезом Н№Ча

4.1.3. Определение уровня подавления экспрессии и синтеза белка Н№Ча в клетках HepG2-shHNF4a и Huh7-shHNF4a

4.2. Биологические свойства культур HepG2-shHNF4a и Huh7-shHNF4a

4.2.1. Оценка влияния подавления синтеза Н№Ча на пролиферативный потенциал культур HepG2 и Huh7

4.2.2. Влияние подавления синтеза Н№Ча на миграционную способность клеток культур HepG2 и Huh7

4.2.3. Влияние подавления синтеза Н№Ча на колониеобразующий потенциал клеток культур HepG2 и Huh7

4.3. Выбор перспективных молекулярных мишеней для блокирования сигнальных путей, активность которых регулирует дифференциальную экспрессию генов в ГК, на основании анализа данных транскриптомного секвенирования

4.4. Выбор специфических ингибиторов для блокирования активности выявленных сигнальных путей

4.4.1. Блокирование активности сигнального пути mTOR

4.4.2. Блокирование активности сигнального пути E2F/pRb

4.4.3. Блокирование активности сигнального пути ЯЪоА^ОСЮ

4.4.4. Блокирование активности LXRa

4.4.5. Блокирование активности EGFR-зависимого сигнального пути

4.4.6. Блокирование активности VEGFA/VEGFR2-зависимого сигнального пути

4.5. Изучение действия ингибиторов сигнальных путей на культуры HepG2 и Huh7

4.5.1. Влияние ингибитора mTOR рапамицина на биологические свойства культур HepG2 и Huh7

4.5.2. Влияние ингибитора CDK4/6 PD0332991 на биологические свойства культур HepG2 и Huh7

4.5.3. Влияние ингибитора ROCK1/2 Y27632 на биологические свойства культур HepG2 и Huh7

4.5.4. Влияние обратного агониста LXRa SR9243 на биологические свойства культур HepG2 и Huh7

4.5.5. Влияние ингибитора EGFR PD153035 на биологические свойства культур HepG2 и Huh7

4.5.6. Влияние ингибитора VEGFR KRN633 на биологические свойства культур HepG2 и Huh7

4.6. Изучение действия ингибиторов сигнальных путей на культуры HepG2 и Huh7 с подавленным синтезом HNF4a

4.6.1. Влияние ингибитора mTOR рапамицина на биологические свойства культур HepG2 и Huh7 с подавленной экспрессией HNF4a

4.6.2. Влияние ингибитора CDK4/6 PD0332991 на биологические свойства культур HepG2 и Huh7 с подавленной экспрессией HNF4a

4.6.3. Влияние ингибитора ROCK1/2 Y27632 на биологические свойства культур HepG2 и Huh7 с подавленной экспрессией HNF4a

4.6.4. Влияние активности изучаемых сигнальных каскадов на биологические свойства культур ГК при снижении экспрессии HNF4a

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы внутриклеточной сигнализации, ассоциированные с нарушением функции гепатоцитарного ядерного фактора 4 при гепатоканцерогенезе»

1. Введение

1.1. Актуальность темы исследования

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на 2015 год опухоли печени занимают второе место по уровню смертности среди онкологических заболеваний [Интернет-ресурс ВОЗ]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) — самый частый тип рака печени, который выявляется в основном на поздних стадиях и отличается агрессивным течением, что обуславливает крайне неблагоприятный прогноз. ГК малочувствительна к стандартным химиотерапевтическим препаратам, и применение молекулярно-направленной терапии зачастую оказывается низкоэффективным ввиду высокой генетической гетерогенности ГК [Llovet et al., 2016]. Поэтому изучение патогенеза ГК на молекулярном уровне является актуальным направлением молекулярной онкологии и в перспективе служит повышению эффективности лечения.

При гепатоканцерогенезе происходит нарушение дифференцировки клеток, ускорение их пролиферации и приобретение способности к метастазированию [Aravalli et al., 2013; Gianelli et al., 2016]. Эти ключевые события, формирующие злокачественный фенотип опухоли, контролируются на разных уровнях регуляции.

Тканеспецифическую регуляцию дифференцировки и пролиферации гепатоцитов осуществляет сеть гепатоцитарных транскрипционных факторов, в которой ключевую роль играет гепатоцитарный ядерный фактор HNF4a [Лазаревич и Флейшман, 2008]. Транскрипция HNF4a может происходить с двух альтернативно регулируемых промоторов, что обуславливает генерацию двух групп изоформ: HNF4aP1 и HNF4aP2 [Thomas et al., 2001; Torres-Padilla et al., 2001]. Прогрессия ГК часто сопровождается подавлением экспрессии HNF4a, которое обуславливает нарушение эпителиальной морфологии и дедифференцировку клеток [Лазаревич и Флейшман, 2008]. На ранних стадиях развития ГК происходит индукция экспрессии группы изоформ HNF4aP2, которая преобладает в эмбриональной печени и не характерна для зрелых гепатоцитов [Lazarevich et al., 2010]. В дальнейшем при опухолевой прогрессии может происходить репрессия обеих групп изоформ — HNF4aP1 и HNF4aP2 [Lazarevich et al., 2004]. В клинических образцах ГК наблюдаются различные паттерны экспрессии групп изоформ HNF4a [Tanaka et al., 2006; Lazarevich et al., 2010]. В литературе роль HNF4aP1 и HNF4aP2 при гепатоканцерогенезе мало охарактеризована. Известно, что изоформы группы HNF4aP2 имеют меньший транс-активационный потенциал по сравнению с HNF4aP1 и регулируют экспрессию эмбриональных генов [Torres-Padilla et al., 2001]. При развитии ГК экспрессия HNF4aP2 ассоциирована с дедифференцировкой опухолевых клеток [Lazarevich et al., 2004].

Развитие ГК также связано с изменением активности путей внутриклеточной сигнализации, которые регулируют процессы образования опухоли и обеспечивают ее прогрессию [Aravalli et al., 2013]. Поэтому исследование нарушения экспрессии HNF4a при гепатоканцерогенезе должно быть комплексным и включать рассмотрение изменений изоформенного состава HNF4a, а также учитывать активность про-опухолевых сигнальных путей.

Большинство работ рассматривают эти системы регуляции биологических свойств клеток в отдельности, изучение совместного влияния данных факторов позволит выявить, блокирование каких сигнальных путей может быть наиболее терапевтически эффективным при лечении ГК.

1.2. Степень разработанности темы

В экспериментах на модельных системах ГК было установлено, что HNF4a обладает свойствами опухолевого супрессора, и его экзогенная экспрессия приводит к замедлению пролиферации и снижению метастатического потенциала клеток ГК [Lazarevich et al., 2004, Yin et al., 2008; Ning et al., 2010].

В литературе в основном представлены данные об эффектах подавления экспрессии HNF4a в гепатоцитах in vitro и in vivo. Про-опухолевое влияние снижения экспрессии HNF4a, вызывающее формирование ГК, описано на культуре иммортализованных гепатоцитов человека при временном нокдауне гена HNF4A [Hatziapostolou et al., 2011] и в гепатоцитах мышей при кондиционном нокауте гена [Bonzo et al., 2012; Walesky et al., 2013]. Временный нокдаун в дифференцированных культурах ГК вызывает повышение пролиферативного потенциала клеток, увеличение их клоногенности и инвазивности [Hatziapostolou et al., 2011]. Действие стабильного подавления экспрессии HNF4a в дифференцированных культурах ГК не изучено. В литературе также нет данных об исследованиях взаимосвязи длительного подавления экспрессии HNF4a с изменением активности сигнальных путей, опосредующих поддержание опухолевого фенотипа клеток ГК.

1.3. Цель исследования

Изучить влияние нарушенной экспрессии HNF4a на биологические свойства культур гепатоцеллюлярной карциномы и оценить в данной системе эффекты блокирования про-опухолевых сигнальных каскадов на свойства, формирующие злокачественный фенотип клеток.

1.4. Задачи исследования

1. Получить культуры ГК человека HepG2 и Huh7 с пониженной экспрессией Н№Ча путем трансдукции лентивирусными конструкциями, экспрессирующими малые шпилечные РНК (мшРНК), комплементарные последовательности мРНК Н^4А. Исследовать влияние нокдауна гена Н^4А на биологические свойства полученных культур ГК.

2. На основании анализа данных полнотранскриптомного секвенирования клинических образцов ГК определить основные потенциально терапевтически значимые сигнальные пути, определяющие изменение транскрипционной программы опухолевых клеток.

3. Оценить влияние ингибирования сигнальных каскадов, регулирующих дифференциальную экспрессию генов в ГК, на биологические свойства культур HepG2 и Huh7, формирующие злокачественный фенотип, — пролиферативный потенциал и миграционную активность клеток.

4. В модельной системе культур HepG2 и Huh7 с нокдауном гена Н^4А исследовать эффекты блокирования сигнальных путей, которые оказывают наибольшее влияние на пролиферацию и миграционную способность клеток культур ГК.

1.5. Научная новизна исследования

В работе впервые проведено изучение эффектов долговременного подавления экспрессии Н№Ча на биологические свойства клеток дифференцированных культур ГК. Установлено, что подавление экспрессии Н№Ча влияет на миграционный потенциал культур HepG2 и Huh7 и связано с изменением профиля экспрессии компонентов адгезионных контактов Е-кадгерина и №кадгерина, которые по литературным данным опосредуют изменение миграционной активности опухолевых клеток.

Выявлено, что в клинических образцах ГК одними из основных регуляторов дифференциальной экспрессии генов являются Н№Ча, mTOR, EGFR, LXRа и сигнальные пути E2F-pRb, VEGFА-VEGFR2 и Я^оА-ЯОСЮ. Обнаружено, что блокирование активности путей тТОЯ, CDK4/6-pRb-E2F и RhoA-ROCK в культурах клеток ГК посредством ингибиторов тТОЯ, CDK4/6 и ЯОСК1/2, соответственно, оказывает наиболее выраженный эффект на биологические свойства, формирующие злокачественный потенциал опухолевых клеток.

Впервые показано, что ингибирование активности LXRa и CDK4/6 снижает способность клеток ГК к направленной миграции. Продемонстрировано, что среди всех исследованных веществ наиболее комплексным ингибирующим действием на клетки культур

HepG2 и Huh7 обладает ингибитор CDK4/6, PD0332991, который блокирует их пролиферацию и уменьшает миграционный потенциал.

Обнаружено, что уровень экспрессии HNF4a является фактором, влияющим на чувствительность клеток ГК к блокирующему действию ингибиторов mTOR, CDK4/6 и ROCK1/2 на миграционную способность. Нокдаун гена HNF4A в клетках HepG2 усиливает снижение их миграционного потенциала при блокировании активности mTOR и CDK4/6. В клетках Huh7 с пониженной экспрессией HNF4a, наоборот, происходит значительное снижение эффективности подавления миграционной активности при действии ингибиторов mTOR и CDK4/6. Установлено, что снижение экспрессии HNF4a уменьшает чувствительность клеток HepG2 и Huh7 к подавлению миграционной активности при ингибировании ROCK-сигнализации.

1.6. Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение эффектов нокдауна гена HNF4A в клетках дифференцированных культур ГК служит модельной системой одного из этапов прогрессии ГК, ассоциированного со снижением экспрессии HNF4a, которое опосредует нарушение его опухолесупрессорной функции. Определение роли про-опухолевых сигнальных путей в поддержании злокачественного фенотипа клеток ГК при подавлении экспрессии HNF4a открывает возможности терапевтической компенсации данных молекулярных нарушений. Результаты действия ингибиторов данных сигнальных путей in vitro в перспективе можно использовать для разработки способов соответствующей молекулярно-направленной терапии и оценки ее потенциальной эффективности в блокировании роста и метастазирования ГК.

1.7. Методология и методы исследования

При выполнении экспериментальной работы были использованы современные методы молекулярной и клеточной биологии. Получение культур ГК HepG2 и Huh7 с подавленной экспрессией HNF4a проводили путем трансдукции лентивирусными векторами, экспрессирующими мшРНК, комплементарные участкам мРНК гена HNF4A. Уровень экспрессии генов оценивали путем проведения ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) со специфическими праймерами. Уровень синтеза белков определяли методом иммуноблоттинга. Исследование биологических свойств клеток ГК было проведено путем измерения кинетики пролиферации клеток и их ДНК-синтетической активности методом включения 5-BrdU; оценку способности клеток к направленной миграции проводили в камерах Бойдена, клоногенность культур определяли в условиях высокого разведения. Для выбора оптимальных концентраций ингибиторов сигнальных каскадов использовали МТТ-тест. Все эксперименты

были проведены не менее чем в 3 независимых повторах. Достоверность отличий между группами данных определяли, используя и-тест Манна-Уитни. Различия на уровне значимости р < 0,05 считали достоверными.

1.8. Положения, выносимые на защиту

1. Нокдаун гена Н^4А в клетках культур HepG2 и Huh7 вызывает разнонаправленные изменения биологических свойств клеток, обусловленные контекстом молекулярных нарушений. Подавление экспрессии Н№Ча в клетках ГК приводит к снижению клоногенности культуры Huh7, вызывает возрастание миграционной активности клеток HepG2 и уменьшение миграционного потенциала Huh7, которые ассоциированы с изменением экспрессии Е-кадгерина и №кадгерина.

2. По данным полнотранскриптомного секвенирования клинических образцов ГК основными потенциально терапевтически значимыми сигнальными путями, которые регулируют транскрипционную программу опухолевых клеток, являются тТОЯ, E2F/pRb, ЯЬоА/ЯОСЮ, EGFR, VEGFR и LXRa.

3. Ингибирование активности сигнальных путей тТОЯ и E2F/pRb вызывает значительное замедление пролиферации и снижение миграционного потенциала клеток HepG2 и Huh7. Блокирование сигнальных путей ЯОСК1/2, LXRa, EGFR и VEGFR в клетках культур HepG2 и Huh7 снижает их способность к направленной миграции.

4. Снижение экспрессии Н№Ча ослабляет опосредованное ингибитором ЯОСК1/2 подавление миграционного потенциала в клетках ГК.

5. Снижение экспрессии Н№Ча связано с возникновением устойчивости клеток Huh7 и увеличением чувствительности клеток HepG2 к действию ингибиторов тТОЯ и E2F/pRb, блокирующих миграционную способность клеток.

Личный вклад соискателя состоит в анализе данных литературы, проведении экспериментов, обработке полученных экспериментальных результатов и их интерпретации, подготовке публикаций.

Степень достоверности полученных данных определяется комплексным исследованием модельных клеточных культур и клинических образцов ГК человека, использованием методов статистической обработки данных и воспроизводимостью результатов экспериментов.

1.9. Апробация результатов

Результаты работы были представлены на конференциях: VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2014», Россия, Москва, 2014 г.; 3-й Международной научной конференции «Генетика старения и долголетия», Россия, Сочи, 2014 г.; VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярные механизмы роста и прогрессии злокачественных новообразований» Россия, Москва, 2014 г.; II Всероссийской конференции по молекулярной онкологии с международным участием, Россия, Москва, 2016 г. По результатам работы опубликовано 5 статей (из них 3 статьи в журналах, индексируемых в Scopus, все — в журналах, входящих в перечень ВАК РФ) и зарегистрирован 1 патент на базу данных.

1.10. Структура и объем диссертации

Диссертация включает разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, заключение, выводы, список используемых сокращений и список литературы из 315 источников. Работа состоит из 155 страниц машинописного текста, содержит 26 рисунков, 6 таблиц.

2. Обзор литературы 2.1. Гепатоканцерогенез

ГК относятся к опухолям эпителиального происхождения и представляют собой основной тип опухолей печени, который возникает из гепатоцитов [Llovet et al., 2016]. Согласно международной статистике опухоли печени входят в десяток самых распространенных злокачественных заболеваний и занимают второе место по числу летальных исходов [GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators, 2015].

Гепатоканцерогенез обусловлен длительным воздействием факторов риска, нарушающих активность сигнальных путей и транскрипционных регуляторов. Эти события приводят к изменению экспрессии генов в гепатоцитах и их опухолевой трансформации. В большинстве случаев ГК развивается в результате хронического повреждения печени, которое стимулирует окислительный стресс и воспаление, способствующие мутагенезу, активации онкогенов, инактивации опухолевых супрессоров и конститутивной активации сигнальных путей рецепторов факторов роста [Llovet et al., 2016]. Эти события нарушают контроль деления клеток и вызывают ингибирование апоптоза. Ускоренная пролиферация трансформированных клеток способствует формированию первичного опухолевого узла [Marquardt et al., 2015; Llovet et al., 2016]. Следующим этапом гепатоканцерогенеза является прогрессия опухоли, при которой происходит постепенное приобретение опухолью более злокачественного фенотипа, характеризующегося автономным и агрессивным ростом, которому способствует интенсивное прорастание сосудов в опухолевый узел под действием про-ангиогенных факторов. Прогрессия ГК также сопровождается эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП), при котором опухолевые клетки приобретают подвижность и способность перестраивать внеклеточный матрикс, что способствует их инвазии в прилежащие ткани и опосредует формирование вторичных опухолевых узлов — метастазов [Лазаревич, 2004; Aravalli et al., 2013; Marquardt et al., 2015; Gianelli et al., 2016].

2.1.1. Факторы риска развития ГК

80-90% ГК возникают у пациентов на фоне хронических вирусных гепатитов или цирроза [Zhang et al., 2012]. Основными причинами цирротического поражения печени, которое стимулирует гепатоканцерогенез, являются инфекции вирусами гепатита В (HBV) или гепатита С (HCV), алкогольная болезнь печени [Marquardt et al., 2015]. Другими факторами риска развития ГК являются неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатоз и неалкогольная жировая болезнь печени, наследственный гемохроматоз, метаболический синдром, диабет,

курение, наличие в пище афлатоксина В1 [Ghouri et al., 2017].

Поскольку хроническое повреждение печени, вызванное инфекционными гепатитами и алкогольной болезнью печени, является одной из основных причин развития ГК, далее мы рассмотрим влияние этих факторов на формирование ГК более подробно.

2.1.1.1. Инфекция HBV

Гепатит В считается ключевым этиологическим фактором при гепатоканцерогенезе, по оценкам около 54% всех случаев рака печени ассоциировано с инфекцией HBV [Parkin, 2006]. Хроническая инфекция HBV повышает риск развития ГК в 15-20 раз [Huang et al., 2011]. На данный момент выявлено 10 генотипов (A-J) HBV человека [Tatematsu, 2009]. Предполагается, что самая высокая опасность формирования ГК наблюдается при хронической инфекции HBV генотипа С [Chan et al., 2008].

HBV — представитель семейства Hepadnaviridae, геном которого состоит из двуцепоченой ДНК. В четырех рамках считывания он содержит гены, кодирующие 7 белков: 3 формы поверхностного антигена HBsAg (HBV surface antigen), коровый антиген HBcAg (HBV core antigen), секретируемую форму HBcAg — антиген е (антиген инфекционности) — HBeAg (HBV e antigen), вирусную полимеразу и транскрипционный трансактиватор HBx (HBV x protein) [Фукс, 2010; Tu et al., 2017].

Интеграция HBV в геном клетки-хозяина является ключевым фактором, способствующим формированию ГК путем развития нестабильности генома и гиперэкпрессии генов, активирующих пролиферацию гепатоцитов. Одним из основных генов, гиперэкспрессия которого обусловлена интеграцией ДНК HBV, является TERT, который кодирует каталитическую субъединицу теломеразы (Telomerase reverse transcriptase), фермента, обеспечивающего поддержание длины теломерных участков хромосом и отмену репликативного старения [Wang M. et al., 2017].

Гиперэкспрессия HBx также способствует гепатоканцерогенезу, вызывая нарушения эпигенетической регуляции, активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, а также путем прямого блокирования функции опухолевого супрессора р53. HBx активирует пути Wnt/p-катенин, ядерного фактора kB (Nuclear Factor kB, NF-kB), путь JAK/STAT, регулируемый Янус-киназами (Janus kinase (JAK)) и транскрипционными факторами STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), а также каскад митоген-активированных киназ (Mitogen-Activated Protein Kinase, МАРК) [Tu et al., 2017].

2.1.1.2. Инфекция HCV

Инфекция вирусом гепатита С — второй по значимости фактор риска формирования ГК, HCV-ассоциированные опухоли составляют до 25% всех случаев ГК [Ghouri et al., 2017].

Хроническая форма гепатита С связана с 20-30-кратным повышением риска развития ГК — у 2,5% пациентов с хронической инфекцией HCV возникает ГК [Bowen et al., 2005].

HCV — вирус семейства Flavaviridae, геном которого представлен одноцепочечной РНК с единственной рамкой считывания, содержащей информацию о белке предшественнике, в результате процессинга которого образуются структурные белки (коровый белок С и белки оболочки — Е1, Е2) и необходимые для трансляции и репликации неструктурные белки (NS2-NS5) [Фукс, 2010].

Патогенез ГК при инфекции HCV связан с развитием иммунной реакции на инфицированные клетки, которая обусловливает хроническое воспаление. Вирусная инфекция вызывает значительные изменения в поврежденных гепатоцитах: происходит изменение метаболической программы, стимулируется продукция внутриклеточных активных форм кислорода, происходит активация про-опухолевых сигнальных каскадов NF-kB, трансформирующего фактора роста в (TGFP), STAT3, а также нарушение функции опухолевых супрессоров p53, p73, pRb и микроРНК-122 путем прямого взаимодействия с ними корового белка вируса или неструктурных белков (NS3, NS4B, №5А, NS5B) [Tu et al., 2017].

Гепатоканцерогенез, ассоциированный с инфекциями H8V и HCV, имеет ряд общих особенностей. Хроническая вирусная инфекция стимулирует развитие иммунного ответа, который обусловливает гибель поврежденных клеток и последующее воспаление, вызывает генетическую нестабильность и нарушение регуляции пролиферации и апоптоза гепатоцитов, что в результате приводит к постоянному повышенному риску опухолевой трансформации [Tu et al., 2017]. Таким образом, особенности молекулярных нарушений, вызванных вирусной инфекцией гепатоцитов, формируют специфический этиологический «отпечаток» [Breuhahn et al., 2011]. Поскольку развитие ГК при вирусных гепатитах отличается специфическими механизмами патогенеза, которые могут влиять и накладываться на механизмы действия других этиологических факторов, для исследования молекулярных нарушений при гепатоканцерогенезе целесообразно рассматривать ГК, развившиеся на фоне инфекции HBV и HCV, отдельно от ГК, не ассоциированных с вирусной инфекцией.

2.1.1.3. Алкогольная болезнь печени

Злоупотребление алкоголем является одной из основных причин цирротического изменения печени [Heidelbaugh, 2006]. Продолжительное употребление больших доз алкоголя (более 80 г в сутки в течение 10 и более лет) повышает риск образования ГК в 5 раз [Grewal and Viswanathen, 2012].

Хроническое воздействие высоких концентраций алкоголя приводит к интенсивному

образованию активных форм кислорода в гепатоцитах вследствие индукции экспрессии фермента системы цитохромов Р450, CYP2E1, который метаболизирует этанол наряду с алкогольдегидрогеназой. Ацетальдегид, образующийся в результате ферментативного окисления этанола, обладает мутагенным действием, поскольку способствует формированию ДНК-аддуктов [Grewal and Viswanathen, 2012]. Перманентная алкогольная интоксикация обусловливает хроническое воспаление, вызванное окислительным стрессом и чередованием циклов некротической гибели гепатоцитов и их регенерации, которые в итоге вызывают цирротическое повреждение ткани печени и стимулируют канцерогенез [Farazi et al., 2006].

2.1.2. Этапы гепатоканцерогенеза

Развитие ГК в большинстве случаев происходит на фоне хронического повреждения гепатоцитов или фиброза, однако редкие типы злокачественных новообразований печени, состоящие из клеток, имеющих черты гепатоцитарной дифференцировки, такие как гепатобластома или фиброламеллярная гепатокарцинома возникают в отсутствие цирротических изменений [Marquardt et al., 2015].

По данным многих исследований, патогенез ГК опосредован молекулярными механизмами ответа на повреждение гепатоцитов, которое также затрагивает их микроокружение. Постоянное патогенное или токсическое воздействие на клетки печени вызывает генерализованную реакцию в виде воспалительного ответа, активации процессов регенерации и приводит к формированию фиброзного или цирротического микроокружения, которое способствует онкогенезу [Tu et al., 2017]. При хроническом воспалении в гепатоцитах происходит активация сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT [Llovet et al., 2016].

B результате фиброзного изменения ткани печени под действием многообразных внеклеточных факторов создаются условия для злокачественной трансформации гепатоцитов. Происходит ускорение их пролиферации и снижение дифференцировки, в поврежденные участки ткани печени прорастают сосуды, что способствует формированию опухолевых узлов [Zhang et al., 2012].

Цирроз является поздней стадией фиброза и характеризуется системными нарушениями кровотока и структуры ткани печени вследствие образования перегородок и узловых образований [Friedman, 2008]. Хотя молекулярные основы про-опухолевого влияния цирротического изменения печени в полной мере не изучены, считается, что повторяющиеся циклы некроза и регенерации гепатоцитов при циррозе, обеспечивают большую чувствительность поврежденных клеток к влиянию факторов мутагенеза и способствуют, таким образом, повышению вероятности злокачественной трансформации гепатоцитов [Severi et al., 2010].

Предраковые изменения в ткани печени при циррозе характеризуются постепенным перерождением цирротических узелков в низкозлокачественные диспластические узелки, которые могут переходить в высокозлокачественные узелки, которые со временем трансформируются в узлы ГК (ранняя стадия заболевания). Клетки высокодифференцированных ранних ГК постепенно дедифференцируются, размер опухолевого узла увеличивается за счет активной пролиферации, происходит интенсивное врастание кровеносных сосудов. При дальнейшей прогрессии формируются умеренно- и низкодифференцированные варианты ГК, рост которых сопровождается разрастанием сосудистой сети, инвазией в окружающие ткани, что в результате приводит к метастазированию (распространенная стадия заболевания) [Kojiro et al., 2009; Llovet et al., 2016].

На молекулярном уровне патогенеза формирование ГК — результат накопления разнообразных соматических молекулярных нарушений. Отличительной особенностью ГК является высокая гетерогенность молекулярных изменений [Llovet et al., 2016]. Это вызвано различной этиологией ГК и сопутствующими хроническими заболеваниями печени, которые приводят к многочисленным и разнородным генетическим и эпигенетическим нарушениям, определяющим многообразие профилей экспрессии генов в ГК [Roessler et al., 2014]. В узлах ГК в среднем обнаруживается около 40 повреждающих соматических мутаций, которые составляют уникальный профиль молекулярных нарушений каждой конкретной опухоли [Llovet et al., 2016]. По данным масштабного сравнительного исследования профиля мутаций в 30 различных типах рака ГК отличается высокой частотой соматических мутаций, и разнообразием их паттернов [Alexandrov et al., 2013].

Считается, что развитию ГК при циррозе способствует активация пролиферации гепатоцитов, вызванная индукцией экспрессии компонента теломеразы. Мутации в промоторе гена TERT обнаруживаются в 6% случаев низкозлокачественных диспластических узелках, в 20% случаев высокозлокачественных диспластических узелков и в 60% случаев ранних стадий ГК [Llovet et al., 2016].

На ранних стадиях гепатоканцерогенеза также отмечается активность каскадов TGFß, Wnt/ß-катенин, МАРК, JAK/STAT и пути, регулируемого фосфатидилинзозитол-3-киназой (Phosphatidyllnositol 3-Kinase) и mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) — PI3K/Akt/mTOR [Marquardt et al., 2015].

При прогрессии ГК помимо активации экспрессии гена TERT высокий пролиферативный потенциал трансформированных клеток может быть обусловлен другими разнообразными молекулярными нарушениями. На поздних стадиях развития ГК в опухолях могут происходить амплификации генов MYC (прото-онкогена c-Myc) и CCND1 (циклина D1) и

точечные мутации или делеции генов негативных регуляторов клеточного деления — опухолевых супрессоров р53 (TP53) и pRb (RB1), ингибитора циклин-зависимых киназ p16INK4a (CDKN2A) [Llovet etal., 2016].

Прогрессия ГК сопровождается повышенной активностью про-опухолевых каскадов внутриклеточной сигнализации, вызванной молекулярными нарушениями, приводящими к увеличению экспрессии компонентов сигнальных путей и/или репрессии их естественных ингибиторов [Breuhahn and Schirmacher, 2010; Aravalli et al., 2013; Marquardt et al., 2015]. Одними из наиболее часто активированных на поздних стадиях развития ГК про-опухолевых каскадов являются сигнальные пути Wnt/ß-катенин, МАРК-каскад и PI3K/Akt/mTOR [Marquardt et al., 2015; Llovet et al., 2016]. Активность сигнальных путей ростовых факторов опосредует поддержание пролиферативной активности опухолевых клеток, их выживание, способствует ангиогенезу и формированию метастазов. Основными факторами роста, регулирующими данные процессы при прогрессии ГК, являются эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), гепатоцитарный фактор роста (HGF), фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и TGFß [Breuhahn and Schirmacher, 2010; Aravalli et al., 2013; Marquardt et al., 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макарова, Анна Сергеевна, 2017 год

8. Список литературы

1. Абелев Г. И. Опухолевый рост как проблема биологии развития / под ред. В.И. Гельштейн. — М.: Наука, 1979. — C. 148-173.

2. Абелев, Г. И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика // Иммунология. — 1994. — № 3. — C. 4-9.

3. Альперн, Д. В. р53 и TGFß регулируют экспрессию эмбриональной изоформы HNF4 в клетках гепатомы человека / Д. В. Альперн, М. В. Макарова, О. А. Чернобельская с соавт. // Российский биотерапевтический журнал. — 2008. — №3. — С. 63-71.

4. Бредер В. В. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичного рака печени / В. В. Бредер, И. С. Базин, В. И. Борисов с соавт. // Злокачественные опухоли. -2016.- № 4.- С. 292-299.

5. Горбунова В.А. Консервативное лечение первичного и метастатического рака печени / под ред. В. А. Горбуновой. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. — 288 с.: ил.

6. Интернет-база данных ClinicalTrials.gov [электронный ресурс] // URL: https://clinicaltrials.gov

7. Интернет-база данных NCBI GenBank [электронный ресурс] // URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank

8. Интернет-база данных PubChem [электронный ресурс] // URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

9. Интернет-база данных PubMed [электронный ресурс] // URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

10. Интернет-база данных Selleckchem [электронный ресурс] // URL: http ://www.selleckchem.com

11. Интернет-база данных UniProt [электронный ресурс] // URL: http://www.uniprot.org/uniprot

12. Интернет-ресурс ВОЗ [электронный ресурс] // URL: http://www.who.int

13. Интернет-ресурс Российского общества клинической онкологии RosOncoWeb [электронный ресурс] // URL: http://www.rosoncoweb.ru

14. Интернет-ресурс Cancer.gov [электронный ресурс] // URL: https://www.cancer.gov

15. Интернет-ресурс Fda.gov [электронный ресурс] // URL: https://www.fda.gov

16. Интернет-ресурс Qiagenbioinformatics.com [электронный ресурс] // URL: http://resources.qiagenbioinformatics.com

17. Интернет-сервис Primer3 [электронный ресурс] // URL: http://bioinfo.ut.ee/primer3

18. Лазаревич, Н. Л. Молекулярные механизмы прогрессии опухолей печени / Н. Л. Лазаревич // Успехи биологической химии. — 2004. — № 44. — С. 365-418.

19. Лазаревич, Н. Л. Тканеспецифические транскрипционные факторы в прогрессии эпителиальных опухолей / Н. Л. Лазаревич, Д. И. Флейшман // Биохимия. — 2008. — Т. 73. — № 5. — С. 713-734.

20. Макарова, А. С. Методы массового параллельного секверирования в идентификации молекулярно-генетических детерминант гепатоканцерогенеза / А. С. Макарова, И. Ф. Кустова, Н. Л. Лазаревич // Молекулярная медицина. — 2015. — Т. 2. — C. 54-60.

21. Макарова, А. С. Нарушение функций внутриклеточных сигнальных путей и их возможное влияние на чувствительность гепатоцеллюлярных карцином к сорафенибу / Макарова А. С., Лазаревич Н. Л. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2013. — № 10. — C. 34-37.

22. Патент РФ № 2016620112, 20.02.2016. Демин А. В., Кременецкая О. С., Макарова А. С. База данных сигнальных и метаболических каскадов гепатоцеллюлярной карциномы // Патент России № 2016620112. 2016. Бюл. № 2.

23. Патент РФ № 2017620176, 14.02.2017. Демин А. В., Виноградов Д. В. База данных имеющихся экспериментов по изучению транскриптома гепатоцеллюлярной карциномы // Патент России № 2017620176. 2017. Бюл. № 2.

24. Фукс М. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. М. Фукса; пер. с нем. под ред. А. О. Буеверова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 235 с.: ил.

25. Abelev, G. I. Production of embryonal a-globulin by transplantable mouse hepatomas / G. I. Abelev, S. D. Perova, N. I. Khramkova, Z. A. Postnikova, I. S. Irlin // Transplantation. — 1963. — V. I.— № 2.— P. 174-180.

26. Abelev, G. I. Antigenic structure of chemically induced hepatomas / G. I. Abelev // Progr. exP. Tumor Res. — 1965. — V. 7. — P. 104-157.

27. Abelev, G. I., Control of differentiation in progression of epithelial tumors / G. I. Abelev, N.L. Lazarevich // AdV. Cancer Res. — 2006. — №. 95. — Р. 61-113.

28. Albanese, C. Transforming p21ras mutants and c-Ets-2 activate the cyclin D1 promoter through distinguishable regions / C. Albanese, J. Johnson, G. Watanabe // J. Biol. Chem. — 1995. —V. 270. —№ 40. — P. 23589-23597.

29. Alexandrova, A. Changes in p53 expression in mouse fibroblasts can modify motility and extracellular matrix organization / A. Alexandrova, A. Ivanov, P. Chumakov, B. Kopnin, J. Vasiliev // Oncogene. — 2000. — V. 19. — № 50. — P. 5826-5830.

30. Alexandrov, L. B. Signatures of mutational processes in human cancer / L. B. Alexandrov, S. Nik-Zainal, D. C. Wedge et al. // Nature. — 2013. — V. 500. — № 7463. — P. 415-421.

31. Alotaibi, H. Enhancer cooperativity as a novel mechanism underlying the transcriptional regulation of E-cadherin during mesenchymal to epithelial transition / H. Alotaibi, M. F. Basilicata, H. Shehwana et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 2015. — V. 1849. № 6. — P. 731-742.

32. Alvarez-Sola, G. Fibroblast Growth Factor 15/19 in Hepatocarcinogenesis / G. Alvarez-Sola, I. Uriarte, M.U. Latasa // Dig. Dis. — 2017. — V. 35. — № 3. — P. 158-165.

33. Aravalli, R.N. Cellular and molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma: an update / R.N. Aravalli, E.N. Cressman, C.J. Steer // Arch Toxicol. — 2013. — V. 87. — № 2. — P. 227247.

34. Asghar, U. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy / U. Asghar, A. K. Witkiewicz, N. C. Turner, E. S. Knudsen // Nat. Rev. Drug. DiscoV. — 2015.

— V. 14. — № 2. — P. 130-146.

35. Bailly A. An enhancer element 6 kb upstream of the mouse HNF4Alpha1 promoter is activated by glucocorticoids and liver-enriched transcription factors / A. Bailly, M. E. Torres-Padilla, A. P. Tinel, M. C. Weiss// Nucleic Acids. Res. — 2001. — V. 29. — №17. — P. 34953505.

36. Barillot, E. et al. Computational systems biology of cancer. — U.S.: CRC Press, 2013. — 423 P.

37. Barretina, J. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity / J. Barretina, G. Caponigro, N. Stransky et al. // Nature. — 2012. — V. 483. — № 7391.— P. 603-607.

38. Battle, M. A. Hepatocyte nuclear factor 4alpha orchestrates expression of cell adhesion proteins during the epithelial transformation of the developing liver / M. A. Battle, G. Konopka, F. Parviz et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2006. — V. 103. — № 22. — P. 8419-8424.

39. Beck, B. Unravelling cancer stem cell potential / B. Beck, C. Blanpain // Nat. Rev. Cancer.

— 2013. V. 13. — № 10.— P. 727-738.

40. Beloribi-Djefaflia, S. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells / S. Beloribi-Djefaflia, S. Vasseur, F. Guillaumond // Oncogenesis. — 2016. — № 5. — P. e189.

41. Berasain, C. The EGFR signalling system in the liver: from hepatoprotection to hepatocarcinogenesis / C. Berasain, M.A. Avila // J. Gastroenterol. — 2014. — V. 49. № 1. — P. 9-23.

42. Bian, X. L. Nur77 suppresses hepatocellular carcinoma via switching glucose metabolism toward gluconeogenesis through attenuating phosphoenolpyruvate carboxykinase sumoylation / X. L. Bian, H. Z. Chen, P. B. Yang, et al. // Nat. Commun. — 2017. — № 8. — P. 14420.

43. Bieging, K. T. Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression / K. T. Bieging, S. S. Mello, L. D. Attardi // Nat. Rev. Cancer. — 2014. — V. 14. — № 5. — P. 359370.

44. Bluteau, O. Bi-allelic inactivation of TCF1 in hepatic adenomas / O. Bluteau, E. Jeannot, P. Bioulac-Sage et al. // Nat. Genet. — 2002. — V. 32. — № 2. — P. 312-315.

45. Bolotin, E. Integrated approach for the identification of human hepatocyte nuclear factor 4alpha target genes using protein binding microarrays / E. Bolotin, H. Liao, T. C. Ta et al. // Hepatology. —2010. —V. 51. — № 2. — P. 642-653.

46. Bonzo, J. A. Suppression of hepatocyte proliferation by hepatocyte nuclear factor 4a in adult mice / J. A. Bonzo, C. H. Ferry, T. Matsubara, J. H. Kim, F. J. Gonzalez // J. Biol. Chem. — 2012. — V. 287. —№ 10. — P. 7345-7356.

47. Bovenga, F. Uncoupling nuclear receptor LXR and cholesterol metabolism in cancer / F. Bovenga, C. Sabba, A. Moschetta // Cell. Metab. — 2015. — V. 21. — № 4. — P. 517-526.

48. Bowen, D. G. Adaptive immune responses in acute and chronic hepatitis C virus infection / D. G. Bowen, C. M. Walker // Nature. — 2005. — № 436. — P. 946-952.

49. Brabletz, T. To differentiate or not — routes towards metastasis / Brabletz T. // Nat. Rev. Cancer. — 2012. — V. 12. — № 6. — P. 425-436

50. Bressac, B. Abnormal structure and expression of p53 gene in human hepatocellular carcinoma / B. Bressac, K. M. Galvin, T. J. Liang et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 1990.

— V. 87. — № 5. —P. 1973-1977.

51. Breuhahn, K. Signaling networks in human hepatocarcinogenesis--novel aspects and therapeutic options / K. Breuhahn, P. Schirmacher // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. — 2010. — № 97.— P. 251-277.

52. Breuhahn, K. Strategies for hepatocellular carcinoma therapy and diagnostics: lessons learned from high throughput and profiling approaches / K. Breuhahn, G. Gores, P. Schirmacher // Hepatology. —2011. — V. 53. — № 6. — P. 2112-2121.

53. Brian9on, N. Expression of the alpha7 isoform of hepatocyte nuclear factor (HNF) 4 is activated by HNF6/OC-2 and HNF1 and repressed by HNF4Alpha1 in the liver / N. Brian9on, A. Bailly, F. Clotman et al. // J. Biol. Chem. — 2004. — V. 279. — № 32. — P. 33398-33408.

54. Brito, A. F. Fluorine-18 Fluorodeoxyglucose Uptake in Hepatocellular Carcinoma: Correlation with Glucose Transporters and p53 Expression / A. F. Brito, A. M. Abrantes, M. Ribeiro et al. // J. Clin. Exp. Hepatol. — 2015. — № 3. — P. 183-189.

55. Brown, C. J. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway / C. J. Brown, S. Lain, C. S. Verma, A. R. Fersht, D. P. Lane // Nat. Rev. Cancer. — 2009. — V. 9. — №12. — P. 862873.

56. Bruix, J. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / J. Bruix, S. Qin, P. Merle et al. // Lancet. — 2017. — V. 389. — №10064. — P. 56-66.

57. Bruix, J. Evidence-Based Diagnosis, Staging, and Treatment of Patients With Hepatocellular Carcinoma / J. Bruix, M. Reig, M. Sherman // Gastroenterology. — 2016. — V. 150. — № 4.

— P. 835-853.

58. Buhrman, G. Allosteric modulation of Ras positions Q61 for a direct role in catalysis / G. Buhrman, G. Holzapfel, S. Fetics, C. Mattos // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2010. —V. 107.

— № 11.— P. 4931-4936.

59. Buhrman, G. Transformation efficiency of RasQ61 mutants linked to structural features of the switch regions in the presence of Raf / G. Buhrman, G. Wink, C. Mattos // Structure. — 2007. — V. 15.—№ 12.— P. 1618-1629.

60. Buonato, J. M. ERK1/2 blockade prevents epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFR inhibition / J. M. Buonato, M. J. Lazzara / Cancer Res. — 2014. —V. 74. — №1. — P. 309-319.

61. Calvisi, D. F. Ubiquitous activation of Ras and Jak/Stat pathways in human HCC / D. F. Calvisi, S. Ladu, A. Gorden et al. // Gastroenterology. — 2006. — V. 130. — № 4. — P. 11171128.

62. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular Carcinoma // Cell. — 2017. — V. 169. — № 7. — P. 1327-1341.e23.

63. Castillo, J. Amphiregulin contributes to the transformed phenotype of human hepatocellular carcinoma cells / J. Castillo, E. Erroba, M. J. Perugorria et al. // Cancer Res. — 2006. — V. 66. № 12.— P. 6129-6138.

64. Castillos, L. Developing Pathway Collection for Personalized Anti-cancer Therapy / L. Castillos, A. Yuryev // Int. J. Cancer Clin. Res. — 2016. — № 3. — P. 043.

65. Chan, H. L. High viral load and hepatitis B virus subgenotype ce are associated with increased risk of hepatocellular carcinoma / H. L. Chan, C. H. Tse, F. Mo et al. // J. Clin. Oncol.

— 2008.— V. 26.—№ 2.— P. 177-182.

66. Chen, W. S. Disruption of the HNF-4 gene, expressed in visceral endoderm, leads to cell death in embryonic ectoderm and impaired gastrulation of mouse embryos / W. S. Chen, K. Manova, D. C. Weinstein et al. // Genes Dev. — 1994. — V. 8. — № 20. — P. 2466-2477.

67. Cheng, C. C. Plectin deficiency in liver cancer cells promotes cell migrationand sensitivity to sorafenib treatment / C. C. Cheng,W. T. Chao,C. C. Liao et al. // Cell. Adh. Migr. — 2017.

— № 17.— P. 1-9.

68. Cheng, A. L. Targeting fibroblast growth factor receptor signaling in hepatocellular carcinoma / A. L. Cheng, Y. C. Shen, A. X. Zhu // Oncology. — 2011. — V. 81. — № 5-6. — P. 372-380.

69. Chesnokov, M. S. Transcriptome-based identification of PDGFA as a candidate secreted biomarker for hepatocellular carcinoma / M. S. Chesnokov, O. M. Krivtsova, P. A. Skovorodnikova et al. // Biopolymers and Cell. — 2016. — V. 32. — № 6. — P. 418-428.

70. Chiba, H. Activation of p21CIP1/WAF1 gene expression and inhibition of cell proliferation by overexpression of hepatocyte nuclear factor-4alpha / H. Chiba, T. Itoh, S. Satohisa et al. // Exp. Cell. Res.— 2005. — V. 302. — № 1.— P. 11-21.

71. Chiba, T. Side population purified from hepatocellular carcinoma cells harbors cancer stem cell-like properties / T. Chiba, K. Kita, Y. W. Zheng et al. // Hepatology. — 2006. — V. 44. — № 1.— P. 240-251.

72. Cho, S. B. Expression of E- and N-cadherin and clinicopathology in hepatocellular carcinoma / S. B. Cho, K. H. Lee, J. H. Lee et al. // Pathol. Int. — 2008. — V. 58. — № 10. — P. 635-642.

73. Cicchini, C. Molecular mechanisms controlling the phenotype and the EMT/MET dynamics of hepatocyte / C. Cicchini, L. Amicone, T. Alonzi et al. // Liver Int. — 2015. — V. 35. — № 2.

— P. 302-310.

74. Cicchini, C. Snail controls differentiation of hepatocytes by repressing HNF4Alpha expression / C. Cicchini, D. Filippini, S. Coen et al. // J. Cell. Physiol. — 2006. — V. 209. — № 1.— P. 230-238.

75. Cirillo, L. A. Specific interactions of the wing domains of FOXA1 transcription factor with DNA / L. A. Cirillo, K. S. Zaret // J. Mol. Biol. — 2007. — № 366. — P. 720-724.

76. Clark, K. L. Co-crystal structure of the HNF-3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5 / K. L. Clark, E. D. Halay, E. Lai, S. K. Burley // Nature. — 1993. — V. 364. — № 6436.— P. 412-420.

77. Clotman, F. The onecut transcription factor HNF6 is required for normal development of the biliary tract / F. Clotman, V. J. Lannoy, M. Reber et al. // Development. — 2002. — № 129. — P. 1819-1828.

78. Cohen, E. E. Phase I studies of sirolimus alone or in combination with pharmacokinetic modulators in advanced cancer patients / E. E. Cohen, K. Wu, C. Hartford et al. // Clin. Cancer Res. — 2012. — № 17.— P. 4785-4793.

79. Costa, R. H. Transcription factors in liver development, differentiation, and regeneration / R. H. Costa, V. V. Kalinichenko, Ai-X.L. Holterman, X. Wang // Hepatology. — 2003. — № 38.

— P. 1331-1347.

80. Costello, L. C. 'Why do tumour cells glycolyse?': from glycolysis through citrate to lipogenesis / L. C. Costello, R. B. Franklin // Mol. Cell. Biochem. — 2005. —V. 280. — № 1-2.

— P. 1-8.

81. Cozzolino, A. M. TGFP overrides HNF4a tumor suppressing activity through GSK3P inactivation: implication for hepatocellular carcinoma gene therapy / A. M. Cozzolino, T. Alonzi, L. Santangelo et al. // J. Hepatol. — 2013. — V. 58. — № 1. — P. 65-72.

82. Creixell, P. Pathway and network analysis of cancer genomes / P. Creixell, J. Reimand, S. Haider et al. // Nat. Methods. — 2015. — V. 12. — № 7. — P. 615-621.

83. Dai, W. microRNA-506 regulates proliferation, migration and invasion in hepatocellular carcinoma by targeting F-spondin 1 (SPON1) / W. Dai, H. L. Huang, M. Hu et al. // Am. J. Cancer Res. — 2015. — V. 5. — № 9. — P. 2697-2707.

84. Delire, B. The Ras/MAPK pathway and hepatocarcinoma: pathogenesis and therapeutic implications / B. Delire, P. Stärkel // Eur. J. Clin. Invest. — 2015. — V. — 45. № 6. — P. 609623.

85. Dell, H. CREB-binding protein is a transcriptional coactivator for hepatocyte nuclear factor-4 and enhances apolipoprotein gene expression / H. Dell, M. Hadzopoulou-Cladaras // J. Biol. Chem.—1999. — V. 274. — № 13.— P. 9013-9021.

86. Della Corte, C. M. Implication of the Hedgehog pathway in hepatocellular carcinoma / C. M. Della Corte, G. Viscardi, F. Papaccio et al. // World J. Gastroenterol. — 2017. — V. 23. — № 24.— P. 4330-4340.

87. Ding, W. Epithelial-to-mesenchymal transition of murine liver tumor cells promotes invasion / W. Ding, H. You, H. Dang et al. // Hepatology. — 2010. — V. 52. — № 3. — P. 945-953.

88. Dixit, U. FUSE Binding Protein 1 Facilitates Persistent Hepatitis C Virus Replication in Hepatoma Cells by Regulating Tumor Suppressor p53 / U. Dixit, A. K. Pandey, Z. Liu et al. // J. Virol. — 2015. — V. 89. — № 15.— P. 7905-7921.

89. Dolganiuc, A. Role of lipid rafts in liver health and disease / A. Dolganiuc // World J. Gastroenterol. — 2011. — V. 17. — № 20. — P. 2520-2535.

90. Drewes, T. Human hepatocyte nuclear factor 4 isoforms are encoded by distinct and differentially expressed genes / T. Drewes, S. Senkel, B. Holewa, G. U. Ryffel // Mol. Cell. Biol. — 1996. —V. 16. — № 3. — P. 925-931.

91. Dumble, M. L. Hepatoblast-like cells populate the adult p53 knockout mouse liver: evidence for a hyperproliferative maturation-arrested stem cell compartment / M. L. Dumble, B. Knight, E. A. Quail, G. C. Yeoh // Cell. Growth Differ. — 2001. — V. 12. — № 5. — P. 223-231.

92. Duncan, S. A. Expression of transcription factor HNF-4 in the extraembryonic endoderm, gut, and nephrogenic tissue of the developing mouse embryo: HNF-4 is a marker for primary endoderm in the implanting blastocyst / S. A. Duncan, K. Manova, W. S. Chen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 1994. — V. 91. — № 16. — P. 7598-7602.

93. Eeckhoute, J. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha isoforms originated from the P1 promoter are expressed in human pancreatic beta-cells and exhibit stronger transcriptional potentials than P2 promoter-driven isoforms / J. Eeckhoute, E. Moerman, T. Bouckenooghe et al. // Endocrinology. — 2003. — V. 144. — № 5. — P. 1686-1694.

94. el-Deiry, W. S. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression / W. S. el-Deiry, T. Tokino, V. E. Velculescu et al. // Cell. — 1993. — V. 75. — № 4. — P. 817-825.

95. Ewald, F. Vertical Targeting of AKT and mTOR as Well as Dual Targeting of AKT and MEK Signaling Is Synergistic in Hepatocellular Carcinoma / F. Ewald, D. Nörz, A. Grottke et al. // J. Cancer. — 2015.— V. 6.— № 12.— P. 1195-1205.

96. Fabregat, I. TGF-ß signalling and liver disease / I. Fabregat, J. Moreno-Cáceres, A. Sánchez et al. // FEBS J. — 2016. — V. 283. — № 12. — P. 2219-2232.

97. Faivre, S. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents / S. Faivre, G. Kroemer, E. Raymond // Nat. Rev. Drug Discov. — 2006. — V. 5. — № 8. — P. 671-88.

98. Farazi, P. A. Hepatocellular carcinoma pathogenesis: From genes to environment / P. Farazi A., R. A. DePinho // Nat. Rev. Cancer. — 2006. — V. 6. — P. 674-687.

99. Feng, Y. RHO Kinase (ROCK) Inhibitors and Their Therapeutic Potential / Y. Feng, P. V. LoGrasso, O. Defert, R. Li // J. Med. Chem. — 2016. — V. 59. — № 6. — P. 2269-2300.

100. Flaveny, C. A. Broad Anti-tumor Activity of a Small Molecule that Selectively Targets the Warburg Effect and Lipogenesis / C. A. Flaveny, K. Griffett, Bel-D. El-Gendy et al. // Cancer Cell. — 2015. — V. 28.— № 1.— P. 42-56.

101. Friedl, P. Classifying collective cancer cell invasion / P. Friedl, J. Locker, E. Sahai, J.E. Segall // Nat. Cell. Biol. — 2012. — V. 14. — № 8. — P. 777-783.

102. Friedl, P. Tuning Collective Cell Migration by Cell-Cell Junction Regulation / P. Friedl, R. Mayor // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. — 2017. — V. 9 . — № 4. — P. a029199.

103. Friedman, S. L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / S. L. Friedman // Gastroenterology. —2008. — V. 134. — № 6.— P. 1655-1669.

104. Friedman, J. R. The Foxa family of transcription factors in development and metabolism / J. R. Friedman, K. H. Kaestner // Cell Mol. Life Sci. — 2006. — № 63. — P. 2317-2328.

105. Fry, D. W. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts / D. W. Fry, P. J. Harvey, P. R. Keller et al. // Mol. Cancer Ther. — 2004. — V. 3. — № 11. — P. 1427-1438.

106. Fry, D. W. A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase / D. W. Fry, A. J. Kraker, A. McMichael et al. // Science. — 1994. — V. 265. — № 5175. — P. 1093-1095.

107. Fujimoto, A. Whole-genome sequencing of liver cancers identifies etiological influences on mutation patterns and recurrent mutations in chromatin regulators / A. Fujimoto, Y. Totoki, T. Abe et al. // Nat. Genet. — 2012. — № 44. — P. 760-764.

108. Fusté, N. P. Cytoplasmic cyclin D1 regulates cell invasion and metastasis through the phosphorylation of paxillin / N. P. Fusté, R. Fernández-Hernández, T. Cemeli et al. // Nat. Commun. — 2016. — № 7.— P. 11581.

109. Gao, F. Global analysis of DNA methylation in hepatocellular carcinoma by a liquid hybridization capture-based bisulfite sequencing approach / F. Gao, H. Liang, H. Lu et al. // Clin. Epigenetics. — 2015. — № 7. — P. 86.

110. Gao, F. Integrated analyses of DNA methylation and hydroxymethylation reveal tumor suppressive roles of ECM1, ATF5, and EOMES in human hepatocellular carcinoma / F. Gao, Y. Xia, J. Wang et al. // Genome Biol. — 2014. — V. 15. — № 12. — P. 533.

111. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. — 2015. — V. 385. — № 9963.— P. 117-171.

112. Chen, C. A. Calcium phosphate-mediated gene transfer: a highly efficient transfection system for stably transforming cells with plasmid DNA / C. A. Chen, H. Okayama // Biotechniques. — 1988. — V. 6. — № 7. — P. 632-638

113. Ghouri, Y. A. Review of hepatocellular carcinoma: Epidemiology, etiology, and carcinogenesis / Y. A. Ghouri, Mian I., Rowe J. H. // J. Carcinog. — 2017. — № 16. — P. 1.

114. Giannelli, G. Role of epithelial to mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma / G. Giannelli, P. Koudelkova, F. Dituri, W. Mikulits // J. Hepatol. — 2016. — V. 65. — № 4. P. 798-808.

115. Gil-García, B. The complex role of NOTCH receptors and their ligands in the development of hepatoblastoma, cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma/ B. Gil-García, V. Baladrón // Biol. Cell. — 2016. — V. 108. — № 2. — P. 29-40.

116. Giordano, S. Met as a therapeutic target in HCC: facts and hopes / S. Giordano, A. Columbano // J. Hepatol. — 2014. — V. 60. — № 2. — P. 442-452.

117. Gonda, T. J. Directly targeting transcriptional dysregulation in cancer / T. J. Gonda, R. G. Ramsay // Nat. Rev. Cancer. — 2015. — V. 15. — № 11. — P. 686-694.

118. Gramantieri, L. Aberrant Notch3 and Notch4 expression in human hepatocellular carcinoma / L. Gramantieri, C. Giovannini, A. Lanzi et al. // Liver Int. — 2007. — V. 27. — № 7. — P. 997-1007.

119. Green, V. J. Critical structural elements and multitarget protein interactions of the transcriptional activator AF-1 of hepatocyte nuclear factor 4 / V. J. Green, E. Kokkotou, J. A. Ladias // J. Biol. Chem. — 1998. — V. 273. — № 45. — P. 29950-29957.

120. Greenbaum, L. E. Coexistence of C/EBP alpha, beta, growth-induced proteins and DNA synthesis in hepatocytes during liver regeneration. Implications for maintenance of the differentiated state during liver growth / L. E. Greenbaum, D. E. Cressman, B. A. Haber, R. Taub// J. Clin. Invest. — 1995. — V. 96. — № 3.— P. 1351-1365.

121. Greenbaum, L. E. CCAAT enhancer- binding protein beta is required for normal hepatocyte proliferation in mice after partial hepatectomy / L. E. Greenbaum, W. Li, D. E. Cressman et al. // J. Clin. Invest. — 1998. — V. 102. — № 5. — P. 996-1007.

122. Grewal, P. Liver cancer and alcohol / P. Grewal, V. A. Viswanathen // Clin. Liver Dis. — 2012. — V. 16. — № 4. — P. 839-850.

123. Grise, F. RHO GTPases in hepatocellular carcinoma / F. Grise, A. Bidaud, V. Moreau // Biochim. Biophys. Acta. — 2009. — V. 1795. — № 2. — P. 137-151.

124. Guichard, C. Integrated analysis of somatic mutations and focal copy-number changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma / C. Guichard, G. Amaddeo, S. Imbeaud et al. // Nat. Genet. — 2012. — № 44. — P. 694-698.

125. Guo, F. p19Arf-p53 tumor suppressor pathway regulates cell motility by suppression of phosphoinositide 3-kinase and Rac1 GTPase activities / F. Guo, Y. Gao, L. Wang, Y. Zheng // J. Biol. Chem. — 2003. — V. 278. — № 16. — P. 14414-14419.

126. Hadzopoulou-Cladaras, M. Functional domains of the nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4 / M. Hadzopoulou-Cladaras, E. Kistanova, C. Evagelopoulou et al. // J. Biol. Chem. — 1997. — V. 272. — № 1. — P. 539-550.

127. Hahmann, C. RHO-kinase inhibitors as therapeutics: from pan inhibition to isoform selectivity / C. Hahmann, T. Schroeter // Cell. Mol. Life Sci. — 2010. — V. 67. — № 2. — P. 171-177.

128. Han, J. An in vitro study on the collective tumor cell migration on nanoroughened poly(dimethylsiloxane) surfaces / J. Han, N. V. Menon, Y. Kang, S.-Y. Tee. // J. Mater. Chem. B. — 2015.— № 3.— P. 1565-1572.

129. Hansen, S. K. Genetic evidence that HNF-1alpha-dependent transcriptional control of HNF-4alpha is essential for human pancreatic beta cell function / S. K. Hansen, M. Parrizas, M. L. Jensen et al. // J. Clin. Invest. — 2002, — V. 110. — № 6. — P. 827-833.

130. Haraguchi, N. Characterization of a side population of cancer cells from human gastrointestinal system / N. Haraguchi, T. Utsunomiya, H. Inoue et al. // Stem Cells. — 2006. — V. 24. — № 3.— P. 506-513.

131. Hatziapostolou, M. An HNF4a-miRNA inflammatory feedback circuit regulates hepatocellular oncogenesis / M. Hatziapostolou, C. Polytarchou, E. Aggelidou et al. // Cell. — 2011. — V. 147. — № 6.— P. 1233-1247.

132. Hatzis, P. Regulatory mechanisms controlling human hepatocyte nuclear factor 4alpha gene expression / P. Hatzis, I. Talianidis // Mol. Cell. Biol. — 2001. — V. 21. — № 21. — P. 73207330.

133. Hayhurst, G. P. Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis / G. P. Hayhurst, Y. H. Lee, G. Lambert, J. M. Ward, F. J. Gonzalez // Mol. Cell. Biol. — 2001. — V. 21. — № 4. P. 13931403.

134. Hazan, R. B. Exogenous expression of N-cadherin in breast cancer cells induces cell migration, invasion, and metastasis / R. B. Hazan, G. R. Phillips, R. F. Qiao, L. Norton, S. A. Aaronson // J. Cell. Biol. — 2000. — V. 148. — № 4. — P. 779-790.

135. He, G. Hepatocyte IKKbeta/NF-kappaB inhibits tumor promotion and progression by preventing oxidative stress-driven STAT3 activation / G. He, G. Y. Yu, V. Temkin et al. // Cancer Cell. — 2010. — V. 17. — № 3. — P. 286-297.

136. Heidelbaugh, J.J. Cirrhosis and chronic liver failure: part I. Diagnosis and evaluation / J. J. Heidelbaugh, M. Bruderly // Am. Fam. Physician. — 2006. — V. 74. — № 5. — P. 756-762.

137. Herceg, Z. Epigenetic mechanisms in hepatocellular carcinoma: how environmental factors influence the epigenome / Z. Herceg, A. Paliwal // Mutat. Res. — 2011. — № 727. — P. 55-61.

138. Hidalgo, M. The rapamycin-sensitive signal transduction pathway as a target for cancer therapy / M. Hidalgo, E.K. Rowinsky // Oncogene. — 2000. — V. 19. — №56. — P. 66806686.

139. Hirahatake, K. M. Comparative effects of fructose and glucose on lipogenic gene expression and intermediary metabolism in HepG2 liver cells / K. M. Hirahatake, J. K. Meissen, O. Fiehn, S. H. Adams // PLoS One. — 2011. — V. 6. — № 11. — P. e26583.

140. Ho, D. W. TCGA whole-transcriptome sequencing data reveals significantly dysregulated genes and signaling pathways in hepatocellular carcinoma / D. W. Ho, A. K. Kai, I. O. Ng // Front. Med. — 2015. — V. 9. — № 3. — P. 322-330.

141. Hopfner, M. Targeting the epidermal growth factor receptor by gefitinib for treatment of hepatocellular carcinoma / M. Hopfner, A.P. Sutter, A. Huether et al. // J. Hepatol. — 2004. — V. 41. — № 6. — P. 1008-1016.

142. Horton, J. D. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver / J. D. Horton, J. L. Goldstein, M. S. Brown // J. Clin. Invest. — 2002. — V. 109. — № 9.— P. 1125-1131.

143. Huang, J. Novel P2 promoter-derived HNF4Alpha isoforms with different N-terminus generated by alternate exon insertion / J. Huang, L.L. Levitsky, D.B. Rhoads // Exp. Cell. Res. — 2009.— V. 315. — № 7.— P. 1200-1211.

144. Huang, J. Exome sequencing of hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma / J. Huang, Q. Deng, Q. Wang et al. // Nat. Genet. — 2012. — № 44. — P. 1117-1121.

145. Huang, S. CDK4/6 inhibitor suppresses gastric cancer with CDKN2A mutation / S. Huang, H. Ye, W. Guo et al. // Int. J. Clin. ExP. Med. — 2015. — V. 8. — № 7. — P. 11692-11700.

146. Huang, Y. T. Lifetime risk and sex difference of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B and C / Y. T. Huang, C. L. Jen, H. I. Yang et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — V. 29. — № 27. — P. 3643-3650.

147. Huether, A. Erlotinib induces cell cycle arrest and apoptosis in hepatocellular cancer cells and enhances chemosensitivity towards cytostatics / A. Huether, M. Hopfner, A.P. Sutter, D. Schuppan, H. Scherubl / J. Hepatol. — 2005. — V. 43. — № 4. — P. 661-669.

148. Huntington, J. T. The Spectrum of E2F in Liver Disease-Mediated Regulation in Biology and Cancer / J.T. Huntington, X. Tang, L.N. Kent, C.R. Schmidt, G. Leone // J. Cell. Physiol.

— 2016.—V. 231. — № 7.— P. 1438-1449.

149. Ivy, S. P. An overview of small-molecule inhibitors of VEGFR signaling / S. P. Ivy, J. Y. Wick, B. M. Kaufman // Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2009. — V. 6. — № 10. — P. 569-579.

150. Iwatsuki, M. Epithelial-mesenchymal transition in cancer development and its clinical significance / M. Iwatsuki, K. Mimori, T. Yokobori et al. // Cancer Sci. — 2010. — V. 101. — № 2. —P. 293-299.

151. Jacquemin, P. The Onecut transcription factor HNF-6 (OC-1) is required for timely specification of the pancreas and acts upstream of Pdx-1 in the specification cascade / P. Jacquemin, F. P. Lemaigre, G. G. Rousseau // Dev. Biol. — 2003. — № 258. — P. 105-116.

152. Jayachandran, A. Epithelial-to-mesenchymal plasticity of cancer stem cells: therapeutic targets in hepatocellular carcinoma / A. Jayachandran, B. Dhungel, J. C. Steel // J. Hematol. Oncol. — 2016. — V. 9. — № 1. — P. 74.

153. Jeannot, E. Association of CYP1B1 germ line mutations with hepatocyte nuclear factor 1alpha-mutated hepatocellular adenoma / E. Jeannot, K. Poussin, L. Chiche et al. // Cancer Res.

— 2007.— № 67.— P. 2611-2616.

154. Jeon, J. Y. The regulation of glucose-6-phosphatase and phosphoenolpyruvate carboxykinase by autophagy in low-glycolytic hepatocellular carcinoma cells / J. Y. Jeon, H. Lee, J. Park et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2015. — V. 463. — № 3. — P. 440446.

155. Jiang, G. The DNA binding domain of hepatocyte nuclear factor 4 mediates cooperative, specific binding to DNA and heterodimerization with the retinoid X receptor a / G. Jiang, F. M. Sladek // J. Biol. Chem. — 1997. — V. 272. — № 2 — P. 1218-1225.

156. Kah, J. Selective induction of apoptosis by HMG-CoA reductase inhibitors in hepatoma cells and dependence on p53 expression/ J. Kah, A. Wüstenberg, A. D. Keller et al. // Oncol. Rep. — 2012. — V. 28. — № 3. — P. 1077-1083.

157. Kamohara, Y. The search for cancer stem cells in hepatocellular carcinoma / Y. Kamohara, N. Haraguchi, K. Mimori et al. // Surgery. — 2008. — V. 144. — № 2. — P. 119-124.

158. Kanazawa, T. Expression of hepatocyte nuclear factor 4alpha in developing mice / T. Kanazawa, A. Konno, Y. Hashimoto, Kon Y. // Anat. Histol. Embryol. — 2009. — V. 38. — № 1.— P. 34-41.

159. Katsamba, P. Linking molecular affinity and cellular specificity in cadherin-mediated adhesion / P. Katsamba, K. Carroll, G. Ahlsen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2009. — V. 106. — № 28.— P. 11594-11599.

160. Kazlauskas, A. PDGFs and their receptors / A. Kazlauskas / Gene. — 2017. — V. 30. — № 614.— P. 1-7.

161. Kepp, O. Cell death assays for drug discovery / O. Kepp, L. Galluzzi, M. Lipinski, J. Yuan, G. Kroemer // Nat. Rev. Drug. Discov. — 2011. — V. 10. — № 3. — P. 221-237.

162. Khramkova, N. I. Antigenic structure of mouse hepatomas III. A study of organospecific liver antigens in the hepatomas with the aid of specific antibodies / N. I. Khramkova, Z. A. Postnikova, G. I. Abelev // Neoplasma. — 1963. — V. 10. — № 2. — P. 127-131.

163. Kikuchi, A. PDGFRa in liver pathophysiology: emerging roles in development, regeneration, fibrosis, and cancer / A. Kikuchi, S. P. Monga // Gene Expr. — 2015. — V. 16. — № 3.— P. 109-127.

164. Kim, S. J. Suppression of hepatitis C virus replication by protein kinase C-related kinase 2 inhibitors that block phosphorylation of viral RNA polymerase / S. J. Kim, J. H. Kim, J. M. Sun, M. G. Kim, J. W. Oh // J. Viral. Hepat. — 2009. — V. 16. — № 10. — P. 697-704.

165. Knowles, B. B. Human hepatocellular carcinoma cell lines secrete the major plasma proteins and hepatitis B surface antigen / B. B. Knowles, C. C. Howe, D. P. Aden // Science. — 1980. — V. 209. — № 4455. — P. 497-499.

166. Kojiro, M. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. International Consensus Group for Hepatocellular NeoplasiaThe International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia / M. Kojiro, I. R. Wanless, V. Alves et al. // Hepatology. — 2009. — V. 49. — № 2. — P. 658-664.

167. Kritis, A. A. Isolation and characterization of a third isoform of human hepatocyte nuclear factor 4 / A. A. Kritis, A. Argyrokastritis, N. K. Moschonas et al. // Gene. — 1996. — V. 173. — № 2.— P. 275-280.

168. Ku, C. Y. Liver fatty acid-binding protein (L-FABP) promotes cellular angiogenesis and migration in hepatocellular carcinoma / C. Y. Ku, Y. H. Liu, H. Y. Lin, S. C. Lu, J. Y. Lin // Oncotarget. — 2016. — V. 7. — № 14. — P. 18229-18246.

169. Ku C. Y. Corosolic Acid Inhibits Hepatocellular Carcinoma Cell Migration by Targeting the VEGFR2/Src/FAK Pathway / C. Y. Ku, Y. R. Wang, H. Y. Lin, S. C. Lu, J. Y. Lin // PLoS One. — 2015. — V. 10. — № 5. — P. e0126725.

170. Kudo, M. (a). Immune Checkpoint Inhibition in Hepatocellular Carcinoma: Basics and Ongoing Clinical Trials. / M. Kudo // Oncology. — 2017. — V. 92. — № Suppl 1. — P. 50-62.

171. Kudo, M. (b) A New Era of Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma with Regorafenib and Lenvatinib / M. Kudo // Liver Cancer. — 2017. — V. 6. — № 3. — P. 177184.

172. Kyrmizi, I. Plasticity and expanding complexity of the hepatic transcription factor network during liver development / I. Kyrmizi, P. Hatzis, N. Katrakili et al. // Genes Dev. — 2006. — V. 20. — № 16. — P. 2293-2305.

173. Lamouille, S. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition / S. Lamouille, J. Xu, R. Derynck// Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2014. — V. 15. — № 3. — P. 178-196.

174. Lazarevich, N. L. Progression of HCC in mice is associated with a downregulation in the expression of hepatocyte nuclear factors / N.L. Lazarevich, O. A. Cheremnova, E.V. Varga et al. // Hepatology. — 2004. — V. 39. — № 4. — P. 1038-1047.

175. Lazarevich, N. L. Deregulation of hepatocyte nuclear factor 4 (HNF4)as a marker of epithelial tumors progression / Lazarevich N. L., Shavochkina D. A., Fleishman D. I. et al. // Exp. Oncol. —2010.— V. 32. — № 3.— P. 167-171.

176. Lee, M. J. Silver nanoparticles affect glucose metabolism in hepatoma cells through production of reactive oxygen species / M. J. Lee, S. J. Lee, S. J Yun. et al. // Int. J. Nanomedicine. — 2015. — № 11. — P. 55-68.

177. Lee, T. I. Transcriptional regulation and its misregulation in disease / T. I. Lee, R. A. Young // Cell. — 2013. — V. 152.—№ 6.— P. 1237-1251.

178. Li, P. Redox homeostasis protects mitochondria through accelerating ROS conversion to enhance hypoxia resistance in cancer cells / P. Li, D. Zhang, L. Shen et al. // Sci. Rep. — 2016.

— № 6.—P. 22831.

179. Li, Z. Y. Positive regulation of hepatic miR-122 expression by HNF4a / Z. Y. Li, Y. Xi, W. N. Zhu et al. // J. Hepatol. — 2011. — V. 55. — № 3. — P. 602-611.

180. Liao, H. Dramatic antitumor effects of the dual mTORC1 and mTORC2 inhibitor AZD2014 in hepatocellular carcinoma / H. Liao, Y. Huang, B. Guo et al. // Am. J. Cancer Res. — 2014.

— V. 5. — № 1.— P. 125-139.

181. Lipscomb, E. A. Mobilization and activation of a signaling competent alpha6beta4integrin underlies its contribution to carcinoma progression / E. A. Lipscomb, A. M. Mercurio // Cancer Metastasis Rev. — 2005. — V. 24. — № 3. — P. 413-423.

182. Liu, F. Interleukin-6-stimulated progranulin expression contributes to the malignancy of hepatocellular carcinoma cells by activating mTOR signaling / F. Liu, W. Zhang, F. Yang et al. // Sci. Rep. — 2016. — № 6. — P. 21260.

183. Liu, L. Molecular targeting of VEGF/VEGFR signaling by the anti-VEGF monoclonal antibody BD0801 inhibits the growth and induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells in vitro and in vivo / L. Liu, S. Qin, Y. Zheng et al. // Cancer Biol. Ther. — 2017. — V. 18. — № 3.— P. 166-176.

184. Liu, L. J. Aberrant regulation of Wnt signaling in hepatocellular carcinoma / L. J. Liu, S. X. Xie, Y. T. Chen et al. // World J. Gastroenterol. — 2016. — V. 22. — № 33. — P. 7486-7499.

185. Liu, S. Use of protein array technology to investigate receptor tyrosine kinases activated in hepatocellular carcinoma / S. Liu, J. Gong, A. Morishita et al. // Exp. Ther. Med. 2011. — V. 2.

— № 3.— P. 399-403.

186. Liu, Y. Lipid rafts promote liver cancer cell proliferation and migration by up-regulation of TLR7 expression / Y. Liu, X. Guo, L. Wu et al. // Oncotarget. — 2016. — V. 7. — № 39. — P. 63856-63869.

187. Liu, Y. Targeting the raft-associated Akt signaling in hepatocellular carcinoma / Y. Liu, J. Y. Lv, J. F. Shi et al. // Biomed. Res. Int. — 2014. — № 2014. — P. 836025.

188. Liu, Y. Blockage of epidermal growth factor receptor by quinazoline tyrosine kinase inhibitors suppresses growth of human hepatocellular carcinoma / Y. Liu, R. T. Poon, W. Shao et al. // Cancer Lett. — 2007. — V. 248. — № 1. — P. 32-40.

189. Liu, Y. A. Loss of N-cadherin is associated with loss of E-cadherin expression and poor outcomes of liver resection in hepatocellular carcinoma / Y. A. Liu, B. Y. Liang, Guan Y. et al. // J. Surg. Res. — 2015.— V. 194. — № 1.— P. 167-176.

190. Liu, Z. M. Suppression of TG-interacting factor sensitizes arsenic trioxide-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells / Z. M. Liu, J. T. Tseng, D. Y. Hong, H. S. Huang // Biochem. J. — 2011. — V. 438. — № 2. — P. 349-358.

191. Llovet, J. M. Hepatocellular carcinoma: reasons for phase III failure and novel perspectives on trial design / J. M. Llovet, V. Hernandez-Gea // Clin. Cancer Res. — 2014. — V. 20. — №8. P. 2072-2079.

192. Llovet, J. M. Hepatocellular carcinoma / Llovet J.M., Zucman-Rossi J. et al. // Nat. Rev. Dis. Primers. — 2016. — № 2. — P. 16018.

193. Llovet, J. M. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma / Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al. // N. Engl. J. Med. — 2008. — V. 359. — № 4. — P. 378-390.

194. Llovet, J. M. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era /J. M. Llovet, A. Villanueva, A. Lachenmayer, R. S. Finn // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015. — № 12.— P. 408-444.

195. Lo Sasso, G. Down-regulation of the LXR transcriptome provides the requisite cholesterol levels to proliferating hepatocytes / G. Lo Sasso, N. Celli, M. Caboni et al. // Hepatology. — 2010. — V. 51. — № 4.— P. 1334-1344.

196. Lontay, B. Okadaic acid induces phosphorylation and translocation of myosin phosphatase target subunit 1 influencing myosin phosphorylation, stress fiber assembly and cell migration in HepG2 cells / B. Lontay, A. Kiss, P. Gergely, D. J. Hartshorne, F. Erdodi // Cell. Signal. — 2005. — V. 17. — № 10. — P. 1265-1275.

197. Love, M. I. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 / M. I. Love, W. Huber, S. Anders // Genome Biol. — 2014. — V. 15. — № 12. — P. 550.

198. Lu, C. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation / C. Lu, P. S. Ward, G. S. Kapoor et al. // Nature. — 2012. — V. 483. — № 7390.— P. 474-478.

199. Luedde, T. NF-kB in the liver--linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma / Luedde T., Schwabe R. F. // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — V. 8. — № 2. — P. 108-118.

200. Ma, T. Metabonomics applied in exploring the antitumour mechanism of physapubenolide on hepatocellular carcinoma cells by targeting glycolysis through the Akt-p53 pathway / T. Ma, B Y. Fan, C. Zhang et al. // Sci. Rep. — 2016. — № 6. — P. 29926.

201. Maeda, Y. Tumour suppressor p53 down-regulates the expression of the human hepatocyte nuclear factor 4alpha (HNF4alpha) gene / Y. Maeda, W. W. Hwang-Verslues, G. Wei et al. // Biochem. J. — 2006. — V. 400. — № 2. — P. 303-313.

202. Maeda, A. Down-regulation of RHOA is involved in the cytotoxic action of lipophilic statins in HepG2 cells / A. Maeda, T. Yano, Y. Itoh et al. // Atherosclerosis. — 2010. — V. 208.

— № 1.—P. 112-118.

203. Margagliotti, S. The Onecut transcription factors HNF-6/OC-1 and OC-2 regulate early liver expansion by controlling hepatoblast migration / S. Margagliotti, F. Clotman, C. E. Pierreux et al. // Dev. Biol. — 2007. — № 311. — P. 579-589.

204. Marquardt, J. U. Functional and genetic deconstruction of the cellular origin in liver cancer / J. U. Marquardt, J. B. Andersen, S. S. Thorgeirsson // Nat. Rev. Cancer. — 2015. — № 15. — P. 653-667.

205. Marquardt, J. U. Sequential transcriptome analysis of human liver cancer indicates late stage acquisition of malignant traits / J. U. Marquardt, D. Seo, J. B. Andersen et al. // J. Hepatol. — 2014. — V. 60. — № 2. — P. 346-353.

206. Matter, M. S. Targeting the mTOR pathway in hepatocellular carcinoma: current state and future trends / M. S. Matter, T. Decaens, J. B. Andersen, S. S. Thorgeirsson // J. Hepatol. — 2014. —V. 60. — № 4. — P. 855-865.

207. McPherson, C. E. An active tissue-specific enhancer and bound transcription factors existing in a precisely positioned nucleosomal array / C. E. McPherson, E. Y. Shim, D. S. Friedman, K. S. Zaret // Cell. — 1993. — V. 75. — № 2. — P. 387-398.

208. Medes, G. Metabolism of neoplastic tissue. IV. A study of lipid synthesis in neoplastic tissue slices in vitro / G. Medes, A. Thomas, S. Weinhouse // Cancer Res. — 1953. — V. 13.

— № 1.— P. 27-29.

209. Menendez, J.A. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis / J.A. Menendez, R. Lupu // Nat. Rev. Cancer. — 2007. — V. 7. — № 10. — P. 763-777.

210. Meng, X. MDM2-p53 pathway in hepatocellular carcinoma / X. Meng, D. A. Franklin, J. Dong, Y. Zhang // Cancer Res. — 2014. — V. 74. — № 24. — P. 7161-7167.

211. Morad, S. A. Ceramide-orchestrated signalling in cancer cells / S. A. Morad, M. C. Cabot // Nat. Rev. Cancer.— 2013.— V. 13. — № 1.— P. 51-65.

212. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // J. Immunol. Methods. — 1983. — V. 65.

— № 1-2.— P. 55-63.

213. Mosnier, J. F. N-cadherin serves as diagnostic biomarker in intrahepatic and perihilar cholangiocarcinomas / J. F. Mosnier, C. Kandel, D. Cazals-Hatem et al. // Mod. Pathol. — 2009. — № 2.— P. 182-190.

214. Murakami, Y. Comparison of hepatocellular carcinoma miRNA expression profiling as evaluated by next generation sequencing and microarray / Y. Murakami, T. Tanahashi, R. Okada et al. // PLoS One. — 2014. — V. 9. — № 9. — P. e106314.

215. Nakabayashi, H. Growth of Human Hepatoma Cells Lines with Differentiated Functions in Chemically Defined Medium / H. Nakabayashi, K. Taketa, K. Miyano, T. Yamane, J. Sato // Cancer Res. — 1982. — V. 42. — № 9. — P. 3858-3863.

216. Nakagawa, H. Inflammation- and stress-related signaling pathways in hepatocarcinogenesis. / H. Nakagawa, S. Maeda // World J. Gastroenterol. — 2012. — V. 18. — № 31. — P. 40714081.

217. Nakamura, K. KRN633: A selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase that suppresses tumor angiogenesis and growth / K. Nakamura, A. Yamamoto, M. Kamishohara et al. // Mol. Cancer Ther. — 2004. — V. 3. — № 12. — P. 1639-1649.

218. Nassirpour, R. miR-122 regulates tumorigenesis in hepatocellular carcinoma by targeting AKT3 / R. Nassirpour, P. P. Mehta, M. J. Yin // PLoS One. — 2013. — V. 8. — № 11. — P. e79655.

219. Newell, P. Ras pathway activation in hepatocellular carcinoma and anti-tumoral effect of combined sorafenib and rapamycin in vivo / P. Newell, S. Toffanin, A. Villanueva et al. // J. Hepatol. — 2009. — V. 51. — № 4.— P. 725-733.

220. Ning, B. F. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha suppresses the development of hepatocellular carcinoma / B. F. Ning, J. Ding, C. Yin et al. // Cancer Res. — 2010. — V. 70. — № 19. — P. 7640-7651.

221. Nowell, C. S. Notch as a tumour suppressor / C. S. Nowell, F. Radtke // Nat. Rev. Cancer. —2017. — V. 17. — № 3.— P. 145-159.

222. Odom, D. T. Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors. / D. T. Odom, N. Zizlsperger, D. B. Gordon et al. // Science. — 2004. — V. 303. — № 5662. — P. 1378-1381.

223. O'Leary, B. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors /B. O'Leary, R. S. Finn, N. C. Turner// Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2016. — V. 13. — № 7. — P. 417-430.

224. Omerovic, J. Ras isoform abundance and signalling in human cancer cell lines / J. Omerovic, D. E. Hammond, M. J. Clague, I. A. Prior // Oncogene. — 2008. — V. 27. — № 19. — P. 2754-2762.

225. Pan, Q. Transcriptome sequencing identified hub genes for hepatocellular carcinoma by weighted-gene co-expression analysis / Q. Pan, X. Long, L. Song / Oncotarget. — 2016. — V. 7. — № 25. — P. 38487-38499.

226. Parkin, D. M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002/ D. M. Parkin / Int. J. Cancer. — 2006. — № 118. — P. 3030-3044.

227. Parviz, F. Hepatocyte nuclear factor 4alpha controls the development of a hepatic epithelium and liver morphogenesis / F. Parviz, C. Matullo, W. D. Garrison et al. // Nat. Genet. — 2003. — V. 34. — № 3. — P. 292-296.

228. Perkins, N.D. The diverse and complex roles of NF-kB subunits in cancer / N. D. Perkins // Nat. Rev. Cancer. — 2012. — V . 12. — № 2. — P. 121-132.

229. Paternot, S. Rb inactivation in cell cycle and cancer: the puzzle of highly regulated activating phosphorylation of CDK4 versus constitutively active CDK-activating kinase / S. Paternot, L. Bockstaele, X. Bisteau et al. // Cell Cycle. — 2010. — V. 9. — № 4. — P. 689-99.

230. Patra, S. K. Dissecting lipid raft facilitated cell signaling pathways in cancer / S. K. Patra // Biochim. Biophys. Acta. — 2008. — V. 1785. — № 2. — P. 182-206.

231. Pelletier, L. HNF1alpha inhibition triggers epithelialmesenchymal transition in human liver cancer cell lines / L. Pelletier,S. Rebouissou, D. Vignjevic, P. Bioulac-Sage, J. Zucman-Rossi // BMC cancer. — 2011.— № 11.— P. 427.

232. Peng, S. Autocrine vascular endothelial growth factor signaling promotes cell proliferation and modulates sorafenib treatment efficacy in hepatocellular carcinoma / S. Peng, Y. Wang, H. Peng et al. // Hepatology. — 2014. — V. 60. — № 4. — P. 1264-1277.

233. Pivonello, C. The dual targeting of insulin and insulin-like growth factor 1 receptor enhances the mTOR inhibitor-mediated antitumor efficacy in hepatocellular carcinoma / C. Pivonello, M. Negri, M. C. De Martino et al. // Oncotarget. — 2016. — V. 7. — № 9. — P. 9718-9731.

234. Poll, A. V. A vHNF1/TCF2-HNF6 cascade regulates the transcription factor network that controls generation of pancreatic precursor cells /, A.V. Poll, C.E. Pierreux, L. Lokmane et al. // Diabetes. — 2006. — № 55. — P. 61-69.

235. Pusapati, R. V. mTORC1-Dependent Metabolic Reprogramming Underlies Escape from Glycolysis Addiction in Cancer Cells / R. V. Pusapati, A. Daemen, C. Wilson et al. // Cancer Cell. — 2016. — V. 29. — № 4. — P. 548-562.

236. Pyatnitskiy, M. Clustering gene expression regulators: new approach to disease subtyping / M. Pyatnitskiy, I. Mazo, M. Shkrob, E. Schwartz, E. Kotelnikova // PLoS One. — 2014. — V. 9. — № 1.— P. e84955.

237. Pylayeva-Gupta, Y. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web / Y. Pylayeva-Gupta, E. Grabocka, D. Bar-Sagi // Nat. Rev. Cancer. — 2011. — V. 11. — № 11. — P. 761-774.

238. Qin, G. Palbociclib inhibits epithelial-mesenchymal transition and metastasis in breast cancer via c-Jun/COX-2 signaling pathway / G. Qin, F. Xu, T. Qin et al. // Oncotarget. — 2015. —V. 6. — № 39. — P. 41794-41808.

239. Ramesh, V. Integrative functional genomic delineation of the cascades of transcriptional changes involved in hepatocellular carcinoma progression / V. Ramesh, K. Ganesan // Int. J. Cancer.— 2016. — V. 139. — № 7.— P. 1586-1597.

240. Rath, N. Rho-associated kinases in tumorigenesis: re-considering ROCK inhibition for cancer therapy/ N. Rath, M. F. Olson // EMBO ReP. — 2012. — V. 13. — № 10. — P. 900908.

241. Rauf, S. M., Effect of Y220C mutation on p53 and its rescue mechanism: a computer chemistry approach / S. M. Rauf, A. Endou, H. Takaba, A. Miyamoto // Protein J. — 2013. — V. 32.— № 1.— P. 68-74.

242. Ridley, A. J. Life at the leading edge / A. J. Ridley // Cell. — 2011. — V. 145. — № 7. — P. 1012-1022.

243. Rivadeneira, D. B. Proliferative suppression by CDK4/6 inhibition: complex function of the retinoblastoma pathway in liver tissue and hepatoma cells / D.B. Rivadeneira, C.N. Mayhew, C. Thangavel et al. // Gastroenterology. — 2010. — V. 138. — № 5. — P. 1920-1930.

244. Robinson-Rechavi, M. The nuclear receptor superfamily / M. Robinson-Rechavi, H. Escriva Garcia, V. Laudet// J. Cell. Sci. — 2003. — V. 116. — № Pt 4. — P. 585-586.

245. Roessler, S. Deciphering cancer heterogeneity: the biological space / S. Roessler, A. Budhu, X. W. Wang // Front. Cell. Dev. Biol. — 2014. — № 2. — P. 12.

246. Saito, R. A travel guide to Cytoscape plugins / R. Saito, M. E. Smoot, K. Ono et al. // Nat. Methods.— 2012. — V. 9. — № 11.— P. 1069-1076.

247. Santangelo, L. The stable repression of mesenchymal program is required for hepatocyte identity: a novel role for hepatocyte nuclear factor 4a / L. Santangelo, A. Marchetti, C. Cicchini et al. // Hepatology. — 2011. — V. 53. — № 6. — P. 2063-2074.

248. Saran, U. Cellular and molecular effects of the mTOR inhibitor everolimus / U. Saran, M. Foti, J. F. Dufour //Clin Sci (Lond). — 2015. — V. 129. — № 10. — P. 895-914.

249. Schrem, H. Liver-enriched transcription factors in liver function and development. Part II: the C/EBPs and D site-binding protein in cell cycle control, carcinogenesis, circadian gene regulation, liver regeneration, apoptosis, and liver-specific gene regulation / H. Schrem, J. Klempnauer, Borlak J. // Pharmacol. Rev. — 2004. — № 56. — P. 291-330.

250. Schulze, K. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets /K. Schulze, S Imbeaud, E. Letouze etal. // Nat. Genet.— 2015. — № 44.— P. 505-511.

251. Severi, T. Tumor initiation and progression in hepatocellular carcinoma: risk factors, classification, and therapeutic targets / T. Severi, H. van Malenstein, C. Verslype, J. F. van Pelt // Acta Pharmacol. Sin. — 2010. — V. 31. — № 11.— P. 1409-1420.

252. Shen, H. Transcriptome and proteome of human hepatocellular carcinoma reveal shared metastatic pathways with significant genes / Shen H., Zhong F., Zhang Y. et al. // Proteomics.

— 2015.— V. 15. — № 11.— P. 1793-1800.

253. Shibata, T. Exploration of liver cancer genomes / T. Shibata, H. Aburatani // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2014. — V. 11. — № 6. — P. 340-9.

254. Shirouzu, Y. Rapamycin inhibits proliferation and migration of hepatoma cells in vitro / Y. Shirouzu, E. Ryschich, O. Salnikova et al. // J. Surg. Res. — 2010. — V. 159. — № 2. — P. 705-713.

255. Sladek, F. M. Modulation of transcriptional activation and coactivator interaction by a splicing variation in the F domain of nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4a1 / F.M. Sladek, M. D. Jr. Ruse, L. Nepomuceno et al. // Mol. Cell. Biol. — 1999. — № 19. — P. 65096522.

256. Sladek, F. M. Liver-enriched transcription factor HNF-4 is a novel member of the steroid hormone receptor superfamily. / F. M. Sladek, W. M. Zhong, E. Lai, J. E. Jr. Darnell // Genes Dev. — 1990. — V. 4. — № 12B. — P. 2353-2365.

257. Späth, G. F. Hepatocyte nuclear factor 4 provokes expression of epithelial marker genes, acting as a morphogen in dedifferentiated hepatoma cells / G. F. Späth, M. C. Weiss // J. Cell. Biol. — 1998. — V. 140. — № 4. — P. 935-946.

258. Staubach, S. Lipid rafts: signaling and sorting platforms of cells and their roles in cancer. / S. Staubach, F. G. Hanisch // Expert. Rev. Proteomics. — 2011. — № 2. — P. 263-277.

259. Strippoli, R. Epithelial-to-mesenchymal transition of peritoneal mesothelial cells is regulated by an ERK/NF-kappaB/Snail1 pathway / R. Strippoli, I. Benedicto, M. L. Pérez Lozano // Dis. Model. Mech. — 2008. — V. 1 — № 4-5. — P. 264-274.

260. Subramanian, A. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles / A. Subramanian, P. Tamayo, V. K. Mootha et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.— 2005. — V. 102. — № 43.— P. 15545-15550.

261. Subramanian, A. Potential role of signal transducer and activator of transcription (STAT)3 signaling pathway in inflammation, survival, proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma / A. Subramaniam, M. K. Shanmugam, E. Perumal et al. // Biochim. Biophys. Acta.

— 2013.— V. 1835.— № 1.— P. 46-60.

262. Tan, Y. Increased expression of hepatocyte nuclear factor 6 stimulates hepatocyte proliferation during mouse liver regeneration / Y. Tan, Y. Yoshida, D.E. Hughes, R. H. Costa // Gastroenterology. — 2006. — № 130. — P. 1283-1300.

263. Tanaka, H. Cytoplasmic p21(Cip1/WAF1) regulates neurite remodeling by inhibiting Rho-kinase activity. / H. Tanaka, T. Yamashita, M. Asada, et al. // J. Cell. Biol. — 2002. — V. 158.

— № 2.— P. 321-329.

264. Tanaka, T. Dysregulated expression of P1 and P2 promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4alpha in the pathogenesis of human cancer / T. Tanaka, S. Jiang, H. Hotta et al. // J. Pathol. — 2006. — V. 208. — № 5. — P. 662-672.

265. Tatematsu, K. A genetic variant of hepatitis B virus divergent from known human and ape genotypes isolated from a Japanese patient and provisionally assigned to new genotype J / K. Tatematsu, Y. Tanaka, F. Kurbanov et al. // J. Virol. — 2009. — V. 83. — № 20. — P. 1053847

266. Taraviras S. Characterization of the mouse HNF-4 gene and its expression during mouse embryogenesis / S. Taraviras, A. P. Monaghan, G. Schultz, G. Kelsey // Mech. Dev. — 1994. —V. 48. — № 2. — P. 67-79.

267. Theveneau, E. Cadherins in collective cell migration of mesenchymal cells / E. Theveneau, R. Mayor // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2012. — V. 24. — № 5. — P. 677-684.

268. Thiery, J. P. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease / J.P. Thiery, H. Acloque, R.Y. Huang, M.A. Nieto // Cell. — 2009. — V. 139. — № 5. — P. 871-890.

269. Thomas, H. A distant upstream promoter of the HNF-4alpha gene connects the transcription factors involved in maturity-onset diabetes of the young / H. Thomas, K. Jaschkowitz, M. Bulman et al. // Hum. Mol. Genet. — 2001. — V. 10. — № 19. — P. 2089-2097.

270. Torres-Padilla, M. E. Expression of HNF4A isoforms in mouse liver development is regulated by sequential promoter usage and constitutive 3 end splicing / M. E. Torres-Padilla, C. Fougere-Deschatrette, M. C. Weiss // Mech. Dev. — 2001. — V. 109. — № 2. — P. 183-193.

271. Torres-Padilla, M. E. Developmentally regulated N-terminal variants of the nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4alpha mediate multiple interactions through coactivator and corepressor-histone deacetylase complexes / M. E. Torres-Padilla, F. M. Sladek, M. C. Weiss // J. Biol. Chem. — 2002. — V. — 277. — № 47. — P. 44677-44687.

272. Totoki, Y. Trans-ancestry mutational landscape of hepatocellular carcinoma genomes / Y. Totoki, K. Tatsuno, K. R. Covington et al. // Nat. Genet. — 2014. — V. 46. — №12. — P. 1267-1273.

273. Tovar, V. IGF activation in a molecular subclass of hepatocellular carcinoma and preclinical efficacy of IGF-1R blockage / V. Tovar, C. Alsinet, A. Villanueva et al. // J. Hepatol. — 2010. — V. 52. — № 4. — P. 550-559.

274. Tronche, F. Analysis of the distribution of binding sites for a tissue-specific transcription factor in the vertebrate genome / F. Tronche, F. Ringeisen, M. Blumenfeld, M. Yaniv, M. Pontoglio // J. Mol. Biol. — 1997. — № 266. — P. 231-245.

275. Tronche, F. HNF1, a homeoprotein member of the hepatic transcription regulatory network / F. Tronche, M. Yaniv // Bioessays. — 1992. — № 14. — P. 579-587.

276. Tu, T. Chronic viral hepatitis and its association with liver cancer / T. Tu, S. Bühler, R. Bartenschlager// Biol. Chem. — 2017. — V. 398. — № 8. — P. 817-837.

277. Van Aken, E. Defective E-cadherin/catenin complexes in human cancer / E. Van Aken, O. De Wever, A. S. Correia da Rocha, M. Mareel // Virchows Arch. — 2001. — V. 439. — № 6. — P. 725-751.

278. Vanhorenbeeck, V. OC-3, a novel mammalian member of the ONECUT class of transcription factors / V. Vanhorenbeeck, P. Jacquemin, F. P. Lemaigre, G. G. Rousseau // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — № 292. — P. 848-854.

279. Vanhorenbeeck, V. Role of the Onecut transcription factors in pancreas morphogenesis and in pancreatic and enteric endocrine differentiation / V. Vanhorenbeeck, M. Jenny, J.F. Cornut et al. // Dev. Biol. — 2007. — № 305. — P. 685-694.

280. Villanueva, A. Pivotal role of mTOR signaling in hepatocellular carcinoma / A. Villanueva, D. Y. Chiang, P. Newell et al. // Gastroenterology. — 2008. — V. 135. — № 6. — P. 19721983.

281. Villanueva, A. DNA methylation-based prognosis and epidrivers in hepatocellular carcinoma / A. Villanueva, A. Portela, S. Sayols et al. // Hepatology. — 2015. — V. 61. — № 6.— P. 1945-1956.

282. Wahid, B. New Insights into the Epigenetics of Hepatocellular Carcinoma / B. Wahid, A. Ali, S. Rafique, M. Idrees // Biomed. Res. Int. — 2017. — № 2017. — P. 1609575.

283. Walesky, C. Role of hepatocyte nuclear factor 4a (HNF4a) in cell proliferation and cancer / C. Walesky, U. Apte // Gene Expr. — 2015. — V. 16. — № 3. — P. 101-108.

284. Walesky, C. Hepatocyte-specific deletion of hepatocyte nuclear factor-4a in adult mice results in increased hepatocyte proliferation / C. Walesky, S. Gunewardena, E. F. Terwilliger et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2013. — V. 304. — № 1. — P. G26-37.

285. Wang, C. Functional crosstalk between AKT/mTOR and Ras/MAPK pathways in hepatocarcinogenesis: implications for the treatment of human liver cancer / C. Wang, A. Cigliano, S. Delogu et al. // Cell Cycle. — 2013. — V. 12. — № 13. — P. 1999-2010.

286. Wang, M. Virus-induced hepatocellular carcinoma with special emphasis on HBV / M. Wang, D. Xi, Q.Ning// Hepatol. Int.— 2017. — V. 11. —№ 2.— P. 171-180.

287. Wang, S. C. MicroRNA-122 triggers mesenchymal-epithelial transition and suppresses hepatocellular carcinoma cell motility and invasion by targeting RHOA / S.C. Wang, X.L. Lin, J. Li et al. // PLoS One. — 2014. — V. 9. — № 7. — P. e101330.

288. Wang, W. Expression of HNF-1 alpha and HNF-1 beta in various histological differentiations of hepatocellular carcinoma / W. Wang, Y. Hayashi, T. Ninomiya et al. // J. Pathol. — 1998. — V. 184. — № 3 — P. 272-278.

289. Wang, X. TP53 mutations, expression and interaction networks in human cancers / X. Wang, Q. Sun// Oncotarget. — 2017. — V. 8. — № 1. — P. 624-643.

290. Wang, X. Malignancy of Cancers and Synthetic Lethal Interactions Associated With Mutations of Cancer Driver Genes / X. Wang, Y. Zhang, Z. G. Han, K. Y. He // Medicine (Baltimore). — 2016. — V. 95. — № 8. — P. e2697.

291. Wang, Z. Hormonal regulation of glycolytic enzyme gene and pyruvate dehydrogenase kinase/phosphatase gene transcription / Z. Wang, Y. Iwasaki, L. F. Zhao et al. // Endocr J. — 2009. — V. 56. — № 8.—P. 1019-1030.

292. Wei, L. Novel Insights into the Roles of Rho Kinase in Cancer / L. Wei, M. Surma, S. Shi, N. Lambert-Cheatham, J. Shi // Arch. Immunol. Ther. ExP. (Warsz). — 2016. —V. 64. — № 4. — P. 259-278.

293. Wei, T. Overexpression of platelet-derived growth factor receptor alpha promotes tumor progression and indicates poor prognosis in hepatocellular carcinoma / T. Wei, L.N. Zhang, Y. Lv, et al. // Oncotarget. — 2014. — V. 5. — № 21. — P. 10307-10317.

294. Wong, C. C. RHOGTPases and RHO-effectors in hepatocellular carcinoma metastasis: ROCK N'RHO move it / C. C. Wong, C. M. Wong, S. L. Au, I. O. Ng // Liver Int. — 2010. — V. 30.— № 5.— P. 642-656.

295. Wouters, J. Decoding transcriptional states in cancer / J. Wouters, Z. Kalender Atak, S. Aerts // Curr. Opin. Genet. Dev. — 2017. — № 43. — P. 82-92.

296. Wu, Y. M. Mucin glycosylating enzyme GALNT2 regulates the malignant character of hepatocellular carcinoma by modifying the EGF receptor / Y. M. Wu, C. H. Liu, R. H. Hu et al. // Cancer Res. — 2011. — V. 71. — № 23. — P. 7270-7279.

297. Xuan, J. Next-generation sequencing in the clinic: Promises and challenges / J. Xuan, Y. Yu, T. Qing, L. Guo, L. Shi // Cancer Lett. — 2013. — № 340. — P. 284-295.

298. Yamashita, T. Cancer stem cells in the development of liver cancer / T. Yamashita, X. W. Wang// J. Clin. Invest. — 2013. — V. 123. — № 5. — P. 1911-1918.

299. Yang, J. Loss of FBP1 facilitates aggressive features of hepatocellular carcinoma cells through the Warburg effect / J. Yang, C. Wang, F. Zhao et al. // Carcinogenesis. — 2017. — V. 38. — № 2.—P. 134-143.

300. Yang, Y. M. Ga12 overexpressed in hepatocellular carcinoma reduces microRNA-122 expression via HNF4a inactivation, which causes c-Met induction / Y. M. Yang, C. G. Lee, J. H. Koo et al. // Oncotarget. — 2015. — V. 6. — № 22. — P. 19055-19069.

301. Yao, D. The role of hepatocyte nuclear factor 4alpha in metastatic tumor formation of hepatocellular carcinoma and its close relationship with the mesenchymal-epithelial transition markers / D. Yao, S. Peng, C. Dai // BMC Cancer. — 2013. — № 13. — P. 432.

302. Yilmaz, M. EMT, the cytoskeleton, and cancer cell invasion / M. Yilmaz, G. Christofori // Cancer Metastasis Rev. — 2009. — V. 28. — № 1-2. — P. 15-33.

303. Yin, C. Differentiation therapy of hepatocellular carcinoma in mice with recombinant adenovirus carrying hepatocyte nuclear factor-4alpha gene / C. Yin, Y. Lin, X. Zhang et al. // Hepatology. — 2008. — V. 48. — № 5. — P. 1528-1539.

304. Yuryev, A. Gene expression profiling for targeted cancer treatment / A. Yuryev // Expert. Opin. Drug Discov. — 2015. — V. 10. — № 1. — P. 91-99.

305. Zhai, B. Inhibition of Akt reverses the acquired resistance to sorafenib by switching protective autophagy to autophagic cell death in hepatocellular carcinoma / B. Zhai, F. Hu, X. Jiang et al. // Mol. Cancer. Ther. — 2014. — V. 13. — № 6.— P. 1589-1598.

306. Zhan, D. Q. Reduced N-cadherin expression is associated with metastatic potential and poor surgical outcomes of hepatocellular carcinoma / D. Q. Zhan, S. Wei, C. Liu et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — V. 27. — № 1. — P. 173-180.

307. Zhang, D. Y. Fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis / D. Y. Zhang, S. L. Friedman // Hepatology. — 2012. — № 56. — P. 769-775.

308. Zhang, S. H. High Expression of FLOT1 Is Associated with Progression and Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma / S. H. Zhang, C. J. Wang, L. Shi et al. // PLoS One. — 2013. — V. 8. — № 6.— P. e64709.

309. Zheng, X. Role of the Hedgehog pathway in hepatocellular carcinoma (review) / X. Zheng, W. Zeng, X. Gai et al. // Oncol. Rep. — 2013. — V. 30. — № 5. — 2020-2026.

310. Zhao, M. Dual knockdown of N-ras and epiregulin synergistically suppressed the growth of human hepatoma cells / M. Zhao, H. W. He, H. X. Sun, K. H. Ren, R. G. Shao // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2009. — V. 387. — № 2. — P. 239-244.

311. Zhou, J. M. Manumycin inhibits cell proliferation and the Ras signal transduction pathway in human hepatocellular carcinoma cells / J. M. Zhou, X. F. Zhu, Q. C. Pan et al. // Int. J. Mol. Med. — 2003. — V. 11. — № 6. — P. 767-771.

312. Zhou, K. MicroRNA-30a suppresses tumor progression by blocking Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathway in hepatocellular carcinoma / K. Zhou, X. Luo, Y. Wang, D. Cao, G. Sun // Biomed. Pharmacother. — 2017. — V. 93. — P. 1025-1032.

313. Zhu, A. X. HCC and angiogenesis: possible targets and future directions / A. X. Zhu, D. G. Duda, D. V. Sahani, R. K. Jain // Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2011. — V. 8. — № 5. — P. 292301.

314. Zhu, H. MiR-17-92 cluster promotes hepatocarcinogenesis / H. Zhu, C. Han, T. Wu / Carcinogenesis. — 2015. — V. 36. — № 10. — P. 1213-1222.

315. Zucman-Rossi, J. Genetic Landscape and Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma / J. Zucman-Rossi, A. Villanueva, J. C. Nault, J. M. Llovet // Gastroenterology. — 2015. — V. 149. — № 5.— P. 1226-1239.e4.